JP2010509375A5

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Publication number: JP2010509375A5
Application number: JP2009536562A
Authority: JP
Filing date: 2007-11-15
Publication date: 2013-07-18
Anticipated expiration: 2027-11-15

Description

本発明は、式Iの化合物のプロドラッグも包含する。例えば、遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグには、アミノ酸残基、または2以上（例えば、2、3、もしくは4）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、ペプチド結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基と共有結合性に結合した化合物が含まれる。前記アミノ酸残基には、一般的に3文字で表される20の天然アミノ酸、ならびに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグには、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して本発明の化合物の上記置換基と共有結合したカーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルである化合物も含まれる。プロドラッグには、リン−炭素結合を介して式Iの遊離のヒドロキシル基と結合した化合物のホスフェート誘導体（例えば、酸、酸の塩もしくはエステル）も含まれる。プロドラッグには、式Iにおける適切な窒素および硫黄原子のN-オキシドおよびS-オキシドも含まれてよい。

Claims

式Iの化合物、ならびにその塩、アイソマーおよび／またはプロドラッグ：

式中、
QはNR³、OまたはSであり;
Wは、H、3〜8員のシクロアルキル、5〜7員のアリールまたはN、O、S、S(O)およびS(O)₂から選択される1〜3のへテロ原子を有するヘテロシクリルであり、ここでのシクロアルキル、リールまたはヘテロシクリルは、R₁₇、置換または非置換のC_1〜4アルキル、OH、NO₂、NR₇R₈、ハロゲン、CF₃、OCF₃、CN、SO₂C_1〜4アルキル、OC_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル OH、C_1〜4アルキルOC_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルNR₇R₈、CONR₇R₈、COR₉、CO₂R₉、C_3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、置換または非置換のC_1〜4アルキルで1〜2回置換されてよく;
Xは、ないか、またはO、NR₉、S、SO、SO₂、NHCO、CONH、NHCONH、NHCH(CH₃)、NHCH(CF₃)、NHCH₂、N(CH₃)CO、N(CH₂CH₃)CO、N(CH₃)CH₂、NHSO₂、N(CH₃)CH(CF₃)およびNHC_1〜6 アルキレンから選択され、ここで、前記アルキレンの3以内の炭素原子は、任意にNR₃、SまたはOで置換され;
Z₁〜Z₄は、それぞれ独立に、NおよびCR₁から選択され、Z₁〜Z₄のうちの2以下がNであり;
R₁は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF₃、OCF₃、置換または非置換のC_1〜4アルキルおよび置換または非置換のOC_1〜4アルキルから選択され;
R₂およびR₁₇は、独立に、H、置換または非置換のC_1〜4アルキル、CF₃、置換または非置換のC_1〜4アルキルOHおよび置換または非置換のC_1〜4アルキルOC_1〜4アルキルから選択されるか; あるいは、
R₂およびR₁₇は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換のC_3〜8シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜8員の飽和ヘテロシクリルを形成し；
R₃は、Hおよび置換または非置換のC_1〜4アルキルから選択され;
AおよびYは、独立に、CR₃およびNから選択され;
R₄およびR₅は、独立に、H、置換または非置換のC_1〜4アルキル、CF₃、ハロゲンおよびNR₉R₁₀から選択され；
R₆は、H、ハロゲン、OR₁₁、NR₁₂R₁₃、置換または非置換のC_1〜4アルキル、置換または非置換のC_1〜4アルキルOH、CO₂R₉、CONR₇R₈、S(O)_nR₁₄、アリール、またはN、O、S、SOおよびSO₂から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、OH、NR₁₅R₁₆、ハロゲン、CF₃、OCF₃、CN、置換もしくは非置換のOC_1〜4アルキル、置換もしくは非置換のOC_2〜4アルキレンOH、OC_2〜4アルキレンNR₇R₈、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキレンOH、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキレンOC_1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキレンNR₇R₈、CONR₇R₈、CO₂R₉、NR₇COR₉、NR₇SO₂C₁₄アルキル、N(SO₂C_1〜4アルキル)₂、NR₇CONR₈C_1〜4アルキル、SO₂NR₉R₁₀、OP(O)(OR₇)₂、SO₂C_1〜4アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
nは、0〜2であり;
R₇およびR₈は、独立に、H、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキレンOH、C_1〜4アルキレンOC_1〜4アルキル、C_1〜4アルキレンNR₁₅R₁₆、COC_1〜4アルキルおよび置換もしくは非置換のアリールから選択されるか; または
R₇およびR₈は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO₂から選択される1〜2のへテロ原子を含み、H、C_1〜4アルキル、OR₉またはNR₉R₁₀で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し；
R₉およびR₁₀は、独立に、Hおよび置換もしくは非置換のC_1〜4アルキルから選択され;
R₁₁は、独立に、H、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC_2〜4アルキレンOHおよび置換もしくは非置換のC_2〜4アルキレンNR₇R₈から選択され；
R₁₂およびR₁₃は、独立に、H、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のC_2〜4アルキレンOH、COC_1〜4アルキル、COアリールおよびCOヘテロシクリルから選択されるか; または、
R₁₂およびR₁₃は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO₂から選択される1〜2のへテロ原子を含み、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、OR₉またはNR₉R₁₀で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R₁₄は、アリールまたはN、O、S、SOおよびSO₂から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、OH、NR₁₅R₁₆、ハロゲン、CF₃、OCF₃、CN、OC_1〜4アルキル、OC_2〜4アルキレンOH、C_1〜4アルキレンOH、C_1〜4アルキレンOC_1〜4アルキル、C_1〜4アルキレンNR₁₅R₁₆、CONR₁₅R₁₆、CO₂R₉、NR₇SO₂CH₃、N(SO₂CH₃)₂、NR₇CONR₈C_1〜4アルキル、SO₂NR₁₅R₁₆、OP(O)(OR₇)₂、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
R₁₅およびR₁₆は、独立に、H、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキルOH、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキルOC_1〜4アルキル、COC_1〜4アルキルおよびS(O)CH₃から選択されるか；または、
R₁₅およびR₁₆は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含むか、置換もしくは非置換のC_1〜4アルキル、OR₉またはNR₉R₁₀で置換されてよい5〜6員のヘテロシクリルを形成する。
前記式Iの化合物が次式Iaで表される、請求項１に記載の化合物：

式中、A、Q、W、Y、X、Z₁、Z₂、Z₃、R₂、R₄、R₆およびR₁₇は、請求項１において定義した通りである。
請求項１または２に記載の化合物であって、式中のQはOまたはNR₃であり、ここでのR₃は請求項１において定義した通りである化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、式中のR₂およびR ₁₇の一方はHであり、他方はHまたはC_1〜4アルキルである化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、式中のR₄およびR₅は共に水素である化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、式中のZ₂およびZ₃は共にCHであり、Z₄はCHもしくはC(CH₃)であるか、またはZ₂およびZ₃の一方がNであり、Z₄はCHである化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、式中のXは、NHCO、NHCH₂、NH(CH₃)CO、N(CH₂CH₃)CO、NHSO₂、NHCH(CH₃)、NHCONH、N(CH₃)CH(CF₂)またはNR₉であり、ここでのR₉は請求項１において定義した通りである化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、式中のWは、シクロプロピル、フェニル、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含む飽和または不飽和の5または6員のヘテロシクリルであり、ここでのシクロプロピル、フェニルまたはヘテロシクリルは、飽和もしくは不飽和のC_1〜4アルキル、OH、NO₂、NR₇R₈、ハロゲン、CF₃、CO₂R₉、OC_1〜4アルキル、COR₉、SO₂ C_1〜4アルキルならびにN、OおよびSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5もしくは6員のヘテロシクリルから独立に選択される1〜2の置換基で置換されてよく、R₂、R₇、R₈およびR₉は、請求項１において定義した通りである化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、前記式Iおよび式Iaの化合物は、次式Ibで表される化合物：

式中、A、Q、W、Y、X、Z₂、Z₃、Z₄、R₂、R₆およびR₁₇は、請求項１において定義した通りである。
請求項９に記載の化合物であって、式中のYおよびAの一方はNであり、他方はNR₃（ここでのR₃は請求項１で定義した通り）であるか、またはYおよびAは共にNである化合物。
請求項９に記載の化合物であって、式中のR₆は、H、ハロゲン、CO₂R₉、CONR₇R₈またはフェニル、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5または6員のヘテロシクリルまたは1〜2の酸素原子を含む縮合ヘテロシクリルであり、ここでのフェニルまたはヘテロシクリルは、OC_1〜4アルキル、OH、NR₇CONR₈、NR₁₅R₁₆、SO₂NR₉R₁₀、OP(O)(OH)₂、CO₂R₉、C_1〜4アルキルOH、C_1〜4アルキレンNR₁₅R₁₆、またはNおよびOから選択される1〜2のへテロ原子を含む置換もしくは非置換の6員のヘテロシクリルから独立に選択される1〜2の置換基で置換される化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、Wが置換される場合、置換基の１つは、Xに結合する原子に対してメタ位である化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、R₂およびR₁₇で置換されたメチレンは、Sキラリティーである化合物。
キナーゼ阻害剤である、請求項１または２に記載の化合物。
請求項１４に記載の化合物であって、阻害されるキナーゼは、クラスIII PTK受容体ファミリー、KDR、SRC、EphA2、EphA3、EphA8、FLT1、FLT4、HCK、LCK、PTK5 (FRK)、RET、SYK、DDR1またはDDR2である化合物。
請求項１５に記載の化合物であって、前記クラスIII PTK受容体ファミリーのメンバーは、FMS (CSF-1R)、c-KIT、PDGFRβ、PDGFRαまたはFLT3である化合物。
Xがアミドまたはスルホンアミドである、請求項１に記載の式Iの化合物を調製する方法であって、次式IIの化合物とWR’（Wは請求項１で定義した通りであり、R'は、NH₂、NHR、CO₂H、COCl、SO₂Cl、CORまたはCHOである）とをカップリングすることにより、R’とDとを縮合させて、請求項１で定義したXを形成すること含んでなる方法：

式中、
Dは、NH₂、NHRまたはCO₂Hであり；
Rは、C_1〜4アルキルであり;
Bは、脱離基であり; 且つ、
Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、R₂、R₄、R₅、R₁₇、Q、YおよびAは、請求項１で定義した通りである。
請求項１に記載の式Iの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物。
請求項１に記載の式Iの化合物を含んでなるインプラント。
キナーゼが関与する疾患の治療において使用するための、請求項１に記載の式Iの化合物または請求項１８に記載の医薬組成物。
請求項２０に記載の化合物または医薬組成物であって、前記キナーゼが関与する疾患は、免疫性および炎症性の疾患；過剰増殖疾患；腎疾患；骨再構築疾患；代謝疾患；および血管疾患である化合物または医薬組成物。
請求項２１に記載の化合物または医薬組成物であって、前記過剰増殖疾患は、癌または新血管新生に関連する疾患である化合物または医薬組成物。
細胞を請求項１に記載の式Iの化合物と接触させることを含んでなる、細胞においてキナーゼを阻害する方法。
マクロファージ集団を請求項１に記載の式Iの化合物と接触させることを含んでなる、マクロファージ集団の制御方法。