JP2010508861A - 抗原およびタンパク質毒素をコードする異種ヌクレオチド配列からなる担体としての微生物、その生成方法、ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
(I)少なくとも一つの野生型タンパク質または変異型タンパク質の少なくとも一つの完全抗原または部分抗原をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;および(II)少なくとも一つのタンパク質毒素および/または少なくとも一つのタンパク質毒素サブユニットをコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;および(III)a)微生物の外表面上で成分(I)および成分(II)の発現産物の発現を可能にし、ならびに/または成分(I)および成分(II)の発現産物の分泌を可能にする、少なくとも一つの輸送系をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;および/または成分(I)および成分(II)の発現産物の分泌を可能にする少なくとも一つのシグナル配列をコードする;および/または(III)b)場合により、哺乳類細胞のサイトゾル内で微生物を溶菌するため、および溶菌した微生物に含有されるプラスミドまたは発現ベクターを細胞内に遊離させるために少なくとも一つのタンパク質をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;および(IV)成分(I)乃至(III)のうちの一つまたは複数の発現のための少なくとも一つの活性化配列のための少なくとも一つのヌクレオチド配列で、前述の活性化配列が微生物内で活性化されることができ、および/または組織細胞特異的、腫瘍細胞特異的、マクロファージ特異的、樹状突起特異的、リンパ球特異的、機能特異的、または非細胞特異的であり;成分(I)乃至(IV)のいずれも、単回または複数回のいずれかで存在し、および同一または異なることもあり得る。また、対応するプラスミドまたは発現ベクターの製造方法および薬物としての微生物の用途も開示する。
Description
Michlらは、固形腫瘍のための治療薬として細菌および細菌毒素の使用を記述する。毒素抗原融合コンストラクトならびにそのようなコンストラクトの細菌ターゲティングが開示される。ジフテリア毒素(DT)、シュードモナス外毒素A(PE)、およびウエルシュ菌(クロストリジウム・パーフリンジェンス・エンテロトキシン)(CPE)の用途が研究されている。しかし、著者らは、コレラ毒素の用途を述べておらず、または細菌送達による毒素抗原融合コンストラクトの明らかな分泌を示すことも表すこともない(Michl and Gress, 2004)。
(I)少なくとも一つの野生型タンパク質または変異型タンパク質の少なくとも一つの完全抗原または部分抗原をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;
(II)少なくとも一つのタンパク質毒素および/または少なくとも一つのタンパク質毒素サブユニットをコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;
(III)a)微生物の外表面上で成分(I)および成分(II)の発現産物の発現を可能にし、ならびに/または成分(I)および成分(II)の発現産物の分泌を可能にする少なくとも一つの輸送系をコードする;ならびに/また成分(I)および成分(II)の発現産物の分泌を可能にする少なくとも一つのシグナル配列をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;
b)場合により、哺乳類細胞のサイトゾル内で微生物を溶菌するため、および溶菌した微生物に含有されるプラスミドまたは発現ベクターを細胞内に遊離させるために少なくとも一つのタンパク質をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列;
(IV)成分(I)乃至(III)のうちの一つまたは複数の発現のための少なくとも一つの活性化配列のための少なくとも一つのヌクレオチド配列、ここで前述の活性化配列は、微生物内で活性化されることができ、および/または組織細胞特異的、腫瘍細胞特異的、マクロファージ特異的、樹状突起特異的、リンパ球特異的、機能特異的、または非細胞特異的である;
成分(I)乃至(IV)のいずれも、1回または複数回のいずれかで存在することが可能であり、成分(I)乃至(IV)からの一つの成分が複数回存在する場合、それは互いに非依存的に同一であるかまたは異なり得る。
(1)I型分泌系:これは、上述のATP結合カセット輸送体と同じである。
成分(II)は、コレラ毒素サブユニットB(CTB、CtxB)、大腸菌熱不安定性エンテロトキシンサブユニットB(LTB)、破傷風毒素(TT)からなる群から選択される;
成分(III)a)は、Hly分泌系(hly特異的プロモーターの制御下でHlyA、HlyB、およびHlyDを含有するヌクレオチド配列)の成分と共に大腸菌のHlyA溶血素輸送シグナルからなる群から選択される;
成分(IV)は、大腸菌hly遺伝子座の内在性プロモーターからなる群から選択される;
ここで、成分(I)および成分(II)は、結合されて、両成分によってコードされる融合タンパク質の発現を可能にし、融合タンパク質が分泌される。
実施例1:様々な細菌担体の菌株でPSA−CtxB融合タンパク質の構築、発現、および分泌
腫瘍抗原の融合タンパク質を分泌する大腸菌I型溶血素分泌系の可能性を証明し、その有効性を示すために、ここに前立腺特異的抗原(PSA)およびタンパク質毒素成分、アジュバントとしてのCtxB、PSA−CtxB融合タンパク質を、本明細書に説明したように構築した。発現および分泌を、腫瘍治療において生ワクチン株として潜在的に有用である様々なグラム陰性菌株で試験した。分子生物学的クローニングは、以前に記述されている(Gentschev et al.,2005;Gentschev et al.,1996,国際特許出願第03/072789号)プラスミド/発現ベクターpMOhly1に基づいている。
pMOhly1のアンピシリン耐性カセットの置換を、(Datsenko and Wanner, 2000)に記述されるように行った。
センスプライマーPSA−Nsil(5′−GATTGGTGATGCATCCCTCAT−3′;Nsil制限部位を下線で示す)およびアンチセンスプライマーPSA−Nsi2(5’−GGTGCTCATGCATTGGCCACG−3′)を用いて、PSAをコードするDNA断片をPCRによって増幅させた。PCRをThermal Cycler 60(Biometra、ドイツ国ゲッティンゲン)で、94℃で1分間、54℃で1分間、および72℃で2分間を30サイクル行った。
センスプライマーPtac−Sall(5′−AAAAAAGTCGACGGCTGTGCAGGTCGTAAATCACTGC−3′)およびアンチセンスプライマーPtac−Notl(5’−AAAAAAGCGGCCGCGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCC−3′)を用いて、pGEX−6p−1−プラスミド(Amersham Bioscience、ドイツ)から、Ptacプロモーターをコードする201bpのDNA断片をPCRによって増幅させた。PCRを、T3 Thermocycler(Biometra、ドイツ)で、95℃で30秒間、55℃で30秒間、および72℃で90秒間を30サイクル行った。センスプライマーRbs−Notl−順方向(5′−AAAAAAGCGGCCGCTAAGGATGAATTATGATTAAATTAAAATTTGG−3′)およびアンチセンスプライマーctb−Sall−逆方向(5′−TTTATAGTCGACTTAATTTGCCATACTAATTGCGGCAATCGC−3′)を用いて、コレラ菌El tor由来のCtxBのリボソーム結合部位をコードする413bpのDNA断片および全コード配列をPCRによって増幅させた。PCRをT3 Thermocycler(Biometra、ドイツ)で、ステップ1(95℃で30秒間、50℃で30秒間、および72℃で2分を30サイクル)で行った。QIAquick PCR Purification Kit(Qiagen、ドイツ)による精製およびNotl制限酵素による両断片の消化後、両DNA断片を連結させ、594bpのPtac−ctxB断片をもたらした。結果として生じた断片も精製し、Sail制限酵素による消化後、Ptac−ctxB断片を、搬出ベクターpMKhly−PSAの単一のSail部位に挿入した。結果として生じたプラスミドpMKhly−PSA/CtxBを大腸菌DH5α(Invitrogene、ドイツ)から分離させて、分析し、配列決定した。
センスプライマー5′ctxB Nsil (5′−GCATATGCACATGCATCACCTCAAAATATTACTGAT−3′)およびアンチセンスプライマー3′ctxB Srfl Nsil(5′−GGCTTTTTTATATCTTATGCATGCCCGGGCATTGCGGCAATCGC−3′)(Srfl部位を下線付き太文字で示す)を用いて、コレラ菌El tor由来のctxB遺伝子を表すおおよそ300bpのDNA断片をPCRによって増幅させた。QIAquick PCR Purification Kit(Qiagen、ドイツ)による精製およびNsil制限酵素による消化後、N末端シグナル配列のない全ctxB遺伝子を有するDNA断片を、搬出ベクターpMKhly1の単一のNsil部位に挿入した。結果として生じたプラスミドpMKhly−CtxBを大腸菌DH5α(Life Technologies)から分離させて分析し、配列決定した。ヒトpsa遺伝子を、プライマー5−PSA−Blunt(5′−GTGGGAGGCTGGGAGTGC−3′)および3−PSA−Blunt(5′−GGGGTTGGCCACGATGGT−3′)を用いてPCRによってプラスミドpCDNA3PSAから増幅させた。PCRを、Thermal Cycler60(Biometra、ドイツ国ゲッティンゲン)で、94℃で1分間、56℃で1分間、および72℃で2分間を30サイクル行った。引き続いて0.7kbDNA産物を、pMKhly−CtxBのSrfl部位にクローン化した。結果として生じたプラスミドpMKhly−CtxB−PSAを制限分析および塩基配列決定法によって確認した。
標準電気穿孔方法を用いて、プラスミドpMKhly−CtxB−PSAを種々のエレクトロコンピテント菌種に形質転換させた。カナマイシン耐性単コロニーを採取して、BHI培地(Beckton Dickinson、米国:子ウシの脳、200gから注入、6.0g/L;ウシの心臓、250gから注入、9.8g/L;プロテオースペプトン10.0g/L;塩化ナトリウム5.0g/L;ブドウ糖2.0g/L;リン酸ナトリウム2.5g/L)で、mLあたり1×109細胞の密度まで増殖させた。増殖に続き、20mLの培養物を4℃で、Heraeus遠心分離機で、4000rpm(3000g)で30分間遠心した。18mLの上清を新しいチューブに移した。その後、1.8mLのTCA(トリクロロ酢酸、Applichem、ドイツ)を加えて溶液を混合させ、氷上で少なくとも1時間インキュベートした。インキュベーション後、懸濁液を4℃で、Heraeus遠心分離機で4000rpm(3000g)で30分間遠心させた。上清をデカントし、次いでペレットを1mLアセトンp.a.(Applichem、ドイツ)で洗浄した。沈殿物を4℃で、Heraeus遠心分離機で4000rpm(3000g)で10分間遠心させた。ペレットを空気乾燥させて、βメルカプトエタノール有りまたは無しで150μL 5×Laemmli緩衝液(70mMトリス−HCl、pH6.8、40%(v/v)グリセリン、3%(v/v)ドデシル硫酸ナトリウム、5%(v/v)2−メルカプトエタノール、および0.05%(w/v)ブロモフェノールブルー)に溶解させた(Laemmli, 1970)。20μL溶液を、SDS PAGEの各レーンで使用した。分離させたタンパク質を、Hybond ECLニトロセルロース膜(Amersham−Pharmacia, Little Chalfont、イギリス)に電気泳動的に移し(ウエスタンブロット)、次いで1%BSAを含有するPBS(塩化カリウム0.20g/L、リン酸二水素カリウム0.20g/L、塩化ナトリウム8.00g/L、無水リン酸二ナトリウム1.15g/L)を用いて一晩ブロックした。該膜をPBS−Tween0.05%で洗浄して、ポリクローナルウサギ抗PSA抗体(1:750、DAKO、デンマーク)、CtxB抗体(1:1000、Zytomed、ドイツ国ベルリン)、またはHlyAs抗体(Gentschev et al.,1996))と共にインキュベートし、続いてHRP結合抗ウサギIgG(1/2,000、Dianovaドイツ国ハンブルグ)と共に1時間インキュベートした。ウエスタンブロットを、化学発光を増強したキット(GE Healthcare Life Science、ドイツ)を用いて展開させた。
以下の実験によって、腫瘍原およびタンパク質毒素の分泌型融合タンパク質の優れた予防効果を動物腫瘍モデルで示した。このモデルについて、CtxB−PSA融合タンパク質を発現し分泌する菌株ネズミチフス菌aroA(SL7207)pMKhly−CtxB−PSAを、他の対照菌株と比較した。
DBA/2マウスを3週間の間隔で、3回、免疫させた。細菌での免疫化のため、動物に50μLの7%NaHCO3を胃内に適用させることによって前処置して、胃内pHを上げた。前処置から5乃至10分後、5×108カナマイシン耐用生細菌を100μL量のPBSで胃内に適用した。対照として、(Fensterle et al.,2005)に記述するように、マウスを、PSA(pcDNA−PSA)をコードするネイキッドプラスミドDNAで筋肉内に免疫した。
最後の免疫化から7日後、免疫したマウスの脾細胞を、以前に発表された(Fensterle et al.,1999)ように脾臓をメッシに通過させ、その後に赤血球を溶解させることによって調製した。PSA特異的CD8+T細胞の検出のためのELISPOT分析を、(Fensterle et al.,1999)に発表されたプロトコルに従って行った。
免疫化の防御能力を分析するために、群あたり6乃至7匹のマウスを上記のスケジュールに従って免疫した。3回目の免疫化から2週間後、マウスに、剪毛した腹部の皮膚の各側腹部に1×106細胞を2ヶ所の皮下注射によってPPSA24(上記参照)で接種した。腫瘍出現に関して、マウスを14日間モニターし、腫瘍容積を(a)最大および(b)最小の腫瘍径を測定することによって評価した。腫瘍容積を、以下の式を用いて、回転楕円体として算出した。
実施例1と類似する別の腫瘍抗原である、キナーゼドメインに10aa欠失を有する腫瘍遺伝子B−Raf V600Eのキナーゼドメインを用いた(BRaf V600Eキナーゼドメインキナーゼデッド(KD)、すなわち短縮してBRaf*KD、さらに短縮してBKD)。この腫瘍遺伝子およびタンパク質毒素成分(ここではCtxB)、アジュバントとしてBKD−CtxB融合タンパク質を本明細書に記述するように構築した。発現および分泌を、ヒトワクチン菌株のチフス菌Ty21aで示した。分子クローニングは、以前に記述されている(Gentschev et al.,2005;Gentschev et al.,1996)プラスミド/発現ベクターpMOhly1に基づき、クローニング方法は本出願の実施例1と類似する。結果として生じるベクターをpMBKDCと命名する。融合タンパク質の配列を図10に示す。
生ワクチンによって分泌される毒素−抗原融合タンパク質の免疫学的有効性を比較するために、免疫学的研究で広く使用されている抗原(ニワトリ卵白アルブミン(OVA)およびCtxB)を包含する融合タンパク質を構築した。
いずれかの(非腫瘍)抗原の発現および分泌に対する本発明の微生物の適合性を、動物用ワクチン菌株(ネズミチフス菌VacT)でCtxBに融合させたニワトリインフルエンザウイルスH5N1の赤血球凝集素H1タンパク質の発現を介して示した。
いくつかの種類のグラム陰性菌は、抗原分泌のために活用されることができるIII型分泌系を有する。通常、これらの系を、異種抗原を細胞に直接注入するために利用することができる。この実施例では、分泌シグナル(YopE)としての役目を果たすエルシニアの毒素成分は、熱不安定性エンテロトキシンサブユニットB(LT−B)断片と遺伝的に融合され、アジュバントおよび腫瘍抗原PSAとしての役目を果たす。このコンストラクトを、適切な(好ましくは減弱させた)エルシニア菌株で発現させる。それによってYopEシグナル配列を介する内在性III型分泌機構によって融合タンパク質の分泌をもたらす。
グラム陽性および陰性の細菌は、分泌のために種々の必要条件を有する。グラム陰性菌は二つの膜を有し、従って、分泌シグナルに加えて分泌機構は完全な分泌のために必須である。グラム陽性菌の場合、分泌シグナル配列は十分である。
この実施例では、CtxB−PSA融合タンパク質を分泌する真核細胞系(例えば腫瘍細胞系)を構築する。この目的のため、一般的な分泌シグナルを利用する(米国特許第6,733,997号)。それは、原理的には、異なる起源の細胞(哺乳類細胞、酵母、および原核細胞)において対応する発現カセットの分泌を可能にする。
ABC ATP結合カセット
AIDA 拡散粘着に関与する付着因子
APC 抗原提示細胞
aroA aroA遺伝子
AT α毒素
ATP アデノシン三リン酸
B−Raf KD B−Rafキナーゼドメイン
BSA ウシ血清アルブミン
Cag A ピロリ菌の病原性タンパク質に関連する主要疾患
CPE クロストリジウム・パーフリンジェンス・エンテロトキシン
CpG CpGモチーフを包含する低メチル化免疫賦活性DNA配列を含有するDNA配列CT/Ctx コレラ毒素
CTB/CtxB コレラ毒素サブユニットB
CTL 細胞傷害性CD8+T細胞(Tキラー細胞)
CMV サイトメガロウイルス
DNA デオキシリボ核酸
ds 二本鎖
DT/Dtx ジフテリア毒素
E.coli 大腸菌
EBV エブスタイン・バーウイルス
GM−1 receptor モノシアロガングリオシド受容体1
HA 赤血球凝集素
HCV C型肝炎ウイルス
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HIy 溶血素
HPV ヒトパピローマウイルス
HT 出血性毒素
i.d. 皮内の
i.m. 筋肉内の
i.p. 腹腔内に
IFN インターフェロン
IgA 免疫グロブリンイソタイプA
IgG 免疫グロブリンイソタイプG
IL インターロイキン
KD キナーゼデッド
LPS リポ多糖
LT 大腸菌熱不安定性エンテロトキシン
LT 致死毒素
LTB 大腸菌熱不安定性エンテロトキシンサブユニットB
mAb モノクローナル抗体
MHC 主要組織適合複合体
NK cell ナチュラルキラー細胞
NKT cell ナチュラルキラーT細胞
PAGE ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PBS リン酸緩衝食塩水
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PE シュードモナス外毒素A
PSA 前立腺特異的抗原
PT/Ptx 百日咳毒素
RNA リボ核酸
s.c. 皮下の
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
Sec 一般的な分泌(Sec)経路
ss 一本鎖
ST 大腸菌熱安定性エンテロトキシン
ST/Stx 志賀毒素
STB/StxB 志賀毒素サブユニットB
T3SS III型分泌系
Tat 双アルギニン転位
TCA トリクロロ酢酸
Th1(cell) 炎症性CD4+T細胞
Th2(cell) ヘルパーCD4+T細胞
TSST−1 毒素性ショック症候群毒素
TT 破傷風毒素
VT ベロ毒素
Claims (20)
- 抗原およびタンパク質毒素をコードするヌクレオチド配列の担体としての微生物であって、以下の成分、すなわち
(I)少なくとも一つの野生型タンパク質または変異型タンパク質の少なくとも一つの完全抗原または部分抗原をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列と、
(II)少なくとも一つのタンパク質毒素および/または少なくとも一つのタンパク質毒素サブユニットをコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列と、
(III)a)前記微生物の外表面上で成分(I)および成分(II)の発現産物の発現を可能にし、ならびに/または成分(I)および成分(II)の前記発現産物の分泌を可能にする、少なくとも一つの輸送系をコードする;および/または成分(I)および成分(II)の発現産物の分泌を可能にする少なくとも一つのシグナル配列をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列と/または、
b)場合により、哺乳類細胞のサイトゾル内で前記微生物を溶菌するため、および溶菌した前記微生物に含有されるプラスミドまたは発現ベクターを細胞内に遊離させるために少なくとも一つのタンパク質をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列と、
(IV)成分(I)乃至(III)のうちの一つまたは複数の発現のための少なくとも一つの活性化配列のための少なくとも一つのヌクレオチド配列で、前記活性化配列が前記微生物内で活性化されることができ、および/または組織細胞特異的、腫瘍細胞特異的、マクロファージ特異的、樹状突起特異的、リンパ球特異的、機能特異的、または非細胞特異的であるヌクレオチド配列と、
を含み、成分(I)乃至(IV)のいずれも、1回または複数回のいずれかで存在することが可能であり、成分(I)乃至(IV)からの一つの成分が複数回存在する場合、それは互いに非依存的に同一であるかまたは異なりこともある、微生物。 - 成分(I)および成分(II)が同一でない、すなわち成分(I)が少なくとも一つのタンパク質毒素および/または少なくとも一つのタンパク質毒素サブユニットをコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列をコードしない、請求項1に記載の微生物。
- 前記微生物が細菌、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真核細胞からなる群から選択され、好ましくは大腸菌種、大腸菌、サルモネラ菌種、チフス菌、ネズミチフス菌、エルシニア菌種、エンテロコリチカ菌、ビブリオ菌種、コレラ菌、リステリア菌種、リステリア菌、赤痢菌種、シゲラ・フレックスネリ、シュードモナス菌種からなる群から選択され、前記微生物の好ましい病原性が減弱される、請求項1または2に記載の微生物。
- コレラ菌が微生物として除外される、請求項3に記載の微生物。
- 成分(I)による少なくとも一つの野生型タンパク質または変異型タンパク質の少なくとも一つの完全抗原または部分抗原が、野生型タンパク質(すなわち、受容体;受容体の細胞外部分、膜貫通部分、もしくは細胞内部分;接着分子;接着分子の細胞外部分、膜貫通部分、または細胞内部分;シグナル伝達タンパク質;細胞周期タンパク質;転写因子;分化タンパク質;胚タンパク質;ウイルスタンパク質;アレルゲン;病原性微生物のタンパク質;病原性真核生物のタンパク質;癌精巣抗原タンパク質;腫瘍抗原タンパク質;および/または組織細胞特異的タンパク質)およびそれらの公知の変異体からなる群から選択され、組織細胞が甲状腺、乳腺、唾液腺、リンパ節、乳腺、胃粘膜、腎臓、卵巣、前立腺、頚部、膀胱漿膜、および母斑からなる群から選択される、請求項1から4までのいずれか一項に記載の微生物。
- 成分(I)による少なくとも一つの野生型タンパク質または変異型タンパク質の少なくとも一つの完全抗原または部分抗原が、野生型タンパク質(すなわち、Her−2/neu、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、ミッドカイン受容体、EGF受容体、ERBB2、ERBB4、TRAIL受容体、FAS、TNFα受容体、TGFβ受容体、ラクトフェリン受容体、塩基性ミエリン、α−ラクトアルブミン、GFAP、線維性酸性タンパク質、チロシナーゼ、EGR−1、MUC1、c−Raf(Raf−1)、A−Raf、B−Raf、B−Raf V599E、B−Raf V600E、B−Raf KD、B−Raf V600Eキナーゼドメイン、B−Raf V600E KD、B−Raf V600EキナーゼドメインKD、B−Rafキナーゼドメイン、B−RafキナーゼドメインKD、N−Ras、K−Ras、H−Ras、Bcl−2、Bcl−X、Bcl−W、Bfl−1、Brag−1、Mcl−1、A1、Bax、BAD、Bak、Bcl−Xs、Bid、Bik、Hrk、Bcr/abl、Myb、C−Met、IAP1、IAO2、XIAP、ML−IAP LIVIN、サバイビン、APAF−1、サイクリンD(1〜3)、サイクリンE、サイクリンA、サイクリンB、サイクリンH、Cdk−1、Cdk−2、Cdk−4、Cdk−6、Cdk−7、Cdc25C、p16、p15、p21、p27、p18、pRb、p107、p130、E2F(1〜5)、GAAD45、MDM2、PCNA、ARF、PTEN、APC、BRCA、Akt、Pl3K、mTOR、p53および相同体、C−Myc、NFkB、c−Jun、ATF−2、Sp1、前立腺特異的抗原(PSA)、癌胎児性抗原、α−胎児タンパク質、PAP;PSMA;STEAP;MAGE、MAGE−1、MAGE−3、NY−ESO−1、PSCA、MART、Gp100、GRP、TCF−4、ウイルス抗原(例えばHIV、HPV、HCV、EBV、CMV、HSV、インフルエンザウイルス、インフルエンザA型ウイルス、インフルエンザA型ウイルス(H5N1)および(H3N2)、インフルエンザB型ウイルス、インフルエンザC型ウイルス);赤血球凝集素、赤血球凝集素H1、赤血球凝集素H5、赤血球凝集素H7、赤血球凝集素HA1(好ましくは、インフルエンザA型ウイルス由来(A/Thailand/1 (KAN−1)2004(H5N1))、赤血球凝集素HA12(好ましくは、インフルエンザA型ウイルス由来(A/Thailand/1 (KAN−1)2004(H5N1))、赤血球凝集素HA12C(好ましくは、インフルエンザA型ウイルス(A/Thailand/1 (KAN−1)2004(H5N1))、ノイラミニダーゼ、p60、LLO、ウレアーゼ、CSP、calflagin、および/またはCPB)ならびにそれらの公知の変異体からなる群から選択され、または成分(I)による少なくとも一つの野生型タンパク質または変異型タンパク質のうち少なくとも一つの完全抗原または部分抗原が、以下の野生型タンパク質ならびにそれらの公知の変異体(括弧内はアクセッション番号):
からなるキナーゼの群から選択される、請求項5に記載の微生物。 - 成分(II)が細菌毒素、エンテロトキシン、外毒素、I型毒素、II型毒素、III型毒素、IV型毒素、V型毒素、RTX毒素、AB毒素、A−B毒素、A/B毒素、A+B毒素、A−5B毒素、および/またはAB5毒素からなる群から選択される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の微生物。
- 成分(II)がアデニル酸シクラーゼ毒素、炭疽毒素、炭疽毒素(EF)、炭疽毒素(LF)、ボツリヌス毒素、コレラ毒素(CT、Ctx)、コレラ毒素サブユニットB(CTB、CtxB)、ジフテリア毒素(DT、Dtx)、大腸菌(E.coli)LT毒素、大腸菌熱不安定性エンテロトキシン(LT)、大腸菌熱不安定性エンテロトキシンサブユニットB(LTB)、大腸菌ST毒素、大腸菌熱安定性エンテロトキシン(ST)、発赤毒素、表皮剥脱性毒素、外毒素A、パーフリンジェンス エンテロトキシン、百日咳毒素(PT、Ptx)、志賀毒素(ST、Stx)、志賀毒素サブユニットB(STB、StxB)、志賀様毒素、ブドウ球菌エンテロトキシン、破傷風毒素(TT)、毒素性ショック症候群毒素、(TSST−1)、ベロ毒素(VT)、ディフィシル菌の毒素A(TA)および毒素B(TB)、ソルデリ菌の致死毒素(LT)および出血性毒素(HT)、ノーヴィ菌のα毒素(AT)からなる群から選択される、請求項7に記載の微生物。
- 成分(I)および成分(II)が結合されて、両成分によってコードされる融合タンパク質の発現および/または分泌を可能にする、請求項1から8までのいずれか一項に記載の微生物。
- 前記融合タンパク質がCtxB−PSA、CtxB−B−Raf V600E KD、CtxB−B−Raf V600Eキナーゼドメイン、CtxB−B−Raf V600EキナーゼドメインKD、CtxB−B−Raf、CtxB−B−Raf KD、CtxB−B−RafキナーゼドメインKD、CtxB−HA1、CtxB−HA12Cからなる群から選択される、請求項9に記載の微生物。
- 成分(III)a)がI型分泌系、II型分泌系、III型分泌系、IV型分泌系、V型分泌系、大腸菌(hly特異的プロモーターの制御下でHlyA、HlyB、およびHlyDを含有するヌクレオチド配列)の溶血素輸送系(シグナル)、大腸菌(非hly特異的細菌プロモーターの制御下でHlyA、HlyB、およびHlyDを含有するヌクレオチド配列)の溶血素輸送系(シグナル)、カウロバクター・クレセンタスのS層(RsaA)タンパク質のための輸送シグナル、大腸菌のTolCタンパク質のための輸送シグナル、分泌シグナルVtgssおよび/またはリステリオリシン(p60および/またはActA)に由来する分泌シグナルからなる群から選択され、ならびに成分(III)b)がエンドリシン、グラム陽性菌の溶菌タンパク質、リステリア菌(Listeria monocytogenes)の溶菌タンパク質、リステリア菌のPLY551、および/またはリステリア菌のホリンからなる群から選択される、請求項1から10までのいずれか一項に記載の微生物。
- 成分(III)a)が前記微生物の外表面上で成分(I)および成分(II)の発現産物の同時発現を可能にし、ならびに/または成分(I)および成分(II)の発現産物の同時分泌を可能にするただ一つの輸送系をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列であり、そのような成分(III)a)が好ましくは、大腸菌(hly特異的プロモーターの制御下でHlyA、HlyB、およびHlyDを含有するヌクレオチド配列)の溶血素輸送系(シグナル)または大腸菌(非hly特異的細菌プロモーターの制御下でHlyA、HlyB、およびHlyDを含有するヌクレオチド配列)の溶血素輸送系(シグナル)をコードする少なくとも一つのヌクレオチド配列である、請求項11に記載の微生物。
- 成分(III)により成分(I)および成分(II)の発現産物が分泌される、請求項1から12までのいずれか一項に記載の微生物。
- 成分(I)がB−Raf V600E、B−Raf V600Eキナーゼドメイン、B−Raf V600E KD、B−Raf V600EキナーゼドメインKD、B−Raf KD、B−Rafキナーゼドメイン、B−RafキナーゼドメインKD、前立腺特異的抗原(PSA)、赤血球凝集素HA1(好ましくは、インフルエンザA型ウイルス由来(A/Thailand/1 (KAN−1)2004(H5N1))、赤血球凝集素HA12(好ましくは、インフルエンザA型ウイルス由来(A/Thailand/1 (KAN−1)2004(H5N1))、赤血球凝集素HA12C(好ましくは、インフルエンザA型ウイルス由来(A/Thailand/1 (KAN−1)2004(H5N1)からなる群から選択され、成分(II)がコレラ毒素サブユニットB(CTB、CtxB)、大腸菌熱不安定性エンテロトキシンサブユニットB(LTB)、破傷風毒素(TT)からなる群から選択され、成分(III)がHly分泌系(hly特異的プロモーターの制御下でHlyA、HlyB、およびHlyDを含有するヌクレオチド配列)の成分と共に大腸菌のHlyA溶血素輸送シグナルからなる群から選択され、成分(IV)が大腸菌hly遺伝子座の内在性プロモーターからなる群から選択され、成分(I)および成分(II)が結合されて、両成分によってコードされる融合タンパク質の発現を可能にし、融合タンパク質が分泌され、請求項1から13までのいずれか一項に記載の微生物。
- 医薬組成物であって、請求項1から14までのいずれか一項による少なくとも1種類、好ましくは少なくとも1種類の凍結乾燥させた微生物、および薬学的に許容される担体(好ましくはカプセル)を含む、医薬組成物。
- 薬物であって、請求項1から14までのいずれか一項に記載の少なくとも1種類の微生物、または請求項15に記載の少なくとも1種類の医薬組成物を含む、薬物。
- 請求項1から14までのいずれか一項に記載の微生物の用途であって、無制御細胞分裂、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、細胞腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および/または神経系および/または髄膜から生ずる腫瘍、神経膠腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞腫、前立腺癌、前立腺細胞腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、気管支癌、乳癌、乳腺細胞腫、腸癌、大腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍/卵巣の腫瘍、子宮癌、子宮頚癌、頚部細胞腫、子宮体癌、子宮体細胞腫、子宮内膜癌、膀胱癌(urinary bladder cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、皮膚癌、基底細胞腫、棘細胞癌、メラノーマ、眼内メラノーマ、白血病、慢性白血病、急性白血病、リンパ腫、感染症、ウイルス性または細菌性感染症、インフルエンザ、慢性炎症、臓器拒絶反応、および/または自己免疫疾患からなる群から選択される生理的および/または病態生理的な状態の処置および/または予防のための薬物の生成のための微生物の用途である。
- プラスミドまたは発現ベクターであって、請求項1から14までのいずれか一項による成分(I)乃至(IV)を含む、プラスミドまたは発現ベクター。
- 請求項1から14までのいずれか一項による微生物の生成のための方法であって、請求項18に記載のプラスミドまたは発現ベクターが生成され、および微生物が前記プラスミドまたは発現ベクター内に形質転換される方法。
- 医薬品キットであって、請求項1から14までのいずれか一項に記載の少なくとも1種類の微生物、または請求項15に記載の医薬組成物、または請求項16に記載の薬物、および薬学的に許容される緩衝剤(好ましくは炭酸緩衝剤)を含む、医薬品キット。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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