CN109963587A - 丙型肝炎病毒免疫原性组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)包括HCV E1多肽和E2多肽的丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和c)药学上可接受的赋形剂。本公开提供一种在个体中诱导对HCV多肽的免疫应答的方法。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)包含一个或多个存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。
Description
交叉引用
本申请要求2016年9月21日提交的美国临时专利申请号62/397,763的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
以引用的方式并入以文本文件提供的序列表
序列表随本文一起以2017年9月18日创建并且具有762KB的大小的文本文件“UALB-034WO_SEQ LISTING_ST25.txt”提供。文本文件的内容以引用的方式整体并入本文。
引言
丙型肝炎病毒(HCV)是一种血源性病原体，其被估计在世界范围内感染15000-20000万人。受HCV感染可为非症状性的，并且可有时在不进行医学干预下由患者清除。然而，大多数患者显现慢性HCV感染，其可导致肝炎、结疤乃至肝衰竭或肝癌。仅仅在美国，有超过300万人患有慢性感染。
HCV病毒粒子含有约9.5kb的正义单链RNA基因组。基因组编码具有3,010至3,030个氨基酸的单一多蛋白。结构蛋白包括形成病毒核衣壳的核心蛋白和两个包膜糖蛋白E1和E2。
基于来自单一基因型1a菌株(HCV-1)的重组包膜糖蛋白(rE1E2)的疫苗保护黑猩猩在同源性和异源性基因型1a(gt1a)病毒激发之后免遭慢性感染(综述于Houghton,MImmunol Rev 2011中)。显示来自经免疫黑猩猩的抗血清展现体外交叉中和活性(Meunier等(2011)J.Infect.Dis.204:1186)。用类似抗原在人志愿者中进行了I期临床试验(Frey等(2010)Vaccine 28:6367)。来自所选经疫苗接种个体的抗血清类似地能够在体外中和表达代表全部7个主要HCV基因型的菌株的结构蛋白的嵌合细胞培养源性病毒(HCVcc)(Law等(2013)PLoS One 8:e59776)，并且能够与具有广泛交叉中和活性的众多无关联单克隆抗体的结合竞争(Wong等(2014)J.Virol.88:14278)。
本领域中对用于诱导对HCV的免疫应答的组合物和方法存在需要。
发明内容
本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)i)包括HCV E1多肽和E2多肽的丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽；ii)HCV E1多肽；或iii)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位(例如在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位)的异源性多肽(在本文中也称为“T细胞表位多肽”或“HCV T细胞表位多肽”)；和c)药学上可接受的赋形剂。本公开提供一种在个体中诱导对HCV多肽的免疫应答的方法。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)包含一个或多个存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位(例如在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位)的多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1A-图1C提供HCV基因型1病毒的核心-E1-E2编码区的实例的氨基酸序列比对，所述HCV基因型1病毒具体来说是代表性HCV 1A、1B和1C基因型。使用v5.6.4Geneious软件来比对编码区核心-E1-E2的Genbank数据库序列。氨基酸的编号根据菌株NP_671941(H77)。共有序列：SEQ ID NO:1；AVI1a129：SEQ ID NO:2；NP_671491(H77)：SEQ ID NO:3；EU155269：SEQ ID NO:4；EU781810：SEQ ID NO:5；EU781771：SEQ ID NO:6；AB250610：SEQID NO:7；EU781752：SEQ ID NO:8；EU781759：SEQ ID NO:9；EF407439：SEQ ID NO:10；EF407427：SEQ ID NO:11；EU362905：SEQ ID NO:12；EF407413：SEQ ID NO:13；EU781808：SEQ ID NO:14；EU78170：SEQ ID NO:15；AJ238799(Con1)：SEQ ID NO:16；AAK97744：SEQ IDNO:17；AF139594：SEQ ID NO:18；AF176573：SEQ ID NO:19；BAA19625：SEQ ID NO:20；BAA25076：SEQ ID NO:21；BAC54896：SEQ ID NO:22；BAD91386：SEQ ID NO:23；BAF46764：SEQ ID NO:24；BAG30950：SEQ ID NO:25；CAB41951：SEQ ID NO:26；AAK95832：SEQ ID NO:27；AAT69968：SEQ ID NO:28；和BAA03581：SEQ ID NO:29。
图2A-图2C提供代表性HCV 2A亚型和HCV2B亚型的核心-E1-E2编码区的氨基酸序列的比对。使用v5.6.4Geneious软件来比对编码区核心-E1-E2的Genbank数据库序列。描绘的氨基酸编号根据常见HCV菌株：即HCV2A和HCV2B的分别ABO47639(JFH1)和HPCJ8G-J8(J8)。AB047639(JFH1)：SEQ ID NO:30；AB047645：SEQ ID NO:31；AF169003：SEQ ID NO:32；AF169005：SEQ ID NO:33；AF238482：SEQ ID NO:34；AY746460：SEQ ID NO:35；HPCPOLP：SEQID NO:36；NC_009823：SEQ ID NO:37；HPCJ8G HC-J8：SEQ ID NO:38；AB030907：SEQ ID NO:39；AY232730：SEQ ID NO:40；AY232747：SEQ ID NO:41；和DQ430817：SEQ ID NO:42。
图3A-图3C提供代表性HCV 3A、3B和3K基因型的核心-E1-E2编码区的氨基酸序列比对。使用v5.6.4Geneious软件来比对编码区核心-E1-E2的Genbank数据库序列。共有序列：SEQ ID NO:43；AVI3a177：SEQ ID NO:44；YP_0014696：SEQ ID NO:45；CAA54244：SEQ IDNO:46；AAC03058：SEQ ID NO:47；AAY29642：SEQ ID NO:48；ABD85062：SEQ ID NO:49；ABD85063：SEQ ID NO:50；ABD97104：SEQ ID NO:51；BAA06044：SEQ ID NO:52；BAA08372：SEQ ID NO:53；和BAA09890：SEQ ID NO:54。
图4A-图4B提供HCV基因型7a的核心-E1-E2编码区的氨基酸序列。基因型7a的编码区核心-E1-E2的氨基酸序列(分离株QC69；Genbank：ABN05226.1；SEQ ID NO:55)根据参照菌株NP_671941(H77)的编号流程加以显示。
图5A-图5C提供GenBank 3S7G_A智人IgG1Fc：SEQ ID NO:140；GenBank AAN76044智人IgG2Fc：SEQ ID NO:141；GenBank AAW65947智人IgG3Fc：SEQ ID NO:142；GenBankAAA52770智人IgD Fc：SEQ ID NO:143；GenBank 0308221A智人IgM Fc：SEQ ID NO:144；GenBank P01876智人Iga Fc：SEQ ID NO:145；GenBank IF6A_B智人IgE Fc：SEQ ID NO:146；和GenBank P01861智人IgG4Fc：SEQ ID NO:147的免疫球蛋白Fc区的氨基酸序列。
图6呈现表1，其提供在HCV基因型之间保守的基于保守CD4表位(CD4+T细胞表位)的保守区域。从上到下：SEQ ID NO:148-158。
图7呈现表2，其提供在美国常见的人白细胞抗原(HLA)-I等位基因的经定位HCVCD8+T细胞表位的数目和锚定位置。
图8呈现表3，其提供在HCV基因型之间保守的基于CD8表位(CD8+T细胞表位)的保守区域。从上到下：SEQ ID NO:159-168。
图9A-图9B提供在HCV基因型1a、1b、2a、2b和3之间保守的CD4表位和CD8表位的清单。
图10A-图10D提供包含多个T细胞表位的多肽的实例的氨基酸序列(TP29：SEQ IDNO:94；TP50：SEQ ID NO:99；TP52：SEQ ID NO:95；TP70：SEQ ID NO:96；TP100：SEQ ID NO:97；TP171：SEQ ID NO:89；TP228：SEQ ID NO:81；TP553：SEQ ID NO:100；TP778：SEQ ID NO:101；和TP1985：SEQ ID NO:102)。起始氨基酸和结束氨基酸基于在图12A-图12L中指定为“共有序列”的序列。提供各多肽内含有的T细胞表位；T细胞表位标号对应于图11A-图11N中呈现的那些。
图11A-图11N提供HCV多肽的共有氨基酸序列；并且描绘T细胞表位的位置(SEQ IDNO:169)。
图12A-图12L提供HCV多肽(SEQ ID NO:170-181)的共有氨基酸序列。
定义
如本文所用的术语“丙型肝炎病毒”(“HCV”)是指丙型肝炎病毒的许多不同基因型和分离株中的任一者。因此，“HCV”涵盖HCV的许多基因型、亚型或准种中的任一者，包括例如基因型1、2、3、4、6、7等，以及亚型(例如1a、1b、2a、2b、3a、4a、4c等)和准种。代表性HCV基因型和分离株包括：“Chiron”分离株HCV-1、H77、J6、Con1、分离株1、BK、EC1、EC10、HC-J2、HC-J5；HC-J6、HC-J7、HC-J8、HC-JT、HCT18、HCT27、HCV-476、HCV-KF、“湖南”、“日本”、“台湾”、TH、1型、1a型、H77 1b型、1c型、1d型、1e型、1f型、10型、2型、2a型、2b型、2c型、2d型、2f型、3型、3a型、3b型、3g型、4型、4a型、4c型、4d型、4f型、4h型、4k型、5型、5a型、6型和6a型。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于非人灵长类动物(例如猿猴)、马科动物(例如马)、啮齿动物(例如大鼠；小鼠)和人。
如本文所用，关于多肽的术语“经分离”是指多肽处于与所述多肽天然存在所处的环境不同的环境中。经分离多肽可经纯化。就“经纯化”来说，其意指目标化合物(例如多肽)已与在自然界中伴随它的组分分离。“经纯化”也可用于指代多肽与可在产生所述多肽期间(例如在体外合成期间等)伴随它的组分分离。在一些实施方案中，当以重量计，多肽(或多肽的混合物)至少60％或至少75％不含它天然地与其相伴或它在产生期间与其相伴的有机分子时，所述多肽(或多肽的混合物)是大致上纯净的。在一些实施方案中，多肽是30％至60％纯净的。在一些实施方案中，以重量计，多肽(或多肽的混合物)是至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯净的。举例来说，在一些实施方案中，当以重量计，E1多肽或E2多肽(或E1多肽和E2多肽的混合物)至少60％或至少75％不含所述多肽天然地与其相伴或它在产生期间与其相伴的有机分子时，所述E1多肽或所述E2多肽(或E1多肽和E2多肽的混合物，例如E1/E2异二聚体)是大致上纯净的。在一些实施方案中，以重量计，E1多肽或E2多肽(或E1多肽和E2多肽的混合物)是至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯净的。在一些实施方案中，当组合物包含E2多肽时，以重量计，所述E2多肽是至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯净的。在一些实施方案中，当组合物包含E1/E2异二聚复合多肽时，以重量计，所述E1/E2异二聚复合多肽是至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯净的。在一些实施方案中，当组合物包含T细胞表位多肽时，以重量计，所述T细胞表位多肽是至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯净的。
在本文中可互换使用的术语“多核苷酸”和“核酸”是指任何长度的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)聚合形式。因此，这个术语包括但不限于单链DNA或RNA、双链DNA或RNA、或多链DNA或RNA、基因组DNA、cDNA、DNA-RNA杂合物、或包含嘌呤和嘧啶碱基或其他天然核苷酸碱基、经化学或生物化学修饰核苷酸碱基、非天然核苷酸碱基或衍生化核苷酸碱基的聚合物。在一些情况下，多核苷酸是RNA。在一些情况下，多核苷酸是DNA。“多核苷酸”包括并入病毒载体或细菌载体中的核酸。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且是指任何长度的氨基酸(其可包括编码氨基酸和非编码氨基酸、经化学或生物化学修饰或衍生化氨基酸)聚合形式，以及具有经修饰的肽骨架的多肽。术语“多肽”包括糖基化多肽。
术语“异源性”是指由源于不同来源的结构加以定义的两个组分。举例来说，当“异源性”在多肽的情形下使用时，其中所述多肽包括可源于一个或多个不同多肽的可操作地连接的氨基酸序列，例如在自然界中未可操作地连接于所述多肽的氨基酸序列。作为另一实例，当组合物包含HCV E1/E2异二聚体和“异源性”多肽时，所述“异源性”多肽是除HCV E1或HCV E2以外的多肽。作为另一实例，当组合物包含HCV E1多肽和“异源性”多肽时，所述“异源性”多肽是除HCV E1以外的多肽。作为另一实例，当组合物包含HCV E2多肽和“异源性”多肽时，所述“异源性”多肽是除HCV E2以外的多肽。
在进一步描述本发明之前，应了解本发明不限于所述特定实施方案，因为所述实施方案当然可变化。也应了解本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不意图具有限制性，因为本发明的范围将仅受限于随附权利要求。
当提供数值范围时，应了解除非上下文另外明确规定，否则在那个范围的上限与下限之间的达到下限单位的十分之一的各间插值以及在那个陈述范围内的任何其他陈述值或间插值都涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，并且也涵盖在本发明内，服从于陈述范围内的任何明确排除的限值。当陈述范围包括一个或两个限值时，排除那些所包括限值中的任一者或两者的范围也包括在本发明中。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料也都可用于实施或测试本发明，但现时描述优选方法和材料。本文提及的所有出版物都以引用的方式并入本文以公开和描述与引用所述出版物有关的方法和/或材料。
必须注意的是，除非上下文另外明确规定，否则如本文以及随附权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”包括复数个(种)指示物。因此，举例来说，提及“一个(种)T细胞表位”包括复数个(种)所述表位，并且提及“这个(种)E1/E2异二聚体”包括提及一个(种)或多个(种)E1/E2异二聚体及其为本领域技术人员所知的等效物，诸如此类。应进一步注意权利要求可被起草来排除任何任选要素。因此，这个陈述意图充当与叙述权利要求要素关联使用诸如“只有”、“仅有”等的排他性术语或使用“否定性”限制的前提基础。
应了解，为明晰起见在单独实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可于单一实施方案中组合提供。相反，为简洁起见在单一实施方案的情形下描述的本发明的各种特征也可单独或以任何适合子组合提供。与本发明有关的实施方案的所有组合都由本发明明确包括，并且在本文中公开，就好像各个和每个组合都被个别地和明确地公开一样。此外，各种实施方案及其要素的所有子组合也都由本发明明确包括，并且在本文中公开，就好像各个和每个所述子组合都被个别地和明确地在本文中公开一样。
本文讨论的出版物仅由于它们的公开内容在本申请的提交日期之前而加以提供。本文中没有内容应解释为承认本发明无权借助先前发明而先于所述出版物。此外，提供的出版日期可不同于可能需要独立确认的实际出版日期。
具体实施方式
本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)包括HCV E1多肽和E2多肽的HCV异二聚多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽(T细胞表位多肽)；和c)药学上可接受的赋形剂。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽(T细胞表位多肽)；和c)药学上可接受的赋形剂。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV E1多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽(T细胞表位多肽)；和c)药学上可接受的赋形剂。存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽中的T细胞表位包括在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位。本公开提供一种在个体中诱导对HCV多肽的免疫应答的方法。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。存在于多肽中的T细胞表位包括在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含以下各物作为单独实体：a)HCV E1/E2异二聚体；和b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含以下各物作为单独实体：a)HCV E2多肽；和b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含以下各物作为单独实体：a)HCV E1多肽；和b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽。
如上所指示，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽中的T细胞表位包括在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位。因此，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包含多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个或大于10个)在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位。
适合异源性多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。异源性多肽可在任何适合宿主细胞例如细菌宿主细胞、酵母宿主细胞、昆虫宿主细胞、哺乳动物宿主细胞中以单独多肽形式表达，接着与E1/E2异二聚体、E2多肽或E1多肽组合以形成免疫原性组合物。异源性多肽用于引发对多个HCV基因型的广谱CD4+和CD8+T细胞应答，因为异源性多肽已被选择来含有在丙型肝炎病毒属之间高度保守的多个T细胞表位，其中许多是免疫显性的。异源性多肽也含有由在人群体中常见的各种MHC等位基因递呈的T细胞表位。E1/E2抗原也将引发交叉反应性T细胞应答；然而，异源性多肽将在普通人群体中引发与多个HCV基因型具有交叉反应性的更广泛T细胞应答。已知中和抗体与T细胞应答两者均针对HCV具有保护性；因此，任选连同适合佐剂(例如AS01或MF59或明矾/MPL)一起的这个抗原组合将使HCV疫苗的保护作用最优化。
异源性多肽可单独表达(例如无任何异源性多肽与其附接)，接着按照惯例加以纯化。或者，异源性多肽可被表达在免疫球蛋白(Ig)Fc片段(或其他亲和标签)的下游或上游，由蛋白酶裂解位点(例如Precision蛋白酶裂解位点)分隔，接着加以纯化。异源性多肽也可以化学方式合成。
包含以下各物的组合物：A)HCV E1/E2异二聚体、HCV E2多肽或HCV E1多肽；和B)包含T细胞表位的异源性多肽
本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，所述异二聚多肽包含：i)HCV E1多肽；和ii)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽；和c)药学上可接受的载体。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV E1多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽；和c)药学上可接受的载体。如上所指示，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽中的T细胞表位包括在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位。因此，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包含多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个或大于10个)在异种HCV基因型之间保守，以及通过在人群体内常见的多个HLA等位基因来递呈的CD4+和CD8+T细胞表位。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对一个或多个HCV基因型的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对一个或多个HCV基因型的免疫应答，其中所述免疫应答大于通过施用包含HCV E1/E2异二聚体(或E1多肽或E2多肽)但缺乏异源性多肽的对照组合物来诱导的免疫应答。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对HCV具有特异性的CD8+CTL，其中相比于通过施用对照组合物(例如包含HCV E1/E2异二聚体但缺乏异源性多肽的组合物；包含E1多肽但缺乏异源性多肽的组合物；包含E2多肽但缺乏异源性多肽的组合物)来诱导的HCV特异性CD8+CTL的数目，诱导的HCV特异性CD8+CTL的数目高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或是2倍)，是至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍或大于100倍高。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对HCV具有特异性的CD4+T细胞，其中相比于通过施用对照组合物(例如包含HCV E1/E2异二聚体但缺乏异源性多肽的组合物；包含E1多肽但缺乏异源性多肽的组合物；包含E2多肽但缺乏异源性多肽的组合物)来诱导的HCV特异性CD4+T细胞的数目，诱导的HCV特异性CD4+T细胞的数目高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或是2倍)，是至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍或大于100倍高。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导产生HCV特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞，其中HCV特异性CD4+T细胞和/或CD8+T细胞的数目增加，以致总外周HCV特异性CD4+和/或CD8+T细胞的百分比是0.01％至0.05％、0.05％至0.10％、0.10％至0.125％、0.125％至0.25％、0.25％至0.50％、或0.5％至10％(例如0.5％至1％、1％至2％、2％至5％、或5％至10％)。未用免疫原性组合物治疗的对照个体(例如未受HCV感染的个体)中HCV特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞的数目将是不可检测的。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导产生HCV NS3特异性CD4+T细胞和/或CD8+T细胞，其中HCV NS3特异性CD4+T细胞和/或CD8+T细胞的数目增加，以致是HCV NS3特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞的总外周血液T细胞的百分比(即外周血液中CD4+T细胞+CD8+T细胞的总数)是0.01％至10％(例如0.01％至0.05％、0.05％至0.1％、0.1％至0.25％、0.25％至0.5％、0.5％至1％、1％至2％、2％至5％、或5％至10％)。未用免疫原性组合物治疗的对照个体(例如未受HCV感染的个体)中HCVNS3特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞的数目将是不可检测的。
在一些情况下，相较于个体中通过施用包含HCV E1/E2异二聚体但缺乏异源性多肽的对照组合物来诱导的HCV E1/E2特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞的数目，或相较于个体中在施用免疫原性组合物之前的HCV E1/E2特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞的数目，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时使所述个体中HCV E1/E2特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞的数目增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或增加至2倍)，增加至至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍或大于100倍。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对HCV具有特异性的辅助T淋巴细胞(例如CD4+T细胞)，其中相比于通过施用包含HCV E1/E2异二聚体但缺乏异源性多肽的对照组合物来诱导的HCV特异性辅助T细胞的数目，或相较于所述个体中在施用所述免疫原性组合物之前的HCV特异性CD4+T细胞的数目，诱导的HCV特异性辅助T淋巴细胞的数目高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或是2倍)，是至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍或大于100倍高。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对HCV具有特异性的抗体，其中诱导的HCV特异性抗体的水平至少与通过施用包含HCV E1/E2异二聚体但缺乏异源性多肽的对照组合物来诱导的HCV特异性抗体的水平同样高。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对HCV具有特异性的抗体，其中相比于通过施用包含HCV E1/E2异二聚体但缺乏异源性多肽的对照组合物来诱导的HCV特异性抗体的水平，或相较于所述个体中在施用所述免疫原性组合物之前的HCV特异性抗体的水平，诱导的HCV特异性抗体的水平高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或是2倍)，是至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍或大于100倍高。
本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对一个或多个HCV基因型的免疫应答(例如细胞免疫应答)。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对HCV基因型1的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对HCV基因型2的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对HCV基因型3的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对HCV基因型1和HCV基因型3的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对HCV基因型1、HCV基因型2和HCV基因型3的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对HCV基因型1、HCV基因型2、HCV基因型3和HCV基因型7的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在所述个体中诱导对HCV基因型1、HCV基因型2、HCV基因型3、HCB基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6和HCV基因型7的免疫应答。
HCV E1/E2异二聚体；HCV E2多肽；HCV E1多肽
适用于本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包括包含野生型HCV E1多肽的HCV E1/E2异二聚体；包含野生型HCV E2多肽的HCV E1/E2异二聚体；包含变异HCVE1多肽的HCV E1/E2异二聚体；和包含变异HCV E2多肽的HCV E1/E2异二聚体。适用于本公开的免疫原性组合物中的HCV E2多肽包括野生型E2多肽和变异E2多肽。适用于本公开的免疫原性组合物中的HCV E1多肽包括野生型E1多肽和变异E1多肽。
E2多肽
适于包括在用于包括在本公开的免疫原性组合物中的E1/E2异二聚体中或适于单独包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽可具有约200个氨基酸(aa)至约250aa、约250aa至约275aa、约275aa至约300aa、约300aa至约325aa、约325aa至约350aa、或约350aa至约365aa的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E2多肽是HCV E2外结构域多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E2多肽是全长HCV E2多肽。
在图1A-图1C中，E2的氨基酸序列是氨基酸384至氨基酸746。在图2A-图2B中，E2的氨基酸序列是氨基酸384至氨基酸751。在图3A-图3C中，E2的氨基酸序列是氨基酸385至氨基酸754。在图4A-图4B中，E2的氨基酸序列是氨基酸384至氨基酸750。如本文所用，“E2多肽”包括包含信号序列的前体E2蛋白；包括缺乏这个序列的成熟E2多肽；并且包括具有异源性信号序列的E2多肽。E2多肽可包括存在于近似氨基酸位置715-730处，并且可延伸远达近似氨基酸残基746的C末端膜锚定序列(参见Lin等,J.Virol.(1994)68:5063-5073)。
在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽缺乏它的C末端区域的一部分，例如从约氨基酸715至C末端；从约氨基酸625至C末端；从约氨基酸661至C末端；从约氨基酸655至C末端；从约氨基酸500至C末端，其中氨基酸编号参照图1A-图1C中的编号。参见例如美国专利号6,521,423。
适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽可包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C、或图4A-图4B中描绘的E2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽可包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C、或图4A-图4B中描绘的E2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约75％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽可包含与图1A-图1C中描绘的E2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型1的E2多肽可包含与图1A-图1C中描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型1A的E2多肽可包含与在图1A-图1C中标识为1A并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型1B的E2多肽可包含与在图1A-图1C中标识为1B并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型1C的E2多肽可包含与在图1A-图1C中标识为1C并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽可包含与图2A-图2C中描绘的E2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，E2多肽可包含与图2A-图2C中描绘的氨基酸序列的氨基酸384-751具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型2A的E2多肽可包含与图2A-图2C中描绘的“共有”氨基酸序列的氨基酸384-751具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型2B的E2多肽可包含与图2A-图2C中描绘的“共有”氨基酸序列的氨基酸384-751具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽可包含与图3A-图3C中描绘的E2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型3的E2多肽可包含与图3A-图3C中描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型3A的E2多肽可包含与在图3A-图3C中标识为3A并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型3B的E2多肽可包含与在图3A-图3C中标识为3B并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型3K的E2多肽可包含与在图3A-图3C中标识为3K并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E2多肽可包含与图4A-图4B中描绘的E2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型7A的E2多肽可包含与图4A-图4B中描绘的氨基酸序列的氨基酸384-750具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
E1多肽
适于包括在用于包括在本公开的免疫原性组合物中的E1/E2异二聚体中或适于单独包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1多肽可具有约100个氨基酸(aa)至约150aa、约150aa至约175aa、约175aa至约195aa、约131aa至约175aa、或约175aa至约193aa的长度。在一些情况下，适于包括在存在于本公开的免疫原性组合物中的E1/E2异二聚体中的HCVE1多肽是HCV E1外结构域多肽。在一些情况下，适于包括在存在于本公开的免疫原性组合物中的E1/E2异二聚体中的HCV E1多肽是全长HCV E1多肽。
在图1A-图1C中，E1的氨基酸序列是氨基酸192至氨基酸383。在图2A-图2C中，E1的氨基酸序列是氨基酸192至氨基酸383。在图3A-图3C中，E1的氨基酸序列是氨基酸192至氨基酸384。在图4A-图4B中，E1的氨基酸序列是氨基酸192至氨基酸383。在约170至近似191处的氨基酸充当E1的信号序列。如本文所用，“E1多肽”包括包含信号序列的前体E1蛋白；包括缺乏这个序列的成熟E1多肽；并且包括具有异源性信号序列的E1多肽。E1多肽可包括存在于近似氨基酸位置360-383处的C末端膜锚定序列(参见例如WO96/04301)。在一些情况下，适合E1多肽缺乏包括跨膜区域的C末端部分。举例来说，在一些情况下，适合E1多肽缺乏从氨基酸330至氨基酸384、或从氨基酸360至氨基酸384的C末端部分。E1多肽可为HCV的任何基因型、亚型或分离株的E1多肽。基因型1的E1多肽和基因型3的E1多肽被包括在本公开的E1/E2异二聚体中。
E1多肽可包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C、或图4A-图4B中描绘的E1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
E1多肽可包含与图1A-图1C中描绘的E1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型1A的E1多肽可包含与在图1A-图1C中标识为1A并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型1B的E1多肽可包含与在图1A-图1C中标识为1B并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型1C的E1多肽可包含与在图1A-图1C中标识为1C并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
E1多肽可包含与图2A-图2C中描绘的E1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型2A的E1多肽可包含与在图2A-图2C中标识为2A并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型2B的E1多肽可包含与在图2A-图2C中标识为2B并加以描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
E1多肽可包含与图3A-图3C中描绘的共有E1多肽氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
E1多肽可包含与图4A-图4B中描绘的E1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。举例来说，基因型7A的E1多肽可包含与图4A-图4B中描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
包含来自可蛋白水解裂解接头的氨基酸的HCV E1多肽和E2多肽
如以下更详细所述，HCV E1/E2异二聚体可使用涉及包含异源性可蛋白水解裂解接头的HCV E1或HCV E2多肽的方法来产生。在酶促裂解可蛋白水解裂解接头之后，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在HCV E1或E2多肽上。举例来说，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在HCV E2多肽的N末端。作为另一实例，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在HCV E2多肽的C末端。作为另一实例，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在HCV E1多肽的N末端。作为另一实例，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在HCV E1多肽的C末端。
在一些情况下，可蛋白水解裂解接头中在蛋白水解裂解位点的C末端的氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser。因此，在一些情况下，经修饰的HCV E1多肽包含以下各物附接于HCV E1多肽的N末端：Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser。换句话说，在一些情况下，经修饰的HCV E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；和b)HCV E1多肽。
在一些情况下，可蛋白水解裂解接头中在蛋白水解裂解位点的C末端的氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser。因此，在一些情况下，经修饰的HCV E2多肽包含以下各物附接于HCV E2多肽的N末端：Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser。换句话说，在一些情况下，经修饰的HCV E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；和b)HCV E2多肽。
在一些情况下，可蛋白水解裂解接头中在蛋白水解裂解位点的N末端的氨基酸是LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ IDNO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。因此，在一些情况下，经修饰的HCV E1多肽包含以下各物附接于HCV E1多肽的C末端：LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。换句话说，在一些情况下，经修饰的HCV E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E1多肽；和b)LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
在一些情况下，可蛋白水解裂解接头中在蛋白水解裂解位点的N末端的氨基酸是LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ IDNO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。因此，在一些情况下，经修饰的HCV E2多肽包含以下各物附接于HCV E2多肽的C末端：LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。换句话说，在一些情况下，经修饰的HCV E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E2多肽；和b)LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
在一些情况下，具有1至10个氨基酸的柔性接头插入在可蛋白水解裂解接头与HCVE1或E2多肽之间。柔性接头是在长度方面不同，并且可富含极性不带电荷氨基酸的固有无序柔性接头结构域或环。柔性接头包括例如甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括例如(GS)n、(GSGGS)n(SEQ ID NO:56)、(GGSGGS)n(SEQ ID NO:57)和(GGGS)n(SEQ ID NO:58)，其中n是至少是1的整数，例如其中n是1、2、3、4、5或6)；甘氨酸-丙氨酸聚合物，诸如GAGAGAGA等；以及丙氨酸-丝氨酸聚合物，例如SASASASA等。示例性接头可包含包括但不限于以下的氨基酸序列：GGSG(SEQ ID NO:59)、GGSGG(SEQ ID NO:60)、GSGSG(SEQ ID NO:61)、GSGGG(SEQ ID NO:62)、GGGSG(SEQ ID NO:63)、GSSSG(SEQ ID NO:64)等。
举例来说，在一些情况下，经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)HCV E1多肽。
作为另一实例，在一些情况下，经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)HCV E2多肽。
作为另一实例，在一些情况下，经修饰的E1多肽从N末端至C末端包含：a)HCV E1多肽；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
作为另一实例，在一些情况下，经修饰的E2多肽从N末端至C末端包含：a)HCV E2多肽；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
具有N末端异源性氨基酸的E2
在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含在E2多肽的N末端上具有1至6个来自可蛋白水解裂解接头的氨基酸的经修饰的HCV E2多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含：a)HCV E1多肽；和b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCV E2多肽。
可蛋白水解裂解接头在本文中其他地方加以描述。在蛋白水解裂解如本文所述的前体多肽之后，产生经修饰的E2多肽，所述经修饰的E2多肽在它的N末端包含在可蛋白水解裂解接头内蛋白酶裂解位点的C末端的氨基酸。
举例来说，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的PreScission裂解位点(LEVLFQGP；SEQ ID NO:65)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚E1/E2多肽中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Pro；和b)HCV E2多肽。作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与丝氨酸之间的TEV裂解位点(ENLYFQS；SEQ ID NO:66)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚E1/E2多肽中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Ser；和b)HCV E2多肽。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的TEV裂解位点(ENLYFQG；SEQ ID NO:67)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚E1/E2多肽中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly；和b)HCVE2多肽。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶(thrombin)裂解位点(LVPRGS；SEQ ID NO:68)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚E1/E2多肽中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Ser；和HCV E2多肽。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与X之间的因子Xa裂解位点(I(E/D)GRX，其中X是除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；SEQ ID NO:69)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚E1/E2多肽中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)X(其中X是除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸)；和HCVE2多肽。
因此，举例来说，在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCVE1/E2异二聚体包含：a)HCV E1多肽；和b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCV E2多肽。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Ser。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Gly。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Gly-Ser。
作为另一实例，在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含：a)HCV E2多肽；和b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCV E1多肽。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Ser。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Gly。在一些情况下，1至6个异源性氨基酸是Gly-Ser。
具有N末端异源性氨基酸的E1
在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含在E1多肽的N末端上具有1至6个来自可蛋白水解裂解接头的氨基酸的经修饰的HCV E1多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含：a)HCV E2多肽；和b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCV E1多肽。
可蛋白水解裂解接头在本文中其他地方加以描述。在蛋白水解裂解前体多肽(例如按从N末端至C末端顺序包含以下各物的前体多肽：a)Fc多肽或HCV E2多肽；b)可蛋白水解裂解接头；和c)HCV E1多肽)之后，产生经修饰的E1多肽，所述经修饰的E1多肽在它的N末端包含在所述可蛋白水解裂解接头内蛋白酶裂解位点的C末端的氨基酸。
举例来说，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的PreScission裂解位点(LEVLFQGP；SEQ ID NO:65)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Pro；和b)HCV E1多肽。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与丝氨酸之间的TEV裂解位点(ENLYFQS；SEQ ID NO:66)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Ser；和b)HCV E1多肽。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的TEV裂解位点(ENLYFQG；SEQ ID NO:67)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly；和b)HCV E1多肽。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶裂解位点(LVPRGS；SEQ ID NO:68)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)Gly-Ser；和HCV E1多肽。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与X之间的因子Xa裂解位点(I(E/D)GRX，其中X是除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；SEQ ID NO:69)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)X(其中X是除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸)；和HCV E1多肽。
具有C末端异源性氨基酸的E2
在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含在E2多肽的C末端上具有1至6个来自可蛋白水解裂解接头的氨基酸的经修饰的HCV E2多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含：a)HCV E1多肽；和b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)HCV E2多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
可蛋白水解裂解接头在本文中其他地方加以描述。在蛋白水解裂解前体多肽(例如按从N末端至C末端顺序包含以下各物的前体多肽：a)HCV E2多肽；b)可蛋白水解裂解接头；和c)Fc多肽或HCV E1多肽)之后，产生经修饰的E2多肽，所述经修饰的E2多肽在它的C末端包含在所述可蛋白水解裂解接头内蛋白酶裂解位点的N末端的氨基酸。
举例来说，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的PreScission裂解位点(LEVLFQGP；SEQ ID NO:65)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCVE2多肽；和b)LEVLFQ(SEQ ID NO:76)。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在Lys的C末端的肠激酶(enterokinase)裂解位点(DDDDK；SEQ ID NO:77)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCVE2多肽；和b)DDDDK(SEQ ID NO:77)。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的TEV裂解位点(ENLYFQG；SEQ ID NO:67)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E2多肽；和b)ENLYFQ。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶裂解位点(LVPRGS；SEQ ID NO:68)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E2多肽；和LVPR(SEQ ID NO:78)。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与X之间的因子Xa裂解位点(I(E/D)GRX，其中X是除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；SEQ ID NO:69)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E2多肽；和I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)。
具有C末端异源性氨基酸的E1
在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含在E1多肽的C末端上具有1至6个来自可蛋白水解裂解接头的氨基酸的经修饰的HCV E1多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体包含：a)HCV E2多肽；和b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)HCV E1多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
可蛋白水解裂解接头在本文中其他地方加以描述。在蛋白水解裂解前体多肽(例如按从N末端至C末端顺序包含以下各物的前体多肽：a)HCV E1多肽；b)可蛋白水解裂解接头；和c)Fc多肽或HCV E2多肽)之后，产生经修饰的E1多肽，所述经修饰的E1多肽在它的C末端包含在所述可蛋白水解裂解接头内蛋白酶裂解位点的N末端的氨基酸。
举例来说，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的PreScission裂解位点(LEVLFQGP；SEQ ID NO:65)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCVE1多肽；和b)LEVLFQ(SEQ ID NO:76)。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在Lys的C末端的肠激酶裂解位点(DDDDK；SEQ ID NO:77)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCVE1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E1多肽；和b)DDDDK(SEQ ID NO:77)。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的TEV裂解位点(ENLYFQG；SEQ ID NO:67)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E1多肽；和b)ENLYFQ。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶裂解位点(LVPRGS；SEQ ID NO:68)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E1多肽；和LVPR(SEQ ID NO:78)。
作为另一实例，当可蛋白水解裂解接头包含其中裂解发生在精氨酸与X之间的因子Xa裂解位点(I(E/D)GRX，其中X是除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；SEQ ID NO:69)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体中的经修饰的E1多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)HCV E1多肽；和I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)。
额外多肽
在任何上述实施方案中，E1/E2异二聚体的一个或两个多肽链可包括一个或多个额外多肽。举例来说，E1多肽、E2多肽、或E1多肽与E2多肽两者可包括亲和标签。适合亲和标签包括例如免疫球蛋白Fc多肽、聚(组氨酸)标签(例如His6)、麦芽糖结合蛋白(MBP)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)多肽、钙调蛋白(calmodulin)结合肽(CBP)、链霉亲和素(Streptavidin)结合肽(SBP)、Strep标签II、FLAG(例如DYKDDDDK(SEQ ID NO:91))、血凝素(HA)(例如YPYDVPDYA(SEQ ID NO:92))、c-myc T7(例如EQKLISEEDL；SEQ ID NO:93)、Glu-Glu、淀粉结合结构域(SBD)和Flag-酸性区-靶标标签(FATT)等。
在一些情况下，包括在本公开的组合物中的E1/E2异二聚体包括变异E2多肽。在一些情况下，E1多肽或变异E2多肽可在E1多肽或变异E2多肽的C末端包括Ig Fc多肽。作为另一实例，在一些情况下，E1多肽或变异E2多肽可在E1多肽或变异E2多肽的N末端包括Ig Fc多肽。Ig Fc多肽在本领域中是已知的，并且在本文中其他地方加以描述。
异源性多肽(T细胞表位多肽)
如上所指示，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体、或HCV E1多肽、或HCV E2多肽；和b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含HCV E1/E2异二聚体和包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽。在其他情况下，本公开的免疫原性组合物包含HCV E1多肽和包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽。在其他情况下，本公开的免疫原性组合物包含HCV E2多肽和包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽。适于包括在本公开的免疫原性多肽中的异源性多肽包含在不同HCV基因型之间保守，从而导致交叉反应性细胞免疫应答的T细胞表位。在一些情况下，异源性T细胞表位多肽不包括新表位；举例来说，在一些情况下，异源性T细胞表位多肽不包括由天然存在的HCV多肽中的不天然地邻近于彼此而存在的氨基酸序列形成的接合部。
在一些情况下，异源性多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或大于10个(例如10至15、15至20、20至25、或25至30、或大于30个)T细胞表位。T细胞表位是当以I类主要组织相容性复合物(MHC)(例如人白细胞抗原(HLA))或II类MHC分子递呈时，由存在于T细胞表面上的T细胞受体(TCR)识别和结合的表位。T细胞表位包括由细胞毒性T细胞(例如CD8+T细胞)识别的表位，以及由辅助T细胞(例如CD4+T细胞)识别的表位。
一个或多个T细胞表位可包括一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)HCV NS3多肽；b)HCV NS2多肽；c)HCV NS4A多肽；d)HCV NS4B多肽；e)HCV NS5A多肽；f)HCV NS5B多肽；g)HCV核心多肽；或h)HCV p7多肽。在一些情况下，一个或多个T细胞表位是存在于HCVNS3多肽中的T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽进一步包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)脑膜炎球菌外膜蛋白。适合T细胞表位来源包括毒素的无毒突变体，其中所述突变体被称为“交叉反应性物质(CRM)”。强力T辅助细胞表位的其他实例是白喉类毒素、破伤风类毒素、脑膜炎球菌外膜蛋白或突变白喉蛋白CRM197(参见例如：http://www.medscape.com/viewarticle/431127)。
在一些情况下，异源性多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含3个或更多个HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含4个或更多个HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS3 CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS3 CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS3 CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS3 CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV-NS3 CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS3 CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS3 CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS3CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2、3、4或5个HCV-NS3 CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS3 CD8+T细胞表位。
在一些情况下，异源性多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含3个或更多个HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含4个或更多个HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS2 CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS2 CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV-NS2 CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS2 CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2、3、4或5个HCV-NS2 CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。
在一些情况下，异源性多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含3个或更多个HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含4个或更多个HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS4A CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS4A CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV-NS4A CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS4A CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2、3、4或5个HCV-NS4ACD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。
在一些情况下，异源性多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含3个或更多个HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含4个或更多个HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS5A CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5A CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV-NS5A CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5A CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2、3、4或5个HCV-NS5ACD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。
在一些情况下，异源性多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含3个或更多个HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含4个或更多个HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS5B CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5B CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV-NS5B CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-NS5B CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2、3、4或5个HCV-NS5BCD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。
在一些情况下，异源性多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含3个或更多个HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含4个或更多个HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-核心CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-核心CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV-核心CD4+T细胞表位和至少一个HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-核心CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2、3、4或5个HCV-核心CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-核心CD8+T细胞表位。
在一些情况下，异源性多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含3个或更多个HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含4个或更多个HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-p7CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-核心CD4+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含一个或多个HCVCD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含单一HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV-p7CD4+T细胞表位和至少一个HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2个或更多个HCV-p7CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含2、3、4或5个HCV-p7CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-p7CD8+T细胞表位。
在一些情况下，异源性多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62或63个在图9A-图9B中阐述的T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽包含1至3、3至5、5至10、10至15、15至20、20至25、或25至30个在图9A-图9B中阐述的T细胞表位。举例来说，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4和NS3-11的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-7和NS2-8的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5和NS3-11的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为核心-1、核心-2、核心-3、核心-4、核心-5、核心-6、核心-7、核心-8、核心-9、核心-10、核心-11、核心-12、核心-13、核心-14、核心-16、核心-17、核心-18、核心-19、核心-20、核心-21和核心-22的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-4、NS2-5、NS2-6、NS2-7、NS2-8、NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS3-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9和NS4b-10的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，异源性多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS3-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9、NS4b-10、NS5a-1、NS5a-2、NS5b-1和NS5b-2的T细胞表位。在一些情况下，T细胞表位是连续的。在一些情况下，任何两个T细胞表位都由接头(例如具有1个氨基酸至约50个氨基酸，例如1个氨基酸至5个氨基酸(aa)、5aa至10aa、10aa至15aa、15aa至20aa、20aa至25aa、25aa至30aa、30aa至40aa、或40aa至50aa的长度的接头)分隔。
在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1和2之间是保守的。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1和3之间是保守的。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1、2和3之间是保守的。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1、2、3和7之间是保守的。在一些情况下，异源性多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1-7之间是保守的。
异源性多肽可具有约10个氨基酸至约2000个氨基酸的长度；例如异源性多肽可具有10个氨基酸(aa)至15aa、15aa至20aa、20aa至25aa、25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至800aa的长度。异源性多肽可具有约25个氨基酸至约2000个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至500aa、500aa至600aa、600aa至700aa、700aa至800aa、800aa至900aa、900aa至1000aa、1000aa至1100aa、1100aa至1200aa、1200aa至1300aa、1300aa至1400aa、1400aa至1500aa、1500aa至1600aa、1600aa至1700aa、1700aa至1800aa、1800aa至1900aa、或1900aa至2000aa的长度。异源性多肽可具有约25个氨基酸至约3000个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至500aa、500aa至600aa、600aa至700aa、700aa至800aa、800aa至900aa、900aa至1000aa、1000aa至1100aa、1100aa至1200aa、1200aa至1300aa、1300aa至1400aa、1400aa至1500aa、1500aa至1600aa、1600aa至1700aa、1700aa至1800aa、1800aa至1900aa、1900aa至2000aa、2000aa至2250aa、2250aa至2500aa、2500aa至2750aa、或2750aa至3000aa的长度。
异源性多肽可具有约25个氨基酸至约800个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至800aa的长度。异源性多肽可具有约25个氨基酸至约400个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、或350aa至400aa的长度。异源性多肽可具有25个氨基酸(aa)、26aa、27aa、28aa、29aa、30aa、31aa、32aa、33aa、34aa、35aa、36aa、37aa、38aa、39aa、40aa、41aa、42aa、43aa、44aa、45aa、46aa、47aa、48aa、49aa或50aa的长度。异源性多肽可具有约100个氨基酸(aa)至800aa，例如100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至800aa的长度。异源性多肽可具有25aa至30aa的长度。异源性多肽可具有30aa至40aa的长度。异源性多肽可具有40aa至50aa的长度。异源性多肽可具有50aa至60aa(例如50aa、51aa、52、aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度。异源性多肽可具有60aa至70aa的长度。异源性多肽可具有65aa至75aa(例如65、66、67、68、69、70、71、72、7、74或75aa)的长度。异源性多肽可具有70aa的长度。异源性多肽可具有70aa至80aa的长度。异源性多肽可具有80aa至90aa的长度。异源性多肽可具有90aa至100aa的长度。异源性多肽可具有100aa至105aa(例如100、101、102、103、104、105、106、107、108、109或110aa)的长度。异源性多肽可具有100aa的长度。异源性多肽可具有10个氨基酸(aa)至50aa；例如10aa至15aa、15aa至20aa、20aa至25aa、25aa至30aa、30aa至35aa、35aa至40aa、40aa至45aa、或45aa至50aa的长度。异源性多肽可具有10个氨基酸(aa)至20aa，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20aa的长度。
HCV NS3 T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。存在于NS3多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N、图9B和图10A-图10B中。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)。AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)在图10A中被称为“TP29”。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)；并且具有25aa至35aa(例如25aa、26aa、27aa、28aa、29aa、30aa、31aa、32aa、33aa、34aa或35aa)的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)；并且具有29个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4和NS3-11的NS3 T细胞表位。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)。AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ IDNO:95)在图10A中被称为“TP52”。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有45个氨基酸至60个氨基酸(例如45aa、46aa、47aa、48aa、49aa、50aa、51aa、52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有52个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5和NS3-11的NS3 T细胞表位。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)；并且具有65个氨基酸至80个氨基酸(例如65aa、66aa、67aa、68aa、69aa、70aa、71aa、72aa、73aa、74aa、75aa、76aa、77aa、78aa、79aa或80aa)的长度。KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)在图10A中被称为“TP70”。
在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)；并且具有70个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-11、NS3-12和NS3-13的NS3 T细胞表位。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有95个氨基酸(aa)至105aa(例如95aa、96aa、97aa、98aa、99aa、100aa、101aa、102aa、103aa、104aa或105aa)的长度。VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)在图10A中被称为“TP100”。
在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有100个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的NS3T细胞表位。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且具有171个氨基酸(aa)至180aa(例如171aa、172aa、173aa、174aa、175aa、176aa、177aa、178aa、179aa或180aa)的长度。MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)在图10A中被称为“TP171”。
在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且具有171个氨基酸的长度。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASA(SEQ ID NO:98)；并且具有190个氨基酸(aa)至200aa(例如190aa、191aa、192aa、193aa、194aa、195aa、196aa、197aa、198aa、199aa或200aa)的长度。
在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASA(SEQ ID NO:98)；并且具有191个氨基酸的长度。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有215个氨基酸(aa)至235aa(例如215aa、216aa、217 11、218aa、219aa、220aa、221aa、222aa、223aa、224aa、225aa、226aa、227aa、228aa、229aa、230aa、231aa、232aa、233aa、234aa或235aa)的长度。LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)在图10A中被称为“TP228”。
在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有228个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的NS3 T细胞表位。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1265-1279具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1309-1323具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1401-1415具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1402-1412具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至16个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa或16aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1429-1439具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至16个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa或16aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1450-1464具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1453-1467具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1577-1591具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1306-1314具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1387-1394具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有1个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1405-1413具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1450-1458具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1457-1465具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1610-1618具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV NS2 T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV NS2多肽中的T细胞表位。存在于NS2多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9A中。
举例来说，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸955-974具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸975-994具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸985-1004具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸1015-1034具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸1035-1054具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸924-933具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸961-970具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸989-997具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
在一些情况下，异源性多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸955-1004的具有10个氨基酸(aa)至50aa(例如10aa至25aa、或25aa至50aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有10个氨基酸(aa)至25aa、或25aa至50aa的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸955-1004具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有约50个氨基酸的长度。
在一些情况下，异源性多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2和NS3氨基酸序列的氨基酸917-1469的具有10个氨基酸(aa)至553aa(例如10aa至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、100aa至200aa、200aa至300aa、300aa至400aa、400aa至500aa、或500aa至553aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有10个氨基酸(aa)至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、100aa至200aa、200aa至300aa、300aa至400aa、400aa至500aa、或500aa至553aa的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2和NS3氨基酸序列的氨基酸917-1469具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有约553个氨基酸的长度。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约0％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)。LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)在图10A中被称为“TP50”。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)；并且具有50个氨基酸至60个氨基酸(例如50aa、51aa、52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ IDNO:99)；并且具有50个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-7和NS2-8的NS2T细胞表位。
HCV NS4A T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV NS4A多肽中的T细胞表位。存在于NS4A多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
异源性多肽可包含NS4A T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4A氨基酸序列的氨基酸1683-1692具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4A T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV NS4B T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV NS4B多肽中的T细胞表位。存在于NS4B多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
作为一个实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1790-1801具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有12个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1792-1802具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1898-1905具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有8个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1921-1935具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1922-1941具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1928-1947具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1868-1876具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1927-1942具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有16个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1932-1940具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1948-1962具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
HCV NS5A T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV NS5A多肽中的T细胞表位。存在于NS5A多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
作为一个实例，异源性多肽可包含NS5A T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5A氨基酸序列的氨基酸2218-2232具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5A T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS5A T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5A氨基酸序列的氨基酸2309-2317具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5A T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV NS5B T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV NS5B多肽中的T细胞表位。存在于NS5B多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
作为一个实例，异源性多肽可包含NS5B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5B氨基酸序列的氨基酸2847-2851具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5B T细胞表位可具有5个氨基酸(aa)至10个氨基酸(例如5aa、6aa、7aa、8aa、9aa或10aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含NS5B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5B氨基酸序列的氨基酸2602-2610具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5B T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV核心T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV核心多肽中的T细胞表位。存在于HCV核心多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9A中。
作为一个实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸1-20具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸11-30具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸21-40具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸39-63具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有23个氨基酸(aa)至28个氨基酸(例如23aa、24aa、25aa、26aa、27aa或28aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸47-70具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有24个氨基酸(aa)至29个氨基酸(例如24aa、25aa、26aa、27aa、28aa或29aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸61-80具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸71-90具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸81-100具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸91-110具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸101-115具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸111-130具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸125-139具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸131-150具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸151-170具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸161-180具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸35-44具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸43-51具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸51-59具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸129-137具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸131-140具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸150-158具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸154-162具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸168-176具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸177-187具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至16个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa或16aa)的长度。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸178-187具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
在一些情况下，异源性多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸1-191的具有10个氨基酸(aa)至191aa(例如10aa至25aa、25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、或150aa至191aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有10个氨基酸(aa)至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、或100aa至150aa、或150aa至191aa的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸1-191具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有约191个氨基酸的长度。
异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且具有171个氨基酸(aa)至180aa(例如171aa、172aa、173aa、174aa、175aa、176aa、177aa、178aa、179aa或180aa)的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且具有171个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A和图11A-图11N中指定为核心-1、核心-2、核心-3、核心-4、核心-5、核心-6、核心-7、核心-8、核心-9、核心-10、核心-11、核心-12、核心-13、核心-14、核心-16、核心-17、核心-18、核心-19、核心-20、核心-21、核心-22的核心T细胞表位。
HCV p7 T细胞表位
在一些情况下，存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包括一个或多个存在于HCV p7多肽中的T细胞表位。存在于HCV p7多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N或图9A中。
作为另一实例，异源性多肽可包含HCV p7 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV p7氨基酸序列的氨基酸803-811具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCVp7 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
包括来自超过一个除E1和E2以外的HCV多肽的HCV T细胞表位的异源性多肽
如上所指示，异源性多肽可包括来自超过一个除E1和E2以外的HCV多肽的T细胞表位。
作为一个实例，异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有550个氨基酸(aa)至560aa(例如550aa、551aa、552aa、553aa、554aa、555aa、556aa、557aa、558aa、559aa或560aa)的长度。
QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)在图10A-图10B中被称为“TP553”。
在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有553个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-4、NS2-5、NS2-6、NS2-7、NS2-8、NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。这个多肽也被称为“TP553”(图12A-图12D)。为防止TP553多肽(氨基酸917-1469)(图11E-图11G)在NS2-NS3接合部处由NS2蛋白酶的催化结构域(氨基酸917-1040)介导的自我裂解，使在位置966处的作为NS2蛋白酶活性的关键残基的组氨酸(H966)突变成丙氨酸(H966A)(图11E)。参见例如Grakoui,A.等A second hepatitis C virus-encoded proteinase.Proc.Natl Acad.Sci.USA 90,10583—10587(1993)；Hijikata,M.等Two distinct proteinase activities requiredfor the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitisC virus.J.Virol.67,4665—4675(1993)；以及Lorenz.IC.Structure of the catalyticdomain of the hepatitis C virus NS2-3protease.Nature.8月17日；442(7104):831-5(2006)。
作为另一实例，异源性多肽可包含与以下氨基酸序列的具有25个氨基酸(aa)至778aa(例如25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至450aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至778aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有778个氨基酸(aa)至790aa(例如778aa、779aa、780aa、781aa、782aa、783aa、784aa、785aa、786aa、787aa、788aa或790aa)的长度。
LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)在图10B中被称为“TP778”。
在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列的具有25个氨基酸(aa)至778aa(例如25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至450aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至778aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至100aa、100aa至200aa、200aa至300aa、300aa至400aa、400aa至500aa、500aa至600aa、600aa至700aa、或700aa至778aa的长度。在一些情况下，异源性多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有778个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS2-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9和NS4b-10的T细胞表位。
作为另一实例，异源性多肽可包含与以下氨基酸序列的具有25个氨基酸(aa)至1985aa(例如25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至500aa、500aa至750aa、750aa至1000aa、1000aa至1500aa、或1500aa至1985aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：APITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPGIPFVSCQRGYRGVWRGDGIMHTRCHCGAEITGHVKNGTMRIVGPRTCRNMWSGTFPINAYTTGPCTPLPAPNYTFALWRVSAEEYVEIRQVGDFHYVTGMTTDNLKCPCQVPSPEFFTELDGVRLHRFAPPCKPLLREEVSFRVGLHEYPVGSQLPCEPEPDVAVLTSMLTDPSHITAEAAGRRLARGSPPSVASSSASQLSAPSLKATCTANHDSPDAELIEANLLWRQEMGGNITRVESENKVVILDSFDPLVAEEDEREISVPAEILRKSRRFAPALPIWARPDYNPPLLETWKKPDYEPPVVHGCPLPPPQSPPVPPPRKKRTVVLTESTVSTALAELATKSFGSSSTSGITGDNTTTSSEPAPSGCPPDSDAESYSSMPPLEGEPGDPDLSDGSWSTVSSEADTEDVVCCSMSYSWTGALVTPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANLLSVEEACSLTPPHSAKSKFGYGAKDVRCHARKAVNHINSVWKDLLEDSVTPIDTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGGPLTNSRGENCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGNNLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDGAGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMFAPTLWARMILMTHFFSVLIARDQLEQALDCEIYGACYSIEPLDLPPIIQRLHGLSAFSLHSYSPGEINRVAACLRKLGVPPLRAWRHRARSVRARLLSRGGRAAICGKYLFNWAVRTKLKLTPIAAAGQLDLSGWFTAGYSGGDIYHSVSHARPRWFWFCLLLLAAGVGIYLLPNR(SEQ ID NO:102)；这个多肽也被称为“TP1985”，并且描绘于图10C中。
在一些情况下，异源性多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：APITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPGIPFVSCQRGYRGVWRGDGIMHTRCHCGAEITGHVKNGTMRIVGPRTCRNMWSGTFPINAYTTGPCTPLPAPNYTFALWRVSAEEYVEIRQVGDFHYVTGMTTDNLKCPCQVPSPEFFTELDGVRLHRFAPPCKPLLREEVSFRVGLHEYPVGSQLPCEPEPDVAVLTSMLTDPSHITAEAAGRRLARGSPPSVASSSASQLSAPSLKATCTANHDSPDAELIEANLLWRQEMGGNITRVESENKVVILDSFDPLVAEEDEREISVPAEILRKSRRFAPALPIWARPDYNPPLLETWKKPDYEPPVVHGCPLPPPQSPPVPPPRKKRTVVLTESTVSTALAELATKSFGSSSTSGITGDNTTTSSEPAPSGCPPDSDAESYSSMPPLEGEPGDPDLSDGSWSTVSSEADTEDVVCCSMSYSWTGALVTPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANLLSVEEACSLTPPHSAKSKFGYGAKDVRCHARKAVNHINSVWKDLLEDSVTPIDTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGGPLTNSRGENCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGNNLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDGAGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMFAPTLWARMILMTHFFSVLIARDQLEQALDCEIYGACYSIEPLDLPPIIQRLHGLSAFSLHSYSPGEINRVAACLRKLGVPPLRAWRHRARSVRARLLSRGGRAAICGKYLFNWAVRTKLKLTPIAAAGQLDLSGWFTAGYSGGDIYHSVSHARPRWFWFCLLLLAAGVGIYLLPNR(SEQ ID NO:102)；并且具有1985个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS3-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9、NS4b-10、NS5a-1、NS5a-2、NS5b-1、NS5b-2的T细胞表位。
额外T细胞表位
如上所讨论，本公开的免疫原性组合物包括：a)HCV E1/E2异二聚体；和b)包含一个或多个T细胞表位(例如一个或多个存在于除HCV E1多肽或HCV E2多肽以外的HCV多肽中的T细胞表位)的异源性多肽。一个或多个T细胞表位可包括一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)HCV NS3多肽；b)HCV NS2多肽；c)HCV NS4A多肽；d)HCV NS4B多肽；e)HCV NS5A多肽；f)HCV NS5B多肽；g)HCV核心多肽；或h)HCV p7多肽。在一些情况下，一个或多个T细胞表位是存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。在一些情况下，异源性多肽进一步包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)脑膜炎球菌外膜蛋白。
因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包括：a)HCV E1/E2异二聚体；和b)包含一个或多个T细胞表位的异源性多肽，其中所述一个或多个T细胞表位是存在于以下中的T细胞表位：i)HCV NS3多肽、HCV NS2多肽、HCV NS4A多肽、HCV NS4B多肽、HCV NS5A多肽、HCV NS5B多肽、HCV核心多肽和HCV p7多肽中的一者或多者；和ii)霍乱毒素或类毒素、破伤风毒素或类毒素、白喉毒素或类毒素和脑膜炎球菌外膜蛋白中的一者或多者。
T辅助细胞破伤风毒素表位或其他细菌T细胞表位可融合(例如通过重组表达)或化学缀合于异源性多肽，或可为未缀合的(例如以单独多肽提供)，以进一步增强对存在于异源性多肽中的T细胞表位与存在于E1/E2多肽中的T细胞表位两者的T细胞应答与B细胞应答两者。或者，可使用去毒毒素(“类毒素”)的整体或部分，其中使毒素的特定氨基酸突变以致使毒素呈非活性，由此产生类毒素。产生类毒素的方法在本领域中是熟知的。细菌表位的实例包括使用白喉类毒素、脑膜炎球菌外膜蛋白、或突变白喉蛋白CRM197(参见例如：http://www.medscape.com/viewarticle/431127)。
在一些情况下，适合破伤风类毒素多肽包含氨基酸序列QYIKANSKFIGIFE(SEQ IDNO:103)。在一些情况下，适合破伤风类毒素多肽包含氨基酸序列QYIKANSKFIGITE(SEQ IDNO:104)。
在一些情况下，异源性多肽可包含霍乱毒素(或类毒素)表位。在一些情况下，包含霍乱类毒素表位的适合异源性多肽包含霍乱毒素-B亚单位(CT-B)的片段，例如以下氨基酸序列的具有5个氨基酸至25个氨基酸、或25个氨基酸至50个氨基酸的片段：MIKLKFGVFFTVLLSSAYAH GTPQNITDLC AEYHNTQIHT LNDKIFSYTE SLAGKREMAI ITFKNGATFQ VEVPGSQHIDSQKKAIERMK DTLRIAYLTE AKVEKLCVWN NKTPHAIAAI SMAN(SEQ ID NO:105)。
在一些情况下，异源性多肽可包含破伤风毒素(或类毒素)T细胞表位。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：ILMQYIKANSKFIGI(SEQID NO:106)；并且具有15个氨基酸至20个氨基酸的长度。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：VNNESSE(SEQ ID NO:107)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：PGINGKAIHLVNNESSE(SEQ IDNO:108)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：PNRDIL(SEQ ID NO:109)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：FIGITEL(SEQ ID NO:110)。在一些情况下，适合破伤风毒素T细胞表位包含氨基酸序列：SYFPSV(SEQ ID NO:111)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：NSVDDALINSTKIYSYFPSV(SEQ ID NO:112)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：IDKISDVSTIVPYIGPALNI(SEQ IDNO:113)。
在一些情况下，异源性多肽可包含白喉毒素T细胞表位。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：QSIALSSLMVAQAIP(SEQ ID NO:114)；并且具有15个氨基酸至20个氨基酸的长度。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：PVFAGANYAAWAVNVAQVI(SEQ ID NO:115)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：VHHNTEEIVAQSIALSSLMV(SEQ ID NO:116)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：QSIALSSLMVAQAIPLVGEL(SEQ ID NO:117)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：VDIGFAAYNFVESIINLFQV(SEQ ID NO:118)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：QGESGHDIKITAENTPLPIA(SEQ IDNO:119)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含氨基酸序列：GVLLPTIPGKLDVNKSKTHI(SEQ ID NO:120)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合异源性多肽包含CRM197的氨基酸序列(参见例如Giannini等(1984)Nucl.Acids.Res.12:4063)。
CRM197的氨基酸序列如下：
laddvvdssksfvmenfssyhgtkpgyvdsiqkgiqkpksgtqgnydddwkefystdnkydaagysvdnenplsgkaggvvkvtypgltkvlalkvdnaetikkelglslteplmeqvgteefikrfgdgasrvvlslpfaegsssveyinnweqakalsveleinfetrgkrgqdamyeymaqacagnrvrrsvgsslscinldwdvirdktktkieslkehgpiknkmsespnktvseekakqyleefhqtalehpelselktvtgtnpvfaganyaawavnvaqvidsetadnlekttaalsilpgigsvmgiadgavhhnteeivaqsialsslmvaqaiplvgelvdigfaaynfvesiinlfqvvhnsynrpayspghktqpflhdgyavswntvedsiirtgfqgesghdikitaentplpiagvllptipgkldvnkskthisvngrkirmrcraidgdvtfcrpkspvyvgngvhanlhvafhrsssekihsneissdsigvlgyqktvdhtkvnsklslffeiks(SEQ ID NO:121)。
在一些情况下，异源性多肽可包含破伤风毒素T细胞表位和白喉毒素T细胞表位。在一些这些情况下，异源性多肽可包含氨基酸序列：IMQYIKANSKFIGIQSIALSSLMVAQ(SEQ IDNO:122)；并且可具有26个氨基酸至30个氨基酸的长度。
异源性多肽(T细胞表位多肽)的混合物
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同异源性多肽(例如两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同异源性多肽的混合物)。
举例来说，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚多肽；b)两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同异源性多肽；和c)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E2多肽；b)两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同异源性多肽；和c)药学上可接受的赋形剂。
举例来说，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至75个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至180个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至235个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至565个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至785个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至180个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至240个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至570个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至790个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至180个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至240个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至570个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至790个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至190个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至240个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至570个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至790个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至115个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至180个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至235个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至560个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同异源性多肽可包括：i)第一异源性多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至790个氨基酸的长度；和ii)第二异源性多肽，其包含与TP1985具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸至2000个氨基酸的长度。
药学上可接受的赋形剂
本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV异二聚多肽，所述HCV异二聚多肽包含：i)HCV E1多肽；和ii)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽；和c)药学上可接受的载体。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽；和c)药学上可接受的载体。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV E1多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的异源性多肽；和c)药学上可接受的载体。
在一些情况下，当本公开的免疫原性组合物包括HCV E1多肽和HCV E2多肽时，HCVE2多肽与HCV E1多肽的比率在约2:1至1:1，例如约2:1至1.5:1、或1.5:1至1:1的范围内。在一些情况下，当本公开的免疫原性组合物包括HCV E1多肽和HCV E2多肽时，HCV E2多肽与HCV E1多肽的摩尔比在约1:1至1.5:1、1.5:1至2:1、2:1至3:1、3:1至4:1、4:1至6:1、或6:1至8:1的范围内。
HCV E1多肽、HCV E2多肽和异源性多肽可与药学上可接受的赋形剂一起配制以产生本公开的免疫原性组合物。广泛多种药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的，并且无需在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已充分描述于多种出版物中，包括例如A.Gennaro(2000)"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1999)H.C.Ansel等人编第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及Handbookof Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编,第3版Amer.PharmaceuticalAssoc。
在一些实施方案中，在水性缓冲液中配制HCV E1多肽、HCV E2多肽(例如呈HCVE1/E2异二聚体形式)和异源性多肽。适合水性缓冲液包括但不限于强度从约5mM至约100mM进行变化的乙酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，水性缓冲液包括提供等张溶液的试剂。所述试剂包括但不限于氯化钠；以及糖，例如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方案中，水性缓冲液进一步包括非离子表面活性剂，诸如聚山梨醇酯20(20)或聚山梨醇酯80(80)。举例来说，HCV E1多肽、HCV E2多肽(例如呈HCV E1/E2异二聚体形式)和异源性多肽在水性缓冲液中的制剂可包括例如约0.01％至约0.05％聚山梨醇酯-20(20)非离子清洁剂。任选地，制剂可进一步包括防腐剂。适合防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，将制剂在约4℃下储存。也可使制剂冻干，在所述情况下，它们通常包括低温保护剂诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等。冻干制剂可甚至在环境温度下历经延长时期加以储存。在一些情况下，水性缓冲液进一步包括非离子表面活性剂。在一些情况下，水性缓冲液包括非离子表面活性剂TritonTMX-100，例如0.1％TritonTMX-100。
可通过将HCV E1多肽、HCV E2多肽(例如呈HCV E1/E2异二聚体形式)和异源性多肽溶解、混悬或乳化于水性或非水性溶剂中来将它们配制成注射用制剂，所述溶剂诸如植物油或其他类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇；并且如果需要，那么连同常规添加剂诸如增溶剂、等张剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起配制。
本公开的免疫原性组合物可包括例如药品级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。组合物可含有如为接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调整剂和缓冲剂、毒性调整剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
制剂中的HCV E1多肽、HCV E2多肽(例如呈HCV E1/E2异二聚体形式)和异源性多肽的浓度可广泛变化(例如以重量计，从小于约0.1％至至少约2％，直至多达20％至50％或更大)，并且可主要根据所选特定施用模式和患者的需求，基于流体体积、粘度和基于患者的因素加以选择。
本公开的免疫原性组合物可以溶液、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、气雾剂等形式提供。应认识到口服施用可需要对组合物进行保护以免遭消化。这通常通过使组合物与致使它对酸性和酶促水解具有抗性的试剂缔合，或通过将组合物包装在具有适当抗性的载体中来实现。进行保护以免遭消化的手段在本领域中是熟知的。
也可提供本公开的免疫原性组合物以便使得在施用之后，多肽(HCV E1多肽、HCVE2多肽(例如呈HCV E1/E2异二聚体形式)和异源性多肽)的血清半衰期增强。举例来说，当配制用于注射的经分离HCV E1多肽、HCV E2多肽(例如呈HCV E1/E2异二聚体形式)和异源性多肽时，多肽可以制备成胶体的脂质体制剂形式提供，或通过用于使血清半衰期延长的其他常规技术来提供。多种方法可用于制备脂质体，如例如Szoka等,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)，美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述。制剂也可以控制释放或缓慢释放形式提供。
佐剂
本公开的免疫原性组合物可包括佐剂。可在人中使用的已知适合佐剂的实例包括但未必限于明矾、磷酸铝、氢氧化铝、MF59(4.3％w/v角鲨烯、0.5％w/v Tween 80TM、0.5％w/v斯潘85(Span 85))、含CpG核酸(其中胞嘧啶是未甲基化的)、QS21、单磷酰基脂质A(MPL)、3-Q-脱酰基-4'-单磷酰基脂质A(3DMPL)、来自Aquilla的提取物、免疫刺激复合物(ISCOMS；胆固醇、磷脂和皂树(Quillaia)皂素的复合物)、LT/CT突变体、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)微粒、Quil A、白介素等。对于实验动物，可使用弗氏不完全佐剂(Freund'sincomplete adjuvant)或弗氏完全佐剂。也适于使用的是N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙酰基-去甲胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(CGP11637，被称为去甲MDP)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺酰基-L-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(CGP 19835A，被称为MTP-PE)和RIBI，其在2％角鲨烯/吐温80乳液中含有从细菌提取的三个组分：单磷酰基脂质A、海藻糖二霉菌酸酯和细胞壁骨架(MPL+TDM+CWS)。佐剂的有效性可通过以下中的一者或多者来确定：测量针对免疫原性抗原或其抗原性表位的抗体的量，测量对抗原的细胞毒性T淋巴细胞应答，以及测量对抗原的辅助T细胞应答。
用以使组合物的有效性增强的其他示例性佐剂包括但不限于：
(1)水包油乳液制剂(伴有或不伴有其他特定免疫刺激剂诸如胞壁酰基肽(参见下文)或细菌细胞壁组分)，诸如像(a)MF59TM(参见例如WO 90/14837)，其含有5％角鲨烯、0.5％吐温80和0.5％斯潘85(任选含有MTP-PE)，使用微射流机配制成亚微米粒子，(b)SAF，其含有10％角鲨烷、0.4％吐温80、5％普洛尼克(pluronic)嵌段聚合物L121和thr-MDP，微射流化成亚微米乳液或涡旋以产生较大粒度乳液，和(c)RIBITM佐剂系统(RAS)(RibiImmunochem,Hamilton,Mont)，其含有2％角鲨烯、0.2％吐温80和一种或多种细菌细胞壁组分诸如单磷酰基脂质A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)和细胞壁骨架(CWS)，例如MPL+CWS(Detox TM)；(2)皂素佐剂，诸如可使用QS21或StimulonTM(Cambridge Bioscience,Worcester,Mass.；经纯化的皂树(Quillaja saponaria)提取物)或由其产生的粒子诸如ISCOM(免疫刺激复合物)，所述ISCOMS可不具有额外清洁剂，例如WO 00/07621；(3)完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)；(4)细胞因子，诸如白介素(例如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12(WO99/44636)等)、干扰素(例如γ干扰素)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)等；(5)单磷酰基脂质A(MPL)或3-O-脱酰化MPL(3dMPL)，例如GB-2220221、EP-A-0689454，当与肺炎球菌糖一起使用时任选大致上不存在明矾，例如WO00/56358；(6)3dMPL与例如QS21和/或水包油乳液的组合(参见例如EP-A-0835318、EP-A-0735898、EP-A-0761231)；(7)包含含有至少一个CG二核苷酸的CpG基序的寡核苷酸，其中胞嘧啶是未甲基化的(参见例如WO 96/02555、WO 98/16247、WO 98/18810、WO 98/40100、WO98/55495、WO 98/37919和WO 98/52581)；(8)聚氧乙烯醚或聚氧乙烯酯(参见例如WO 99/52549)；(9)聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯表面活性剂与辛苯聚醇组合(WO 01/21207)、或聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂与至少一种额外非离子表面活性剂诸如辛苯聚醇组合(WO 01/21152)；(10)皂素和免疫刺激性寡核苷酸(例如CpG寡核苷酸)(WO 00/62800)；(11)免疫刺激剂和金属盐粒子(参见例如WO 00/23105)；(12)皂素和水包油乳液(参见例如WO 99/11241)；(13)皂素(例如QS21)+3dMPL+IM2(任选包括固醇)(参见例如WO 98/57659)；(14)作为免疫刺激剂起增强组合物的功效的作用的其他物质。胞壁酰基肽包括N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-25乙酰基-去甲胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(去甲MDP)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺酰基-L-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(MTP-PE)等。也适于使用的是Matrix-MTM；Matrix-MTM是一种包含40nm纳米粒子的佐剂，所述纳米粒子包含皂树皂素、胆固醇和磷脂。适于向人施用的佐剂受到特别关注。在一些情况下，佐剂是使对免疫原的CD4+T辅助细胞应答增强的佐剂。也适于使用的是聚肌苷:胞嘧啶(聚I:C)核酸。聚I:C是一种合成双链RNA。也适于使用的是STING路径的环状二核苷酸活化剂。适合环状二核苷酸佐剂的实例包括但不限于：1)双-(3’,5’)-环状二聚单磷酸腺苷(环二AMP)；2)双-(3’,5’)-环状二聚单磷酸鸟苷(环二GMP)；和双-(3’,5’)-环状二聚单磷酸肌苷(环二IMP)。
在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是钥孔虫戚血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是磷酸铝。在一些情况下，佐剂是氢氧化铝。在一些情况下，佐剂是明矾+MPL。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；(SEQ ID NO:123))呈脂质体制剂形式的组合。
示例性组合物
以下是本公开的免疫原性组合物的非限制性实例。
1)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)；并且具有29个氨基酸(aa)至35aa(例如29aa、30aa、31aa、32aa、33aa、34aa或35aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ IDNO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCVE1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)；并且具有29个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
2)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)；并且具有29个氨基酸(aa)至35aa(例如29aa、30aa、31aa、32aa、33aa、34aa或35aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ IDNO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCVE1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)；并且具有29个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
3)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)；并且具有50个氨基酸至60个氨基酸(例如50aa、51aa、52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mgDL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)；并且具有50个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
4)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)；并且具有50个氨基酸至60个氨基酸(例如50aa、51aa、52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mgDL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)；并且具有50个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
5)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有52个氨基酸至60个氨基酸(例如52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有52个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCVE1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
6)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有52个氨基酸至60个氨基酸(例如52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有52个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCVE1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
7)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)；并且具有70个氨基酸至80个氨基酸(例如70aa、71aa、72aa、73aa、74aa、75aa、76aa、77aa、78aa、79aa或80aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCVE2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ IDNO:96)；并且具有70个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
8)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)；并且具有70个氨基酸至80个氨基酸(例如70aa、71aa、72aa、73aa、74aa、75aa、76aa、77aa、78aa、79aa或80aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCVE1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)；并且具有70个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
9)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有100个氨基酸(aa)至110aa(例如100aa、101aa、102aa、103aa、104aa、105aa、106aa、107aa、108aa、109aa或110aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有100个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
10)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDC NTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有100个氨基酸(aa)至110aa(例如100aa、101aa、102aa、103aa、104aa、105aa、106aa、107aa、108aa、109aa或110aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有100个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
11)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且可具有171个氨基酸(aa)至180aa(例如171aa、172aa、173aa、174aa、175aa、176aa、177aa、178aa、179aa或180aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且具有171个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
12)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且可具有171个氨基酸(aa)至180aa(例如171aa、172aa、173aa、174aa、175aa、176aa、177aa、178aa、179aa或180aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQID NO:89)；并且具有171个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
13)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有228个氨基酸(aa)至235aa(例如228aa、229aa、230aa、231aa、232aa、233aa、234aa或235aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21 佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGT CGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有228个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
14)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有228个氨基酸(aa)至235aa(例如228aa、229aa、230aa、231aa、232aa、233aa、234aa或235aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21 佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCVE2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有228个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
15)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有553个氨基酸(aa)至560aa(例如554aa、555aa、556aa、557aa、558aa、559aa或560aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有553个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
16)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有553个氨基酸(aa)至560aa(例如554aa、555aa、556aa、557aa、558aa、559aa或560aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有553个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
17)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有778个氨基酸(aa)至790aa(例如778aa、779aa、780aa、781aa、782aa、783aa、784aa、785aa、786aa、787aa、788aa或790aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Pro二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Pro-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有778个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
18)在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有778个氨基酸(aa)至790aa(例如778aa、779aa、780aa、781aa、782aa、783aa、784aa、785aa、786aa、787aa、788aa或790aa)的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；SEQ ID NO:123)呈脂质体制剂形式的组合。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体，其包含：i)HCV E1多肽；和ii)包含Gly-Ser二肽附接于HCV E2多肽的N末端的经修饰的HCV E2多肽(即其中所述经修饰的HCV E2多肽是Gly-Ser-E2多肽)；b)多肽，其包含与以下氨基酸序列具有至少95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有778个氨基酸的长度；和c)药学上可接受的载体。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，佐剂包括MF59、明矾、AS01、AS03、AS04、AS15、MPL、QS-21或含CpG寡核苷酸(例如CpG7909)或前述各物中的两者的组合。在一些情况下，佐剂包括MF59。在一些情况下，佐剂包括明矾。在一些情况下，佐剂包括明矾+MPL。在一些情况下，佐剂包括QS-21。在一些情况下，免疫原性组合物包含来自不同HCV基因型的HCV E1/E2异二聚体的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。在一些情况下，免疫原性组合物包含基因型1的HCV E1/E2、基因型2的HCV E1/E2和基因型3的HCV E1/E2的混合物。
包含含有存在于除E1和E2以外的HCV多肽中的T细胞表位的多肽的组合物
本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)包含一个或多个存在于除E1和E2以外的HCV多肽中的T细胞表位的多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。为简单起见，“包含一个或多个存在于除E1和E2以外的HCV多肽中的T细胞表位的多肽”被称为“HCV T细胞表位多肽”。在一些情况下，免疫原性组合物包含佐剂。因此，本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)HCV T细胞表位多肽；b)药学上可接受的赋形剂；和c)佐剂。包含含有一个或多个存在于除E1和E2以外的HCV多肽中的T细胞表位的多肽的本公开的免疫原性组合物不包括HCVE1/E2异二聚体、HCV E2多肽或HCV E1多肽。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽是经修饰的T细胞表位多肽，其在所述经修饰的HCV T细胞表位多肽的N末端包含1至6个额外氨基酸，其中所述1至6个额外氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽是经修饰的HCV T细胞表位多肽，其在所述经修饰的HCV T细胞表位多肽的C末端包含1至6个额外氨基酸，其中所述1至6个额外氨基酸是LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽不包括新表位；举例来说，在一些情况下，HCVT细胞表位多肽不包括由天然存在的HCV多肽中的不天然地邻近于彼此而存在的氨基酸序列形成的接合部。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽是融合多肽，其包含：i)HCV T细胞表位多肽；和ii)融合配偶体多肽，其中所述融合配偶体多肽可包含存在于除HCV多肽以外的多肽中的T细胞表位。在一些情况下，免疫原性组合物包含：a)融合多肽，其包含：i)HCV T细胞表位多肽；和ii)包含存在于除HCV多肽以外的多肽中的T细胞表位的融合配偶体多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，免疫原性组合物包含：a)融合多肽，其包含：i)HCV T细胞表位多肽；和ii)包含存在于除HCV多肽以外的多肽中的T细胞表位的融合配偶体多肽；b)药学上可接受的赋形剂；和c)佐剂。
在一些情况下，免疫原性组合物包含：a)HCV T细胞表位多肽；b)药学上可接受的赋形剂；和c)非HCV多肽。在一些情况下，免疫原性组合物包含：a)HCV T细胞表位多肽；b)药学上可接受的赋形剂；c)非HCV多肽；和d)佐剂。在一些情况下，非HCV多肽包含一个或多个T细胞表位。
如上所指示，本公开的免疫原性组合物包含HCV T细胞表位多肽，其包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或大于10个(例如10至15、15至20、20至25、或25至30、或大于30个)T细胞表位。T细胞表位包括由细胞毒性T细胞(例如CD8+T细胞)识别的表位，以及由辅助T细胞(例如CD4+T细胞)识别的表位。
包含HCV T细胞表位多肽的本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时可诱导CD4+T细胞应答和/或CD8+T细胞应答。
一个或多个T细胞表位可包括一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)HCV NS3多肽；b)HCV NS2多肽；c)HCV NS4A多肽；d)HCV NS4B多肽；e)HCV NS5A多肽；f)HCV NS5B多肽；g)HCV核心多肽；或h)HCV p7多肽。在一些情况下，一个或多个T细胞表位是存在于HCVNS3多肽中的T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽进一步包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)脑膜炎球菌外膜蛋白。适合T细胞表位来源包括CRM。强力T辅助细胞表位的其他实例是白喉类毒素、破伤风类毒素、脑膜炎球菌外膜蛋白或突变白喉蛋白CRM197(参见例如：http://www.medscape.com/viewarticle/431127)。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含3个或更多个HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含4个或更多个HCV-NS3 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS3 CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS3 CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS3 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS3 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV-NS3CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS3 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS3 CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS3 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2、3、4或5个HCV-NS3 CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS3 CD8+T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含3个或更多个HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含4个或更多个HCV-NS2T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS2 CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS2 CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV-NS2CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS2 CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2、3、4或5个HCV-NS2 CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS2 CD8+T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含3个或更多个HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含4个或更多个HCV-NS4A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS4A CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS4A CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV-NS4A CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS4ACD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2、3、4或5个HCV-NS4A CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS4A CD8+T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含3个或更多个HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含4个或更多个HCV-NS5A T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS5A CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5A CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV-NS5A CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5ACD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2、3、4或5个HCV-NS5A CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS5A CD8+T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含3个或更多个HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含4个或更多个HCV-NS5B T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS5B CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5B CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV-NS5B CD4+T细胞表位和至少一个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-NS5BCD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2、3、4或5个HCV-NS5B CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-NS5B CD8+T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含3个或更多个HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含4个或更多个HCV-核心T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-核心CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-核心CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV-核心CD4+T细胞表位和至少一个HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-核心CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-核心CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2、3、4或5个HCV-核心CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-核心CD8+T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含3个或更多个HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含4个或更多个HCV-p7 T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-p7CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-核心CD4+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含一个或多个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含单一HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV-p7CD4+T细胞表位和至少一个HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2个或更多个HCV-p7CD4+T细胞表位和2个或更多个HCV-p7CD8+T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含2、3、4或5个HCV-p7CD4+T细胞表位和2、3、4或5个HCV-p7CD8+T细胞表位。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62或63个在图9A-图9B中阐述的T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含1至3、3至5、5至10、10至15、15至20、20至25、或25至30个在图9A-图9B中阐述的T细胞表位。举例来说，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4和NS3-11的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-7和NS2-8的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5和NS3-11的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为核心-1、核心-2、核心-3、核心-4、核心-5、核心-6、核心-7、核心-8、核心-9、核心-10、核心-11、核心-12、核心-13、核心-14、核心-16、核心-17、核心-18、核心-19、核心-20、核心-21和核心-22的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-4、NS2-5、NS2-6、NS2-7、NS2-8、NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS3-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9和NS4b-10的T细胞表位。作为另一实例，在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS3-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9、NS4b-10、NS5a-1、NS5a-2、NS5b-1和NS5b-2的T细胞表位。在一些情况下，T细胞表位是连续的。在一些情况下，任何两个T细胞表位都由接头(例如具有1个氨基酸至约50个氨基酸，例如1个氨基酸至5个氨基酸(aa)、5aa至10aa、10aa至15aa、15aa至20aa、20aa至25aa、25aa至30aa、30aa至40aa、或40aa至50aa的长度的接头)分隔。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1和2之间是保守的。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1和3之间是保守的。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1、2和3之间是保守的。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1、2、3和7之间是保守的。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含至少一个HCV CD4+T细胞表位和至少一个HCV CD8+T细胞表位，其中表位在HCV基因型1-7之间是保守的。
HCV T细胞表位多肽可具有约10个氨基酸至约2000个氨基酸的长度；例如HCV T细胞表位多肽可具有10个氨基酸(aa)至15aa、15aa至20aa、20aa至25aa、25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至800aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有约25个氨基酸至约2000个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至500aa、500aa至600aa、600aa至700aa、700aa至800aa、800aa至900aa、900aa至1000aa、1000aa至1100aa、1100aa至1200aa、1200aa至1300aa、1300aa至1400aa、1400aa至1500aa、1500aa至1600aa、1600aa至1700aa、1700aa至1800aa、1800aa至1900aa、或1900aa至2000aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有约25个氨基酸至约3000个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至500aa、500aa至600aa、600aa至700aa、700aa至800aa、800aa至900aa、900aa至1000aa、1000aa至1100aa、1100aa至1200aa、1200aa至1300aa、1300aa至1400aa、1400aa至1500aa、1500aa至1600aa、1600aa至1700aa、1700aa至1800aa、1800aa至1900aa、1900aa至2000aa、2000aa至2250aa、2250aa至2500aa、2500aa至2750aa、或2750aa至3000aa的长度。
HCV T细胞表位多肽可具有约25个氨基酸至约800个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至800aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有约25个氨基酸至约400个氨基酸，例如约25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、或350aa至400aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有25个氨基酸(aa)、26aa、27aa、28aa、29aa、30aa、31aa、32aa、33aa、34aa、35aa、36aa、37aa、38aa、39aa、40aa、41aa、42aa、43aa、44aa、45aa、46aa、47aa、48aa、49aa或50aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有约100个氨基酸(aa)至800aa，例如100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至800aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有25aa至30aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有30aa至40aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有40aa至50aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有50aa至60aa(例如50aa、51aa、52、aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度。HCV T细胞表位多肽可具有60aa至70aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有65aa至75aa(例如65、66、67、68、69、70、71、72、7、74或75aa)的长度。HCV T细胞表位多肽可具有70aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有70aa至80aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有80aa至90aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有90aa至100aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有100aa至105aa(例如100、101、102、103、104、105、106、107、108、109或110aa)的长度。HCV T细胞表位多肽可具有100aa的长度。HCVT细胞表位多肽可具有10个氨基酸(aa)至50aa；例如10aa至15aa、15aa至20aa、20aa至25aa、25aa至30aa、30aa至35aa、35aa至40aa、40aa至45aa、或45aa至50aa的长度。HCV T细胞表位多肽可具有10个氨基酸(aa)至20aa，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20aa的长度。
HCV NS3 T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。存在于NS3多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N、图9B和图10A-图10B中。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)。AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)在图10A中被称为“TP29”。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ ID NO:94)；并且具有25aa至35aa(例如25aa、26aa、27aa、28aa、29aa、30aa、31aa、32aa、33aa、34aa或35aa)的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKL(SEQ IDNO:94)；并且具有29个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4和NS3-11的NS3 T细胞表位。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)。AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)在图10A中被称为“TP52”。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有45个氨基酸至60个氨基酸(例如45aa、46aa、47aa、48aa、49aa、50aa、51aa、52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：AIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSG(SEQ ID NO:95)；并且具有52个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5和NS3-11的NS3 T细胞表位。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)；并且具有65个氨基酸至80个氨基酸(例如65aa、66aa、67aa、68aa、69aa、70aa、71aa、72aa、73aa、74aa、75aa、76aa、77aa、78aa、79aa或80aa)的长度。KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)在图10A中被称为“TP70”。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：KGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:96)；并且具有70个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-11、NS3-12和NS3-13的NS3 T细胞表位。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有95个氨基酸(aa)至105aa(例如95aa、96aa、97aa、98aa、99aa、100aa、101aa、102aa、103aa、104aa或105aa)的长度。VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)在图10A中被称为“TP100”。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDF(SEQ ID NO:97)；并且具有100个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的NS3T细胞表位。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且具有171个氨基酸(aa)至180aa(例如171aa、172aa、173aa、174aa、175aa、176aa、177aa、178aa、179aa或180aa)的长度。MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)在图10A中被称为“TP171”。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:89)；并且具有171个氨基酸的长度。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASA(SEQID NO:98)；并且具有190个氨基酸(aa)至200aa(例如190aa、191aa、192aa、193aa、194aa、195aa、196aa、197aa、198aa、199aa或200aa)的长度。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASA(SEQ ID NO:98)；并且具有191个氨基酸的长度。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有215个氨基酸(aa)至235aa(例如215aa、216aa、217 11、218aa、219aa、220aa、221aa、222aa、223aa、224aa、225aa、226aa、227aa、228aa、229aa、230aa、231aa、232aa、233aa、234aa或235aa)的长度。LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ IDNO:81)在图10A中被称为“TP228”。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:81)；并且具有228个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的NS3 T细胞表位。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1265-1279具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1309-1323具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1401-1415具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1402-1412具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至16个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa或16aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1429-1439具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至16个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa或16aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1450-1464具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1453-1467具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1577-1591具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1306-1314具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1387-1394具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有1个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1405-1413具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1450-1458具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1457-1465具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV NS3 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS3氨基酸序列的氨基酸1610-1618具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV NS3 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV NS2 T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV NS2多肽中的T细胞表位。存在于NS2多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9A中。
举例来说，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸955-974具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸975-994具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸985-1004具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸1015-1034具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸1035-1054具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸924-933具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸961-970具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS2T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸989-997具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS2T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸955-1004的具有10个氨基酸(aa)至50aa(例如10aa至25aa、或25aa至50aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有10个氨基酸(aa)至25aa、或25aa至50aa的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2氨基酸序列的氨基酸955-1004具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有约50个氨基酸的长度。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2和NS3氨基酸序列的氨基酸917-1469的具有10个氨基酸(aa)至553aa(例如10aa至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、100aa至200aa、200aa至300aa、300aa至400aa、400aa至500aa、或500aa至553aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有10个氨基酸(aa)至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、100aa至200aa、200aa至300aa、300aa至400aa、400aa至500aa、或500aa至553aa的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS2和NS3氨基酸序列的氨基酸917-1469具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有约553个氨基酸的长度。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)。LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQID NO:99)在图10A中被称为“TP50”。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)；并且具有50个氨基酸至60个氨基酸(例如50aa、51aa、52aa、53aa、54aa、55aa、56aa、57aa、58aa、59aa或60aa)的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADT(SEQ ID NO:99)；并且具有50个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-7和NS2-8的NS2T细胞表位。
HCV NS4A T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV NS4A多肽中的T细胞表位。存在于NS4A多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
HCV T细胞表位多肽可包含NS4A T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4A氨基酸序列的氨基酸1683-1692具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4A T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV NS4B T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV NS4B多肽中的T细胞表位。存在于NS4B多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
作为一个实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1790-1801具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有12个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1792-1802具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1898-1905具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有8个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1921-1935具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1922-1941具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1928-1947具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1868-1876具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1927-1942具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有16个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1932-1940具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS4B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS4B氨基酸序列的氨基酸1948-1962具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS4B T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
HCV NS5A T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV NS5A多肽中的T细胞表位。存在于NS5A多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
作为一个实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS5A T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5A氨基酸序列的氨基酸2218-2232具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5A T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS5A T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5A氨基酸序列的氨基酸2309-2317具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5A T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV NS5B T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV NS5B多肽中的T细胞表位。存在于NS5B多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9B中。
作为一个实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS5B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5B氨基酸序列的氨基酸2847-2851具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5B T细胞表位可具有5个氨基酸(aa)至10个氨基酸(例如5aa、6aa、7aa、8aa、9aa或10aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含NS5B T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV NS5B氨基酸序列的氨基酸2602-2610具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述NS5B T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
HCV核心T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV核心多肽中的T细胞表位。存在于HCV核心多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N和图9A中。
作为一个实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸1-20具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸11-30具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸21-40具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸39-63具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有23个氨基酸(aa)至28个氨基酸(例如23aa、24aa、25aa、26aa、27aa或28aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸47-70具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有24个氨基酸(aa)至29个氨基酸(例如24aa、25aa、26aa、27aa、28aa或29aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸61-80具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸71-90具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸81-100具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸91-110具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸101-115具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸111-130具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸125-139具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有15个氨基酸(aa)至20个氨基酸(例如15aa、16aa、17aa、18aa、19aa或20aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸131-150具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸151-170具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸161-180具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有20个氨基酸(aa)至25个氨基酸(例如20aa、21aa、22aa、23aa、24aa或25aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸35-44具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸43-51具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸51-59具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸129-137具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸131-140具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸150-158具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸154-162具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸168-176具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸177-187具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有11个氨基酸(aa)至16个氨基酸(例如11aa、12aa、13aa、14aa、15aa或16aa)的长度。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV核心T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸178-187具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV核心T细胞表位可具有10个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸1-191的具有10个氨基酸(aa)至191aa(例如10aa至25aa、25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、或150aa至191aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有10个氨基酸(aa)至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、或100aa至150aa、或150aa至191aa的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV核心氨基酸序列的氨基酸1-191具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且具有约191个氨基酸的长度。
HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:97)；并且具有171个氨基酸(aa)至180aa(例如171aa、172aa、173aa、174aa、175aa、176aa、177aa、178aa、179aa或180aa)的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPG(SEQ ID NO:97)；并且具有171个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A和图11A-图11N中指定为核心-1、核心-2、核心-3、核心-4、核心-5、核心-6、核心-7、核心-8、核心-9、核心-10、核心-11、核心-12、核心-13、核心-14、核心-16、核心-17、核心-18、核心-19、核心-20、核心-21、核心-22的核心T细胞表位。
HCV p7 T细胞表位
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包括一个或多个存在于HCV p7多肽中的T细胞表位。存在于HCV p7多肽中的T细胞表位的实例描绘于图11A-图11N或图9A中。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含HCV p7 T细胞表位，其包含与在图12A-图12L中指定为“共有序列”的氨基酸序列或任何HCV基因型的相应HCV p7氨基酸序列的氨基酸803-811具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且所述HCV p7 T细胞表位可具有9个氨基酸(aa)至15个氨基酸(例如9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa或15aa)的长度。
包括来自超过一个除E1和E2以外的HCV多肽的HCV T细胞表位的HCV T细胞表位多
肽
如上所指示，HCV T细胞表位多肽可包括来自超过一个除E1和E2以外的HCV多肽的T细胞表位。
作为一个实例，HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有550个氨基酸(aa)至560aa(例如550aa、551aa、552aa、553aa、554aa、555aa、556aa、557aa、558aa、559aa或560aa)的长度。
QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)在图10A-图10B中被称为“TP553”。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：QASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKMAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNALTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSQMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGREILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCN(SEQ ID NO:100)；并且具有553个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS2-1、NS2-2、NS2-3、NS2-4、NS2-5、NS2-6、NS2-7、NS2-8、NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12和NS3-13的T细胞表位。这个多肽也被称为“TP553”(图12A-图12D)。为防止TP553多肽(氨基酸917-1469)(图11E-图11G)在NS2-NS3接合部处由NS2蛋白酶的催化结构域(氨基酸917-1040)介导的自我裂解，使在位置966处的作为NS2蛋白酶活性的关键残基的组氨酸(H966)突变成丙氨酸(H966A)(图11E)。参见例如Grakoui,A.等A second hepatitis C virus-encoded proteinase.Proc.NatlAcad.Sci.USA 90,10583—10587(1993)；Hijikata,M.等Two distinct proteinaseactivities required for the processing of a putative nonstructural precursorprotein of hepatitis C virus.J.Virol.67,4665—4675(1993)；以及Lorenz.IC.Structure of the catalytic domain of the hepatitis C virus NS2-3protease.Nature.8月17日；442(7104):831-5(2006)。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列的具有25个氨基酸(aa)至778aa(例如25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至450aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至778aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)。
LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)在图10B中被称为“TP778”。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列的具有25个氨基酸(aa)至778aa(例如25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至300aa、300aa至350aa、350aa至400aa、400aa至450aa、450aa至500aa、500aa至550aa、550aa至600aa、600aa至650aa、650aa至700aa、700aa至750aa、或750aa至778aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有25个氨基酸(aa)至50aa、50aa至100aa、100aa至200aa、200aa至300aa、300aa至400aa、400aa至500aa、500aa至600aa、600aa至700aa、或700aa至778aa的长度。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：LHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPG(SEQ ID NO:101)；并且具有778个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS2-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9和NS4b-10的T细胞表位。
作为另一实例，HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列的具有25个氨基酸(aa)至1985aa(例如25aa至50aa、50aa至75aa、75aa至100aa、100aa至150aa、150aa至200aa、200aa至250aa、250aa至500aa、500aa至750aa、750aa至1000aa、1000aa至1500aa、或1500aa至1985aa)的连续链段具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：APITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPGIPFVSCQRGYRGVWRGDGIMHTRCHCGAEITGHVKNGTMRIVGPRTCRNMWSGTFPINAYTTGPCTPLPAPNYTFALWRVSAEEYVEIRQVGDFHYVTGMTTDNLKCPCQVPSPEFFTELDGVRLHRFAPPCKPLLREEVSFRVGLHEYPVGSQLPCEPEPDVAVLTSMLTDPSHITAEAAGRRLARGSPPSVASSSASQLSAPSLKATCTANHDSPDAELIEANLLWRQEMGGNITRVESENKVVILDSFDPLVAEEDEREISVPAEILRKSRRFAPALPIWARPDYNPPLLETWKKPDYEPPVVHGCPLPPPQSPPVPPPRKKRTVVLTESTVSTALAELATKSFGSSSTSGITGDNTTTSSEPAPSGCPPDSDAESYSSMPPLEGEPGDPDLSDGSWSTVSSEADTEDVVCCSMSYSWTGALVTPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANLLSVEEACSLTPPHSAKSKFGYGAKDVRCHARKAVNHINSVWKDLLEDSVTPIDTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGGPLTNSRGENCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGNNLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDGAGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMFAPTLWARMILMTHFFSVLIARDQLEQALDCEIYGACYSIEPLDLPPIIQRLHGLSAFSLHSYSPGEINRVAACLRKLGVPPLRAWRHRARSVRARLLSRGGRAAICGKYLFNWAVRTKLKLTPIAAAGQLDLSGWFTAGYSGGDIYHSVSHARPRWFWFCLLLLAAGVGIYLLPNR(SEQ ID NO:102)。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：APITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSAGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYREFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVIAPAVQTNWQKLEAFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTSQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPGIPFVSCQRGYRGVWRGDGIMHTRCHCGAEITGHVKNGTMRIVGPRTCRNMWSGTFPINAYTTGPCTPLPAPNYTFALWRVSAEEYVEIRQVGDFHYVTGMTTDNLKCPCQVPSPEFFTELDGVRLHRFAPPCKPLLREEVSFRVGLHEYPVGSQLPCEPEPDVAVLTSMLTDPSHITAEAAGRRLARGSPPSVASSSASQLSAPSLKATCTANHDSPDAELIEANLLWRQEMGGNITRVESENKVVILDSFDPLVAEEDEREISVPAEILRKSRRFAPALPIWARPDYNPPLLETWKKPDYEPPVVHGCPLPPPQSPPVPPPRKKRTVVLTESTVSTALAELATKSFGSSSTSGITGDNTTTSSEPAPSGCPPDSDAESYSSMPPLEGEPGDPDLSDGSWSTVSSEADTEDVVCCSMSYSWTGALVTPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANLLSVEEACSLTPPHSAKSKFGYGAKDVRCHARKAVNHINSVWKDLLEDSVTPIDTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGGPLTNSRGENCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGNNLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDGAGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMFAPTLWARMILMTHFFSVLIARDQLEQALDCEIYGACYSIEPLDLPPIIQRLHGLSAFSLHSYSPGEINRVAACLRKLGVPPLRAWRHRARSVRARLLSRGGRAAICGKYLFNWAVRTKLKLTPIAAAGQLDLSGWFTAGYSGGDIYHSVSHARPRWFWFCLLLLAAGVGIYLLPNR(SEQ ID NO:102)；并且具有1985个氨基酸的长度。这种多肽可包括在图9A-图9B和图11A-图11N中指定为NS3-1、NS3-2、NS3-3、NS3-4、NS3-5、NS3-6、NS3-7、NS3-8、NS3-9、NS3-10、NS3-11、NS3-12、NS3-13、NS3-14、NS4a-1、NS4b-1、NS4b-2、NS4b-3、NS4b-4、NS4b-5、NS4b-6、NS4b-7、NS4b-8、NS4b-9、NS4b-10、NS5a-1、NS5a-2、NS5b-1、NS5b-2的T细胞表位。
额外T细胞表位
如上所讨论，本公开的免疫原性组合物包括HCV T细胞表位多肽，其包含一个或多个T细胞表位(例如一个或多个存在于除HCV E1多肽或HCV E2多肽以外的HCV多肽中的T细胞表位)。一个或多个T细胞表位可包括一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)HCV NS3多肽；b)HCV NS2多肽；c)HCV NS4A多肽；d)HCV NS4B多肽；e)HCV NS5A多肽；f)HCV NS5B多肽；g)HCV核心多肽；或h)HCV p7多肽。在一些情况下，一个或多个T细胞表位是存在于HCVNS3多肽中的T细胞表位。在一些情况下，HCV T细胞表位多肽进一步包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)脑膜炎球菌外膜蛋白。
因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包括：a)包含一个或多个T细胞表位的HCV T细胞表位多肽，其中所述一个或多个T细胞表位是存在于以下中的T细胞表位：i)HCV NS3多肽、HCV NS2多肽、HCV NS4A多肽、HCV NS4B多肽、HCV NS5A多肽、HCV NS5B多肽、HCV核心多肽和HCV p7多肽中的一者或多者；和ii)霍乱毒素或类毒素、破伤风毒素或类毒素、白喉毒素或类毒素和脑膜炎球菌外膜蛋白中的一者或多者。
T辅助细胞破伤风毒素表位或其他细菌T细胞表位可融合(例如通过重组表达)或化学缀合于HCV T细胞表位多肽，或可为未缀合的(例如以单独多肽提供)，以进一步增强对存在于HCV T细胞表位多肽中的T细胞表位的T细胞应答与B细胞应答两者。或者，可使用去毒毒素(“类毒素”)的整体或部分，其中使毒素的特定氨基酸突变以致使毒素呈非活性，由此产生类毒素。产生类毒素的方法在本领域中是熟知的。细菌表位的实例包括使用白喉类毒素、脑膜炎球菌外膜蛋白、或突变白喉蛋白CRM197(参见例如：http://www.medscape.com/viewarticle/431127)。
在一些情况下，适合破伤风类毒素多肽包含氨基酸序列QYIKANSKFIGIFE(SEQ IDNO:103)。在一些情况下，适合破伤风类毒素多肽包含氨基酸序列QYIKANSKFIGITE(SEQ IDNO:104)。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽可包含霍乱毒素(或类毒素)表位。在一些情况下，包含霍乱类毒素表位的适合HCV T细胞表位多肽包含霍乱毒素-B亚单位(CT-B)的片段，例如以下氨基酸序列的具有5个氨基酸至25个氨基酸、或25个氨基酸至50个氨基酸的片段：MIKLKFGVFF TVLLSSAYAH GTPQNITDLC AEYHNTQIHT LNDKIFSYTE SLAGKREMAI ITFKNGATFQVEVPGSQHID SQKKAIERMK DTLRIAYLTE AKVEKLCVWN NKTPHAIAAI SMAN(SEQ ID NO:105)。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽可包含破伤风毒素(或类毒素)T细胞表位。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：ILMQYIKANSKFIGI(SEQ ID NO:106)；并且具有15个氨基酸至20个氨基酸的长度。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：VNNESSE(SEQID NO:107)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：PGINGKAIHLVNNESSE(SEQ ID NO:108)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：PNRDIL(SEQ ID NO:109)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：FIGITEL(SEQ ID NO:110)。在一些情况下，适合破伤风毒素T细胞表位包含氨基酸序列：SYFPSV(SEQ ID NO:111)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：NSVDDALINSTKIYSYFPSV(SEQ ID NO:112)。在一些情况下，包含破伤风毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：IDKISDVSTIVPYIGPALNI(SEQ ID NO:113)。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽可包含白喉毒素T细胞表位。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：QSIALSSLMVAQAIP(SEQID NO:114)；并且具有15个氨基酸至20个氨基酸的长度。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：PVFAGANYAAWAVNVAQVI(SEQ ID NO:115)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：VHHNTEEIVAQSIALSSLMV(SEQ ID NO:116)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：QSIALSSLMVAQAIPLVGEL(SEQ ID NO:117)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：VDIGFAAYNFVESIINLFQV(SEQ ID NO:118)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：QGESGHDIKITAENTPLPIA(SEQ ID NO:119)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含氨基酸序列：GVLLPTIPGKLDVNKSKTHI(SEQ ID NO:120)。在一些情况下，包含白喉毒素T细胞表位的适合HCV T细胞表位多肽包含CRM197的氨基酸序列(参见例如Giannini等(1984)Nucl.Acids.Res.12:4063)。
CRM197的氨基酸序列如下：
1addvvdssksfvmenfssyhgtkpgyvdsiqkgiqkpksgtqgnydddwkefystdnkydaagysvdnenplsgkaggvvkvtypgltkvlalkvdnaetikkelglslteplmeqvgteefikrfgdgasrvvlslpfaegsssveyinnweqakalsveleinfetrgkrgqdamyeymaqacagnrvrrsvgsslscinldwdvirdktktkieslkehgpiknkmsespnktvseekakqyleefhqtalehpelselktvtgtnpvfaganyaawavnvaqvidsetadnlekttaalsilpgigsvmgiadgavhhnteeivaqsialsslmvaqaiplvgelvdigfaaynfvesiinlfqvvhnsynrpayspghktqpflhdgyavswntvedsiirtgfqgesghdikitaentplpiagvllptipgkldvnkskthisvngrkirmrcraidgdvtfcrpkspvyvgngvhanlhvafhrsssekihsneissdsigvlgyqktvdhtkvnsklslffeiks(SEQ ID NO:121)。
在一些情况下，HCV T细胞表位多肽可包含破伤风毒素T细胞表位和白喉毒素T细胞表位。在一些这些情况下，HCV T细胞表位多肽可包含氨基酸序列：IMQYIKANSKFIGIQSIALSSLMVAQ(SEQ ID NO:122)；并且可具有26个氨基酸至30个氨基酸的长度。
HCV T细胞表位多肽的混合物
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同HCV T细胞表位多肽(例如两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同HCV T细胞表位多肽的混合物)。
举例来说，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同HCV T细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)两种或更多种包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的不同HCV T细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。
举例来说，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至75个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至180个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至235个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至565个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸至35个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至785个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至180个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至240个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至570个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸至55个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至790个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至180个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至240个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至570个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸至60个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至790个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP100具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸至110个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP171具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸至190个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP228具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸至240个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP553具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸至570个氨基酸的长度。
作为另一实例，两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽可包括：i)第一HCV T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸至80个氨基酸的长度；和ii)第二HCV T细胞表位多肽，其包含与TP778具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸至790个氨基酸的长度。
药学上可接受的赋形剂
如上所指示，本公开的免疫原性组合物可包含：a)HCV T细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。广泛多种药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的，并且无需在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已充分描述于多种出版物中，包括例如A.Gennaro(2000)"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及Handbook ofPharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编,第3版Amer.PharmaceuticalAssoc。
在一些实施方案中，在水性缓冲液中配制HCV T细胞表位多肽。适合水性缓冲液包括但不限于强度从约5mM至约100mM进行变化的乙酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，水性缓冲液包括提供等张溶液的试剂。所述试剂包括但不限于氯化钠；以及糖，例如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方案中，水性缓冲液进一步包括非离子表面活性剂，诸如聚山梨醇酯20(20)或聚山梨醇酯8080)。举例来说，HCV T细胞表位多肽在水性缓冲液中的制剂可包括例如约0.01％至约0.05％聚山梨醇酯-20(20)非离子清洁剂。任选地，制剂可进一步包括防腐剂。适合防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，将制剂在约4℃下储存。也可使制剂冻干，在所述情况下，它们通常包括低温保护剂诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等。冻干制剂可甚至在环境温度下历经延长时期加以储存。在一些情况下，水性缓冲液进一步包括非离子表面活性剂。在一些情况下，水性缓冲液包括非离子表面活性剂TritonTMX-100，例如0.1％TritonTMX-100。
可通过将HCV T细胞表位多肽溶解、混悬或乳化于水性或非水性溶剂中来将所述多肽配制成注射用制剂，所述溶剂诸如植物油或其他类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇；并且如果需要，那么连同常规添加剂诸如增溶剂、等张剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起配制。
本公开的免疫原性组合物可包括例如药品级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。组合物可含有如为接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调整剂和缓冲剂、毒性调整剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
制剂中的HCV T细胞表位多肽的浓度可广泛变化(例如以重量计，从小于约0.1％至至少约2％，直至多达20％至50％或更大)，并且可主要根据所选特定施用模式和患者的需求，基于流体体积、粘度和基于患者的因素加以选择。
本公开的免疫原性组合物可以溶液、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、气雾剂等形式提供。应认识到口服施用可需要对组合物进行保护以免遭消化。这通常通过使组合物与致使它对酸性和酶促水解具有抗性的试剂缔合，或通过将组合物包装在具有适当抗性的载体中来实现。进行保护以免遭消化的手段在本领域中是熟知的。
也可提供本公开的免疫原性组合物以便使得在施用之后，多肽(HCV T细胞表位多肽)的血清半衰期增强。举例来说，当配制用于注射的HCV T细胞表位多肽时，所述多肽可以制备成胶体的脂质体制剂形式提供，或通过用于使血清半衰期延长的其他常规技术来提供。多种方法可用于制备脂质体，如例如Szoka等,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)，美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述。制剂也可以控制释放或缓慢释放形式提供。
佐剂
本公开的免疫原性组合物可包括佐剂。可在人中使用的已知适合佐剂的实例包括但未必限于明矾(例如磷酸铝；氢氧化铝)、MF59(4.3％w/v角鲨烯、0.5％w/v Tween 80TM、0.5％w/v斯潘85)、含CpG核酸(其中胞嘧啶是未甲基化的)、QS21、单磷酰基脂质A(MPL)、3-Q-脱酰基-4'-单磷酰基脂质A(3DMPL)、来自Aquilla的提取物、免疫刺激复合物(ISCOMS；胆固醇、磷脂和皂树皂素的复合物)、LT/CT突变体、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)微粒、Quil A、白介素等。对于实验动物，可使用弗氏不完全佐剂或弗氏完全佐剂。也适于使用的是N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙酰基-去甲胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(CGP 11637，被称为去甲MDP)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺酰基-L-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(CGP 19835A，被称为MTP-PE)和RIBI，其在2％角鲨烯/吐温80乳液中含有从细菌提取的三个组分：单磷酰基脂质A、海藻糖二霉菌酸酯和细胞壁骨架(MPL+TDM+CWS)。佐剂的有效性可通过以下中的一者或多者来确定：测量针对免疫原性抗原或其抗原性表位的抗体的量，测量对抗原的细胞毒性T淋巴细胞应答，以及测量对抗原的辅助T细胞应答。
用以使组合物的有效性增强的其他示例性佐剂包括但不限于：(1)水包油乳液制剂(伴有或不伴有其他特定免疫刺激剂诸如胞壁酰基肽(参见下文)或细菌细胞壁组分)，诸如像(a)MF59TM(参见例如WO90/14837)，其含有5％角鲨烯、0.5％吐温80和0.5％斯潘85(任选含有MTP-PE)，使用微射流机配制成亚微米粒子，(b)SAF，其含有10％角鲨烷、0.4％吐温80、5％普洛尼克嵌段聚合物L121和thr-MDP，微射流化成亚微米乳液或涡旋以产生较大粒度乳液，和(c)RIBITM佐剂系统(RAS)(Ribi Immunochem,Hamilton,Mont)，其含有2％角鲨烯、0.2％吐温80和一种或多种细菌细胞壁组分诸如单磷酰基脂质A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)和细胞壁骨架(CWS)，例如MPL+CWS(Detox TM)；(2)皂素佐剂，诸如可使用QS21或StimulonTM(Cambridge Bioscience,Worcester,Mass.；经纯化的皂树提取物)或由其产生的粒子诸如ISCOM(免疫刺激复合物)，所述ISCOMS可不具有额外清洁剂，例如WO 00/07621；(3)完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)；(4)细胞因子，诸如白介素(例如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12(WO99/44636)等)、干扰素(例如γ干扰素)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)等；(5)单磷酰基脂质A(MPL)或3-O-脱酰化MPL(3dMPL)，例如GB-2220221、EP-A-0689454，当与肺炎球菌糖一起使用时任选大致上不存在明矾，例如WO 00/56358；(6)3dMPL与例如QS21和/或水包油乳液的组合(参见例如EP-A-0835318、EP-A-0735898、EP-A-0761231)；(7)包含含有至少一个CG二核苷酸的CpG基序的寡核苷酸，其中胞嘧啶是未甲基化的(参见例如WO 96/02555、WO 98/16247、WO 98/18810、WO98/40100、WO 98/55495、WO 98/37919和WO 98/52581)；(8)聚氧乙烯醚或聚氧乙烯酯(参见例如WO 99/52549)；(9)聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯表面活性剂与辛苯聚醇组合(WO 01/21207)、或聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂与至少一种额外非离子表面活性剂诸如辛苯聚醇组合(WO 01/21152)；(10)皂素和免疫刺激性寡核苷酸(例如CpG寡核苷酸)(WO 00/62800)；(11)免疫刺激剂和金属盐粒子(参见例如WO 00/23105)；(12)皂素和水包油乳液(参见例如WO 99/11241)；(13)皂素(例如QS21)+3dMPL+IM2(任选包括固醇)(参见例如WO98/57659)；(14)作为免疫刺激剂起增强组合物的功效的作用的其他物质。胞壁酰基肽包括N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-25乙酰基-去甲胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(去甲MDP)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺酰基-L-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(MTP-PE)等。也适于使用的是Matrix-MTM；Matrix-MTM是一种包含40nm纳米粒子的佐剂，所述纳米粒子包含皂树皂素、胆固醇和磷脂。适于向人施用的佐剂受到特别关注。在一些情况下，佐剂是使对免疫原的CD4+T辅助细胞应答增强的佐剂。也适于使用的是聚肌苷:胞嘧啶(聚I:C)核酸。聚I:C是一种合成双链RNA。也适于使用的是STING路径的环状二核苷酸活化剂。适合环状二核苷酸佐剂的实例包括但不限于：1)双-(3’,5’)-环状二聚单磷酸腺苷(环二AMP)；2)双-(3’,5’)-环状二聚单磷酸鸟苷(环二GMP)；和双-(3’,5’)-环状二聚单磷酸肌苷(环二IMP)。
在一些情况下，佐剂是MF59，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是明矾，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在其他情况下，佐剂是MPL，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是Matrix-MTM，伴有或不伴有含CpG寡核苷酸。在一些情况下，佐剂是钥孔虫戚血蓝蛋白。在一些情况下，佐剂是明矾。在一些情况下，佐剂是磷酸铝。在一些情况下，佐剂是氢氧化铝。在一些情况下，佐剂是明矾+MPL。在一些情况下，佐剂是MF59。在一些情况下，佐剂是明矾+MF59。在一些情况下，佐剂是AS01。AS01含有QS-21佐剂、MPL和脂质体。在一些情况下，佐剂是AS03。S03的剂量含有：10.69mg角鲨烯；11.86mg DL-α-生育酚；和4.86mg聚山梨醇酯-80。在一些情况下，佐剂是AS04。在一些情况下，佐剂是AS15。AS15是QS-21佐剂、单磷酰基脂质A和CpG7909(具有序列5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'的寡核苷酸；(SEQ ID NO:123))呈脂质体制剂形式的组合。
诱导或增强免疫应答的方法
本公开提供诱导或增强个体中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含HCV T细胞表位多肽，并且其中所述免疫原性组合物不包括HCV E1/E2异二聚体、HCV E1多肽或HCV E2多肽。
制备HCV E1/E2异二聚体以及用于制备异源性多肽的方法
适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体、HCV E2多肽和异源性多肽可使用用于在宿主细胞中产生多肽的标准方法产生。
适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体、HCV E2多肽和异源性多肽可使用包括重组方法和非重组方法(例如化学合成)的任何适合方法产生。适于包括在本公开的免疫原性组合物中的HCV E1/E2异二聚体、HCV E2多肽和异源性多肽可使用用于在宿主细胞中产生多肽的标准方法产生。
当化学合成多肽时，合成可通过液相或固相来进行。固相肽合成(SPPS)允许并入非天然氨基酸和/或肽/蛋白质骨架修饰。各种形式的SPPS诸如Fmoc和Boc可用于合成多肽。化学合成的细节在本领域中是已知的(例如Ganesan A.2006Mini Rev.Med Chem.6:3-10以及Camarero JA等2005Protein Pept Lett.12:723-8)。
当使用重组技术产生多肽时，所述多肽可使用任何适合构建体和任何适合宿主细胞以细胞内蛋白质形式或以分泌蛋白质形式产生，所述宿主细胞可为原核细胞或真核细胞，诸如分别是细菌(例如大肠杆菌(Escherichia coli))细胞或酵母宿主细胞。可用作宿主细胞的真核细胞的其他实例包括昆虫细胞、哺乳动物细胞、丝状真菌和植物细胞。适合酵母细胞包括例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和毕赤酵母(Pichia)(例如巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris))。
在一些情况下，异源性多肽与HCV E1/E2异二聚体分开产生(例如在单独宿主细胞中产生)。在一些情况下，在第一宿主细胞中产生异源性多肽；并且在第二宿主细胞中产生HCV E1/E2异二聚体。一旦单独产生HCV E1/E2异二聚体和异源性多肽，它们即可连同药学上可接受的赋形剂一起加以组合以产生本公开的免疫原性组合物。在一些情况下，HCV E1/E2异二聚体与异源性多肽两者均在组合以产生免疫原性组合物之前加以纯化。举例来说，HCV E1/E2异二聚体与异源性多肽两者均可为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或大于99％纯净的，例如不含其他多肽、其他大分子等。
制备异源性多肽的方法
存在于本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽可使用用于制备多肽的任何已知方法产生。在一些情况下，将包含编码异源性多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)引入宿主细胞中，从而产生经遗传修饰(重组)宿主细胞，其中所述重组表达载体提供异源性多肽在所述经遗传修饰宿主细胞中的表达。
在一些情况下，异源性多肽以融合多肽形式产生，所述融合多肽包含：a)异源性多肽；和b)融合配偶体，其中所述融合配偶体是亲和标签。适合亲和标签包括例如免疫球蛋白Fc多肽、聚(组氨酸)标签(例如His6)、麦芽糖结合蛋白(MBP)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)多肽、钙调蛋白结合肽(CBP)、链霉亲和素结合肽(SBP)、Strep标签II、FLAG(例如DYKDDDDK(SEQ ID NO:91))、血凝素(HA)(例如YPYDVPDYA(SEQ ID NO:92))、c-myc T7(例如EQKLISEEDL；SEQ ID NO:93)、Glu-Glu、淀粉结合结构域(SBD)和Flag-酸性区-靶标标签(FATT)等。
在一些情况下，异源性多肽以融合多肽形式产生，所述融合多肽包含：a)异源性多肽；和b)融合配偶体(例如其中所述融合配偶体是Ig Fc多肽)。在一些情况下，可蛋白水解裂解接头插入在异源性多肽与融合配偶体之间，以致融合多肽包含：a)异源性多肽；b)所述可蛋白水解裂解接头；和c)融合配偶体(例如Ig Fc多肽)。
可蛋白水解裂解接头可包括由选自由以下组成的组的蛋白酶识别的蛋白酶识别序列：丙氨酸羧基肽酶、蜜环菌虾红素(Armillaria mellea astacin)、细菌亮氨酰基氨基肽酶、癌促凝物质、组织蛋白酶B(cathepsin B)、梭菌蛋白酶(clostripain)、胞质液丙氨酰基氨基肽酶、弹性蛋白酶(elastase)、胞内蛋白酶Arg-C(endoproteinase Arg-C)、肠激酶(enterokinase)、胃亚蛋白酶(gastricsin)、明胶酶(gelatinase)、Gly-X羧基肽酶、甘氨酰基内肽酶、人鼻病毒3C蛋白酶、皮蝇素C(hypodermin C)、IgA特异性丝氨酸内肽酶、亮氨酰基氨基肽酶、亮氨酰基内肽酶、lysC、溶酶体pro-X羧基肽酶、赖氨酰基氨基肽酶、甲硫氨酰基氨基肽酶、粘球菌(myxobacter)、苯乙肼裂解酶(nardilysin)、胰腺内肽酶E、细小核糖核酸病毒内肽酶2A(picornain2A)、细小核糖核酸病毒内肽酶3C、内肽酶原(proendopeptidase)、脯氨酰基氨基肽酶、原蛋白转化酶I、原蛋白转化酶II、拉塞尔溶素(russellysin)、糖胃蛋白酶(saccharopepsin)、semenogelase、T-纤维蛋白溶酶原活化因子、凝血酶、组织激肽释放酶、烟草蚀刻病毒(TEV)、批膜病毒素(togavirin)、色氨酰基氨基肽酶、U-纤维蛋白溶酶原活化因子、V8、蛇毒凝血酶样酶A(venombin A)、蛇毒凝血酶样酶AB和Xaa-pro氨基肽酶。
举例来说，可蛋白水解裂解接头可包含基质金属蛋白酶裂解位点，例如选自胶原酶-1、胶原酶-2和胶原酶-3(MMP-1、MMP-8和M MP-13)、明胶酶A和明胶酶B(MMP-2和MMP-9)、基质溶解素1、基质溶解素2和基质溶解素3(MMP-3、MMP-10和MMP-11)、基质溶解因子(MMP-7)和膜金属蛋白酶(MT1-MMP和MT2-MMP)的MMP的裂解位点。举例来说，MMP-9的裂解序列是Pro-X-X-Hy(其中X代表任意残基；Hy是疏水性残基)，例如Pro-X-X-Hy-(Ser/Thr)，例如Pro-Leu/Gln-Gly-Met-Thr-Ser(SEQ ID NO:125)或Pro-Leu/Gln-Gly-Met-Thr(SEQ IDNO:75)。蛋白酶裂解位点的另一实例是纤维蛋白溶酶原活化因子裂解位点，例如uPA或组织纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)裂解位点。在一些情况下，裂解位点是弗林蛋白酶(furin)裂解位点。uPA和tPA的裂解序列的特定实例包括包含Val-Gly-Arg的序列。可包括在可蛋白水解裂解接头中的蛋白酶裂解位点的另一实例是烟草蚀刻病毒(TEV)蛋白酶裂解位点，例如ENLYTQS(SEQ ID NO:126)，其中所述蛋白酶在谷氨酰胺与丝氨酸之间进行裂解。可包括在可蛋白水解裂解接头中的蛋白酶裂解位点的另一实例是肠激酶裂解位点，例如DDDDK(SEQ ID NO:77)，其中裂解发生在赖氨酸残基之后。可包括在可蛋白水解裂解接头中的蛋白酶裂解位点的另一实例是凝血酶裂解位点，例如LVPR(SEQ ID NO:78)。包含蛋白酶裂解位点的额外适合接头包括包含以下氨基酸序列中的一者或多者的接头：LEVLFQGP(SEQ IDNO:65)，由PreScission蛋白酶(一种包含人鼻病毒3C蛋白酶和谷胱甘肽-S-转移酶的融合蛋白；Walker等(1994)Biotechnol.12:601)裂解；凝血酶裂解位点，例如CGLVPAGSGP(SEQID NO:79)；SLLKSRMVPNFN(SEQ ID NO:80)或SLLIARRMPNFN(SEQ ID NO:82)，由组织蛋白酶B裂解；SKLVQASASGVN(SEQ ID NO:74)或SSYLKASDAPDN(SEQ ID NO:70)，由艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)蛋白酶裂解；RPKPQQFFGLMN(SEQ ID NO:71)，由MMP-3(基质溶解素)裂解；SLRPLALWRSFN(SEQ ID NO:127)，由MMP-7(基质溶解因子)裂解；SPQGIAGQRNFN(SEQ ID NO:72)，由MMP-9裂解；DVDERDVRGFASFL(SEQ ID NO:73)，由嗜热菌蛋白酶(thermolysin)样MMP裂解；SLPLGLWAPNFN(SEQ ID NO:124)，由基质金属蛋白酶2(MMP-2)裂解；SLLIFRSWANFN(SEQ ID NO:128)，由组织蛋白酶L裂解；SGVVIATVIVIT(SEQ ID NO:129)，由组织蛋白酶D裂解；SLGPQGIWGQFN(SEQ ID NO:130)，由基质金属蛋白酶1(MMP-1)裂解；KKSPGRVVGGSV(SEQ ID NO:131)，由尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子裂解；PQGLLGAPGILG(SEQ ID NO:132)，由膜1型基质金属蛋白酶(MT-MMP)裂解；HGPEGLRVGFYESDVMGRGHARLVHVEEPHT(SEQ ID NO:133)，由基质溶解素3(或MMP-11)、嗜热菌蛋白酶、纤维母细胞胶原酶和基质溶解素-1裂解；GPQGLAGQRGIV(SEQ ID NO:134)，由基质金属蛋白酶13(胶原酶-3)裂解；GGSGQRGRKALE(SEQ ID NO:135)，由组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)裂解；SLSALLSSDIFN(SEQ ID NO:136)，由人前列腺特异性抗原裂解；SLPRFKIIGGFN(SEQ ID NO:137)，由激肽释放酶(hK3)裂解；SLLGIAVPGNFN(SEQ ID NO:138)，由嗜中性白细胞弹性蛋白酶裂解；和FFKNIVTPRTPP(SEQ ID NO:139)，由钙蛋白酶(钙活化的中性蛋白酶)裂解。
视可蛋白水解裂解接头而定，异源性多肽(T细胞表位多肽)可在它的N末端或在它的C末端包含在可蛋白水解裂解接头的裂解位点的N末端或C末端的1至6个额外氨基酸。以下是非限制性实例。在一些情况下，异源性多肽(T细胞表位多肽)是经修饰的T细胞表位多肽，其在所述经修饰的T细胞表位多肽的N末端包含1至6个额外氨基酸，其中所述1至6个额外氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser。在一些情况下，异源性多肽(T细胞表位多肽)是经修饰的T细胞表位多肽，其在所述经修饰的T细胞表位多肽的C末端包含1至6个额外氨基酸，其中所述1至6个额外氨基酸是LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
Fc区可为人IgG1Fc、人IgG2Fc、人IgG3Fc、人IgG4Fc等。在一些情况下，Fc区包含与图5A-图5C中描绘的Fc区的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc区包含与图5A中描绘的人IgG1Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc区包含与图5A中描绘的人IgG2Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如Fc区包含与图5A中描绘的人IgG2Fc多肽的氨基酸99-325具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，Fc区包含与图5A中描绘的人IgG3Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如Fc区包含与图5A中描绘的人IgG3Fc多肽的氨基酸19-246具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
适合表达载体包括但不限于杆状病毒载体、噬菌体载体、质粒、噬菌粒、粘粒、F粘粒、细菌人工染色体、病毒载体(例如基于痘苗病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、腺相关病毒、SV40、单纯疱疹病毒的病毒载体、基于人免疫缺陷病毒的慢病毒载体、基于鼠白血病病毒(MVL)的γ逆转录病毒载体等)、基于P1的人工染色体、酵母质粒、酵母人工染色体以及特异性用于特定目标宿主(诸如大肠杆菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞或酵母细胞)的任何其他载体。
适合宿主细胞包括真核细胞，诸如酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。在一些情况下，宿主细胞是哺乳动物细胞系的细胞。适合哺乳动物细胞系包括人细胞系、非人灵长类动物细胞系、啮齿动物(例如小鼠、大鼠)细胞系等。
适合原核细胞包括但不限于大肠杆菌、乳酸杆菌属某种(Lactobacillus sp.)、沙门氏菌属某种(Salmonella sp.)、志贺氏菌属某种(Shigella sp.)等的多种实验室菌株中的任一者。参见例如Carrier等(1992)J.Immunol.148:1176-1181；美国专利号6,447,784；以及Sizemore等(1995)Science 270:299-302。
适合真核宿主细胞包括但不限于巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母(Pichiafinlandica)、喜海藻糖毕赤酵母(Pichia trehalophila)、Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)、仙人掌毕赤酵母(Pichia opuntiae)、耐热毕赤酵母(Pichia thermotolerans)、柳毕赤酵母(Pichia salictaria)、松栎毕赤酵母(Pichiaguercuum)、皮杰普毕赤酵母(Pichia pijperi)、树干毕赤酵母(Pichia stiptis)、甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)、毕赤酵母属某种(Pichia sp.)、酿酒酵母、酵母属某种(Saccharomyces sp.)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、克鲁维酵母属某种(Kluyveromyces sp.)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、里氏木霉(Trichoderma reesei)、拉克悼金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、镰刀菌属某种(Fusarium sp.)、禾谷镰刀菌(Fusariumgramineum)、Fusarium venenatum、粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)、莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)等。适合酵母细胞包括例如酿酒酵母和毕赤酵母(例如巴斯德毕赤酵母)。
适合昆虫细胞包括例如草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞，例如Sf9细胞；草地夜蛾Sf-21细胞；粉纹夜蛾(Trichoplusia ni)细胞(例如Tn-368细胞；High-FiveTMBTI-TN5B1-4细胞)；等。
适合哺乳动物细胞系包括但不限于HeLa细胞(例如美国典型培养物保藏中心(ATCC)编号CCL-2)、CHO细胞(例如ATCC编号CRL9618、CCL61、CRL9096)、293细胞(例如ATCC编号CRL-1573)、Vero细胞、NIH 3T3细胞(例如ATCC编号CRL-1658)、Huh-7细胞、BHK细胞(例如ATCC编号CCL10)、PC12细胞(ATCC编号CRL1721)、COS细胞、COS-7细胞(ATCC编号CRL1651)、RAT1细胞、小鼠L细胞(ATCC编号CCLI.3)、人胚肾(HEK)细胞(ATCC编号CRL1573)、HLHepG2细胞、MRC4纤维母细胞等。
用于将核酸引入宿主细胞中的方法包括例如转化、电穿孔、缀合、磷酸钙方法等。可选择用于转移的方法以便提供所引入多肽编码核酸的稳定表达。多肽编码核酸可以可遗传游离型元件(例如质粒)形式提供，或可加以基因组整合。
在一些情况下，在经遗传修饰宿主细胞中产生异源性多肽；并且从细胞培养基和由所述经遗传修饰宿主细胞制得的细胞溶解产物中的一者或多者纯化异源性多肽。从细胞培养基和/或细胞溶解产物纯化多肽的方法在本领域中是已知的，并且包括例如亲和色谱法、尺寸排阻色谱法。
在一些情况下，当异源性多肽是包含异源性多肽和融合配偶体的融合蛋白时，在包含固定在不溶性载体上的对所述融合配偶体具有特异性的抗体或结合所述融合配偶体的其他亲和配偶体的亲和柱上纯化所述融合蛋白。在一些情况下，当异源性多肽是包含异源性多肽和融合配偶体的融合蛋白，并且其中所述融合配偶体是Ig Fc多肽时，可在蛋白A管柱上纯化所述融合蛋白(即使用固定在不溶性载体上的蛋白A进行的亲和色谱法)。
在一些情况下，当异源性多肽是包含异源性多肽和融合配偶体的融合蛋白，并且其中所述融合配偶体是Ig Fc多肽，以及其中可蛋白水解裂解接头插入在所述Ig Fc与所述异源性多肽之间时，可在蛋白A管柱上纯化所述融合蛋白(即使用固定在不溶性载体上的蛋白A进行的亲和色谱法)。融合蛋白可被固定在蛋白A管柱上；并且将裂解可蛋白水解裂解接头中的蛋白水解裂解位点的酶施加于包含经固定融合蛋白的管柱；所述酶使异源性多肽从蛋白A管柱释放。
制备HCV E1/E2异二聚体的方法
HCV E1/E2异二聚体可使用包括重组方法和非重组方法(例如化学合成)的任何适合方法产生。
当化学合成多肽时，合成可通过液相或固相来进行。固相肽合成(SPPS)允许并入非天然氨基酸和/或肽/蛋白质骨架修饰。各种形式的SPPS诸如Fmoc和Boc可用于合成多肽。化学合成的细节在本领域中是已知的(例如Ganesan A.2006Mini Rev.Med Chem.6:3-10以及Camarero JA等2005Protein Pept Lett.12:723-8)。
当使用重组技术产生多肽时，所述多肽可使用任何适合构建体和任何适合宿主细胞以细胞内蛋白质形式或以分泌蛋白质形式产生，所述宿主细胞可为原核细胞或真核细胞，诸如分别是细菌(例如大肠杆菌)细胞或酵母宿主细胞。可用作宿主细胞的真核细胞的其他实例包括昆虫细胞、哺乳动物细胞、丝状真菌和植物细胞。适合酵母细胞包括例如酿酒酵母和毕赤酵母(例如巴斯德毕赤酵母)。
适合哺乳动物细胞包括人细胞系、非人灵长类动物细胞系、啮齿动物(例如小鼠、大鼠)细胞系等。适合哺乳动物细胞系包括但不限于HeLa细胞(例如美国典型培养物保藏中心(ATCC)编号CCL-2)、CHO细胞(例如ATCC编号CRL9618、CCL61、CRL9096)、293细胞(例如ATCC编号CRL-1573)、Vero细胞、NIH 3T3细胞(例如ATCC编号CRL-1658)、Huh-7细胞、BHK细胞(例如ATCC编号CCL10)、PC12细胞(ATCC编号CRL1721)、COS细胞、COS-7细胞(ATCC编号CRL1651)、RAT1细胞、小鼠L细胞(ATCC编号CCLI.3)、人胚肾(HEK)细胞(ATCC编号CRL1573)、HLHepG2细胞、MRC5细胞(ATCC编号CCL-171)等。当使用哺乳动物宿主细胞时，所述宿主细胞可包括人细胞(例如HeLa、293、H9和Jurkat细胞)；小鼠细胞(例如NIH3T3、L细胞和C127细胞)；灵长类动物细胞(例如Cos 1、Cos7和CV1)；MRC4细胞；和仓鼠细胞(例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞)。
可根据本领域中已知的标准程序采用适于表达多肽的多种宿主-载体系统。参见例如Sambrook等,1989Current Protocols in Molecular Biology Cold Spring HarborPress,New York；Ausubel等人编1995Current Protocols in Molecular Biology,Wiley和Sons；“Protein Expression:A Practical Approach”(1999)SJ.Higgins和B.D.James编,Oxford University Press；“Protein Expression in Mammalian Cells:Methods andProtocols(Methods in Molecular Biology)”(2012)James L.Hartley编,Humana Press；以及“Production of Recombinant Proteins”(2005)Gerd Gellisen编,Wiley-VCH。用于将核酸引入宿主细胞中的方法包括例如转化、电穿孔、缀合、磷酸钙方法等。可选择用于转移的方法以便提供所引入多肽编码核酸的稳定表达。多肽编码核酸可以可遗传游离型元件(例如质粒)形式提供，或可加以基因组整合。多种适用于产生目标肽的载体是可商购获得的。
适合表达载体包括但不限于杆状病毒载体、噬菌体载体、质粒、噬菌粒、粘粒、F粘粒、细菌人工染色体、病毒载体(例如基于痘苗病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、腺相关病毒、SV40、单纯疱疹病毒的病毒载体、基于HIV的慢病毒载体、基于鼠白血病病毒(MVL)的γ逆转录病毒载体等)、基于P1的人工染色体、酵母质粒、酵母人工染色体以及特异性用于特定目标宿主(诸如大肠杆菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞或酵母细胞)的任何其他载体。
E1多肽、E2多肽或E1/E2异二聚体可通过将包含编码所述E1多肽、所述E2多肽或所述E1/E2异二聚体的核苷酸序列的重组表达载体引入适当宿主细胞中来产生，其中所述宿主细胞产生所编码E1多肽、E2多肽或E1/E2异二聚体。在表达载体中，包含编码E1多肽、E2多肽或E1/E2异二聚体的核苷酸序列的多核苷酸在适当时连接于调控序列以获得所需表达性质。这些调控序列可包括启动子、增强子、终止子、操纵子、阻遏物和诱导物。启动子可受调控或可为组成性的。表达载体通常具有位于启动子序列附近的适宜限制位点以提供编码目标蛋白质的核酸序列的插入。可存在在表达宿主细胞中有效的可选择标记。
在一些情况下，在适于在真核宿主细胞(例如昆虫细胞；酵母细胞；哺乳动物宿主细胞，诸如CHO细胞、HeLa细胞、293细胞、MRC5细胞等)中表达的重组表达载体中编码E1/E2异二聚体。在一些情况下，重组表达载体包含编码呈单一多肽链形式的E1多肽和E2多肽(其可为野生型的或变异的)的核苷酸序列；将所述重组表达载体引入真核宿主细胞中以产生经遗传修饰宿主细胞。在一些情况下，E1多肽和E2多肽初始以单一多肽链形式产生，所述单一多肽链在经遗传修饰宿主细胞的内质网(ER)中被裂解以产生单独E1多肽和E2多肽。单独E1多肽和E2多肽可在ER中形成异二聚体(例如非共价连接的异二聚体)。E1/E2异二聚体可通过例如使用非离子清洁剂或使用冷冻-融化方法进行溶解来从经遗传修饰宿主细胞分离。参见例如Frey等(2010)Vaccine 28:6367。E1/E2异二聚体可使用多种方法中的任一者来从细胞溶解产物和/或细胞培养基纯化，所述方法包括尺寸排阻色谱法、亲和色谱法等或所述方法的组合。在一些情况下，E1/E2异二聚体使用雪花莲(Galanthus nivalis，GNA)凝集素亲和色谱法来从细胞溶解产物和/或细胞培养基纯化。在一些情况下，E1/E2异二聚体从细胞溶解产物纯化。在一些情况下，E1/E2异二聚体从细胞分泌，并且从细胞培养基纯化。可用于纯化E1/E2异二聚体的适合方法描述于例如美国专利号6,121,020；美国专利号6,274,148；以及Mazzocca等(2005)J.Biol.Chem.280:11329中。举例来说，在一些情况下，E1/E2异二聚体可以包括以下步骤的方法制备：细胞破坏和通过微滤进行碎片移除，继之以使用三个后续色谱步骤进行纯化：凝集素亲和色谱法、羟磷灰石色谱法和离子交换色谱法。
或者，可在单独重组表达载体上编码E1多肽和E2多肽；并且在细胞(例如同一宿主细胞或单独宿主细胞)中以单独多肽形式产生。
如果在真核宿主细胞中表达全长E1多肽和E2多肽，那么E1多肽和E2多肽以无唾液酸糖蛋白形式保持结合于内质网(ER)膜。如果E1多肽和E2多肽具有C末端截短，以使C末端跨膜区域被移除，那么截短多肽被分泌，并且可获得复杂聚糖诸如唾液酸。移除E2的近似氨基酸660-746或E2的近似氨基酸715-746以及移除E1的近似氨基酸330-383导致E2和E1从真核宿主细胞分泌。如果E1和E2在同一真核宿主细胞中以全长多肽形式共表达，那么它们以异二聚体形式保持在ER的内腔中。
在一些情况下，适用于E1/E2异二聚体中的E2多肽缺乏跨膜区域。举例来说，在一些情况下，适用于E1/E2异二聚体中的E2多肽包含天然存在的E2多肽的氨基酸384-659，并且缺乏氨基酸660-746；并且可被称为“E2外结构域多肽”。举例来说，在一些情况下，适用于E1/E2异二聚体中的E2多肽包含天然存在的E2多肽的氨基酸384-659，缺乏氨基酸660-746，并且具有276个氨基酸的长度。
在一些情况下，适用于E1/E2异二聚体中的E1多肽缺乏跨膜区域。举例来说，在一些情况下，适用于E1/E2异二聚体中的E1多肽包含天然存在的E1多肽的氨基酸191-329，并且缺乏氨基酸330-383；并且可被称为“E1外结构域多肽”。举例来说，在一些情况下，适用于E1/E2异二聚体中的E1多肽包含天然存在的E1多肽的氨基酸191-329，缺乏氨基酸330-383，并且具有139个氨基酸的长度。
在宿主细胞中产生之后，E1多肽、E2多肽或E1/E2异二聚体(例如呈单独多肽形式或呈异二聚体形式)可从所述宿主细胞纯化。从宿主细胞纯化重组产生的多肽的方法在本领域中是已知的，并且包括例如清洁剂溶解(例如用非离子清洁剂)或冷冻-融化溶解，继之以尺寸排阻柱色谱法、高效液相色谱法、亲和色谱法等中的一者或多者。
在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的E1/E2异二聚体通过在亲和柱上纯化E1/E2异二聚体来产生，其中E1多肽或E2多肽包含Ig Fc多肽通过可蛋白水解裂解接头连接于E1多肽或E2多肽。举例来说，方法可包括：A)培养用包含编码E1/E2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)遗传修饰的经遗传修饰真核宿主细胞，所述E1/E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)在翻译E1/E2多肽之后将E1/E2多肽引导至ER中的信号肽；b)HCV E1多肽；c)Ig Fc区；d)可蛋白水解裂解接头；和e)HCV E2多肽；B)使所培养经遗传修饰真核宿主细胞的溶解产物与包含Ig Fc结合部分的固体载体接触，从而产生包含所述HCV E1多肽和融合多肽的经固定异二聚体，所述融合多肽包含：a)所述Ig Fc；b)所述可蛋白水解裂解接头；和c)所述E2多肽；C)使所述经固定异二聚体与裂解所述可蛋白水解裂解接头的酶接触，由此释放异二聚体；和D)收集释放的异二聚体。
在一些情况下，本公开的E1/E2异二聚体使用包括以下步骤的方法产生：A)培养用包含编码E1/E2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)遗传修饰的经遗传修饰真核宿主细胞，所述E1/E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)在翻译E1/E2多肽之后将E1/E2多肽引导至ER中的信号肽；b)HCV E1多肽；c)Ig Fc区；d)可蛋白水解裂解接头；和e)HCV E2多肽；B)使所培养经遗传修饰真核宿主细胞的溶解产物与包含Ig Fc结合部分的固体载体接触，从而产生包含所述HCV E1多肽和融合多肽的经固定异二聚体，所述融合多肽包含：a)所述Ig Fc；b)所述可蛋白水解裂解接头；和c)所述E2多肽；C)使所述经固定异二聚体与裂解所述可蛋白水解裂解接头的酶接触，由此释放异二聚体；和D)收集释放的异二聚体。
在一些情况下，本公开的E1/E2异二聚体使用包括以下步骤的方法产生：A)培养用包含编码E1/E2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)遗传修饰的经遗传修饰真核宿主细胞，所述E1/E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)在翻译E1/E2多肽之后将E1/E2多肽引导至ER中的信号肽；b)HCV E1多肽；c)Ig Fc区；d)包含氨基酸序列LEVLFQGP(SEQ IDNO:65)，并且具有8个氨基酸至15个氨基酸的长度的可蛋白水解裂解接头；和e)HCV E2多肽；B)使所培养经遗传修饰真核宿主细胞的溶解产物与包含Ig Fc结合部分的固体载体接触，从而产生包含所述HCV E1多肽和融合多肽的经固定异二聚体，所述融合多肽包含：a)所述Ig Fc；b)所述可蛋白水解裂解接头；和c)所述E2多肽；C)使所述经固定异二聚体与裂解所述可蛋白水解裂解接头的酶(例如鼻病毒3C蛋白酶)接触，由此释放异二聚体；和D)收集释放的异二聚体。
在一些情况下，本公开的E1/E2异二聚体使用包括以下步骤的方法产生：A)培养用包含编码E1/E2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)遗传修饰的经遗传修饰真核宿主细胞，所述E1/E2多肽按从N末端至C末端顺序包含：a)在翻译E1/E2多肽之后将E1/E2多肽引导至ER中的信号肽；b)HCV E1多肽；c)Ig Fc区；d)包含氨基酸序列LEVLFQGP(SEQ IDNO:65)，并且具有8个氨基酸至15个氨基酸的长度的可蛋白水解裂解接头；和e)HCV E2多肽；B)使所培养经遗传修饰真核宿主细胞的溶解产物与包含Ig Fc结合部分的固体载体接触，从而产生包含所述HCV E1多肽和融合多肽的经固定异二聚体，所述融合多肽包含：a)所述Ig Fc；b)所述可蛋白水解裂解接头；和c)所述E2多肽；C)使所述经固定异二聚体与裂解所述可蛋白水解裂解接头的酶(例如包含谷胱甘肽-S-转移酶和人鼻病毒3C蛋白酶的融合多肽(GST-HRV3C蛋白酶))接触，由此释放E1E2异二聚体；和D)收集释放的E1E2异二聚体。在一些情况下，将包含释放的E1E2异二聚体的溶液施加于固定在固体载体上的谷胱甘肽，以移除GST-HRV3C蛋白酶。举例来说，可将包含释放的异二聚体的溶液施加于谷胱甘肽-琼脂糖4B管柱，其中GST-HRV3C结合谷胱甘肽-琼脂糖4B；流穿物(未结合物质)包含释放的E1E2异二聚体。在一些情况下，使释放的E1E2异二聚体进一步经受羟磷灰石色谱法。羟磷灰石色谱法可如例如Mazzocca等(2005)J.Biol.Chem.280:11329中所述加以进行。
适合Ig Fc结合部分包括但不限于蛋白A(Graille等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:5399)；蛋白G(等(1991)J.Biol.Chem.266:399)；以及蛋白A/G融合多肽(Eliasson等(1988)J.Biol.Chem.263:4323)。
可将Ig Fc结合部分固定于固体载体上，其中所述固体载体可具有多种形式中的任一者，例如珠粒、磁珠、板等。固体载体可由多种材料中的任一者制得，所述材料包括但不限于聚苯乙烯、琼脂糖、聚酯、聚乙烯等。
作为Fc的替代物，可使用亲和标签，诸如像聚组氨酸(例如(His)6)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、钙调蛋白结合肽(CBP)、链霉亲和素结合肽(SBP)、Strep标签II、FLAG(例如DYKDDDDK(SEQ ID NO:91))、血凝素(HA)(例如YPYDVPDYA(SEQ ID NO:92))、c-myc T7(例如EQKLISEEDL；SEQ ID NO:93)、Glu-Glu等。(Wood D.2014.Current Opinion in StructuralBiology 26 54-61；Kimple ME等2013.Current Protocols in Protein Science 9.9.1-9.9.23)。其他适合亲和标签包括例如淀粉结合结构域(SBD)；和Flag-酸性区-靶标标签(FATT)。参见例如Wood D.2014.Current Opinion in Structural Biology 26 54-61。
可进行一个或多个额外纯化步骤。举例来说，可使如上所述产生的包含释放的异二聚体的溶液经受尺寸排阻色谱法、羟磷灰石色谱法等。羟磷灰石色谱法可如例如Mazzocca等(2005)J.Biol.Chem.280:11329中所述加以进行。
可纯化本公开的E1/E2异二聚体，以使所述E1/E2异二聚体是至少60％纯净的，至少65％纯净的，至少70％纯净的，至少75％纯净的，至少80％纯净的，至少85％纯净的，至少90％纯净的，至少95％纯净的，至少98％纯净的，至少99％纯净的，或大于99％纯净的。
核酸免疫原性组合物
本公开提供核酸组合物，其包含：a)一种或多种包含编码如上所述的多肽(例如HCV E1/E2；HCV E1；HCV E2；T细胞表位多肽)的核苷酸序列的核酸。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含：a)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸(例如重组病毒表达载体)：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；和T细胞表位多肽，其中所述多肽在以上加以描述。多肽可在同一核酸中或在单独核酸上编码。举例来说，当核酸是重组表达载体时，多肽可在同一重组表达载体或单独重组表达载体中编码。
在一些情况下，核酸是DNA。在一些情况下，核酸是RNA。在一些情况下，核酸存在于表达载体中，从而产生包含所述核酸的重组表达载体。在一些情况下，重组表达载体是重组细菌载体。在一些情况下，重组表达载体是重组病毒载体。在一些情况下，重组病毒载体包装成病毒粒子。在一些情况下，核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体中的非病原性细菌(例如减毒细菌))中。当重组表达载体是细菌载体或病毒载体时，载体被适合地减毒以便不在个体中导致重大病变。
在一些情况下，核酸存在于表达载体中。适合表达载体包括但不限于复制缺陷性腺病毒载体；复制缺陷性痘苗病毒载体；慢病毒载体(例如自失活慢病毒载体)；逆转录病毒载体(例如自失活逆转录病毒载体)；腺相关病毒载体；等。在一些情况下，载体是经修饰的安卡拉痘苗(MVA)载体或基于MVA的载体(参见例如Verheust等(2012)Vaccine 30:2623)。在一些情况下，载体是复制缺陷性腺病毒载体。在一些情况下，载体是复制缺陷性腺病毒6(Ad6)载体。在一些情况下，载体是复制缺陷性猿猴腺病毒载体(例如ChAd3)。适合病毒载体例如描述于Zhou等(2012)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.53:2804；Swadling等(2014)Sci.Transl.Med.6:261ra153；以及Choi和Chang(2013)Clin.Exp.Vaccine Res.2:97中。在许多情况下，重组病毒载体包装成病毒粒子；并且病毒粒子连同药学上可接受的载体一起配制在免疫原性组合物中。适合药学上可接受的载体在以上加以描述。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的重组病毒载体：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；和T细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码：HCV E1/E2异二聚体；和T细胞表位多肽的核苷酸序列的重组病毒载体；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码：HCV E1多肽；和T细胞表位多肽的核苷酸序列的重组病毒载体；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码：HCV E2多肽；和T细胞表位多肽的核苷酸序列的重组病毒载体；和b)药学上可接受的赋形剂。
在一些情况下，本公开提供：a)第一免疫原性组合物，其包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的重组病毒载体：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；和T细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂；和b)第二免疫原性组合物，其包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的重组病毒载体：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；和T细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂。
在一些情况下，本公开提供：a)第一免疫原性组合物，其包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的第一重组病毒载体：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCVE2多肽；和T细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂；和b)第二免疫原性组合物，其包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的第二重组病毒载体：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；和T细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，第一重组病毒载体是基于复制缺陷性腺病毒的重组病毒载体；并且第二重组病毒载体是基于MVA的重组病毒载体。在一些情况下，第一重组病毒载体是基于黑猩猩腺病毒的重组病毒载体；并且第二重组病毒载体是基于MVA的重组病毒载体。
在一些情况下，核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体中的非病原性细菌)中。在一些情况下，核酸存在于重组表达载体中，所述重组表达载体存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体中的非病原性细菌)中。因此，本公开提供一种免疫原性组合物，其包含具有包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸的非病原性细菌：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；和T细胞表位多肽，其中所述多肽在以上加以描述。本公开提供一种免疫原性组合物，其包含具有包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的重组表达载体的非病原性细菌：HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；和T细胞表位多肽，其中所述多肽在以上加以描述。在一些情况下，细菌是活的。在一些情况下，细菌是减毒活细菌。在一些情况下，细菌是杀灭的。
适于递送核酸(所述核酸可存在于表达载体中)的细菌包括但不限于乳酸杆菌属(Lactobacillus)；乳球菌属(Lactococcus)(例如乳酸乳球菌(Lactococcus lactis))；沙门氏菌属(Salmonella)，例如减毒非病原性沙门氏菌，例如肠道沙门氏菌伤寒血清型变种(Salmonella enterica serovar Typhi)、肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种(Salmonellaenterica serovar Typhimurium)；弗朗西斯氏菌属(Francisella)的非病原性菌株；大肠杆菌的非病原性菌株；百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)的非病原性菌株；李斯特菌属(Listeria)的非病原性菌株；志贺氏菌属(Shigella)的非病原性菌株；弧菌属(Vibrio)的非病原性菌株(例如霍乱弧菌(Vibrio cholera))；格氏链球菌(Streptococcusgordonii)；小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)的非病原性菌株；福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)的非病原性菌株；绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的非病原性菌株；枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)的非病原性菌株；等。
在一些情况下，细菌中的一个或多个毒性基因被完全或部分缺失。举例来说，对于肠道沙门氏菌伤寒血清型变种和肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种，可进行aroA、aroC和aroD突变。可使病原性减弱的其他突变影响核苷酸腺嘌呤(pur)和鸟嘌呤(guaBA)以及外膜蛋白C和F(ompC、ompF)的生物合成，以及cAMP受体(cya/crp)的表达，UDP-半乳糖向UDP-葡萄糖的转化(galE)，DNA重组和修复(recA、recBC)，以及对毒性基因的调控(phoP、phoQ)。对于单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)，减毒可用营养缺陷型突变体实现，或使诸如基因actA和内化蛋白B(intB)的毒性因子缺失来实现。
诱导对HCV的免疫应答的方法
本公开提供一种在哺乳动物受试者中诱导对至少一个HCV基因型的免疫应答(例如保护性免疫应答)的方法。在一些情况下，本公开的用于在个体中诱导对至少一个HCV基因型的免疫应答的方法包括施用本公开的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含多肽(例如HCV E1/E2；HCV E1；HCV E2；T细胞表位多肽)。在一些情况下，本公开的用于在个体中诱导对至少一个HCV基因型的免疫应答的方法包括施用本公开的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含一种或多种包含编码多肽(例如HCV E1/E2；HCV E1；HCV E2；T细胞表位多肽)的核苷酸序列的核酸。
施用包含多肽的免疫原性组合物
在一些情况下，方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：a)HCV E1/E2异二聚体；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV多肽中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和c)药学上可接受的赋形剂；或其中所述免疫原性组合物包含：a)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV多肽中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和c)药学上可接受的赋形剂；或其中所述免疫原性组合物包含：a)HCV E1多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV多肽中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和c)药学上可接受的赋形剂。
施用包含核酸的免疫原性组合物
在一些情况下，本公开的用于在个体中诱导对HCV的免疫应答的方法包括向所述个体施用有效量的包含编码：1)HCV E1/E2异二聚体和T细胞表位多肽；2)HCV E2多肽和T细胞表位多肽；或3)HCV E1多肽和T细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸。多肽可在同一核酸中或在单独核酸上编码。举例来说，当核酸是重组表达载体时，多肽可在同一重组表达载体或单独重组表达载体中编码。
在一些情况下，核酸是DNA。在一些情况下，核酸是RNA。在一些情况下，核酸存在于表达载体中，以致施用包含所述核酸的重组表达载体。在一些情况下，重组表达载体是重组病毒载体。在一些情况下，重组病毒载体包装成病毒粒子。在一些情况下，核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体中的非病原性细菌(例如减毒细菌))中。
在一些情况下，核酸存在于表达载体中，由此产生重组表达载体。适合表达载体包括但不限于复制缺陷性腺病毒载体；复制缺陷性痘苗病毒载体；慢病毒载体(例如自失活慢病毒载体)；逆转录病毒载体(例如自失活逆转录病毒载体)；腺相关病毒载体；等。在一些情况下，载体是经修饰的安卡拉痘苗(MVA)载体或基于MVA的载体(参见例如Verheust等(2012)Vaccine 30:2623)。在一些情况下，载体是复制缺陷性腺病毒载体。在一些情况下，载体是复制缺陷性腺病毒6(Ad6)载体。在一些情况下，载体是复制缺陷性猿猴腺病毒载体(例如ChAd3)。适合病毒载体例如描述于Zhou等(2012)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.53:2804；Swadling等(2014)Sci.Transl.Med.6:261ra153；以及Choi and Chang(2013)Clin.Exp.Vaccine Res.2:97中。在许多情况下，重组病毒载体包装成病毒粒子；并且病毒粒子连同药学上可接受的载体一起配制在免疫原性组合物中。
在一些情况下，HCV E1/E2异二聚体由存在于第一重组病毒载体例如腺病毒载体、痘苗病毒载体、MVA载体或基于MVA的载体中的核苷酸序列编码；并且T细胞表位多肽由存在于第二重组病毒载体例如腺病毒载体、痘苗病毒载体、MVA载体或基于MVA的载体中的核苷酸序列编码。
在一些情况下，使用初免-加强疫苗方案。在一些情况下，施用第一(初免)免疫原性组合物，其中所述第一免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列：a)HCV E1/E2异二聚体；b)HCV E2多肽；c)HCV E1多肽；和d)T细胞表位多肽；并且在一定时间之后，施用第二(加强)免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列：a)HCV E1/E2异二聚体；b)HCV E2多肽；c)HCV E1多肽；和d)T细胞表位多肽。在一些情况下，第一重组病毒载体和第二重组病毒载体是相同的。在一些情况下，第一重组病毒载体和第二重组病毒载体是不同的。举例来说，在一些情况下，第一重组病毒载体是基于痘苗的重组病毒载体；并且第二重组病毒载体是基于腺病毒的重组病毒载体。一般来说，重组病毒载体包装成病毒粒子。第二免疫原性组合物可在施用第一免疫原性组合物之后1天至1年的时期时施用。举例来说，第二免疫原性组合物可在施用第一免疫原性组合物之后1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至6个月、或6个月至1年的时期时施用。
举例来说，在一些情况下，包含含有编码HCV E1/E2异二聚体的核苷酸序列的重组腺病毒(例如Ad6或黑猩猩Ad(例如ChAd3))的第一(初免)疫苗继之以包含含有编码T细胞表位多肽的核苷酸序列的重组MVA载体的第二(加强)疫苗。可使用其他初免-加强方案。举例来说，可施用多次初免和/或多次加强。
在一些情况下，施用第一(初免)免疫原性组合物，其中所述第一免疫原性组合物包含如上所述的以下中的一者或多者：a)HCV E1/E2异二聚体；b)HCV E2多肽；c)HCV E1多肽；和d)T细胞表位多肽；并且施用第二(加强)免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码如上所述的以下中的一者或多者的核苷酸序列：a)HCV E1/E2异二聚体；b)HCV E2多肽；c)HCV E1多肽；和d)T细胞表位多肽。
在一些情况下，施用第一(初免)免疫原性组合物，其中所述第一免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码如上所述的以下中的一者或多者的核苷酸序列：a)HCV E1/E2异二聚体；b)HCV E2多肽；c)HCV E1多肽；和d)T细胞表位多肽；并且施用第二(加强)免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含如上所述的以下中的一者或多者：a)HCV E1/E2异二聚体；b)HCV E2多肽；c)HCV E1多肽；和d)T细胞表位多肽。
在一些情况下，进行共免疫方案，其中多肽本身大致上与编码所述多肽的核酸并行施用。举例来说，在一些情况下，本公开的用于诱导对HCV多肽的免疫应答的方法可包括施用：a)如上所述的本公开的第一免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)HCVE1/E2异二聚体；ii)T细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；或i)HCV E1多肽；ii)T细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；或i)HCV E2多肽；ii)T细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；和b)如上所述的本公开的第二免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)一种或多种包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸：HCV E1/E2异二聚体、HCV E1多肽、HCV E2多肽和T细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的载体。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物处于单一制剂中。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物处于单独制剂中。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物通过相同施用途径来施用。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物通过不同施用途径来施用。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物处于大致上同时施用，例如在彼此的1分钟内、1分钟至5分钟内、5分钟至15分钟内、或15分钟至30分钟内施用的单独制剂中。在一些情况下，向个体多次施用第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物。
在一些情况下，进行共免疫方案，其中多肽本身大致上与编码所述多肽的核酸并行施用。举例来说，在一些情况下，本公开的用于诱导对HCV多肽的免疫应答的方法可包括施用：a)如上所述的本公开的第一免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)HCVE1/E2异二聚体；ii)T细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；和b)如上所述的本公开的第二免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)一种或多种包含编码HCV E1/E2异二聚体和T细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸；和ii)药学上可接受的载体。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物处于单一制剂中。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物处于单独制剂中。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物通过相同施用途径来施用。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物通过不同施用途径来施用。在一些情况下，第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物处于大致上同时施用，例如在彼此的1分钟内、1分钟至5分钟内、5分钟至15分钟内、或15分钟至30分钟内施用的单独制剂中。在一些情况下，向个体多次施用第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物。在一些情况下，一种或多种核酸是重组病毒载体。
在一些情况下，本公开的用于在个体中诱导对HCV的免疫应答的方法包括向所述个体施用有效量的包含编码1)HCV E1/E2异二聚体和T细胞表位多肽；2)HCV E2多肽和T细胞表位多肽；或3)HCV E1多肽和T细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸。在一些情况下，核酸是包含编码如本文所述的本公开的多肽(例如HCV E1/E2异二聚体；HCV E1多肽；HCV E2多肽；T细胞表位多肽)的核苷酸序列的RNA。参见例如Weiner(2013)Molec.Therapy 21:506；以及Ulmer等(2012)Vaccine 30:4414。在一些情况下，包含编码本公开的多肽的核苷酸序列的RNA(例如单一mRNA分子；或2种mRNA分子；或3种mRNA分子)与脂质体一起配制。在一些情况下，包含编码本公开的多肽的核苷酸序列的RNA(例如单一mRNA分子；或2种mRNA分子)与鱼精蛋白复合。在一些情况下，包含编码本公开的多肽的核苷酸序列的RNA(例如单一mRNA分子；或2种mRNA分子)与1,2-二油酰基-3-三甲铵-丙烷/1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOTAP/DOPE)复合。
在一些情况下，核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体中的非病原性细菌)中。在一些情况下，核酸存在于重组表达载体中，所述重组表达载体存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体中的非病原性细菌)中。在一些情况下，细菌是活的。在一些情况下，细菌是减毒活细菌。在一些情况下，细菌是杀灭的。适于递送核酸(所述核酸可存在于表达载体中)的细菌包括但不限于乳酸杆菌属；乳球菌属(例如乳酸乳球菌)；沙门氏菌属，例如减毒非病原性沙门氏菌，例如肠道沙门氏菌伤寒血清型变种、肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种；大肠杆菌的非病原性菌株；百日咳博德特氏菌的非病原性菌株；李斯特菌属的非病原性菌株；志贺氏菌属的非病原性菌株；弧菌属的非病原性菌株(例如霍乱弧菌)；格氏链球菌；小肠结肠炎耶尔森氏菌的非病原性菌株；福氏志贺氏菌的非病原性菌株；绿脓假单胞菌的非病原性菌株；枯草芽孢杆菌的非病原性菌株；等。在一些情况下，细菌中的一个或多个毒性基因被完全或部分缺失。举例来说，对于肠道沙门氏菌伤寒血清型变种和肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种，可进行aroA、aroC和aroD突变。可使病原性减弱的其他突变影响核苷酸腺嘌呤(pur)和鸟嘌呤(guaBA)以及外膜蛋白C和F(ompC、ompF)的生物合成，以及cAMP受体(cya/crp)的表达，UDP-半乳糖向UDP-葡萄糖的转化(galE)，DNA重组和修复(recA、recBC)，以及对毒性基因的调控(phoP、phoQ)。对于单核细胞增多性李斯特菌，减毒可用营养缺陷型突变体实现，或使诸如基因actA和内化蛋白B(intB)的毒性因子缺失来实现。
一般性考虑事项
本公开的免疫原性组合物通常向患有HCV感染或处于获得HCV感染的风险下(例如相比于一般群体，处于获得HCV感染的更大风险下)的人受试者施用，以便预防或至少部分遏止疾病和它的并发症的发展。足以实现这个目的的量定义为“治疗有效剂量”或“治疗有效量”。“防治性”使用主题免疫原性组合物通常是指向尚未受HCV感染的个体进行施用。“治疗性”使用主题免疫原性组合物可指“防治性”使用(向尚未受HCV感染的个体进行施用)和/或向患有HCV感染的个体进行施用。本公开的免疫原性组合物的“治疗有效量”可为在以一次或多次剂量向未受HCV感染的个体施用时，在所述个体中有效诱导对HCV的免疫应答的量。本公开的免疫原性组合物的“治疗有效量”可为在以一次或多次剂量向受HCV感染的个体施用时，在所述个体中有效增强对HCV的免疫应答的量。
有效达成治疗使用的量将取决于例如施用方式、患者的重量和总体健康状态、以及处方医师的判断。视由患者需要和耐受的剂量和频率以及施用途径而定，可施用单次剂量或多次剂量的主题免疫原性组合物。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量是在以一次或多次剂量向个体施用时，在所述个体中有效诱导对HCV的抗体应答(例如中和抗体应答)的量。举例来说，可诱导针对HCV(例如细胞外HCV)和/或针对受HCV感染细胞的抗体。
本公开的免疫原性组合物的有效量可为在以一次或多次剂量向个体施用时，有效诱导对多种基因型(例如基因型1；基因型3；等)的HCV的中和抗体应答的量。中和抗体应答使HCV与HCV的一种或多种宿主受体的结合降低，并且抑制HCV进入细胞中。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)是在以一次或多次剂量向个体施用时，有效诱导对HCV的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答的量。举例来说，可诱导对受HCV感染细胞的CTL应答。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)是在以一次或多次剂量向个体施用时，在个体中有效诱导对HCV的辅助T淋巴细胞(例如CD4+T细胞)应答的量。
在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)是在以一次或多次剂量向个体施用时，有效诱导对HCV基因型1的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或CTL应答和/或辅助T细胞应答的量。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)是在以一次或多次剂量向个体施用时，有效诱导对HCV基因型3的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或CTL应答和/或辅助T细胞应答的量。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)是在以一次或多次剂量向个体施用时，有效诱导对HCV基因型1和HCV基因型3的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或CTL应答和/或辅助T细胞应答的量。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)是在以一次或多次剂量向个体施用时，有效诱导对任何基因型的HCV的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或CTL应答和/或辅助T细胞应答的量。
本公开的免疫原性组合物通常以在哺乳动物受试者中有效引发免疫应答例如体液免疫应答(例如抗体应答)和/或CTL应答的量施用。免疫有效量将变化，并且可通常在约1μg至100μg/70kg患者，例如约5μg/70kg至约50μg/70kg的范围内。在口服、经鼻或经表面施用途径的情况下，实质上更高剂量(例如10mg至100mg或更大)可为适合的。初始施用可继之以用相同免疫原性组合物或不同免疫原性组合物进行加强免疫。在一些情况下，诱导免疫应答的主题方法涉及初始施用本公开的免疫原性组合物，继之以至少一次加强，并且在一些情况下，涉及两次或更多次(例如三次、四次或五次)加强。初始施用与加强之间或给定加强与后续加强之间的间隔可为约1周至约12周，例如约1周至约2周、约2周至约4周、约4周至约6周、约6周至约8周、约8周至约10周、或约10周至约12周。初始施用与加强之间或给定加强与后续加强之间的间隔可为4个月至6个月、或6个月至1年。
一般来说，免疫可通过以片剂、固体、粉状、液体、气雾剂形式，以局部或全身方式，与或不与添加赋形剂一起，通过任何适合途径施用本公开的免疫原性组合物来实现，包括口服、经鼻、经鼻咽、胃肠外、经肠、经胃、经表面、经皮、皮下、肌肉内施用组合物。用于制备可胃肠外施用组合物的实际方法将为本领域技术人员所知或显而易知，并且更详细描述于诸如Remington's Pharmaceutical Science,第15版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1980)的出版物中。在一些情况下，免疫通过肌肉内注射本公开的免疫原性组合物来实现。
适于施用的个体
适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括免疫原初个体(例如尚未受HCV感染和/或尚未用HCV疫苗施用的个体)。适于施用的个体包括人。
适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括相比于一般群体，处于变得受HCV感染的更大风险下的个体，其中所述个体包括例如静脉内药物使用者；是来自另一(供体)个体的血液或血液产品的接受者或预期接受者的个体；是来自另一(供体)个体的非自体细胞、组织或器官的接受者或预期接受者的个体；健康护理工作人员；急救医务人员和非医务人员(例如第一响应者；消防人员；急救医疗队人员；等)等。
适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括新近变得暴露于HCV或新近变得受HCV感染的个体。举例来说，主题免疫原性组合物可在可能或疑似暴露于HCV之后或在受HCV感染之后约24小时至约48小时、约48小时至约1周、或约1周至约4周内向个体施用。
适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括已被诊断为患有HCV感染的个体，并且包括慢性感染个体。在一些情况下，用抗病毒剂和本公开的免疫原性组合物治疗已被诊断为患有HCV感染的个体。适于治疗HCV感染的抗病毒剂包括例如利巴韦林(ribavirin)(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)；干扰素-α(IFN-α)(其中“IFN-α”包括IFN-α2a；IFN-α2b；与聚(乙二醇)缀合的IFN-α(“PEG化的IFN–α”)，其中PEG化的IFN-α可为PEG化的IFN-α2a或PEG化的IFN-α2b)；HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如波普瑞韦(boceprevir)；特拉瑞韦(telaprevir))；和HCV NS5蛋白酶抑制剂。在一些情况下，用例如：1)IFN-α+利巴韦林；和本公开的免疫原性组合物；或2)IFN-α+利巴韦林+HCV蛋白酶抑制剂(例如波普瑞韦或特拉瑞韦)；和本公开的免疫原性组合物治疗已被诊断为患有HCV感染的个体。适于治疗HCV感染的抗病毒剂包括单独或与PEG化的IFN-α和利巴韦林组合的索华迪(Sovaldi)(索非布韦(Sofosbuvir)；一种充当NS5B聚合酶抑制剂的核苷酸类似物)。
本公开的非限制性方面的实施例
上述本发明主题的包括各个实施方案的各个方面可在单独或与一个或多个其他方面或实施方案组合的情况下是有益的。在不限制先前描述下，以下提供本公开的编号为1-122的某些非限制性方面。如将为本领域技术人员在阅读本公开后显而易知，各单独编号的方面可与任何之前或之后单独编号的方面一起使用或组合。这意图为各个方面的所有所述组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
方面1.一种免疫原性组合物，其包含：a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，所述异二聚多肽包含：i)HCV E1多肽；和ii)HCV E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和c)药学上可接受的载体。
方面2.如方面1所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；g)HCV核心多肽；和h)HCVp7多肽。
方面3.如方面1或方面2所述的免疫原性组合物，其中：a)所述HCV E2多肽源于基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV；并且b)所述HCV E1多肽源于基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV。
方面4.如方面1所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中的一者中描绘的E2多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面5.如方面1-4中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约3000个氨基酸的长度。
方面6.如方面1-4所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约29个氨基酸至约780个氨基酸、约100个氨基酸至约780个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、约780个氨基酸至1985个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
方面7.如方面1-6中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
方面8.如方面7所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面9.如方面1-8中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)CRM197。
方面10.如方面1-8中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)CRM197。
方面11.如方面1-10中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述E2多肽和/或所述E1多肽缺乏C末端跨膜结构域。
方面12.如方面1-11中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽和所述HCV E1多肽源于同一基因型的HCV。
方面13.如方面1-11中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽和所述HCV E1多肽源于不同基因型的HCV。
方面14.如方面1-13中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中描绘的E1多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面15.如方面1所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1/E2异二聚多肽包含：
a)HCV E1多肽；和b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCV E2多肽；或
a)HCV E2多肽；和b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCV E1多肽；或
a)HCV E1多肽；和b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)HCV E2多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端；或
a)HCV E2多肽；和b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)HCV E1多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
方面16.如方面15所述的免疫原性组合物，其中：a)在所述经修饰的E2多肽或所述经修饰的E1多肽的N末端的所述1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；或b)在所述经修饰的E2多肽或所述经修饰的E1多肽的C末端的所述1至6个异源性氨基酸是LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ IDNO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
方面17.如方面1-16中任一者所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
方面18.如方面17所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾+MPL。
方面19.如方面1-18中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面20.一种在个体中诱导对丙型肝炎病毒(HCV)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的方面1-19中任一者所述的免疫原性组合物。
方面21.如方面20所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
方面22.如方面20所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
方面23.一种免疫原性组合物，其包含：a)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的丙型肝炎病毒(HCV)T细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。
方面24.如方面23所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：
a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；
b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；
c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；
d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；
e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；
f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；
g)HCV核心多肽；和
h)HCV p7多肽。
方面25.如方面23所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约29个氨基酸至约780个氨基酸、约100个氨基酸至约780个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、约780个氨基酸至1985个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
方面26.如方面23-25中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
方面27.如方面23-26中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面28.如方面23-27中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
方面29.如方面23-27中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)CRM197。
方面30.如方面23-29中任一者所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
方面31.如方面30所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾+MPL。
方面32.如方面23-31中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面33.如方面23-32中任一者所述的免疫原性组合物，其包含两种或更多种不同HCV T细胞表位多肽。
方面34.一种在个体中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的方面23-33中任一者所述的免疫原性组合物。
方面35.如方面34所述的方法，其中所述施用包括皮下施用或肌肉内施用。
方面36.一种免疫原性组合物，其包含：a)丙型肝炎病毒(HCV)E2多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和c)药学上可接受的载体。
方面37.如方面36所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：
a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；
b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；
c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；
d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；
e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；
f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；
g)HCV核心多肽；和
h)HCV p7多肽。
方面38.如方面36或方面37所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽源于基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV。
方面39.如方面36所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中的一者中描绘的E2多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面40.如方面1-4中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约3000个氨基酸的长度。
方面41.如方面36-40所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约29个氨基酸至约780个氨基酸、约100个氨基酸至约780个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、约780个氨基酸至1985个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
方面42.如方面36-41中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
方面43.如方面42所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面44.如方面36-43中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
方面45.如方面36-43中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)CRM197。
方面46.如方面36-45中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述E2多肽缺乏C末端跨膜结构域。
方面47.如方面36-46中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽是：
a)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCVE2多肽；或
b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)HCV E2多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
方面48.如方面47所述的免疫原性组合物，其中：a)在所述经修饰的E1多肽的N末端的所述1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；或b)在所述经修饰的E1多肽的C末端的所述1至6个异源性氨基酸是LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
方面49.如方面36-48中任一者所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
方面50.如方面49所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的组合。
方面51.如方面36-50中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面52.一种在个体中诱导对丙型肝炎病毒(HCV)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的方面36-51中任一者所述的免疫原性组合物。
方面53.如方面52所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
方面54.如方面52所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
方面55.一种免疫原性组合物，其包含：a)丙型肝炎病毒(HCV)E1多肽；b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和c)药学上可接受的载体。
方面56.如方面55所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：
a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；
b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；
c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；
d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；
e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；
f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；
g)HCV核心多肽；和
h)HCV p7多肽。
方面57.如方面55或方面56所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽源于基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV。
方面58.如方面55所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中的一者中描绘的E1多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面59.如方面55-58中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约3000个氨基酸的长度。
方面60.如方面55-58中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约29个氨基酸至约780个氨基酸、约100个氨基酸至约780个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、约780个氨基酸至1985个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
方面61.如方面55-60中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
方面62.如方面55-60中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面63.如方面55-62中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)CRM197。
方面64.如方面55-62中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)CRM197。
方面65.如方面55-64中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述E1多肽缺乏C末端跨膜结构域。
方面66.如方面55-64中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽是：
a)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和ii)HCVE1多肽；或
b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：i)HCV E1多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
方面67.如方面66所述的免疫原性组合物，其中：a)在所述经修饰的E1多肽的N末端的所述1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；或b)在所述经修饰的E1多肽的C末端的所述1至6个异源性氨基酸是LEVLFQ(SEQ ID NO:76)、ENLYYFQ(SEQ ID NO:83)、LVPR(SEQ ID NO:78)、I(E/D)GR(SEQ ID NO:90)或DDDDK(SEQ ID NO:77)。
方面68.如方面65-67中任一者所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
方面69.如方面68所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的组合。
方面70.如方面55-69中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面71.一种在个体中诱导对丙型肝炎病毒(HCV)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的方面55-70中任一者所述的免疫原性组合物。
方面72.如方面71所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
方面73.如方面71所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
方面74.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面75.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面76.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面77.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面78.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP100具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面79.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP171具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面80.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP228具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面81.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP553具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面82.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP778具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面83.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCVE2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP1985具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
方面84.如方面74-83中任一者所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
方面85.如方面83所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的组合。
方面86.如方面74-83中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽和所述E2多肽是HCV基因型1和HCV基因型3的混合物。
方面87.如方面74-83中任一者所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽和所述E2多肽是HCV基因型1、HCV基因型2和HCV基因型3的混合物。
方面88.一种在个体中诱导对HCV的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的核酸免疫原性组合物，其包含：a)一种或多种包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸：i)HCV E1/E2异二聚体；ii)HCV E1多肽；iii)HCV E2多肽；和iv)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和b)药学上可接受的载体。
方面89.如方面88所述的方法，其中所述一种或多种核酸是重组表达载体。
方面90.如方面89所述的方法，其中所述一种或多种重组表达载体是重组病毒载体。
方面91.如方面90所述的方法，其中所述一种或多种重组病毒载体包装成病毒粒子。
方面92.如方面88所述的方法，其中所述一种或多种核酸存在于非病原性细菌内。
方面93.如方面89所述的方法，其包括施用：a)包含编码所述HCV E1/E2异二聚体和HCV E1多肽或HCV E2多肽的核苷酸序列的第一重组表达载体；和b)包含编码所述T细胞表位多肽的核苷酸序列的第二重组表达载体。
方面94.如方面89所述的方法，其包括施用：a)包含编码所述HCV E1/E2异二聚体的核苷酸序列的第一重组表达载体；和b)包含编码所述T细胞表位多肽的核苷酸序列的第二重组表达载体。
方面95.如方面94所述的方法，其中所述第一重组表达载体和所述第二重组表达载体是两种不同的基于病毒的重组载体。
方面96.如方面89所述的方法，其中所述重组表达载体是重组经修饰的安卡拉痘苗载体。
方面97.如方面89所述的方法，其中所述重组表达载体是重组复制缺陷性腺病毒。
方面98.如方面88所述的方法，其包括施用多肽免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)E1/E2异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)HCV E2多肽；
b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
c)药学上可接受的载体。
方面99.如方面98所述的方法，其中所述核酸免疫原性组合物和所述多肽免疫原性组合物大致上同时施用。
方面100.如方面98所述的方法，其中所述核酸免疫原性组合物作为初免施用加以施用，并且所述多肽免疫原性组合物作为加强施用加以施用。
方面101.如方面98所述的方法，其中所述多肽免疫原性组合物作为初免施用加以施用，并且所述核酸免疫原性组合物作为加强施用加以施用。
方面102.如方面88-101中任一者所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
方面103.如方面88-101中任一者所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
方面104.一种免疫原性组合物，其包含：
a)一种或多种包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸：i)HCV E1/E2异二聚体；ii)HCV E1多肽；iii)HCV E2多肽；和iv)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
b)药学上可接受的载体。
方面105.如方面104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是重组表达载体。
方面106.如方面105所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种重组表达载体是重组病毒载体。
方面107.如方面106所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种重组病毒载体包装成病毒粒子。
方面108.如方面104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸存在于非病原性细菌内。
方面109.如方面104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是DNA。
方面110.如方面104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是RNA。
方面111.一种免疫原性组合物，其包含：
a)一种或多种包含编码一种或多种存在于方面1-19、方面23-33、方面36-51、方面55-70、或方面74-83中任一者的免疫原性组合物中的多肽的核苷酸序列的核酸；和
b)药学上可接受的载体。
方面112.如方面111所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是重组表达载体。
方面113.如方面112所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种重组表达载体是重组病毒载体。
方面114.如方面113所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种重组病毒载体包装成病毒粒子。
方面115.如方面111所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸存在于非病原性细菌内。
方面116.如方面111所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是DNA。
方面117.如方面111所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是RNA。
方面118.一种在个体中诱导对HCV的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的方面111-117中任一者的免疫原性组合物。
方面119.如方面118所述的方法，其中所述一种或多种核酸存在于一种或多种重组病毒表达载体中。
方面120.如方面119所述的方法，其中所述一种或多种重组表达载体包括重组经修饰的安卡拉痘苗载体。
方面121.如方面119所述的方法，其中所述一种或多种重组表达载体包括重组复制缺陷性腺病毒。
方面122.如方面118所述的方法，其中所述一种或多种核酸包括第一重组表达载体和第二重组表达载体，其中第一重组表达载体和所述第二重组表达载体是两种不同的基于病毒的重组载体。
尽管本发明已参照其特定实施方案加以描述，但本领域技术人员应了解可在不脱离本发明的真实精神和范围下进行各种变化，以及可用等效物进行替代。此外，可进行许多修改以使特定情况、材料、物质组合物、方法、一个或多个方法步骤与本发明的目标、精神和范围相适应。所有所述修改都意图在随附于此的权利要求的范围内。
序列表
<110> The Governors of the University of Alberta
<120> 丙型肝炎病毒免疫原性组合物及其使用方法
<130> UALB-034WO
<150> 62/397,763
<151> 2016-09-21
<160> 180
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 746
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<211> 746
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<400> 26
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<211> 746
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<400> 28
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<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<400> 29
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (290)..(290)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (378)..(378)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (392)..(392)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (399)..(399)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (445)..(445)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (495)..(495)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (599)..(599)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (628)..(628)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
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Thr His Thr Val Gly Gly Ser Xaa Gly Arg Thr Thr Ser Gly Xaa Ala
385 390 395 400
Gly Leu Phe Ser Ser Gly Pro Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Gln Thr Gly Phe Ile Ala Ser Leu Phe Tyr Thr Xaa Asn Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ser Ala Cys Arg Gly Ile Glu Ala
450 455 460
Phe Arg Ile Gly Trp Gly Thr Leu Gln Tyr Glu Asp Asn Val Thr Asn
465 470 475 480
Pro Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Xaa Cys
485 490 495
Gly Ile Val Pro Ala Arg Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
Pro Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Leu Gly Val Pro Thr
515 520 525
Tyr Thr Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Asn Ser Thr
530 535 540
Arg Pro Pro Arg Gly Ser Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr
545 550 555 560
Gly Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Arg Ile Arg Ala Asp
565 570 575
Phe Asn Ala Ser Thr Asp Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys
580 585 590
His Pro Asp Ala Thr Tyr Xaa Lys Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr
595 600 605
Pro Arg Cys Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys
610 615 620
Thr Val Asn Xaa Thr Ile Phe Lys Ile Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
625 630 635 640
Glu His Arg Leu Thr Ala Ala Cys Asn Phe Thr Arg Gly Asp Arg Cys
645 650 655
Asn Leu Glu Asp Arg Asp Arg Xaa Gln Leu Ser Pro Leu Leu His Ser
660 665 670
Thr Thr Glu Trp Ala Ile Leu Pro Cys Ser Xaa Ser Asp Leu Pro Ala
675 680 685
Leu Ser Thr Gly Leu Leu His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln
690 695 700
Tyr Met Tyr Gly Leu Ser Pro Ala Leu Thr Lys Tyr Ile Val Arg Trp
705 710 715 720
Glu Trp Val Val Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys
725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Leu Leu Gly Gln Ala Glu Ala
740 745 750
<210> 31
<211> 750
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<400> 31
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Glu Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Thr
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Asp Arg Arg Ser Thr Gly Lys Ala Trp Gly Lys Pro Gly
65 70 75 80
Arg Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Leu Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg His Arg Ser Arg Asn Val Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Val Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Ser Gly Ala Ala Arg Ala Val Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Phe Pro Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Ile Thr Val Pro Val Ser Ala Ala
180 185 190
Gln Val Lys Asn Thr Ser Ser Ser Tyr Met Val Thr Asn Asp Cys Ser
195 200 205
Asn Asp Ser Ile Thr Trp Gln Leu Glu Ala Ala Val Leu His Val Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Glu Arg Val Gly Asn Thr Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Pro Val Ser Pro Asn Met Ala Val Arg Gln Pro Gly Ala Leu Thr Gln
245 250 255
Gly Leu Arg Thr His Ile Asp Met Val Val Met Ser Ala Thr Phe Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Gly Val Met Leu Ala Ala
275 280 285
Gln Val Phe Ile Val Ser Pro Gln Tyr His Trp Phe Val Gln Glu Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly Thr Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Thr Met Ile Leu Ala Tyr
325 330 335
Val Met Arg Val Pro Glu Val Ile Ile Asp Ile Val Ser Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Met Phe Gly Leu Ala Tyr Phe Ser Met Gln Gly Ala Trp
355 360 365
Ala Lys Val Ile Val Ile Leu Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala Gly
370 375 380
Thr Thr Thr Val Gly Gly Ala Val Ala Arg Ser Thr Asn Val Ile Ala
385 390 395 400
Gly Val Phe Ser His Gly Pro Gln Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Asn Thr Gly Phe Leu Ala Ala Leu Phe Tyr Thr Asn Arg Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Gly Arg Leu Ser Ala Cys Arg Asn Ile Glu Ala
450 455 460
Phe Arg Ile Gly Trp Gly Thr Leu Gln Tyr Glu Asp Asn Val Thr Asn
465 470 475 480
Pro Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Pro Cys
485 490 495
Gly Val Val Pro Ala Arg Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
Pro Lys Cys Leu Val His Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys
610 615 620
Thr Val Asn Phe Thr Ile Phe Lys Ile Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
625 630 635 640
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675 680 685
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725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Leu Leu Gly Gln Ala Glu Ala
740 745 750
<210> 32
<211> 749
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<400> 32
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Pro Val Ser Pro Asn Val Ala Val Arg Gln Pro Gly Ala Leu Thr Gln
245 250 255
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260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Gly Val Met Leu Ala Ala
275 280 285
Gln Met Phe Ile Ile Ser Pro Gln His His Trp Phe Val Gln Glu Cys
290 295 300
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305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Thr Thr Met Ile Leu Ala Tyr
325 330 335
Val Met Arg Val Pro Glu Val Ile Ile Asp Ile Ile Gly Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Met Phe Gly Leu Ala Tyr Phe Ser Met Gln Gly Ala Trp
355 360 365
Ala Lys Val Val Val Ile Leu Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala His
370 375 380
Thr Arg Thr Gly Ser Ser Val Gly Tyr Ala Thr Ser Gly Ile Val Gly
385 390 395 400
Leu Phe Thr Ser Gly Pro Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr Asn
405 410 415
Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser Leu
420 425 430
Asn Thr Gly Phe Ile Val Ser Leu Phe Tyr Ala Arg Asn Phe Asn Ser
435 440 445
Thr Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ser Ala Cys Arg Gly Ile Glu Gly Phe
450 455 460
Arg Ile Gly Trp Gly Thr Leu Gln Tyr Glu Asp Asn Val Thr Asn Pro
465 470 475 480
Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Gln Cys Gly
485 490 495
Ile Val Pro Ala Gly Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro
500 505 510
Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Leu Gly Val Pro Thr Tyr
515 520 525
Thr Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Asn Ser Thr Arg
530 535 540
Pro Pro Val Gly Ser Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly
545 550 555 560
Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Arg Ile Arg Ala Asp Phe
565 570 575
Asn Ala Ser Thr Asp Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
His Arg Leu Thr Ala Ala Cys Asn Phe Thr Arg Gly Asp Arg Cys Asn
645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
Ser Thr Gly Leu Leu His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr
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Trp Val Val Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ala
725 730 735
Cys Val Trp Met Leu Ile Leu Leu Gly Gln Ala Glu Ala
740 745
<210> 33
<211> 750
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (458)..(458)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 33
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Leu Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg His Arg Ser Arg Asn Val Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Val Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Val Thr Val Pro Val Ser Ala Val
180 185 190
Gln Val Lys Asn Thr Ser Glu Thr Tyr Met Val Thr Asn Asp Cys Ser
195 200 205
Asn Asp Ser Ile Thr Trp Gln Leu Gln Ala Ala Val Leu His Val Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Glu Arg Thr Gly Asn Thr Ser Arg Cys Trp Ile
225 230 235 240
Pro Val Ser Pro Asn Val Ala Val Gln Gln Pro Gly Ala Leu Thr Gln
245 250 255
Gly Leu Arg Thr His Ile Asp Met Val Val Met Ser Ala Thr Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Gly Val Val Leu Ala Ala
275 280 285
Gln Leu Phe Ile Val Ser Pro Arg Arg His Trp Phe Val Gln Glu Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly Ala Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Thr Thr Met Val Leu Ala Tyr
325 330 335
Ala Met Arg Val Pro Glu Val Ile Ile Asp Ile Ile Ser Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Met Phe Gly Leu Ala Tyr Phe Ser Met Gln Gly Ala Trp
355 360 365
Ala Lys Val Ala Val Ile Leu Leu Leu Thr Ala Gly Val Glu Ala Arg
370 375 380
Thr His Thr Thr Gly Ser Val Ala Gly Arg Thr Thr Ser Gly Phe Ala
385 390 395 400
Gly Ile Phe Thr Ser Gly Pro Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Asn Thr Gly Phe Met Ala Ala Leu Phe Tyr Thr Lys Asn Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ser Xaa Cys Arg Asn Ile Glu Ala
450 455 460
Phe Arg Ile Gly Trp Gly Thr Leu Gln Tyr Glu Asp Asp Val Thr Asn
465 470 475 480
Pro Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Gln Cys
485 490 495
Gly Ile Phe Pro Ala Gly Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
Pro Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asn Lys Leu Gly Val Pro Thr
515 520 525
Tyr Thr Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Ile Leu Asn Ser Thr
530 535 540
Arg Pro Pro Arg Gly Ser Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr
545 550 555 560
Gly Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Arg Ile Arg Ala Asp
565 570 575
Phe Asn Ala Ser Thr Asp Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys
580 585 590
His Pro Glu Ala Thr Tyr Ile Lys Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr
595 600 605
Pro Arg Cys Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys
610 615 620
Thr Val Asn Tyr Ser Ile Phe Lys Ile Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
625 630 635 640
Glu His Arg Leu Thr Ala Ala Cys Asn Phe Ser Arg Gly Asp Arg Cys
645 650 655
Asn Leu Glu Asp Arg Asp Arg Ser Gln Leu Thr Pro Leu Leu His Ser
660 665 670
Thr Thr Glu Trp Ala Ile Leu Pro Cys Ser Tyr Ser Asp Leu Pro Ala
675 680 685
Leu Ser Thr Gly Leu Leu His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln
690 695 700
Tyr Met Tyr Gly Leu Thr Pro Ala Leu Thr Lys Tyr Val Val Arg Trp
705 710 715 720
Glu Trp Val Val Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys
725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Leu Leu Gly Gln Ala Glu Ala
740 745 750
<210> 34
<211> 750
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<400> 34
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Ser
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Asp Arg Arg Ser Thr Gly Lys Ser Trp Gly Lys Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Leu Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg His Arg Ser Arg Asn Val Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Val Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Ile Thr Val Pro Val Ser Ala Val
180 185 190
Gln Val Lys Asn Ile Ser Asp Ser Tyr Met Val Thr Asn Asp Cys Ser
195 200 205
Asn Asp Ser Ile Thr Trp Gln Leu Gln Ala Ala Val Leu His Val Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Glu Lys Met Gly Asn Ile Ser Arg Cys Trp Ile
225 230 235 240
Pro Val Ser Pro Asn Val Ala Val Gln Arg Pro Gly Ala Leu Thr Gln
245 250 255
Gly Leu Arg Ala His Ile Asp Met Val Val Met Ser Ala Thr Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Gly Val Met Leu Ala Ala
275 280 285
Gln Met Phe Ile Val Ser Pro Gln His His His Phe Val Gln Glu Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly Ala Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Thr Met Ile Leu Ala Tyr
325 330 335
Ala Met Arg Val Pro Glu Val Ile Ile Asp Ile Ile Ser Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Met Phe Gly Leu Ala Tyr Phe Ser Met Gln Gly Ala Trp
355 360 365
Ala Lys Val Val Val Ile Leu Leu Leu Thr Ala Gly Val Asp Ala His
370 375 380
Thr Arg Ser Ile Ala Gly Ser Val Ala His Ala Thr Ser Gly Leu Ala
385 390 395 400
Gly Leu Phe Thr Ser Gly Ala Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Asn Thr Gly Phe Ile Ala Ser Leu Phe Tyr Thr Tyr Arg Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ser Ala Cys Arg Gly Ile Gln Ala
450 455 460
Phe Arg Ile Gly Trp Gly Thr Leu Arg Tyr Glu Asp Asn Val Thr Asn
465 470 475 480
Pro Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Gln Cys
485 490 495
Gly Ile Val Ser Ala Arg Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
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515 520 525
Tyr Thr Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Ile Leu Asn Ser Thr
530 535 540
Arg Pro Pro Gly Gly Ser Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr
545 550 555 560
Gly Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Arg Ile Arg Ala Asp
565 570 575
Phe Asn Ala Ser Met Asp Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys
580 585 590
His Pro Asp Ala Thr Tyr Ile Lys Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr
595 600 605
Pro Arg Cys Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys
610 615 620
Thr Ile Asn Tyr Thr Ile Phe Lys Ile Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
625 630 635 640
Glu His Arg Leu Thr Ala Ala Cys Asn Phe Thr Arg Gly Asp Pro Cys
645 650 655
Asn Leu Glu Asp Arg Asp Arg Ser Gln Leu Ser Pro Leu Leu His Ser
660 665 670
Thr Thr Glu Trp Ala Ile Leu Pro Cys Ser Tyr Ser Asp Leu Pro Ala
675 680 685
Leu Ser Thr Gly Leu Leu His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln
690 695 700
Tyr Met Tyr Gly Leu Ser Pro Ala Leu Thr Lys Tyr Ile Val Arg Trp
705 710 715 720
Glu Trp Val Val Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys
725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Leu Leu Gly Gln Ala Glu Ala
740 745 750
<210> 35
<211> 751
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<400> 35
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Gln Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Thr
35 40 45
Ala Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Asp Arg Arg Ser Thr Gly Lys Ser Trp Gly Arg Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Leu Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg His Arg Ser Arg Asn Val Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Val Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Ile Thr Ile Pro Ala Ser Ala Val
180 185 190
Glu Val Lys Asn Thr Ser Thr Gly Tyr Met Val Thr Asn Asp Cys Ala
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Thr Trp Gln Leu His Ala Ala Val Leu His Val Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Glu Arg Val Asp Asn Asn Thr Ser Arg Cys Trp
225 230 235 240
Ile Pro Val Ser Pro Asn Ile Ala Val Gln Arg Pro Gly Ala Leu Thr
245 250 255
Gln Gly Leu Arg Ser His Ile Asp Ile Val Val Met Ser Ala Thr Leu
260 265 270
Cys Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Gly Val Met Leu Ala
275 280 285
Ala Gln Met Phe Val Val Ser Pro Glu His His Trp Phe Val Gln Glu
290 295 300
Cys Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly Thr Ile Thr Gly His Arg Met Ala
305 310 315 320
Trp Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Thr Met Ile Leu Ala
325 330 335
Tyr Ala Met Arg Val Pro Glu Val Ile Ile Asp Ile Ile Gly Gly Ala
340 345 350
His Trp Gly Val Met Phe Gly Leu Ala Tyr Phe Ser Met Gln Gly Ala
355 360 365
Trp Ala Lys Val Val Val Ile Leu Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala
370 375 380
Tyr Thr His Thr Val Gly Gly Ala Ala Ala Ser Thr Ala Asn Ser Ile
385 390 395 400
Ala Gly Leu Leu Ser Arg Gly Pro Arg Gln Asn Leu Gln Leu Ile Asn
405 410 415
Ser Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys His Asp
420 425 430
Ser Leu Gln Thr Gly Phe Ile Thr Ala Leu Phe Tyr Ala Arg His Phe
435 440 445
Asn Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ala Cys Arg Asn Ile Glu
450 455 460
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<210> 56
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> 这个残基链段可加以重复
<400> 56
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 57
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(6)
<223> 这个残基链段可加以重复
<400> 57
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 58
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(4)
<223> 这个残基链段可加以重复
<400> 58
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 59
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 59
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 60
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 60
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 61
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 62
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 63
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 63
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 64
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 65
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 66
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser
1 5
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 67
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly
1 5
<210> 68
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 68
Leu Val Pro Arg Gly Ser
1 5
<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可为E(Glu)或D(Asp)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸 except R (Arg) or P
(Pro)
<400> 69
Ile Xaa Gly Arg Xaa
1 5
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 70
Ser Ser Tyr Leu Lys Ala Ser Asp Ala Pro Asp Asn
1 5 10
<210> 71
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 71
Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met Asn
1 5 10
<210> 72
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 72
Ser Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln Arg Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 73
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 73
Asp Val Asp Glu Arg Asp Val Arg Gly Phe Ala Ser Phe Leu
1 5 10
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 74
Ser Lys Leu Val Gln Ala Ser Ala Ser Gly Val Asn
1 5 10
<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是L(Leu)或Q(Gln)
<400> 75
Pro Xaa Gly Met Thr
1 5
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 76
Leu Glu Val Leu Phe Gln
1 5
<210> 77
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 77
Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 78
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 78
Leu Val Pro Arg
1
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 79
Cys Gly Leu Val Pro Ala Gly Ser Gly Pro
1 5 10
<210> 80
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 80
Ser Leu Leu Lys Ser Arg Met Val Pro Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 81
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 81
Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala
1 5 10 15
Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala
20 25 30
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Ile Asp
35 40 45
Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ser Pro Ile
50 55 60
Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly
65 70 75 80
Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ala
85 90 95
Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala
100 105 110
Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val
115 120 125
Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser Thr Thr Gly
130 135 140
Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly
145 150 155 160
Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu
165 170 175
Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg
180 185 190
Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Ser Gly Asp Val Val Val Val
195 200 205
Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val
210 215 220
Ile Asp Cys Asn
225
<210> 82
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 82
Ser Leu Leu Ile Ala Arg Arg Met Pro Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 83
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 84
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 84
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 85
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 86
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 86
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 87
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 88
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
Ala
<210> 89
<211> 171
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 89
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Glu Gly Arg Thr Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Ala Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly
165 170
<210> 90
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是E(Glu)或D(Asp)
<400> 90
Ile Xaa Gly Arg
1
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 91
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 92
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 93
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 94
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 94
Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys
1 5 10 15
His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu
20 25
<210> 95
<211> 52
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 95
Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys
1 5 10 15
His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu
20 25 30
Gly Ile Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile
35 40 45
Pro Thr Ser Gly
50
<210> 96
<211> 70
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 96
Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp
1 5 10 15
Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile Asn Ala Val Ala Tyr
20 25 30
Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Ser Gly Asp Val Val
35 40 45
Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp
50 55 60
Ser Val Ile Asp Cys Asn
65 70
<210> 97
<211> 100
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 97
Val Ala Leu Ser Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile
1 5 10 15
Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser
20 25 30
Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile
35 40 45
Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr
50 55 60
Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe
65 70 75 80
Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val Thr Gln
85 90 95
Thr Val Asp Phe
100
<210> 98
<211> 191
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 98
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Glu Gly Arg Thr Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Ala Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Ala Ser Ala
180 185 190
<210> 99
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 99
Leu Gly Ala Leu Thr Gly Thr Tyr Val Tyr Asn His Leu Thr Pro Leu
1 5 10 15
Arg Asp Trp Ala His Asn Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Val Glu
20 25 30
Pro Val Val Phe Ser Gln Met Glu Thr Lys Leu Ile Thr Trp Gly Ala
35 40 45
Asp Thr
50
<210> 100
<211> 553
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 100
Gln Ala Ser Leu Leu Lys Val Pro Tyr Phe Val Arg Val Gln Gly Leu
1 5 10 15
Leu Arg Ile Cys Ala Leu Ala Arg Lys Met Ala Gly Gly His Tyr Val
20 25 30
Gln Met Ala Ile Ile Lys Leu Gly Ala Leu Thr Gly Thr Tyr Val Tyr
35 40 45
Asn Ala Leu Thr Pro Leu Arg Asp Trp Ala His Asn Gly Leu Arg Asp
50 55 60
Leu Ala Val Ala Val Glu Pro Val Val Phe Ser Gln Met Glu Thr Lys
65 70 75 80
Leu Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala Ala Cys Gly Asp Ile Ile Asn
85 90 95
Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Arg Gly Arg Glu Ile Leu Leu Gly Pro
100 105 110
Ala Asp Gly Met Val Ser Lys Gly Trp Arg Leu Leu Ala Pro Ile Thr
115 120 125
Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser
130 135 140
Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val Glu Gly Glu Val Gln Ile Val
145 150 155 160
Ser Thr Ala Ala Gln Thr Phe Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Cys
165 170 175
Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser Pro Lys
180 185 190
Gly Pro Val Ile Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly
195 200 205
Trp Pro Ala Pro Gln Gly Ala Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly
210 215 220
Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Val
225 230 235 240
Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Ile
245 250 255
Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ala Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ala Gly
260 265 270
His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val Ala
275 280 285
Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu Thr Thr Met Arg
290 295 300
Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Pro Gln Ser
305 310 315 320
Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr
325 330 335
Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu
340 345 350
Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys
355 360 365
Ala His Gly Ile Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr
370 375 380
Thr Gly Ser Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp
385 390 395 400
Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys
405 410 415
His Ser Thr Asp Ala Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp
420 425 430
Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr
435 440 445
Pro Pro Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala
450 455 460
Leu Ser Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu
465 470 475 480
Glu Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys
485 490 495
Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile Asn Ala
500 505 510
Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Ser Gly
515 520 525
Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly
530 535 540
Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn
545 550
<210> 101
<211> 778
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 101
Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala
1 5 10 15
Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala
20 25 30
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Ile Asp
35 40 45
Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ser Pro Ile
50 55 60
Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly
65 70 75 80
Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ala
85 90 95
Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala
100 105 110
Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val
115 120 125
Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser Thr Thr Gly
130 135 140
Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly
145 150 155 160
Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu
165 170 175
Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg
180 185 190
Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Ser Gly Asp Val Val Val Val
195 200 205
Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val
210 215 220
Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp
225 230 235 240
Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr Thr Thr Leu Pro Gln Asp Ala Val Ser
245 250 255
Arg Thr Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Lys Pro Gly Ile Tyr
260 265 270
Arg Phe Val Ala Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser
275 280 285
Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr
290 295 300
Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Met Asn Thr Pro Gly
305 310 315 320
Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe Thr
325 330 335
Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Ser
340 345 350
Gly Glu Asn Leu Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys Ala
355 360 365
Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Gln Met Trp Lys Cys Leu
370 375 380
Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu His Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg
385 390 395 400
Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys
405 410 415
Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser Ala Asp Leu Glu Val Val Thr Ser Thr
420 425 430
Trp Val Leu Val Gly Gly Val Leu Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu
435 440 445
Ser Thr Gly Cys Val Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Lys
450 455 460
Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg Glu Val Leu Tyr Arg Glu Phe Asp Glu
465 470 475 480
Met Glu Glu Cys Ser Gln His Leu Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met Met
485 490 495
Leu Ala Glu Gln Phe Lys Gln Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr Ala
500 505 510
Ser Arg Gln Ala Glu Val Ile Ala Pro Ala Val Gln Thr Asn Trp Gln
515 520 525
Lys Leu Glu Ala Phe Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser Gly
530 535 540
Ile Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Ile
545 550 555 560
Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ala Val Thr Ser Pro Leu Thr Thr
565 570 575
Ser Gln Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala Ala Gln
580 585 590
Leu Ala Ala Pro Gly Ala Ala Thr Ala Phe Val Gly Ala Gly Leu Ala
595 600 605
Gly Ala Ala Ile Gly Ser Val Gly Leu Gly Lys Val Leu Val Asp Ile
610 615 620
Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ala Gly Ala Leu Val Ala Phe Lys
625 630 635 640
Ile Met Ser Gly Glu Val Pro Ser Thr Glu Asp Leu Val Asn Leu Leu
645 650 655
Pro Ala Ile Leu Ser Pro Gly Ala Leu Val Val Gly Val Val Cys Ala
660 665 670
Ala Ile Leu Arg Arg His Val Gly Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp
675 680 685
Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro
690 695 700
Thr His Tyr Val Pro Glu Ser Asp Ala Ala Ala Arg Val Thr Ala Ile
705 710 715 720
Leu Ser Ser Leu Thr Val Thr Gln Leu Leu Arg Arg Leu His Gln Trp
725 730 735
Ile Ser Ser Glu Cys Thr Thr Pro Cys Ser Gly Ser Trp Leu Arg Asp
740 745 750
Ile Trp Asp Trp Ile Cys Glu Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp Leu
755 760 765
Lys Ala Lys Leu Met Pro Gln Leu Pro Gly
770 775
<210> 102
<211> 1985
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 102
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys
1 5 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val Glu Gly Glu
20 25 30
Val Gln Ile Val Ser Thr Ala Ala Gln Thr Phe Leu Ala Thr Cys Ile
35 40 45
Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Thr Arg Thr Ile
50 55 60
Ala Ser Pro Lys Gly Pro Val Ile Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln
65 70 75 80
Asp Leu Val Gly Trp Pro Ala Pro Gln Gly Ala Arg Ser Leu Thr Pro
85 90 95
Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp
100 105 110
Val Ile Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser
115 120 125
Pro Arg Pro Ile Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ala Gly Gly Pro Leu Leu
130 135 140
Cys Pro Ala Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr
145 150 155 160
Arg Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu
165 170 175
Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala
180 185 190
Val Pro Gln Ser Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser
195 200 205
Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys
210 215 220
Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala
225 230 235 240
Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Ile Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val
245 250 255
Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ser Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys
260 265 270
Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile
275 280 285
Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ala Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly
290 295 300
Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu
305 310 315 320
Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile
325 330 335
Glu Glu Val Ala Leu Ser Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys
340 345 350
Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys
355 360 365
His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu
370 375 380
Gly Ile Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile
385 390 395 400
Pro Thr Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr
405 410 415
Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val
420 425 430
Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr
435 440 445
Thr Thr Leu Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Thr Gln Arg Arg Gly Arg
450 455 460
Thr Gly Arg Gly Lys Pro Gly Ile Tyr Arg Phe Val Ala Pro Gly Glu
465 470 475 480
Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp
485 490 495
Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg
500 505 510
Leu Arg Ala Tyr Met Asn Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His
515 520 525
Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala
530 535 540
His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Ser Gly Glu Asn Leu Pro Tyr Leu
545 550 555 560
Val Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys Ala Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro
565 570 575
Ser Trp Asp Gln Met Trp Lys Cys Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu
580 585 590
His Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu
595 600 605
Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser
610 615 620
Ala Asp Leu Glu Val Val Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val
625 630 635 640
Leu Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Ser Thr Gly Cys Val Val Ile
645 650 655
Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Lys Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg
660 665 670
Glu Val Leu Tyr Arg Glu Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His
675 680 685
Leu Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met Met Leu Ala Glu Gln Phe Lys Gln
690 695 700
Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr Ala Ser Arg Gln Ala Glu Val Ile
705 710 715 720
Ala Pro Ala Val Gln Thr Asn Trp Gln Lys Leu Glu Ala Phe Trp Ala
725 730 735
Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gln Tyr Leu Ala Gly Leu
740 745 750
Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr
755 760 765
Ala Ala Val Thr Ser Pro Leu Thr Thr Ser Gln Thr Leu Leu Phe Asn
770 775 780
Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala Ala Gln Leu Ala Ala Pro Gly Ala Ala
785 790 795 800
Thr Ala Phe Val Gly Ala Gly Leu Ala Gly Ala Ala Ile Gly Ser Val
805 810 815
Gly Leu Gly Lys Val Leu Val Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly
820 825 830
Val Ala Gly Ala Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Val Pro
835 840 845
Ser Thr Glu Asp Leu Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro Gly
850 855 860
Ala Leu Val Val Gly Val Val Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg His Val
865 870 875 880
Gly Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe
885 890 895
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900 905 910
Asp Ala Ala Ala Arg Val Thr Ala Ile Leu Ser Ser Leu Thr Val Thr
915 920 925
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930 935 940
Pro Cys Ser Gly Ser Trp Leu Arg Asp Ile Trp Asp Trp Ile Cys Glu
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Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp Leu Lys Ala Lys Leu Met Pro Gln
965 970 975
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980 985 990
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1010 1015 1020
Arg Thr Cys Arg Asn Met Trp Ser Gly Thr Phe Pro Ile Asn Ala
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1055 1060 1065
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1070 1075 1080
Leu Lys Cys Pro Cys Gln Val Pro Ser Pro Glu Phe Phe Thr Glu
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Leu Asp Gly Val Arg Leu His Arg Phe Ala Pro Pro Cys Lys Pro
1100 1105 1110
Leu Leu Arg Glu Glu Val Ser Phe Arg Val Gly Leu His Glu Tyr
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1130 1135 1140
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1145 1150 1155
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Ser Ser Ser Ala Ser Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr
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Cys Thr Ala Asn His Asp Ser Pro Asp Ala Glu Leu Ile Glu Ala
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Glu Ser Glu Asn Lys Val Val Ile Leu Asp Ser Phe Asp Pro Leu
1220 1225 1230
Val Ala Glu Glu Asp Glu Arg Glu Ile Ser Val Pro Ala Glu Ile
1235 1240 1245
Leu Arg Lys Ser Arg Arg Phe Ala Pro Ala Leu Pro Ile Trp Ala
1250 1255 1260
Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro Leu Leu Glu Thr Trp Lys Lys Pro
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Gln Ser Pro Pro Val Pro Pro Pro Arg Lys Lys Arg Thr Val Val
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Leu Thr Glu Ser Thr Val Ser Thr Ala Leu Ala Glu Leu Ala Thr
1310 1315 1320
Lys Ser Phe Gly Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ile Thr Gly Asp Asn
1325 1330 1335
Thr Thr Thr Ser Ser Glu Pro Ala Pro Ser Gly Cys Pro Pro Asp
1340 1345 1350
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1355 1360 1365
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1370 1375 1380
Ser Glu Ala Asp Thr Glu Asp Val Val Cys Cys Ser Met Ser Tyr
1385 1390 1395
Ser Trp Thr Gly Ala Leu Val Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu Gln
1400 1405 1410
Lys Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Leu Arg His His
1415 1420 1425
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1430 1435 1440
Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Ser His Tyr
1445 1450 1455
Gln Asp Val Leu Lys Glu Val Lys Ala Ala Ala Ser Lys Val Lys
1460 1465 1470
Ala Asn Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Ser Leu Thr Pro Pro
1475 1480 1485
His Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg
1490 1495 1500
Cys His Ala Arg Lys Ala Val Asn His Ile Asn Ser Val Trp Lys
1505 1510 1515
Asp Leu Leu Glu Asp Ser Val Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met
1520 1525 1530
Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg
1535 1540 1545
Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe Pro Asp Leu Gly Val Arg Val
1550 1555 1560
Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val Val Ser Lys Leu Pro Leu
1565 1570 1575
Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Gly Gln
1580 1585 1590
Arg Val Glu Phe Leu Val Gln Ala Trp Lys Ser Lys Lys Thr Pro
1595 1600 1605
Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr
1610 1615 1620
Glu Ser Asp Ile Arg Thr Glu Glu Ala Ile Tyr Gln Cys Cys Asp
1625 1630 1635
Leu Asp Pro Gln Ala Arg Val Ala Ile Lys Ser Leu Thr Glu Arg
1640 1645 1650
Leu Tyr Val Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Arg Gly Glu Asn Cys
1655 1660 1665
Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser Cys
1670 1675 1680
Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Ile Lys Ala Arg Ala Ala Cys Arg
1685 1690 1695
Ala Ala Gly Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Cys Gly Asn Asn
1700 1705 1710
Leu Val Val Ile Cys Glu Ser Ala Gly Val Gln Glu Asp Ala Ala
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Ser Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro
1730 1735 1740
Pro Gly Asp Pro Pro Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr
1745 1750 1755
Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala His Asp Gly Ala Gly Lys
1760 1765 1770
Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg
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Gly Asn Ile Ile Met Phe Ala Pro Thr Leu Trp Ala Arg Met Ile
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Leu Met Thr His Phe Phe Ser Val Leu Ile Ala Arg Asp Gln Leu
1820 1825 1830
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1835 1840 1845
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Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu Ile Asn Arg
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Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Arg Leu Leu Ser Arg
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Gly Gly Arg Ala Ala Ile Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp Ala
1910 1915 1920
Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Ala Ala Ala Gly Gln
1925 1930 1935
Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe Thr Ala Gly Tyr Ser Gly Gly Asp
1940 1945 1950
Ile Tyr His Ser Val Ser His Ala Arg Pro Arg Trp Phe Trp Phe
1955 1960 1965
Cys Leu Leu Leu Leu Ala Ala Gly Val Gly Ile Tyr Leu Leu Pro
1970 1975 1980
Asn Arg
1985
<210> 103
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 103
Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Phe Glu
1 5 10
<210> 104
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 104
Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu
1 5 10
<210> 105
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 105
Met Ile Lys Leu Lys Phe Gly Val Phe Phe Thr Val Leu Leu Ser Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Ala His Gly Thr Pro Gln Asn Ile Thr Asp Leu Cys Ala Glu
20 25 30
Tyr His Asn Thr Gln Ile His Thr Leu Asn Asp Lys Ile Phe Ser Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Gln Lys Lys Ala Ile Glu Arg Met Lys Asp Thr Leu Arg Ile Ala
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Tyr Leu Thr Glu Ala Lys Val Glu Lys Leu Cys Val Trp Asn Asn Lys
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Thr Pro His Ala Ile Ala Ala Ile Ser Met Ala Asn
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<210> 106
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 106
Ile Leu Met Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile
1 5 10 15
<210> 107
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 107
Val Asn Asn Glu Ser Ser Glu
1 5
<210> 108
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 108
Pro Gly Ile Asn Gly Lys Ala Ile His Leu Val Asn Asn Glu Ser Ser
1 5 10 15
Glu
<210> 109
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 109
Pro Asn Arg Asp Ile Leu
1 5
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 110
Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu
1 5
<210> 111
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 111
Ser Tyr Phe Pro Ser Val
1 5
<210> 112
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 112
Asn Ser Val Asp Asp Ala Leu Ile Asn Ser Thr Lys Ile Tyr Ser Tyr
1 5 10 15
Phe Pro Ser Val
20
<210> 113
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 113
Ile Asp Lys Ile Ser Asp Val Ser Thr Ile Val Pro Tyr Ile Gly Pro
1 5 10 15
Ala Leu Asn Ile
20
<210> 114
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 114
Gln Ser Ile Ala Leu Ser Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro
1 5 10 15
<210> 115
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 115
Pro Val Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala
1 5 10 15
Gln Val Ile
<210> 116
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 116
Val His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser
1 5 10 15
Ser Leu Met Val
20
<210> 117
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 117
Gln Ser Ile Ala Leu Ser Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu
1 5 10 15
Val Gly Glu Leu
20
<210> 118
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 118
Val Asp Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn
1 5 10 15
Leu Phe Gln Val
20
<210> 119
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 119
Gln Gly Glu Ser Gly His Asp Ile Lys Ile Thr Ala Glu Asn Thr Pro
1 5 10 15
Leu Pro Ile Ala
20
<210> 120
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 120
Gly Val Leu Leu Pro Thr Ile Pro Gly Lys Leu Asp Val Asn Lys Ser
1 5 10 15
Lys Thr His Ile
20
<210> 121
<211> 534
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 121
Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu Asn Phe
1 5 10 15
Ser Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile Gln Lys
20 25 30
Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp Asp Asp
35 40 45
Trp Lys Glu Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly Val Val
65 70 75 80
Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys Val Asp
85 90 95
Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr Glu Pro
100 105 110
Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe Gly Asp
115 120 125
Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly Ser Ser
130 135 140
Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu Ser Val
145 150 155 160
Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln Asp Ala
165 170 175
Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val Arg Arg
180 185 190
Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp Val Ile
195 200 205
Arg Asp Lys Thr Lys Thr Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His Gly Pro
210 215 220
Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Asn Lys Thr Val Ser Glu Glu
225 230 235 240
Lys Ala Lys Gln Tyr Leu Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu Glu His
245 250 255
Pro Glu Leu Ser Glu Leu Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro Val Phe
260 265 270
Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln Val Ile
275 280 285
Asp Ser Glu Thr Ala Asp Asn Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ala Leu Ser
290 295 300
Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly Ala Val
305 310 315 320
His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser Ser
325 330 335
Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val Asp Ile
340 345 350
Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu Phe Gln
355 360 365
Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly His Lys
370 375 380
Thr Gln Pro Phe Leu His Asp Gly Tyr Ala Val Ser Trp Asn Thr Val
385 390 395 400
Glu Asp Ser Ile Ile Arg Thr Gly Phe Gln Gly Glu Ser Gly His Asp
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Ile Lys Ile Thr Ala Glu Asn Thr Pro Leu Pro Ile Ala Gly Val Leu
420 425 430
Leu Pro Thr Ile Pro Gly Lys Leu Asp Val Asn Lys Ser Lys Thr His
435 440 445
Ile Ser Val Asn Gly Arg Lys Ile Arg Met Arg Cys Arg Ala Ile Asp
450 455 460
Gly Asp Val Thr Phe Cys Arg Pro Lys Ser Pro Val Tyr Val Gly Asn
465 470 475 480
Gly Val His Ala Asn Leu His Val Ala Phe His Arg Ser Ser Ser Glu
485 490 495
Lys Ile His Ser Asn Glu Ile Ser Ser Asp Ser Ile Gly Val Leu Gly
500 505 510
Tyr Gln Lys Thr Val Asp His Thr Lys Val Asn Ser Lys Leu Ser Leu
515 520 525
Phe Phe Glu Ile Lys Ser
530
<210> 122
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 122
Ile Met Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Gln Ser
1 5 10 15
Ile Ala Leu Ser Ser Leu Met Val Ala Gln
20 25
<210> 123
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 123
tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt 24
<210> 124
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 124
Ser Leu Pro Leu Gly Leu Trp Ala Pro Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 125
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可为L(Leu)或Q(Gln)
<400> 125
Pro Xaa Gly Met Thr Ser
1 5
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 126
Glu Asn Leu Tyr Thr Gln Ser
1 5
<210> 127
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 127
Ser Leu Arg Pro Leu Ala Leu Trp Arg Ser Phe Asn
1 5 10
<210> 128
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 128
Ser Leu Leu Ile Phe Arg Ser Trp Ala Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 129
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 129
Ser Gly Val Val Ile Ala Thr Val Ile Val Ile Thr
1 5 10
<210> 130
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 130
Ser Leu Gly Pro Gln Gly Ile Trp Gly Gln Phe Asn
1 5 10
<210> 131
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 131
Lys Lys Ser Pro Gly Arg Val Val Gly Gly Ser Val
1 5 10
<210> 132
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 132
Pro Gln Gly Leu Leu Gly Ala Pro Gly Ile Leu Gly
1 5 10
<210> 133
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 133
His Gly Pro Glu Gly Leu Arg Val Gly Phe Tyr Glu Ser Asp Val Met
1 5 10 15
Gly Arg Gly His Ala Arg Leu Val His Val Glu Glu Pro His Thr
20 25 30
<210> 134
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 134
Gly Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Arg Gly Ile Val
1 5 10
<210> 135
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 135
Gly Gly Ser Gly Gln Arg Gly Arg Lys Ala Leu Glu
1 5 10
<210> 136
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 136
Ser Leu Ser Ala Leu Leu Ser Ser Asp Ile Phe Asn
1 5 10
<210> 137
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 137
Ser Leu Pro Arg Phe Lys Ile Ile Gly Gly Phe Asn
1 5 10
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 138
Ser Leu Leu Gly Ile Ala Val Pro Gly Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 139
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 139
Phe Phe Lys Asn Ile Val Thr Pro Arg Thr Pro Pro
1 5 10
<210> 140
<211> 227
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 140
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 141
<211> 325
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 141
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
20 25 30
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
35 40 45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
85 90 95
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
100 105 110
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
115 120 125
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
130 135 140
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
145 150 155 160
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
195 200 205
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
210 215 220
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
225 230 235 240
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
245 250 255
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
260 265 270
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
275 280 285
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
290 295 300
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 142
<211> 246
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 142
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr
1 5 10 15
Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
20 25 30
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
35 40 45
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
50 55 60
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
65 70 75 80
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
85 90 95
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
100 105 110
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
115 120 125
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
130 135 140
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
145 150 155 160
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
165 170 175
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
180 185 190
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
195 200 205
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
210 215 220
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 143
<211> 383
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 143
Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg His
1 5 10 15
Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly Tyr
20 25 30
His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser Gln
35 40 45
Pro Gln Arg Thr Phe Pro Glu Ile Gln Arg Arg Asp Ser Tyr Tyr Met
50 55 60
Thr Ser Ser Gln Leu Ser Thr Pro Leu Gln Gln Trp Arg Gln Gly Glu
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu Ile
85 90 95
Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr
100 105 110
Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu
130 135 140
Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys
145 150 155 160
Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val
165 170 175
Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val
180 185 190
Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys
195 200 205
Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn
210 215 220
Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp
225 230 235 240
Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro
245 250 255
Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val
260 265 270
Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu
290 295 300
Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala
305 310 315 320
Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Arg Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp
325 330 335
Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr
340 345 350
Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380
<210> 144
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 144
Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glx Ser Asp Trp Leu Gly Glu Ser
1 5 10 15
Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn
20 25 30
Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys
50 55 60
Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asx Ser Val Thr Ile
65 70 75 80
Ser Trp Thr Arg Glu Glu Asn Gly Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile
85 90 95
Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser
100 105 110
Ile Cys Glu Asp Asx Asp Trp Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val
115 120 125
Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro
130 135 140
Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asx Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
145 150 155 160
Arg Glx Glx Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val
165 170 175
Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Glu Trp Met Gln Arg Gly
180 185 190
Glu Pro Leu Ser Pro Gln Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu
195 200 205
Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser
210 215 220
Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Gly Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His
225 230 235 240
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
245 250 255
Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
260 265 270
Gly Thr Cys Tyr
275
<210> 145
<211> 353
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 145
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 146
<211> 222
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 146
Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser
1 5 10 15
Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr
35 40 45
Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu
50 55 60
Glu Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val
65 70 75 80
Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr
85 90 95
His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser
100 105 110
Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp
115 120 125
Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe
130 135 140
Met Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu
145 150 155 160
Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser
165 170 175
Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu
180 185 190
Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro
195 200 205
Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 147
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 147
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 148
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 148
Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly
1 5 10 15
<210> 149
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 149
Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala
1 5 10 15
<210> 150
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 150
Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp
1 5 10 15
<210> 151
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 151
Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val
1 5 10
<210> 152
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 152
Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val
1 5 10 15
Ile Asp
<210> 153
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 153
Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys
1 5 10 15
<210> 154
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 154
Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro
1 5 10
<210> 155
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 155
Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser
1 5
<210> 156
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 156
Arg His Val Gly Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu
1 5 10 15
Ile Ala Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser
20 25
<210> 157
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 157
Ser Ser Ala Ser Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys
1 5 10 15
<210> 158
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 158
Ser Asn Val Ser Val
1 5
<210> 159
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 159
Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu
1 5
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 160
Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys
1 5
<210> 161
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 161
Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val
1 5 10 15
<210> 162
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 162
Val Leu Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu
1 5 10
<210> 163
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 163
Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val
1 5
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 164
Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile
1 5
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 165
Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp
1 5
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<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 166
Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe Ala Ser Arg
1 5 10 15
Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr Val Pro Glu Ser Asp Ala Ala
20 25 30
Ala Arg Val Thr
35
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 167
Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro Leu Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<400> 168
Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<221> 尚未归类的特征
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<220>
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<220>
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
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<220>
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
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<220>
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1223)..(1223)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
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<220>
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1409)..(1409)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1599)..(1599)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1607)..(1607)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1695)..(1695)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1753)..(1753)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2106)..(2106)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2134)..(2134)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2279)..(2279)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2321)..(2321)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2335)..(2335)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2358)..(2358)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2361)..(2362)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2364)..(2364)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2367)..(2367)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2373)..(2374)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2376)..(2376)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2383)..(2383)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2487)..(2487)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2496)..(2496)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2542)..(2542)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2546)..(2546)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2572)..(2572)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2601)..(2601)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2653)..(2653)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2660)..(2660)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2676)..(2676)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2689)..(2689)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2695)..(2695)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2722)..(2722)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2757)..(2757)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2798)..(2798)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2857)..(2857)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2863)..(2863)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2966)..(2966)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3002)..(3002)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3014)..(3014)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 169
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Ser Glu Gly Arg Ser Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Ile Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Ala Ser Ala Tyr
180 185 190
Glu Val Arg Asn Xaa Ser Gly Leu Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asp Asp Ala Ile Leu His Thr Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Glu Gly Asn Thr Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Xaa Val Thr Pro Thr Val Ala Val Arg Tyr Xaa Gly Ala Pro Thr Thr
245 250 255
Ser Leu Arg Arg His Val Asp Leu Leu Val Gly Ala Ala Thr Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Ala Val Phe Leu Val Gly
275 280 285
Gln Xaa Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg His Trp Thr Val Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Thr Xaa Leu Val Xaa Ala Gln
325 330 335
Leu Leu Arg Ile Pro Gln Xaa Xaa Leu Asp Ile Ile Ala Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Ala Gly Leu Ala Tyr Phe Ser Met Gln Gly Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Xaa Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Glu Thr
370 375 380
His Thr Thr Gly Gly Xaa Ala Ala Arg Thr Thr Ser Gly Leu Thr Ser
385 390 395 400
Leu Phe Ser Pro Gly Pro Xaa Gln Asn Leu Gln Leu Ile Asn Thr Asn
405 410 415
Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser Leu
420 425 430
Xaa Thr Gly Phe Ile Ala Gly Leu Phe Tyr Thr His Lys Phe Asn Ser
435 440 445
Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Pro Leu Thr Asp Phe
450 455 460
Asp Gln Gly Trp Gly Pro Leu Thr Tyr Ala Asn Xaa Ile Ser Gly Pro
465 470 475 480
Ser Asp Asp Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys Gly
485 490 495
Ile Val Pro Ala Arg Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro
500 505 510
Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Xaa Gly Val Pro Thr Tyr
515 520 525
Thr Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Asn Ser Thr Arg
530 535 540
Pro Pro Gln Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly
545 550 555 560
Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Asn Ile Gly Gly Gly Gly
565 570 575
Asn Asn Asp Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu
580 585 590
Ala Thr Tyr Ser Xaa Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr Pro Arg Cys
595 600 605
Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn
610 615 620
Phe Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg
625 630 635 640
Leu Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu
645 650 655
Asp Arg Asp Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu His Ser Thr Thr Glu
660 665 670
Trp Ala Ile Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr
675 680 685
Gly Leu Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr
690 695 700
Gly Val Gly Ser Ala Val Val Ser Trp Ala Xaa Lys Trp Glu Tyr Val
705 710 715 720
Val Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ala Cys Leu
725 730 735
Trp Met Met Leu Leu Ile Ser Gln Ala Glu Ala Ala Leu Glu Asn Leu
740 745 750
Val Val Leu Asn Ala Ala Ser Ala Ala Gly Thr His Gly Ile Xaa Trp
755 760 765
Phe Leu Val Phe Phe Cys Ala Ala Trp Tyr Leu Lys Gly Arg Leu Val
770 775 780
Pro Xaa Ala Thr Tyr Ala Leu Xaa Gly Leu Trp Pro Leu Leu Leu Leu
785 790 795 800
Leu Leu Ala Leu Pro Gln Arg Ala Tyr Ala Leu Asp Arg Glu Val Ala
805 810 815
Ala Ser Leu Gly Xaa Ala Val Leu Val Xaa Leu Thr Ile Phe Thr Leu
820 825 830
Ser Pro His Tyr Lys His Leu Leu Ser Arg Xaa Leu Trp Trp Leu Gln
835 840 845
Tyr Phe Ile Thr Arg Ala Glu Ala Xaa Leu Gln Val Trp Val Pro Pro
850 855 860
Leu Asn Val Arg Gly Gly Arg Asp Xaa Xaa Ile Leu Leu Thr Cys Leu
865 870 875 880
Leu His Pro Xaa Leu Val Phe Asp Ile Thr Lys Leu Leu Leu Ala Val
885 890 895
Leu Gly Pro Leu Tyr Leu Leu Gln Ala Ser Leu Leu Arg Val Pro Tyr
900 905 910
Phe Val Arg Ala His Ala Leu Leu Arg Xaa Cys Met Leu Val Arg Xaa
915 920 925
Leu Ala Gly Gly Lys Tyr Val Gln Met Ala Leu Leu Lys Leu Gly Arg
930 935 940
Trp Thr Gly Thr Tyr Ile Tyr Asp His Leu Xaa Pro Leu Ser Asp Trp
945 950 955 960
Ala Ala Ala Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Val Glu Pro Val Ile
965 970 975
Phe Ser Pro Met Glu Lys Lys Val Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala
980 985 990
Ala Cys Gly Asp Ile Leu Cys Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Leu Gly
995 1000 1005
Arg Glu Ile Leu Leu Gly Pro Ala Asp Asp Tyr Xaa Ser Lys Gly
1010 1015 1020
Trp Arg Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg
1025 1030 1035
Gly Leu Leu Gly Thr Ile Val Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys
1040 1045 1050
Asn Glu Val Glu Gly Glu Val Gln Val Leu Ser Thr Ala Thr Gln
1055 1060 1065
Thr Phe Leu Gly Thr Cys Ile Asn Gly Val Met Trp Thr Val Tyr
1070 1075 1080
His Gly Ala Gly Ser Lys Thr Leu Ala Gly Pro Lys Gly Pro Val
1085 1090 1095
Xaa Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Pro
1100 1105 1110
Ala Pro Pro Gly Ala Lys Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser
1115 1120 1125
Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Xaa
1130 1135 1140
Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro
1145 1150 1155
Ile Ser Xaa Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Val Leu Cys Pro
1160 1165 1170
Ser Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg
1175 1180 1185
Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Ser Leu Glu
1190 1195 1200
Thr Thr Met Arg Ser Pro Xaa Phe Thr Asp Asn Ser Thr Pro Pro
1205 1210 1215
Ala Val Pro Gln Xaa Tyr Gln Val Gly Tyr Leu His Ala Pro Thr
1220 1225 1230
Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln
1235 1240 1245
Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu
1250 1255 1260
Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Ile Asp Pro Asn
1265 1270 1275
Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Val Thr Thr Gly Ala Pro Ile Thr
1280 1285 1290
Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly
1295 1300 1305
Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp
1310 1315 1320
Ala Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu
1325 1330 1335
Thr Ala Gly Val Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro
1340 1345 1350
Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu
1355 1360 1365
Gly Thr Xaa Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu
1370 1375 1380
Glu Xaa Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys
1385 1390 1395
Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Xaa Gly Leu Gly Leu
1400 1405 1410
Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro
1415 1420 1425
Thr Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr
1430 1435 1440
Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Val Ala
1445 1450 1455
Val Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile
1460 1465 1470
Glu Thr Thr Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg
1475 1480 1485
Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg Leu Gly Ile Tyr Arg Tyr Val
1490 1495 1500
Ser Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Val Val Leu
1505 1510 1515
Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro
1520 1525 1530
Ala Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Leu Asn Thr Pro Gly
1535 1540 1545
Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe
1550 1555 1560
Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys
1565 1570 1575
Gln Ser Gly Glu Asn Phe Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr
1580 1585 1590
Val Cys Ala Arg Ala Xaa Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Xaa Met
1595 1600 1605
Trp Lys Cys Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu His Gly Pro Thr
1610 1615 1620
Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu Val Thr Leu
1625 1630 1635
Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser Ala Asp
1640 1645 1650
Leu Glu Val Val Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val Leu
1655 1660 1665
Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Ser Thr Gly Cys Val Val Ile
1670 1675 1680
Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Lys Pro Ala Xaa Ile Pro Asp
1685 1690 1695
Arg Glu Val Leu Tyr Gln Gln Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser
1700 1705 1710
Gln His Leu Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Gln Gln Ile Ala Glu Gln
1715 1720 1725
Phe Lys Gln Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr Ala Thr Lys Gln
1730 1735 1740
Ala Glu Val Ile Ala Pro Ala Val Gln Xaa Asn Trp Gln Lys Leu
1745 1750 1755
Glu Gln Phe Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser Gly Ile
1760 1765 1770
Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Val
1775 1780 1785
Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ala Val Thr Ser Pro Leu Thr
1790 1795 1800
Thr Ser Gln Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala
1805 1810 1815
Ser Gln Leu Ala Pro Pro Thr Ala Ala Thr Ala Phe Val Val Ser
1820 1825 1830
Gly Leu Ala Gly Ala Ala Val Gly Ser Ile Gly Leu Gly Lys Val
1835 1840 1845
Leu Val Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ala Gly Ala
1850 1855 1860
Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Xaa Pro Ser Thr Glu
1865 1870 1875
Asp Leu Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro Gly Ala Leu
1880 1885 1890
Val Val Gly Val Val Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg His Val Gly
1895 1900 1905
Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe
1910 1915 1920
Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr Val Pro Glu
1925 1930 1935
Ser Asp Ala Ala Ala Arg Val Thr Gln Ile Leu Ser Ser Leu Thr
1940 1945 1950
Val Thr Ser Leu Leu Arg Arg Leu His Gln Trp Ile Asn Glu Asp
1955 1960 1965
Cys Ser Thr Pro Cys Ser Gly Ser Trp Leu Arg Asp Ile Trp Asp
1970 1975 1980
Trp Val Cys Thr Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp Leu Lys Ala
1985 1990 1995
Lys Leu Leu Pro Gln Leu Pro Gly Ile Pro Phe Leu Ser Cys Gln
2000 2005 2010
Arg Gly Tyr Lys Gly Val Trp Arg Gly Asp Gly Val Met His Thr
2015 2020 2025
Arg Cys Pro Cys Gly Ala Glu Ile Thr Gly His Val Lys Asn Gly
2030 2035 2040
Ser Met Arg Ile Val Gly Pro Lys Thr Cys Ser Asn Thr Trp His
2045 2050 2055
Gly Thr Phe Pro Ile Asn Ala Tyr Thr Thr Gly Pro Xaa Xaa Pro
2060 2065 2070
Xaa Pro Ala Pro Asn Tyr Lys Arg Ala Leu Trp Arg Val Xaa Ala
2075 2080 2085
Glu Glu Tyr Val Glu Val Arg Arg Val Gly Asp Phe His Tyr Val
2090 2095 2100
Thr Gly Xaa Thr Thr Asp Asn Leu Lys Cys Pro Cys Gln Val Pro
2105 2110 2115
Ala Pro Glu Phe Phe Thr Glu Val Asp Gly Val Arg Leu His Arg
2120 2125 2130
Xaa Ala Pro Pro Cys Lys Pro Leu Leu Arg Asp Glu Val Thr Phe
2135 2140 2145
Ser Val Gly Leu Asn Ser Tyr Val Val Gly Ser Gln Leu Pro Cys
2150 2155 2160
Glu Pro Glu Pro Asp Val Ala Val Leu Thr Ser Met Leu Thr Asp
2165 2170 2175
Pro Ser His Ile Thr Ala Glu Thr Ala Ala Arg Arg Leu Ala Arg
2180 2185 2190
Gly Ser Pro Pro Ser Leu Ala Ser Ser Ser Ala Ser Gln Leu Ser
2195 2200 2205
Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys Thr Thr His His Asp His Pro
2210 2215 2220
Asp Ala Glu Leu Ile Glu Ala Asn Leu Leu Trp Arg Gln Glu Met
2225 2230 2235
Gly Gly Asn Ile Thr Arg Val Glu Ser Glu Asn Lys Val Val Ile
2240 2245 2250
Leu Asp Ser Phe Asp Pro Leu Val Ala Glu Glu Asp Asp Arg Glu
2255 2260 2265
Ile Ser Val Pro Ala Glu Cys Leu Arg Lys Xaa Arg Lys Phe Pro
2270 2275 2280
Pro Ala Leu Pro Ile Trp Ala Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro Leu
2285 2290 2295
Leu Glu Thr Trp Lys Arg Pro Asp Tyr Glu Pro Pro Thr Val His
2300 2305 2310
Gly Cys Ala Leu Pro Pro Pro Xaa Ala Pro Pro Val Pro Pro Pro
2315 2320 2325
Arg Arg Lys Arg Thr Val Xaa Leu Thr Glu Ser Thr Val Ser Thr
2330 2335 2340
Ala Leu Ala Glu Leu Ala Glu Lys Ser Phe Gly Ser Ser Glu Xaa
2345 2350 2355
Ser Gly Xaa Xaa Ser Xaa Ser Gly Xaa Asp Thr Thr Ser Ser Xaa
2360 2365 2370
Xaa Ser Xaa Pro Pro Asp Cys Asp Ala Xaa Ser Asp Ala Glu Ser
2375 2380 2385
Tyr Ser Ser Met Pro Pro Leu Glu Gly Glu Pro Gly Asp Pro Asp
2390 2395 2400
Leu Ser Asp Gly Ser Trp Ser Thr Val Ser Asp Glu Glu Asp Ser
2405 2410 2415
Val Val Cys Cys Ser Met Ser Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Leu Ile
2420 2425 2430
Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu Glu Lys Leu Pro Ile Asn Pro Leu
2435 2440 2445
Ser Asn Ser Leu Leu Arg His His Asn Leu Val Tyr Ser Thr Thr
2450 2455 2460
Ser Arg Ser Ala Ser Gln Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg
2465 2470 2475
Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Xaa Asp Val Leu Lys Glu Val
2480 2485 2490
Lys Ala Xaa Ala Ser Lys Val Lys Ala Arg Leu Leu Ser Val Glu
2495 2500 2505
Glu Ala Cys Ala Leu Thr Pro Pro His Ser Ala Arg Ser Lys Phe
2510 2515 2520
Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Ser Leu Ser Arg Lys Ala Val
2525 2530 2535
Asn His Ile Xaa Ser Val Trp Xaa Asp Leu Leu Glu Asp Ser Thr
2540 2545 2550
Thr Pro Ile Pro Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys
2555 2560 2565
Val Asp Pro Xaa Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val
2570 2575 2580
Tyr Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Arg Ala Leu Tyr
2585 2590 2595
Asp Val Xaa Gln Lys Leu Pro Lys Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr
2600 2605 2610
Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Ala Gln Arg Val Glu Phe Leu Leu Lys
2615 2620 2625
Ala Trp Lys Ser Lys Lys Thr Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr
2630 2635 2640
Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu Xaa Asp Ile Arg Thr Glu
2645 2650 2655
Glu Xaa Ile Tyr Gln Cys Cys Asp Leu Asp Pro Glu Ala Arg Lys
2660 2665 2670
Ala Ile Xaa Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr Val Gly Gly Pro Met
2675 2680 2685
Xaa Asn Ser Lys Gly Gln Xaa Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala
2690 2695 2700
Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser Met Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr
2705 2710 2715
Ile Lys Ala Xaa Ala Ala Cys Arg Ala Ala Gly Leu Arg Asp Cys
2720 2725 2730
Thr Met Leu Val Cys Gly Asp Asp Leu Val Val Ile Cys Glu Ser
2735 2740 2745
Ala Gly Val Glx Glu Asp Ala Ala Xaa Leu Arg Ala Phe Thr Glu
2750 2755 2760
Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Pro Pro Gln Pro
2765 2770 2775
Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser
2780 2785 2790
Val Ala His Asp Xaa Ser Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg
2795 2800 2805
Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg
2810 2815 2820
His Thr Pro Val Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala
2825 2830 2835
Pro Thr Ile Trp Val Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ser
2840 2845 2850
Ile Leu Gln Xaa Gln Glu Gln Leu Glu Xaa Ala Leu Asp Phe Glu
2855 2860 2865
Met Tyr Gly Ala Thr Tyr Ser Val Thr Pro Leu Asp Leu Pro Ala
2870 2875 2880
Ile Ile Gln Arg Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser
2885 2890 2895
Tyr Ser Pro Gly Glu Leu Asn Arg Val Ala Ala Cys Leu Arg Lys
2900 2905 2910
Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg Ala Trp Arg His Arg Ala Arg Ala
2915 2920 2925
Val Arg Ala Lys Leu Ile Ala Gln Gly Gly Arg Ala Ala Ile Cys
2930 2935 2940
Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu
2945 2950 2955
Thr Pro Leu Pro Ala Ala Gly Xaa Leu Asp Leu Ser Ser Trp Phe
2960 2965 2970
Thr Val Gly Ala Gly Gly Gly Asp Ile Tyr His Ser Val Ser Arg
2975 2980 2985
Ala Arg Pro Arg Trp Leu Leu Leu Cys Leu Leu Leu Leu Xaa Val
2990 2995 3000
Gly Val Gly Ile Phe Leu Leu Pro Ala Arg Xaa
3005 3010
<210> 170
<211> 3012
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3012)..(3012)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 170
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Glu Gly Arg Thr Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Ala Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Ala Ser Ala Tyr
180 185 190
Gln Val Arg Asn Ser Thr Gly Leu Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Ala Ile Leu His Thr Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Glu Gly Asn Ala Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Ala Val Thr Pro Thr Val Ala Thr Arg Asp Gly Lys Leu Pro Thr Thr
245 250 255
Gln Leu Arg Arg His Ile Asp Leu Leu Val Gly Ser Ala Thr Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Ser Val Phe Leu Val Gly
275 280 285
Gln Leu Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg His Trp Thr Thr Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Thr Ala Leu Val Val Ala Gln
325 330 335
Leu Leu Arg Ile Pro Gln Ala Ile Leu Asp Met Ile Ala Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Ala Gly Ile Ala Tyr Phe Ser Met Val Gly Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Leu Val Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Glu
370 375 380
Thr His Val Thr Gly Gly Ser Ala Ala Arg Thr Thr Ser Gly Leu Ala
385 390 395 400
Ser Leu Phe Thr Pro Gly Ala Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Asn Thr Gly Trp Leu Ala Gly Leu Phe Tyr Tyr His Lys Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Pro Leu Thr Asp
450 455 460
Phe Asp Gln Gly Trp Gly Pro Ile Ser Tyr Ala Asn Gly Ser Gly Pro
465 470 475 480
Asp Gln Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Pro Cys Gly Ile
485 490 495
Val Pro Ala Lys Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser
500 505 510
Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Asn
515 520 525
Trp Gly Glu Asn Asp Thr Asp Val Phe Val Leu Asn Asn Thr Arg Pro
530 535 540
Pro Leu Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe
545 550 555 560
Thr Lys Val Cys Gly Ala Pro Pro Cys Val Ile Gly Gly Val Gly Asn
565 570 575
Asn Thr Leu His Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala
580 585 590
Thr Tyr Ser Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr Pro Arg Cys Leu
595 600 605
Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Ile Asn Tyr
610 615 620
Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu
625 630 635 640
Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp
645 650 655
Arg Asp Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Gln Trp
660 665 670
Gln Val Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr Gly
675 680 685
Leu Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly
690 695 700
Val Gly Ser Ser Ile Ala Ser Trp Ala Ile Lys Trp Glu Tyr Val Val
705 710 715 720
Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ser Cys Leu Trp
725 730 735
Met Met Leu Leu Ile Ser Gln Ala Glu Ala Ala Leu Glu Asn Leu Val
740 745 750
Val Leu Asn Ala Ala Ser Leu Ala Gly Thr His Gly Leu Val Ser Phe
755 760 765
Leu Val Phe Phe Cys Phe Ala Trp Tyr Leu Lys Gly Arg Trp Val Pro
770 775 780
Gly Ala Ala Tyr Ala Leu Tyr Gly Met Trp Pro Leu Leu Leu Leu Leu
785 790 795 800
Leu Ala Leu Pro Gln Arg Ala Tyr Ala Leu Asp Thr Glu Val Ala Ala
805 810 815
Ser Cys Gly Gly Val Val Leu Val Gly Leu Met Ala Leu Thr Leu Ser
820 825 830
Pro Tyr Tyr Lys Arg Tyr Ile Ser Trp Cys Leu Trp Trp Leu Gln Tyr
835 840 845
Phe Leu Thr Arg Val Glu Ala Gln Leu His Val Trp Val Pro Pro Leu
850 855 860
Asn Val Arg Gly Gly Arg Asp Ala Val Ile Leu Leu Met Cys Val Val
865 870 875 880
His Pro Thr Leu Val Phe Asp Ile Thr Lys Leu Leu Leu Ala Val Phe
885 890 895
Gly Pro Leu Trp Ile Leu Gln Ala Ser Leu Leu Lys Val Pro Tyr Phe
900 905 910
Val Arg Val Gln Gly Leu Leu Arg Ile Cys Ala Leu Ala Arg Lys Met
915 920 925
Ala Gly Gly His Tyr Val Gln Met Ala Ile Ile Lys Leu Gly Ala Leu
930 935 940
Thr Gly Thr Tyr Val Tyr Asn His Leu Thr Pro Leu Arg Asp Trp Ala
945 950 955 960
His Asn Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Val Glu Pro Val Val Phe
965 970 975
Ser Gln Met Glu Thr Lys Leu Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala Ala
980 985 990
Cys Gly Asp Ile Ile Asn Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Arg Gly Arg
995 1000 1005
Glu Ile Leu Leu Gly Pro Ala Asp Gly Met Val Ser Lys Gly Trp
1010 1015 1020
Arg Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly
1025 1030 1035
Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn
1040 1045 1050
Gln Val Glu Gly Glu Val Gln Ile Val Ser Thr Ala Ala Gln Thr
1055 1060 1065
Phe Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr His
1070 1075 1080
Gly Ala Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser Pro Lys Gly Pro Val Ile
1085 1090 1095
Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Pro Ala
1100 1105 1110
Pro Gln Gly Ala Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser Ser
1115 1120 1125
Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Val Arg
1130 1135 1140
Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Ile
1145 1150 1155
Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ala
1160 1165 1170
Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly
1175 1180 1185
Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu Thr
1190 1195 1200
Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala
1205 1210 1215
Val Pro Gln Ser Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly
1220 1225 1230
Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly
1235 1240 1245
Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly
1250 1255 1260
Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Ile Asp Pro Asn Ile
1265 1270 1275
Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ser Pro Ile Thr Tyr
1280 1285 1290
Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly
1295 1300 1305
Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ala
1310 1315 1320
Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr
1325 1330 1335
Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly
1340 1345 1350
Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser
1355 1360 1365
Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu Glu
1370 1375 1380
Val Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys
1385 1390 1395
Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile Asn
1400 1405 1410
Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr
1415 1420 1425
Ser Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly
1430 1435 1440
Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val
1445 1450 1455
Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu
1460 1465 1470
Thr Thr Thr Leu Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Thr Gln Arg Arg
1475 1480 1485
Gly Arg Thr Gly Arg Gly Lys Pro Gly Ile Tyr Arg Phe Val Ala
1490 1495 1500
Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys
1505 1510 1515
Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro Ala
1520 1525 1530
Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Met Asn Thr Pro Gly Leu
1535 1540 1545
Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe Thr
1550 1555 1560
Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln
1565 1570 1575
Ser Gly Glu Asn Leu Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr Val
1580 1585 1590
Cys Ala Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Gln Met Trp
1595 1600 1605
Lys Cys Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu His Gly Pro Thr Pro
1610 1615 1620
Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu Val Thr Leu Thr
1625 1630 1635
His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser Ala Asp Leu
1640 1645 1650
Glu Val Val Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val Leu Ala
1655 1660 1665
Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Ser Thr Gly Cys Val Val Ile Val
1670 1675 1680
Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Lys Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg
1685 1690 1695
Glu Val Leu Tyr Arg Glu Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln
1700 1705 1710
His Leu Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met Met Leu Ala Glu Gln Phe
1715 1720 1725
Lys Gln Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr Ala Ser Arg Gln Ala
1730 1735 1740
Glu Val Ile Ala Pro Ala Val Gln Thr Asn Trp Gln Lys Leu Glu
1745 1750 1755
Ala Phe Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gln
1760 1765 1770
Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Ile Ala
1775 1780 1785
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ala Val Thr Ser Pro Leu Thr Thr
1790 1795 1800
Ser Gln Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala Ala
1805 1810 1815
Gln Leu Ala Ala Pro Gly Ala Ala Thr Ala Phe Val Gly Ala Gly
1820 1825 1830
Leu Ala Gly Ala Ala Ile Gly Ser Val Gly Leu Gly Lys Val Leu
1835 1840 1845
Val Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ala Gly Ala Leu
1850 1855 1860
Val Ala Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Val Pro Ser Thr Glu Asp
1865 1870 1875
Leu Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro Gly Ala Leu Val
1880 1885 1890
Val Gly Val Val Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg His Val Gly Pro
1895 1900 1905
Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe Ala
1910 1915 1920
Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr Val Pro Glu Ser
1925 1930 1935
Asp Ala Ala Ala Arg Val Thr Ala Ile Leu Ser Ser Leu Thr Val
1940 1945 1950
Thr Gln Leu Leu Arg Arg Leu His Gln Trp Ile Ser Ser Glu Cys
1955 1960 1965
Thr Thr Pro Cys Ser Gly Ser Trp Leu Arg Asp Ile Trp Asp Trp
1970 1975 1980
Ile Cys Glu Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp Leu Lys Ala Lys
1985 1990 1995
Leu Met Pro Gln Leu Pro Gly Ile Pro Phe Val Ser Cys Gln Arg
2000 2005 2010
Gly Tyr Arg Gly Val Trp Arg Gly Asp Gly Ile Met His Thr Arg
2015 2020 2025
Cys His Cys Gly Ala Glu Ile Thr Gly His Val Lys Asn Gly Thr
2030 2035 2040
Met Arg Ile Val Gly Pro Arg Thr Cys Arg Asn Met Trp Ser Gly
2045 2050 2055
Thr Phe Pro Ile Asn Ala Tyr Thr Thr Gly Pro Cys Thr Pro Leu
2060 2065 2070
Pro Ala Pro Asn Tyr Thr Phe Ala Leu Trp Arg Val Ser Ala Glu
2075 2080 2085
Glu Tyr Val Glu Ile Arg Gln Val Gly Asp Phe His Tyr Val Thr
2090 2095 2100
Gly Met Thr Thr Asp Asn Leu Lys Cys Pro Cys Gln Val Pro Ser
2105 2110 2115
Pro Glu Phe Phe Thr Glu Leu Asp Gly Val Arg Leu His Arg Phe
2120 2125 2130
Ala Pro Pro Cys Lys Pro Leu Leu Arg Glu Glu Val Ser Phe Arg
2135 2140 2145
Val Gly Leu His Glu Tyr Pro Val Gly Ser Gln Leu Pro Cys Glu
2150 2155 2160
Pro Glu Pro Asp Val Ala Val Leu Thr Ser Met Leu Thr Asp Pro
2165 2170 2175
Ser His Ile Thr Ala Glu Ala Ala Gly Arg Arg Leu Ala Arg Gly
2180 2185 2190
Ser Pro Pro Ser Val Ala Ser Ser Ser Ala Ser Gln Leu Ser Ala
2195 2200 2205
Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys Thr Ala Asn His Asp Ser Pro Asp
2210 2215 2220
Ala Glu Leu Ile Glu Ala Asn Leu Leu Trp Arg Gln Glu Met Gly
2225 2230 2235
Gly Asn Ile Thr Arg Val Glu Ser Glu Asn Lys Val Val Ile Leu
2240 2245 2250
Asp Ser Phe Asp Pro Leu Val Ala Glu Glu Asp Glu Arg Glu Ile
2255 2260 2265
Ser Val Pro Ala Glu Ile Leu Arg Lys Ser Arg Arg Phe Ala Pro
2270 2275 2280
Ala Leu Pro Ile Trp Ala Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro Leu Leu
2285 2290 2295
Glu Thr Trp Lys Lys Pro Asp Tyr Glu Pro Pro Val Val His Gly
2300 2305 2310
Cys Pro Leu Pro Pro Pro Gln Ser Pro Pro Val Pro Pro Pro Arg
2315 2320 2325
Lys Lys Arg Thr Val Val Leu Thr Glu Ser Thr Val Ser Thr Ala
2330 2335 2340
Leu Ala Glu Leu Ala Thr Lys Ser Phe Gly Ser Ser Ser Thr Ser
2345 2350 2355
Gly Ile Thr Gly Asp Asn Thr Thr Thr Ser Ser Glu Pro Ala Pro
2360 2365 2370
Ser Gly Cys Pro Pro Asp Ser Asp Ala Glu Ser Tyr Ser Ser Met
2375 2380 2385
Pro Pro Leu Glu Gly Glu Pro Gly Asp Pro Asp Leu Ser Asp Gly
2390 2395 2400
Ser Trp Ser Thr Val Ser Ser Glu Ala Asp Thr Glu Asp Val Val
2405 2410 2415
Cys Cys Ser Met Ser Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Leu Val Thr Pro
2420 2425 2430
Cys Ala Ala Glu Glu Gln Lys Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn
2435 2440 2445
Ser Leu Leu Arg His His Asn Leu Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg
2450 2455 2460
Ser Ala Cys Gln Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln
2465 2470 2475
Val Leu Asp Ser His Tyr Gln Asp Val Leu Lys Glu Val Lys Ala
2480 2485 2490
Ala Ala Ser Lys Val Lys Ala Asn Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala
2495 2500 2505
Cys Ser Leu Thr Pro Pro His Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr
2510 2515 2520
Gly Ala Lys Asp Val Arg Cys His Ala Arg Lys Ala Val Asn His
2525 2530 2535
Ile Asn Ser Val Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp Ser Val Thr Pro
2540 2545 2550
Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Gln
2555 2560 2565
Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe Pro
2570 2575 2580
Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val
2585 2590 2595
Val Ser Lys Leu Pro Leu Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe
2600 2605 2610
Gln Tyr Ser Pro Gly Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Gln Ala Trp
2615 2620 2625
Lys Ser Lys Lys Thr Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys
2630 2635 2640
Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Thr Glu Glu Ala
2645 2650 2655
Ile Tyr Gln Cys Cys Asp Leu Asp Pro Gln Ala Arg Val Ala Ile
2660 2665 2670
Lys Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr Val Gly Gly Pro Leu Thr Asn
2675 2680 2685
Ser Arg Gly Glu Asn Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly
2690 2695 2700
Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Ile Lys
2705 2710 2715
Ala Arg Ala Ala Cys Arg Ala Ala Gly Leu Gln Asp Cys Thr Met
2720 2725 2730
Leu Val Cys Gly Asp Asp Leu Val Val Ile Cys Glu Ser Ala Gly
2735 2740 2745
Val Gln Glu Asp Ala Ala Ser Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met
2750 2755 2760
Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Pro Pro Gln Pro Glu Tyr
2765 2770 2775
Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala
2780 2785 2790
His Asp Gly Ala Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro
2795 2800 2805
Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His Thr
2810 2815 2820
Pro Val Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Phe Ala Pro Thr
2825 2830 2835
Leu Trp Ala Arg Met Ile Leu Met Thr His Phe Phe Ser Val Leu
2840 2845 2850
Ile Ala Arg Asp Gln Leu Glu Gln Ala Leu Asp Cys Glu Ile Tyr
2855 2860 2865
Gly Ala Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Pro Ile Ile
2870 2875 2880
Gln Arg Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser
2885 2890 2895
Pro Gly Glu Ile Asn Arg Val Ala Ala Cys Leu Arg Lys Leu Gly
2900 2905 2910
Val Pro Pro Leu Arg Ala Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg
2915 2920 2925
Ala Arg Leu Leu Ser Arg Gly Gly Arg Ala Ala Ile Cys Gly Lys
2930 2935 2940
Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro
2945 2950 2955
Ile Ala Ala Ala Gly Gln Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe Thr Ala
2960 2965 2970
Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Ile Tyr His Ser Val Ser His Ala Arg
2975 2980 2985
Pro Arg Trp Phe Trp Phe Cys Leu Leu Leu Leu Ala Ala Gly Val
2990 2995 3000
Gly Ile Tyr Leu Leu Pro Asn Arg Xaa
3005 3010
<210> 171
<211> 3008
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3008)..(3008)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 171
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Glu Gly Arg Ala Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Met Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Ala Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Ile Pro Ala Ser Ala Tyr
180 185 190
Glu Val Arg Asn Val Ser Gly Val Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Ser
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Met Ile Met His Thr Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Glu Asn Asn Ser Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Ala Leu Thr Pro Thr Leu Ala Ala Arg Asn Ala Ser Val Pro Thr Thr
245 250 255
Thr Ile Arg Arg His Val Asp Leu Leu Val Gly Ala Ala Ala Phe Cys
260 265 270
Ser Ala Met Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Ser Val Phe Leu Val Ser
275 280 285
Gln Leu Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg His Glu Thr Val Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Val Ser Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
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325 330 335
Leu Leu Arg Ile Pro Gln Ala Val Val Asp Met Val Ala Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Ala Gly Leu Ala Tyr Tyr Ser Met Val Gly Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Leu Ile Val Met Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Gly Thr
370 375 380
His Val Thr Gly Gly Ala Ala Ala Arg Thr Thr Ser Gly Phe Thr Ser
385 390 395 400
Leu Phe Ser Pro Gly Pro Ser Gln Lys Ile Gln Leu Ile Asn Thr Asn
405 410 415
Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser Leu
420 425 430
Gln Thr Gly Phe Leu Ala Ala Leu Phe Tyr Thr His Lys Phe Asn Ser
435 440 445
Ser Gly Cys Pro Glu Arg Met Ala Ser Cys Arg Pro Ile Asp Lys Phe
450 455 460
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465 470 475 480
Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Ala Pro Arg Pro Cys Gly Ile Val Pro
485 490 495
Ala Ser Gln Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser Pro Val
500 505 510
Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Phe Gly Val Pro Thr Tyr Ser Trp Gly
515 520 525
Glu Asn Glu Thr Asp Val Leu Leu Leu Asn Asn Thr Arg Pro Pro Gln
530 535 540
Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe Thr Lys
545 550 555 560
Thr Cys Gly Gly Pro Pro Cys Asn Ile Gly Gly Val Gly Asn Asn Thr
565 570 575
Leu Thr Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala Thr Tyr
580 585 590
Thr Lys Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr Pro Arg Cys Leu Val Asp
595 600 605
Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn Phe Thr Ile
610 615 620
Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu Asn Ala
625 630 635 640
Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp Arg Asp
645 650 655
Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Glu Trp Gln Ile
660 665 670
Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr Gly Leu Ile
675 680 685
His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly Ile Gly
690 695 700
Ser Ala Val Val Ser Phe Ala Ile Lys Trp Glu Tyr Val Leu Leu Leu
705 710 715 720
Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ala Cys Leu Trp Met Met
725 730 735
Leu Leu Ile Ala Gln Ala Glu Ala Ala Leu Glu Asn Leu Val Val Leu
740 745 750
Asn Ala Ala Ser Val Ala Gly Ala His Gly Ile Leu Ser Phe Leu Val
755 760 765
Phe Phe Cys Ala Ala Trp Tyr Ile Lys Gly Arg Leu Val Pro Gly Ala
770 775 780
Ala Tyr Ala Phe Tyr Gly Val Trp Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala
785 790 795 800
Leu Pro Pro Arg Ala Tyr Ala Met Asp Arg Glu Met Ala Ala Ser Cys
805 810 815
Gly Gly Ala Val Phe Val Gly Leu Ala Leu Leu Thr Leu Ser Pro His
820 825 830
Tyr Lys Val Phe Leu Ala Arg Leu Ile Trp Trp Leu Gln Tyr Phe Ile
835 840 845
Thr Arg Ala Glu Ala His Leu Gln Val Trp Ile Pro Pro Leu Asn Val
850 855 860
Arg Gly Gly Arg Asp Ala Ile Ile Leu Leu Thr Cys Ala Val His Pro
865 870 875 880
Glu Leu Ile Phe Asp Ile Thr Lys Leu Leu Leu Ala Ile Leu Gly Pro
885 890 895
Leu Met Val Leu Gln Ala Gly Ile Thr Arg Val Pro Tyr Phe Val Arg
900 905 910
Ala Gln Gly Leu Ile Arg Ala Cys Met Leu Val Arg Lys Val Ala Gly
915 920 925
Gly His Tyr Val Gln Met Ala Phe Met Lys Leu Ala Ala Leu Thr Gly
930 935 940
Thr Tyr Val Tyr Asp His Leu Thr Pro Leu Arg Asp Trp Ala His Ala
945 950 955 960
Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Val Glu Pro Val Val Phe Ser Asp
965 970 975
Met Glu Thr Lys Ile Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala Ala Cys Gly
980 985 990
Asp Ile Ile Leu Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Arg Gly Arg Glu Ile
995 1000 1005
Leu Leu Gly Pro Ala Asp Ser Leu Glu Gly Gln Gly Trp Arg Leu
1010 1015 1020
Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu
1025 1030 1035
Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val
1040 1045 1050
Glu Gly Glu Val Gln Val Val Ser Thr Ala Thr Gln Ser Phe Leu
1055 1060 1065
Ala Thr Cys Val Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala
1070 1075 1080
Gly Ser Lys Thr Leu Ala Gly Pro Lys Gly Pro Ile Thr Gln Met
1085 1090 1095
Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Gln Ala Pro Pro
1100 1105 1110
Gly Ala Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp Leu
1115 1120 1125
Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Val Arg Arg Arg
1130 1135 1140
Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Val Ser Tyr
1145 1150 1155
Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ser Gly His
1160 1165 1170
Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val Ala
1175 1180 1185
Lys Ala Val Asp Phe Val Pro Val Glu Ser Met Glu Thr Thr Met
1190 1195 1200
Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Pro
1205 1210 1215
Gln Thr Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly
1220 1225 1230
Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr Lys
1235 1240 1245
Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly
1250 1255 1260
Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr
1265 1270 1275
Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ala Pro Ile Thr Tyr Ser Thr
1280 1285 1290
Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr
1295 1300 1305
Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ser Thr Thr
1310 1315 1320
Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly
1325 1330 1335
Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val
1340 1345 1350
Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser Asn Thr
1355 1360 1365
Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Ile Glu Thr Ile
1370 1375 1380
Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys
1385 1390 1395
Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Ser Gly Leu Gly Leu Asn Ala Val
1400 1405 1410
Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Ser Gly
1415 1420 1425
Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr
1430 1435 1440
Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val Thr Gln
1445 1450 1455
Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr Thr
1460 1465 1470
Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg Arg Gly Arg
1475 1480 1485
Thr Gly Arg Gly Arg Arg Gly Ile Tyr Arg Phe Val Thr Pro Gly
1490 1495 1500
Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys
1505 1510 1515
Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro Ala Glu Thr
1520 1525 1530
Ser Val Arg Leu Arg Ala Tyr Leu Asn Thr Pro Gly Leu Pro Val
1535 1540 1545
Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Ser Val Phe Thr Gly Leu
1550 1555 1560
Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Ala Gly
1565 1570 1575
Asp Asn Phe Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys Ala
1580 1585 1590
Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Gln Met Trp Lys Cys
1595 1600 1605
Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu His Gly Pro Thr Pro Leu Leu
1610 1615 1620
Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu Val Thr Leu Thr His Pro
1625 1630 1635
Ile Thr Lys Tyr Ile Met Ala Cys Met Ser Ala Asp Leu Glu Val
1640 1645 1650
Val Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val Leu Ala Ala Leu
1655 1660 1665
Ala Ala Tyr Cys Leu Thr Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg
1670 1675 1680
Ile Ile Leu Ser Gly Lys Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg Glu Val
1685 1690 1695
Leu Tyr Gln Glu Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ala Ser His Leu
1700 1705 1710
Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met Gln Leu Ala Glu Gln Phe Lys Gln
1715 1720 1725
Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr Ala Thr Lys Gln Ala Glu Ala
1730 1735 1740
Ala Ala Pro Val Val Glu Ser Lys Trp Arg Ala Leu Glu Phe Trp
1745 1750 1755
Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gln Tyr Leu Ala
1760 1765 1770
Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met
1775 1780 1785
Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gln His Thr
1790 1795 1800
Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala Ala Gln Leu Ala
1805 1810 1815
Pro Pro Ser Ala Ala Ser Ala Phe Val Gly Ala Gly Ile Ala Gly
1820 1825 1830
Ala Ala Val Gly Ser Ile Gly Leu Gly Lys Val Leu Val Asp Ile
1835 1840 1845
Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ala Gly Ala Leu Val Ala Phe
1850 1855 1860
Lys Val Met Ser Gly Glu Met Pro Ser Thr Glu Asp Leu Val Asn
1865 1870 1875
Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro Gly Ala Leu Val Val Gly Val
1880 1885 1890
Val Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg His Val Gly Pro Gly Glu Gly
1895 1900 1905
Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe Ala Ser Arg Gly
1910 1915 1920
Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr Val Pro Glu Ser Asp Ala Ala
1925 1930 1935
Ala Arg Val Thr Gln Ile Leu Ser Ser Leu Thr Ile Thr Gln Leu
1940 1945 1950
Leu Lys Arg Leu His Gln Trp Ile Asn Glu Asp Cys Ser Thr Pro
1955 1960 1965
Cys Ser Gly Ser Trp Leu Arg Asp Val Trp Asp Trp Ile Cys Thr
1970 1975 1980
Val Leu Thr Asp Phe Lys Thr Trp Leu Gln Ser Lys Leu Leu Pro
1985 1990 1995
Arg Leu Pro Gly Val Pro Phe Leu Ser Cys Gln Arg Gly Tyr Lys
2000 2005 2010
Gly Val Trp Arg Gly Asp Gly Ile Met Gln Thr Thr Cys Pro Cys
2015 2020 2025
Gly Ala Gln Ile Thr Gly His Val Lys Asn Gly Ser Met Arg Ile
2030 2035 2040
Val Gly Pro Lys Thr Cys Ser Asn Thr Trp His Gly Thr Phe Pro
2045 2050 2055
Ile Asn Ala Tyr Thr Thr Gly Pro Cys Thr Pro Ser Pro Ala Pro
2060 2065 2070
Asn Tyr Ser Arg Ala Leu Trp Arg Val Ala Ala Glu Glu Tyr Val
2075 2080 2085
Glu Val Thr Arg Val Gly Asp Phe His Tyr Val Thr Gly Met Thr
2090 2095 2100
Thr Asp Asn Val Lys Cys Pro Cys Gln Val Pro Ala Pro Glu Phe
2105 2110 2115
Phe Thr Glu Val Asp Gly Val Arg Leu His Arg Tyr Ala Pro Ala
2120 2125 2130
Cys Lys Pro Leu Leu Arg Glu Glu Val Thr Phe Gln Val Gly Leu
2135 2140 2145
Asn Gln Tyr Leu Val Gly Ser Gln Leu Pro Cys Glu Pro Glu Pro
2150 2155 2160
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2165 2170 2175
Thr Ala Glu Thr Ala Lys Arg Arg Leu Ala Arg Gly Ser Pro Pro
2180 2185 2190
Ser Leu Ala Ser Ser Ser Ala Ser Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu
2195 2200 2205
Lys Ala Thr Cys Thr Thr Arg His Asp Ser Pro Asp Ala Asp Leu
2210 2215 2220
Ile Glu Ala Asn Leu Leu Trp Arg Gln Glu Met Gly Gly Asn Ile
2225 2230 2235
Thr Arg Val Glu Ser Glu Asn Lys Val Val Ile Leu Asp Ser Phe
2240 2245 2250
Asp Pro Leu Arg Ala Glu Glu Asp Glu Arg Glu Val Ser Val Pro
2255 2260 2265
Ala Glu Ile Leu Arg Lys Ser Arg Lys Phe Pro Pro Ala Met Pro
2270 2275 2280
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2285 2290 2295
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2300 2305 2310
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2315 2320 2325
Thr Val Val Leu Thr Glu Ser Thr Val Ser Ser Ala Leu Ala Glu
2330 2335 2340
Leu Ala Thr Lys Thr Phe Gly Ser Ser Glu Ser Ser Ala Val Asp
2345 2350 2355
Ser Gly Thr Ala Thr Ala Pro Pro Asp Gln Pro Ser Asp Asp Gly
2360 2365 2370
Asp Ala Gly Ser Asp Val Glu Ser Tyr Ser Ser Met Pro Pro Leu
2375 2380 2385
Glu Gly Glu Pro Gly Asp Pro Asp Leu Ser Asp Gly Ser Trp Ser
2390 2395 2400
Thr Val Ser Glu Glu Ala Ser Glu Asp Val Val Cys Cys Ser Met
2405 2410 2415
Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ala Ala Glu
2420 2425 2430
Glu Ser Lys Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Leu Arg
2435 2440 2445
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2450 2455 2460
Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp
2465 2470 2475
His Tyr Arg Asp Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr
2480 2485 2490
Val Lys Ala Lys Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr
2495 2500 2505
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2510 2515 2520
Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys Ala Val Asn His Ile Arg Ser Val
2525 2530 2535
Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr
2540 2545 2550
Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Gln Pro Glu Lys Gly
2555 2560 2565
Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe Pro Asp Leu Gly Val
2570 2575 2580
Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val Val Ser Thr Leu
2585 2590 2595
Pro Gln Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro
2600 2605 2610
Gly Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser Lys Lys
2615 2620 2625
Cys Pro Met Gly Phe Ala Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr
2630 2635 2640
Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Cys
2645 2650 2655
Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala Ile Arg Ser Leu Thr
2660 2665 2670
Glu Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Lys Gly Gln
2675 2680 2685
Asn Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr
2690 2695 2700
Ser Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Ser Ala Ala
2705 2710 2715
Cys Arg Ala Ala Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Cys Gly
2720 2725 2730
Asp Asp Leu Val Val Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp
2735 2740 2745
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2750 2755 2760
Ala Pro Pro Gly Asp Pro Pro Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu
2765 2770 2775
Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala His Asp Ala Ser
2780 2785 2790
Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Leu
2795 2800 2805
Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His Thr Pro Val Asn Ser
2810 2815 2820
Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr Leu Trp Ala Arg
2825 2830 2835
Met Ile Leu Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Leu Ala Gln Glu
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Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys Gln Ile Tyr Gly Ala Cys Tyr
2855 2860 2865
Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln Ile Ile Gln Arg Leu His
2870 2875 2880
Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu Ile
2885 2890 2895
Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu
2900 2905 2910
Arg Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Lys Leu Leu
2915 2920 2925
Ser Gln Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn
2930 2935 2940
Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Pro Ala Ala
2945 2950 2955
Ser Gln Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr Ser Gly
2960 2965 2970
Gly Asp Ile Tyr His Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Trp Phe
2975 2980 2985
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<220>
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<220>
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (408)..(409)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3023)..(3023)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 172
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Ala Lys Val Ile Ala Ile Leu Leu Leu Val Ala Gly Val Asp Ala Thr
370 375 380
Thr Tyr Ser Ser Gly Ala Gln Ala Gly Arg Thr Thr Ser Gly Phe Ala
385 390 395 400
Gly Leu Phe Ser Pro Gly Pro Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Gln Thr Gly Phe Ile Ala Ser Leu Phe Tyr Thr Asn Asn Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ser Ser Cys Arg Gly Leu Asp Asp
450 455 460
Phe Arg Ile Gly Trp Gly Thr Leu Glu Tyr Glu Thr Asn Val Thr Asn
465 470 475 480
Asp Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Pro Cys
485 490 495
Gly Ile Val Ser Ala Arg Thr Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
Pro Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Gln Gly Val Pro Thr
515 520 525
Tyr Ser Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Asn Ser Thr
530 535 540
Arg Pro Pro Gln Gly Ala Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Gly Thr
545 550 555 560
Gly Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Arg Ile Arg Arg Asp
565 570 575
Tyr Asn Ser Thr Leu Asp Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys
580 585 590
His Pro Asp Ala Thr Tyr Leu Lys Cys Gly Ala Gly Pro Trp Leu Thr
595 600 605
Pro Arg Cys Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys
610 615 620
Thr Val Asn Phe Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
625 630 635 640
Glu His Arg Leu Ser Ala Ala Cys Asn Phe Thr Arg Gly Asp Arg Cys
645 650 655
Arg Leu Glu Asp Arg Asp Arg Gly Gln Gln Ser Pro Leu Leu His Ser
660 665 670
Thr Thr Glu Trp Ala Val Leu Pro Cys Ser Phe Ser Asp Leu Pro Ala
675 680 685
Leu Ser Thr Gly Leu Leu His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln
690 695 700
Tyr Leu Tyr Gly Leu Ser Pro Ala Ile Thr Arg Tyr Ile Val Lys Trp
705 710 715 720
Glu Trp Val Val Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys
725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Ile Leu Gly Gln Ala Glu Ala Ala Leu
740 745 750
Glu Lys Leu Ile Ile Leu His Ser Ala Ser Ala Ala Ser Ala Asn Gly
755 760 765
Pro Leu Trp Phe Phe Ile Phe Phe Thr Ala Ala Trp Tyr Leu Lys Gly
770 775 780
Arg Val Val Pro Val Ala Thr Tyr Ser Val Leu Gly Leu Trp Ser Phe
785 790 795 800
Leu Leu Leu Val Leu Ala Leu Pro Gln Gln Ala Tyr Ala Leu Asp Ala
805 810 815
Ala Glu Gln Gly Glu Leu Gly Leu Val Ile Leu Val Ile Ile Ser Ile
820 825 830
Phe Thr Leu Thr Pro Ala Tyr Lys Ile Leu Leu Ser Arg Ser Val Trp
835 840 845
Trp Leu Ser Tyr Met Leu Val Leu Ala Glu Ala Gln Ile Gln Gln Trp
850 855 860
Val Pro Pro Leu Glu Ala Arg Gly Gly Arg Asp Gly Ile Ile Trp Val
865 870 875 880
Ala Val Ile Leu His Pro Arg Leu Val Phe Glu Val Thr Lys Trp Leu
885 890 895
Leu Ala Ile Leu Gly Pro Ala Tyr Leu Leu Lys Ala Ser Leu Leu Arg
900 905 910
Val Pro Tyr Phe Val Arg Ala His Ala Leu Leu Arg Val Cys Thr Leu
915 920 925
Val Arg His Leu Ala Gly Ala Arg Tyr Ile Gln Met Leu Leu Ile Thr
930 935 940
Ile Gly Arg Trp Thr Gly Thr Tyr Ile Tyr Asp His Leu Ser Pro Leu
945 950 955 960
Ser Thr Trp Ala Ala Gln Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Val Glu
965 970 975
Pro Val Val Phe Ser Pro Met Glu Lys Lys Val Ile Val Trp Gly Ala
980 985 990
Glu Thr Val Ala Cys Gly Asp Ile Leu His Gly Leu Pro Val Ser Ala
995 1000 1005
Arg Leu Gly Arg Glu Val Leu Leu Gly Pro Ala Asp Ser Tyr Thr
1010 1015 1020
Ser Lys Gly Trp Lys Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Thr Gln
1025 1030 1035
Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Ala Ile Val Val Ser Leu Thr Gly
1040 1045 1050
Arg Asp Lys Asn Glu Gln Ala Gly Gln Val Gln Val Leu Ser Ser
1055 1060 1065
Val Thr Gln Ser Phe Leu Gly Thr Ser Ile Ser Gly Val Leu Trp
1070 1075 1080
Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Ala Gly Pro Lys
1085 1090 1095
Gly Pro Val Thr Gln Met Tyr Thr Ser Ala Glu Gly Asp Leu Val
1100 1105 1110
Gly Trp Pro Ser Pro Pro Gly Thr Lys Ser Leu Asp Pro Cys Thr
1115 1120 1125
Cys Gly Ala Val Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg Asn Ala Asp Val
1130 1135 1140
Ile Pro Val Arg Arg Lys Asp Asp Arg Arg Gly Ala Leu Leu Ser
1145 1150 1155
Pro Arg Pro Leu Ser Thr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Val
1160 1165 1170
Leu Cys Pro Arg Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val
1175 1180 1185
Cys Ala Arg Gly Val Ala Lys Ser Ile Asp Phe Ile Pro Val Glu
1190 1195 1200
Ser Leu Asp Ile Ala Thr Arg Thr Pro Ser Phe Ser Asp Asn Ser
1205 1210 1215
Thr Pro Pro Ala Val Pro Gln Ser Tyr Gln Val Gly Tyr Leu His
1220 1225 1230
Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr
1235 1240 1245
Ala Ser Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala
1250 1255 1260
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Ile
1265 1270 1275
Asn Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Val Thr Thr Gly Asp
1280 1285 1290
Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly
1295 1300 1305
Cys Ser Ala Gly Ala Tyr Asp Val Ile Ile Cys Asp Glu Cys His
1310 1315 1320
Ser Val Asp Ala Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp
1325 1330 1335
Gln Ala Glu Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala
1340 1345 1350
Thr Pro Pro Gly Thr Val Thr Thr Pro His Ser Asn Ile Glu Glu
1355 1360 1365
Val Ala Leu Gly His Glu Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala
1370 1375 1380
Ile Pro Leu Ala Phe Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys
1385 1390 1395
His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Ala Ala Leu Arg Gly
1400 1405 1410
Met Gly Val Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser
1415 1420 1425
Val Ile Pro Thr Gln Gly Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala
1430 1435 1440
Leu Met Thr Gly Tyr Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys
1445 1450 1455
Asn Val Ala Val Thr Gln Ile Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr
1460 1465 1470
Phe Thr Ile Thr Thr Gln Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg
1475 1480 1485
Ser Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg Leu Gly Ile Tyr
1490 1495 1500
Arg Tyr Val Ser Ser Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser
1505 1510 1515
Val Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Ala Ala Trp Tyr Glu
1520 1525 1530
Leu Thr Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Phe Asn
1535 1540 1545
Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu
1550 1555 1560
Ala Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser
1565 1570 1575
Gln Thr Lys Gln Gly Gly Asp Asn Phe Ala Tyr Leu Thr Ala Tyr
1580 1585 1590
Gln Ala Thr Val Cys Ala Arg Ala Lys Ala Pro Pro Pro Ser Trp
1595 1600 1605
Asp Val Met Trp Lys Cys Leu Thr Arg Leu Lys Pro Thr Leu Thr
1610 1615 1620
Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Thr Asn Glu
1625 1630 1635
Val Thr Leu Thr His Pro Val Thr Lys Tyr Ile Ala Thr Cys Met
1640 1645 1650
Gln Ala Asp Leu Glu Ile Met Thr Ser Thr Trp Val Leu Ala Gly
1655 1660 1665
Gly Val Leu Ala Ala Val Ala Ala Tyr Cys Leu Ala Thr Gly Cys
1670 1675 1680
Ile Ser Ile Ile Gly Arg Leu His Leu Asn Asp Gln Val Val Val
1685 1690 1695
Ala Pro Asp Lys Glu Ile Leu Tyr Glu Ala Phe Asp Glu Met Glu
1700 1705 1710
Glu Cys Ala Ser Lys Ala Ala Leu Ile Glu Glu Gly Gln Arg Met
1715 1720 1725
Ala Glu Met Leu Lys Ser Lys Ile Gln Gly Leu Leu Gln Gln Ala
1730 1735 1740
Thr Arg Gln Ala Gln Asp Ile Gln Pro Ala Ile Gln Ser Ser Trp
1745 1750 1755
Pro Lys Leu Glu Gln Phe Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile
1760 1765 1770
Ser Gly Ile Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn
1775 1780 1785
Pro Ala Val Ala Ser Met Met Ala Phe Ser Ala Ala Leu Thr Ser
1790 1795 1800
Pro Leu Pro Thr Ser Thr Thr Ile Leu Leu Asn Ile Met Gly Gly
1805 1810 1815
Trp Leu Ala Ser Gln Ile Ala Pro Pro Ala Gly Ala Thr Gly Phe
1820 1825 1830
Val Val Ser Gly Leu Val Gly Ala Ala Val Gly Ser Ile Gly Leu
1835 1840 1845
Gly Lys Ile Leu Val Asp Val Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Ile
1850 1855 1860
Ser Gly Ala Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Lys Pro
1865 1870 1875
Ser Val Glu Asp Val Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro
1880 1885 1890
Gly Ala Leu Val Val Gly Val Ile Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg
1895 1900 1905
His Val Gly Gln Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu
1910 1915 1920
Ile Ala Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ala Pro Thr His Tyr
1925 1930 1935
Val Ala Glu Ser Asp Ala Ser Gln Arg Val Thr Gln Val Leu Ser
1940 1945 1950
Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Leu Arg Arg Leu His Ala Trp Ile
1955 1960 1965
Thr Glu Asp Cys Pro Val Pro Cys Ser Gly Ser Trp Leu Arg Asp
1970 1975 1980
Ile Trp Asp Trp Val Cys Ser Ile Leu Thr Asp Phe Lys Asn Trp
1985 1990 1995
Leu Ser Ser Lys Leu Leu Pro Lys Met Pro Gly Leu Pro Phe Ile
2000 2005 2010
Ser Cys Gln Lys Gly Tyr Arg Gly Val Trp Ala Gly Thr Gly Val
2015 2020 2025
Met Thr Thr Arg Cys Pro Cys Gly Ala Asn Ile Ser Gly His Val
2030 2035 2040
Arg Met Gly Thr Met Lys Ile Thr Gly Pro Lys Thr Cys Leu Asn
2045 2050 2055
Leu Trp Gln Gly Thr Phe Pro Ile Asn Cys Tyr Thr Glu Gly Pro
2060 2065 2070
Cys Val Pro Lys Pro Pro Pro Asn Tyr Lys Thr Ala Ile Trp Arg
2075 2080 2085
Val Ala Ala Ser Glu Tyr Val Glu Val Thr Gln His Gly Ser Phe
2090 2095 2100
Ser Tyr Val Thr Gly Leu Thr Ser Asp Asn Leu Lys Val Pro Cys
2105 2110 2115
Gln Val Pro Ala Pro Glu Phe Phe Ser Trp Val Asp Gly Val Gln
2120 2125 2130
Ile His Arg Phe Ala Pro Thr Pro Gly Pro Phe Phe Arg Asp Glu
2135 2140 2145
Val Thr Phe Thr Val Gly Leu Asn Ser Phe Val Val Gly Ser Gln
2150 2155 2160
Leu Pro Cys Asp Pro Glu Pro Asp Thr Glu Val Leu Ala Ser Met
2165 2170 2175
Leu Thr Asp Pro Ser His Ile Thr Ala Glu Ala Ala Ala Arg Arg
2180 2185 2190
Leu Ala Arg Gly Ser Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Ser Ala Ser
2195 2200 2205
Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys Thr Thr His Lys
2210 2215 2220
Met Ala Tyr Asp Cys Asp Met Val Asp Ala Asn Leu Phe Met Gly
2225 2230 2235
Gly Asp Val Thr Arg Ile Glu Ser Asp Ser Lys Val Ile Val Leu
2240 2245 2250
Asp Ser Leu Asp Ser Met Thr Glu Val Glu Asp Asp Arg Glu Pro
2255 2260 2265
Ser Val Pro Ser Glu Tyr Leu Ile Arg Arg Arg Lys Phe Pro Pro
2270 2275 2280
Ala Leu Pro Pro Trp Ala Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro Val Ile
2285 2290 2295
Glu Thr Trp Lys Arg Pro Gly Tyr Glu Pro Pro Thr Val Leu Gly
2300 2305 2310
Cys Ala Leu Pro Pro Thr Pro Gln Ala Pro Val Pro Pro Pro Arg
2315 2320 2325
Arg Arg Arg Ala Lys Val Leu Thr Gln Asp Asn Val Glu Gly Val
2330 2335 2340
Leu Arg Glu Met Ala Asp Lys Val Leu Ser Pro Leu Gln Asp His
2345 2350 2355
Asn Asp Ser Gly His Ser Thr Gly Ala Asp Thr Gly Gly Asp Ser
2360 2365 2370
Val Gln Gln Pro Ser Asp Glu Thr Ala Ala Ser Glu Ala Gly Ser
2375 2380 2385
Leu Ser Ser Met Pro Pro Leu Glu Gly Glu Pro Gly Asp Pro Asp
2390 2395 2400
Leu Glu Phe Glu Pro Ala Gly Ser Ala Pro Pro Ser Glu Gly Glu
2405 2410 2415
Cys Glu Val Ile Asp Ser Asp Ser Lys Ser Trp Ser Thr Val Ser
2420 2425 2430
Asp Gln Glu Asp Ser Val Ile Cys Cys Ser Met Ser Tyr Ser Trp
2435 2440 2445
Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Gly Pro Glu Glu Glu Lys Leu
2450 2455 2460
Pro Ile Asn Pro Leu Ser Asn Ser Leu Met Arg Phe His Asn Lys
2465 2470 2475
Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Ser Leu Arg Ala Lys Lys
2480 2485 2490
Val Thr Phe Asp Arg Val Gln Val Leu Asp Ala His Tyr Asp Ser
2495 2500 2505
Val Leu Gln Asp Val Lys Arg Ala Ala Ser Lys Val Ser Ala Arg
2510 2515 2520
Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Ala Leu Thr Pro Pro His Ser
2525 2530 2535
Ala Lys Ser Arg Tyr Gly Phe Gly Ala Lys Glu Val Arg Ser Leu
2540 2545 2550
Ser Arg Arg Ala Val Asn His Ile Arg Ser Val Trp Glu Asp Leu
2555 2560 2565
Leu Glu Asp Gln His Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys
2570 2575 2580
Asn Glu Val Phe Cys Val Asp Pro Thr Lys Gly Gly Lys Lys Pro
2585 2590 2595
Ala Arg Leu Ile Val Tyr Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu
2600 2605 2610
Lys Met Ala Leu Tyr Asp Ile Ala Gln Lys Leu Pro Lys Ala Ile
2615 2620 2625
Met Gly Pro Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Ala Glu Arg Val
2630 2635 2640
Asp Phe Leu Leu Lys Ala Trp Gly Ser Lys Lys Asp Pro Met Gly
2645 2650 2655
Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu Arg
2660 2665 2670
Asp Ile Arg Thr Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Ala Cys Ser Leu Pro
2675 2680 2685
Gln Glu Ala Arg Thr Val Ile His Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr
2690 2695 2700
Val Gly Gly Pro Met Thr Asn Ser Lys Gly Gln Ser Cys Gly Tyr
2705 2710 2715
Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Phe Thr Thr Ser Met Gly Asn
2720 2725 2730
Thr Met Thr Cys Tyr Ile Lys Ala Leu Ala Ala Cys Lys Ala Ala
2735 2740 2745
Gly Ile Val Asp Pro Ile Met Leu Val Cys Gly Asp Asp Leu Val
2750 2755 2760
Val Ile Ser Glu Ser Gln Gly Asn Glu Glu Asp Glu Arg Asn Leu
2765 2770 2775
Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly
2780 2785 2790
Asp Leu Pro Arg Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser Cys
2795 2800 2805
Ser Ser Asn Val Ser Val Ala Leu Asp Ser Arg Gly Arg Arg Arg
2810 2815 2820
Tyr Phe Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Ile Thr Arg Ala Ala
2825 2830 2835
Trp Glu Thr Val Arg His Ser Pro Val Asn Ser Trp Leu Gly Asn
2840 2845 2850
Ile Ile Gln Tyr Ala Pro Thr Ile Trp Val Arg Met Val Ile Met
2855 2860 2865
Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Leu Ala Gln Asp Thr Leu Asn Gln
2870 2875 2880
Asn Leu Asn Phe Glu Met Tyr Gly Ala Val Tyr Ser Val Asn Pro
2885 2890 2895
Leu Asp Leu Pro Ala Ile Ile Glu Arg Leu His Gly Leu Asp Ala
2900 2905 2910
Phe Ser Leu His Thr Tyr Ser Pro His Glu Leu Ser Arg Val Ala
2915 2920 2925
Ala Thr Leu Arg Lys Leu Gly Ala Pro Pro Leu Arg Ala Trp Lys
2930 2935 2940
Ser Arg Ala Arg Ala Val Arg Ala Ser Leu Ile Ala Gln Gly Gly
2945 2950 2955
Arg Ala Ala Ile Cys Gly Arg Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val Lys
2960 2965 2970
Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu Asp
2975 2980 2985
Leu Ser Gly Trp Phe Thr Val Gly Ala Gly Gly Gly Asp Ile Phe
2990 2995 3000
His Ser Val Ser His Ala Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Cys Leu
3005 3010 3015
Leu Leu Leu Ser Val Gly Val Gly Ile Phe Leu Leu Pro Ala Arg
3020 3025 3030
<210> 174
<211> 3068
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (385)..(385)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (409)..(409)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (585)..(585)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3048)..(3048)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 174
Met Ser Thr Leu Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Ile
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Val Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Ser Glu Gly Arg Ser Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Asn Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Val
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Ala Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Ile Asn Phe Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Phe Ser Cys Leu Ile His Pro Ala Ala Ser Leu
180 185 190
Glu Trp Arg Asn Thr Ser Gly Leu Tyr Val Leu Thr Asn Asp Cys Ser
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asp Asp Val Ile Leu His Thr Pro
210 215 220
Gly Cys Ile Pro Cys Val Gln Thr Asp Gly Asn Thr Ser Thr Cys Trp
225 230 235 240
Thr Pro Val Thr Pro Thr Val Ala Val Lys Tyr Val Gly Ala Thr Thr
245 250 255
Ala Ser Ile Arg Ser His Val Asp Leu Leu Val Gly Ala Ala Thr Met
260 265 270
Cys Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Met Cys Gly Ala Val Phe Leu Val
275 280 285
Gly Gln Ala Phe Thr Phe Arg Pro Arg Arg His Gln Thr Val Gln Thr
290 295 300
Cys Asn Cys Ser Leu Tyr Pro Gly His Leu Ser Gly His Arg Met Ala
305 310 315 320
Trp Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Ala Val Gly Met Val Val Ala
325 330 335
His Val Leu Arg Leu Pro Gln Thr Leu Phe Asp Ile Ile Ala Gly Ala
340 345 350
His Trp Gly Ile Leu Ala Gly Leu Ala Tyr Tyr Ser Met Gln Gly Asn
355 360 365
Trp Ala Lys Val Ala Ile Ile Met Val Met Phe Ser Gly Val Asp Ala
370 375 380
Xaa Thr His Thr Thr Gly Gly Ser Ala Ala Arg Gly Ala Arg Gly Leu
385 390 395 400
Thr Ser Leu Phe Ser Val Gly Pro Xaa Gln Asn Leu Gln Leu Val Asn
405 410 415
Thr Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp
420 425 430
Ser Ile Asn Thr Gly Phe Ile Ala Gly Leu Phe Tyr Tyr His Lys Phe
435 440 445
Asn Ser Thr Gly Cys Pro Gln Arg Leu Ser Ser Cys Lys Pro Ile Thr
450 455 460
Phe Phe Arg Gln Gly Trp Gly Pro Leu Thr Asp Ala Asn Asn Ile Thr
465 470 475 480
Gly Pro Ser Asp Asp Lys Pro Tyr Cys Trp His Tyr Ala Pro Arg Pro
485 490 495
Cys Asp Val Val Pro Ala Ser Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe
500 505 510
Thr Pro His His Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Ala Lys Gly
515 520 525
Val Pro Thr Tyr Thr Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu
530 535 540
Glu Ser Leu Arg Pro Pro Ser Gly Arg Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met
545 550 555 560
Asn Ser Thr Arg Gly Phe Val Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Asn
565 570 575
Ile Tyr Gly Gly Gly Gly Asn Pro Xaa Asn Asn Glu Ser Asp Leu Phe
580 585 590
Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala Thr Tyr Ser Arg
595 600 605
Cys Gly Ala Gly Pro Trp Leu Thr Pro Arg Cys Met Val Asp Tyr Pro
610 615 620
Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn Phe Thr Leu Phe Lys
625 630 635 640
Val Arg Met Phe Val Gly Gly Phe Glu His Arg Phe Thr Ala Ala Cys
645 650 655
Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Ile Glu Asp Arg Asp Arg Ser
660 665 670
Glu Gln His Pro Leu Leu His Ser Thr Thr Glu Leu Ala Ile Leu Pro
675 680 685
Cys Ser Phe Thr Pro Met Pro Ala Leu Ser Thr Gly Leu Ile His Leu
690 695 700
His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly Val Gly Ser Gly
705 710 715 720
Met Val Gly Trp Ala Leu Lys Trp Glu Phe Val Ile Leu Val Phe Leu
725 730 735
Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Val Ala Leu Trp Leu Met Leu Met
740 745 750
Ile Ser Gln Ala Glu Ala Ala Leu Glu Asn Leu Val Thr Leu Asn Ala
755 760 765
Val Ala Ala Ala Gly Thr His Gly Ile Gly Trp Tyr Leu Val Ala Phe
770 775 780
Cys Ala Ala Trp His Val Arg Arg Ala Gly Lys Leu Val Pro Leu Val
785 790 795 800
Thr Tyr Ser Leu Thr Gly Leu Trp Ser Leu Ala Leu Leu Val Leu Leu
805 810 815
Leu Pro Gln Arg Ala Tyr Ala Trp Ser Gly Glu Asp Ser Ala Thr Leu
820 825 830
Gly Ala Gly Ile Leu Val Leu Phe Gly Phe Phe Thr Leu Ser Pro Trp
835 840 845
Tyr Lys His Trp Ile Gly Arg Leu Met Trp Trp Asn Gln Tyr Thr Ile
850 855 860
Cys Arg Cys Glu Ala Ala Leu Gln Val Trp Val Pro Pro Leu Leu Ala
865 870 875 880
Arg Gly Ser Arg Asp Gly Val Ile Leu Leu Thr Ser Leu Leu Tyr Pro
885 890 895
Ser Leu Ile Phe Asp Ile Thr Lys Leu Leu Ile Ala Val Leu Gly Pro
900 905 910
Leu Tyr Leu Ile Gln Ala Ala Ile Thr Thr Thr Pro Tyr Phe Val Arg
915 920 925
Ala His Val Leu Val Arg Leu Cys Met Leu Val Arg Ser Val Met Gly
930 935 940
Gly Lys Tyr Phe Gln Met Ile Ile Leu Ser Ile Gly Arg Trp Phe Asn
945 950 955 960
Thr Tyr Leu Tyr Asp His Leu Ala Pro Met Gln His Trp Ala Ala Ala
965 970 975
Gly Leu Lys Asp Leu Ala Val Ala Thr Glu Pro Val Ile Phe Ser Pro
980 985 990
Met Glu Ile Lys Val Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala Ala Cys Gly
995 1000 1005
Asp Ile Leu Cys Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Leu Gly Arg Glu
1010 1015 1020
Val Leu Leu Gly Pro Ala Asp Asp Tyr Arg Glu Met Gly Trp Arg
1025 1030 1035
Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu
1040 1045 1050
Leu Gly Thr Ile Val Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Val
1055 1060 1065
Val Thr Gly Glu Val Gln Val Leu Ser Thr Ala Thr Gln Thr Phe
1070 1075 1080
Leu Gly Thr Thr Val Gly Gly Val Met Trp Thr Val Tyr His Gly
1085 1090 1095
Ala Gly Ser Arg Thr Leu Ala Gly Ala Lys His Pro Ala Leu Gln
1100 1105 1110
Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Pro Ala Pro
1115 1120 1125
Pro Gly Ala Lys Ser Leu Glu Pro Cys Ala Cys Gly Ser Ala Asp
1130 1135 1140
Leu Tyr Leu Val Thr Arg Asp Ala Asp Val Ile Pro Ala Arg Arg
1145 1150 1155
Arg Gly Asp Ser Thr Ala Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Leu Ala
1160 1165 1170
Cys Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Val Met Cys Pro Ser Gly
1175 1180 1185
His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val
1190 1195 1200
Ala Lys Ala Leu Gln Phe Ile Pro Val Glu Thr Leu Ser Thr Gln
1205 1210 1215
Ala Arg Ser Pro Ser Phe Ser Asp Asn Ser Thr Pro Pro Ala Val
1220 1225 1230
Pro Gln Ser Tyr Gln Val Gly Tyr Leu His Ala Pro Thr Gly Ser
1235 1240 1245
Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Val Ala Gln Gly Tyr
1250 1255 1260
Asn Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe
1265 1270 1275
Gly Ser Phe Met Ser Arg Ala Tyr Gly Ile Asp Pro Asn Ile Arg
1280 1285 1290
Thr Gly Asn Arg Thr Val Thr Thr Gly Ala Lys Leu Thr Tyr Ser
1295 1300 1305
Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala
1310 1315 1320
Tyr Asp Val Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ala Gln Asp Ala Thr
1325 1330 1335
Ser Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala
1340 1345 1350
Gly Val Arg Leu Thr Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser
1355 1360 1365
Ile Thr Val Pro His Ser Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Gly Ser
1370 1375 1380
Glu Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Ile Ala Gln
1385 1390 1395
Leu Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys
1400 1405 1410
Cys Asp Glu Ile Ala Ser Lys Leu Arg Gly Met Gly Leu Asn Ala
1415 1420 1425
Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Thr
1430 1435 1440
Gly Asp Val Val Val Cys Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe
1445 1450 1455
Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Val Ala Val Glu
1460 1465 1470
Gln Tyr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Glu Thr
1475 1480 1485
Arg Thr Ala Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg Arg Gly
1490 1495 1500
Arg Thr Gly Arg Gly Arg Leu Gly Thr Tyr Arg Tyr Val Thr Pro
1505 1510 1515
Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Val Val Leu Cys Glu
1520 1525 1530
Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ser Trp Tyr Asp Leu Gln Pro Ala Glu
1535 1540 1545
Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Leu Ser Thr Pro Gly Leu Pro
1550 1555 1560
Val Cys Gln Asp His Leu Asp Phe Trp Glu Ser Val Phe Thr Gly
1565 1570 1575
Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Gln
1580 1585 1590
Gly Leu Asn Phe Ser Tyr Leu Thr Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys
1595 1600 1605
Ala Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Glu Thr Trp Lys
1610 1615 1620
Cys Leu Val Arg Leu Lys Pro Thr Leu His Gly Pro Thr Pro Leu
1625 1630 1635
Leu Tyr Arg Leu Gly Pro Val Gln Asn Glu Ile Cys Leu Thr His
1640 1645 1650
Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Ala Cys Met Ser Ala Asp Leu Glu
1655 1660 1665
Val Thr Thr Ser Thr Trp Ser Thr Trp Val Leu Leu Gly Gly Val
1670 1675 1680
Leu Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Ser Val Gly Cys Val Val
1685 1690 1695
Ile Val Gly His Ile Glu Leu Gly Gly Lys Pro Ala Leu Val Pro
1700 1705 1710
Asp Lys Glu Val Leu Tyr Gln Gln Tyr Asp Glu Met Glu Glu Cys
1715 1720 1725
Ser Gln Ala Ala Pro Tyr Ile Glu Gln Ala Gln Val Ile Ala His
1730 1735 1740
Gln Phe Lys Glu Lys Val Leu Gly Leu Leu Gln Arg Ala Thr Gln
1745 1750 1755
Gln Gln Ala Val Ile Glu Pro Ile Val Ala Thr Asn Trp Gln Lys
1760 1765 1770
Leu Glu Ala Phe Trp His Lys His Met Trp Asn Phe Val Ser Gly
1775 1780 1785
Ile Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala
1790 1795 1800
Val Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu
1805 1810 1815
Thr Thr Asn Gln Thr Met Phe Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val
1820 1825 1830
Ala Thr His Leu Ala Gly Pro Gln Ser Ser Ser Ala Phe Val Val
1835 1840 1845
Ser Gly Leu Ala Gly Ala Ala Ile Gly Gly Ile Gly Leu Gly Arg
1850 1855 1860
Val Leu Leu Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ser Gly
1865 1870 1875
Ala Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Gly Gly Glu Leu Pro Thr Ala
1880 1885 1890
Glu Asp Met Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro Gly Ala
1895 1900 1905
Leu Val Val Gly Val Ile Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg His Val
1910 1915 1920
Gly Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala
1925 1930 1935
Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr Val Pro
1940 1945 1950
Glu Ser Asp Ala Ala Ala Arg Val Thr Ala Leu Leu Ser Ser Leu
1955 1960 1965
Thr Val Thr Ser Leu Leu Arg Arg Leu His Gln Trp Ile Asn Glu
1970 1975 1980
Asp Tyr Pro Ser Pro Cys Ser Gly Asp Trp Leu Arg Thr Ile Trp
1985 1990 1995
Asp Trp Val Cys Thr Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp Leu Ser
2000 2005 2010
Ala Lys Ile Met Pro Ala Leu Pro Gly Leu Pro Phe Ile Ser Cys
2015 2020 2025
Gln Lys Gly Tyr Lys Gly Val Trp Arg Gly Asp Gly Val Met Ser
2030 2035 2040
Thr Arg Cys Pro Cys Gly Ala Ser Ile Thr Gly His Val Lys Asn
2045 2050 2055
Gly Ser Met Arg Leu Ala Gly Pro Arg Thr Cys Ala Asn Met Trp
2060 2065 2070
His Gly Thr Phe Pro Ile Asn Glu Tyr Thr Thr Gly Pro Ser Thr
2075 2080 2085
Pro Cys Pro Ser Pro Asn Tyr Thr Arg Ala Leu Trp Arg Val Ala
2090 2095 2100
Ala Asn Ser Tyr Val Glu Val Arg Arg Val Gly Asp Phe His Tyr
2105 2110 2115
Ile Thr Gly Ala Thr Glu Asp Glu Leu Lys Cys Pro Cys Gln Val
2120 2125 2130
Pro Ala Ala Glu Phe Phe Thr Glu Val Asp Gly Val Arg Leu His
2135 2140 2145
Arg Tyr Ala Pro Pro Cys Lys Pro Leu Leu Arg Asp Glu Ile Thr
2150 2155 2160
Phe Met Val Gly Leu Asn Ser Tyr Ala Ile Gly Ser Gln Leu Pro
2165 2170 2175
Cys Glu Pro Glu Pro Asp Val Ser Val Leu Thr Ser Met Leu Arg
2180 2185 2190
Asp Pro Ser His Ile Thr Ala Glu Thr Ala Ala Arg Arg Leu Ala
2195 2200 2205
Arg Gly Ser Pro Pro Ser Glu Ala Ser Ser Ser Ala Ser Gln Leu
2210 2215 2220
Ser Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys Gln Thr His Arg Pro His
2225 2230 2235
Pro Asp Ala Glu Leu Val Asp Ala Asn Leu Leu Trp Arg Gln Glu
2240 2245 2250
Met Gly Ser Asn Ile Thr Arg Val Glu Ser Glu Thr Lys Val Val
2255 2260 2265
Ile Leu Asp Ser Phe Glu Pro Leu Arg Ala Glu Thr Asp Asp Ala
2270 2275 2280
Glu Leu Ser Val Ala Ala Glu Cys Phe Lys Lys Pro Pro Lys Tyr
2285 2290 2295
Pro Pro Ala Leu Pro Ile Trp Ala Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro
2300 2305 2310
Leu Leu Asp Arg Trp Lys Ala Pro Asp Tyr Val Pro Pro Thr Val
2315 2320 2325
His Gly Cys Ala Leu Pro Pro Arg Gly Ala Pro Pro Val Pro Pro
2330 2335 2340
Pro Arg Arg Lys Arg Thr Ile Gln Leu Asp Gly Ser Asn Val Ser
2345 2350 2355
Ala Ala Leu Ala Ala Leu Ala Glu Lys Ser Phe Pro Ser Ser Lys
2360 2365 2370
Pro Gln Glu Glu Asn Ser Ser Ser Ser Gly Val Asp Thr Gln Ser
2375 2380 2385
Ser Thr Thr Ser Lys Val Pro Pro Ser Pro Gly Gly Glu Ser Asp
2390 2395 2400
Ser Glu Ser Cys Ser Ser Met Pro Pro Leu Glu Gly Glu Pro Gly
2405 2410 2415
Asp Pro Asp Leu Ser Cys Asp Gln Val Glu Leu Gln Pro Pro Pro
2420 2425 2430
Gln Gly Gly Gly Val Ala Pro Gly Ser Gly Ser Gly Ser Trp Ser
2435 2440 2445
Thr Val Ser Asp Ser Glu Glu Gln Ser Val Val Cys Cys Ser Met
2450 2455 2460
Ser Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ser Ala Glu
2465 2470 2475
Glu Glu Lys Leu Pro Ile Ser Pro Leu Ser Asn Ser Leu Leu Arg
2480 2485 2490
His His Asn Leu Val Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Ser Ala Ser Gln
2495 2500 2505
Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp
2510 2515 2520
His Tyr Lys Thr Ala Leu Lys Glu Val Lys Glu Arg Ala Ser Arg
2525 2530 2535
Val Lys Ala Arg Met Leu Thr Ile Glu Glu Ala Cys Ala Leu Val
2540 2545 2550
Pro Pro His Ser Ala Arg Ser Lys Phe Gly Tyr Ser Ala Lys Asp
2555 2560 2565
Val Arg Ser Leu Ser Ser Lys Ala Ile Asn Gln Ile Arg Ser Val
2570 2575 2580
Trp Glu Asp Leu Leu Glu Asp Thr Thr Thr Pro Ile Pro Thr Thr
2585 2590 2595
Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Asp Pro Ala Lys Gly
2600 2605 2610
Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Tyr Pro Asp Leu Gly Val
2615 2620 2625
Arg Val Cys Glu Lys Arg Ala Leu Tyr Asp Val Ile Gln Lys Leu
2630 2635 2640
Ser Ile Glu Thr Met Gly Ser Ala Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro
2645 2650 2655
Gln Gln Arg Val Glu Arg Leu Leu Lys Met Trp Thr Ser Lys Lys
2660 2665 2670
Thr Pro Leu Gly Val Leu Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp
2675 2680 2685
Ser Thr Val Thr Gly Glu Gln Asp Ile Arg Val Glu Glu Glu Ile
2690 2695 2700
Tyr Gln Cys Cys Asn Leu Glu Pro Glu Ala Arg Lys Val Ile Ser
2705 2710 2715
Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr Cys Gly Gly Pro Met Phe Asn Ser
2720 2725 2730
Lys Gly Ala Gln Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val
2735 2740 2745
Leu Pro Thr Ser Phe Gly Asn Thr Ile Thr Cys Tyr Ile Lys Ala
2750 2755 2760
Thr Ala Ala Ala Arg Ala Ala Gly Leu Arg Asn Pro Asp Phe Leu
2765 2770 2775
Val Cys Gly Asp Asp Leu Val Val Val Ala Glu Ser Asp Gly Val
2780 2785 2790
Asp Glu Asp Arg Ala Ala Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr
2795 2800 2805
Arg Leu Trp Thr Arg Tyr Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Ala Pro
2810 2815 2820
His Arg Pro Thr Leu Gln Pro Thr Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr
2825 2830 2835
Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala Arg Asp Asn Lys Gly Lys
2840 2845 2850
Arg Tyr Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Ala Thr Thr Pro Leu Ala Arg
2855 2860 2865
Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His Thr Pro Gly Trp Gly Val Asn
2870 2875 2880
Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr Ile Trp Val
2885 2890 2895
Arg Met Val Met Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Gln Ser Gln
2900 2905 2910
Glu Ile Leu Asp Arg Pro Leu Asp Phe Glu Met Tyr Gly Ala Thr
2915 2920 2925
Tyr Ser Val Thr Pro Leu Asp Leu Pro Ala Ile Ile Glu Arg Leu
2930 2935 2940
His Gly Leu Ser Ala Phe Thr Leu His Ser Tyr Ser Pro Val Glu
2945 2950 2955
Leu Asn Arg Val Ala Gly Thr Leu Arg Lys Leu Gly Cys Pro Pro
2960 2965 2970
Leu Arg Ala Trp Arg His Arg Ala Arg Ala Val Arg Ala Lys Leu
2975 2980 2985
Ile Ala Gln Gly Gly Lys Ala Lys Ile Cys Gly Leu Tyr Leu Phe
2990 2995 3000
Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Thr Lys Leu Thr Pro Leu Pro Ala
3005 3010 3015
Ala Gly Gln Leu Asp Leu Ser Ser Trp Phe Thr Val Gly Val Gly
3020 3025 3030
Gly Asn Asp Ile Tyr His Ser Val Ser Arg Ala Arg Thr Arg Xaa
3035 3040 3045
Leu Leu Leu Cys Leu Leu Leu Leu Thr Val Gly Val Gly Ile Phe
3050 3055 3060
Leu Leu Pro Ala Arg
3065
<210> 175
<211> 3035
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (232)..(232)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (397)..(397)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (407)..(407)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (678)..(678)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1002)..(1002)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 175
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Met Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Ser Glu Gly Arg Ser Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Asn Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Val
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Ala Val Glu Asp
145 150 155 160
Gly Ile Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Ala Ser Ala Ile
180 185 190
Asn Tyr Arg Asn Thr Ser Gly Ile Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asp His His Ile Leu His Leu Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Xaa Gly Asn Gln Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Ala Leu Thr Pro Thr Val Ala Ala Pro Tyr Ile Gly Ala Pro Leu Glu
245 250 255
Ser Leu Arg Ser His Val Asp Leu Met Val Gly Ala Ala Thr Val Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Ile Gly Asp Leu Cys Gly Gly Leu Phe Leu Val Gly
275 280 285
Gln Met Phe Ser Phe Arg Pro Arg Arg His Trp Thr Thr Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Thr Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Thr Thr Leu Val Leu Ala Gln
325 330 335
Val Met Arg Ile Pro Ser Thr Leu Val Asp Leu Leu Ala Gly Gly His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Val Gly Val Ala Tyr Phe Ser Met Gln Ala Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Ile Leu Val Leu Phe Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Glu
370 375 380
Thr His Val Ser Gly Gly Ala Ala Gly Arg Thr Thr Xaa Gly Leu Thr
385 390 395 400
Ser Leu Phe Ser Pro Gly Xaa Gln Gln Asn Leu Gln Leu Ile Asn Ser
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Asn Thr Gly Phe Leu Ala Ser Leu Phe Tyr Thr His Lys Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Lys Ser Leu Asp Ser
450 455 460
Phe Asp Gln Gly Trp Gly Pro Leu Gly Val Ala Asn Asn Ile Ser Gly
465 470 475 480
Pro Ser Asp Asp Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys
485 490 495
Gly Ile Val Pro Ala Ser Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
Pro Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Leu Gly Val Pro Thr
515 520 525
Tyr Thr Trp Gly Glu Asn Glu Ser Asp Val Phe Leu Leu Asn Ser Thr
530 535 540
Arg Pro Pro Gln Gly Ala Trp Phe Gly Cys Val Trp Met Asn Ser Thr
545 550 555 560
Gly Phe Thr Lys Ala Cys Gly Ala Pro Pro Cys Glu Val Arg Thr Asn
565 570 575
Asn Gly Thr Ser Thr Asp Trp Pro Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys
580 585 590
His Pro Glu Thr Thr Tyr Ala Lys Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr
595 600 605
Pro Arg Cys Leu Ile His Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys
610 615 620
Thr Val Asn Phe Thr Val Phe Lys Ile Arg Thr Phe Ile Gly Gly Ile
625 630 635 640
Glu His Arg Met Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Val Cys
645 650 655
Gly Leu Glu His Arg Asp Arg Ala Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser
660 665 670
Thr Thr Thr Trp Gln Xaa Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala
675 680 685
Leu Ser Thr Gly Leu Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln
690 695 700
Tyr Leu Tyr Gly Val Gly Ser Ala Val Val Ser Trp Ala Leu Lys Trp
705 710 715 720
Glu Tyr Val Val Leu Ala Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Ser
725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Met Phe Met Val Ser Gln Val Glu Ala Ala Leu
740 745 750
Ser Asn Leu Ile Asn Ile Asn Ala Ala Ser Ala Ala Gly Thr His Gly
755 760 765
Phe Trp Tyr Ala Ile Phe Phe Ile Cys Ile Ala Trp His Val Lys Gly
770 775 780
Arg Leu Pro Ala Ala Ala Thr Tyr Ala Ala Cys Gly Met Trp Pro Leu
785 790 795 800
Leu Leu Leu Leu Leu Met Leu Pro Glu Arg Ala Tyr Ala Tyr Asp Arg
805 810 815
Glu Val Ala Gly Ser Leu Gly Gly Ala Val Val Val Ala Leu Thr Ile
820 825 830
Leu Thr Leu Ser Pro His Tyr Lys Ser Trp Leu Ala Arg Gly Leu Trp
835 840 845
Trp Ile Gln Tyr Phe Ile Ala Arg Ala Glu Ala Leu Leu His Val Tyr
850 855 860
Val Pro Ser Phe Asp Val Arg Gly Pro Arg Asp Ser Leu Ile Ile Leu
865 870 875 880
Ala Val Leu Ala Cys Pro His Leu Val Phe Asp Ile Thr Lys Tyr Leu
885 890 895
Leu Ala Ile Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Leu Gln Ala Ser Leu Leu Arg
900 905 910
Val Pro Tyr Phe Val Arg Ala His Ala Leu Val Lys Ile Cys Ser Leu
915 920 925
Leu Arg Gly Val Val Tyr Gly Lys Tyr Cys Gln Met Ala Val Leu Lys
930 935 940
Val Gly Ala Leu Thr Gly Thr Tyr Ile Tyr Asp His Leu Thr Pro Leu
945 950 955 960
Ser Asp Trp Ala Ala Glu Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Leu Glu
965 970 975
Pro Val Val Phe Thr Pro Met Glu Lys Lys Val Ile Val Trp Gly Ala
980 985 990
Asp Thr Ala Ala Cys Gly Asp Ile Ile Xaa Gly Leu Pro Val Ser Ala
995 1000 1005
Arg Leu Gly Asn Glu Ile Leu Leu Gly Pro Ala Asp Ser Glu Thr
1010 1015 1020
Ser Lys Gly Trp Arg Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln
1025 1030 1035
Gln Thr Arg Gly Leu Phe Ser Thr Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly
1040 1045 1050
Arg Asp Thr Asn Glu Asn Cys Gly Glu Val Gln Val Leu Ser Thr
1055 1060 1065
Ala Thr Gln Ser Phe Leu Gly Thr Ala Val Asn Gly Val Met Trp
1070 1075 1080
Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr Ile Ser Gly Pro Lys
1085 1090 1095
Gly Pro Val Asn Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val
1100 1105 1110
Gly Trp Pro Ala Pro Pro Gly Val Lys Ser Leu Ala Pro Cys Thr
1115 1120 1125
Cys Gly Ala Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val
1130 1135 1140
Val Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Thr Arg Gly Ala Leu Leu Ser
1145 1150 1155
Pro Arg Pro Ile Ser Thr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu
1160 1165 1170
Leu Cys Pro Met Gly His Ala Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val
1175 1180 1185
Cys Thr Arg Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Val Pro Val Glu
1190 1195 1200
Ser Leu Glu Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser
1205 1210 1215
Thr Pro Pro Ala Val Pro Gln Thr Tyr Gln Val Ala His Leu His
1220 1225 1230
Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr
1235 1240 1245
Ala Ala Gln Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala
1250 1255 1260
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala Tyr Gly Ile
1265 1270 1275
Asp Pro Asn Ile Arg Ser Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ala
1280 1285 1290
Pro Ile Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly
1295 1300 1305
Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His
1310 1315 1320
Ser Thr Asp Ser Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp
1325 1330 1335
Gln Ala Glu Thr Ala Gly Val Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala
1340 1345 1350
Thr Pro Pro Gly Ser Val Thr Thr Pro His Ser Asn Ile Glu Glu
1355 1360 1365
Val Ala Leu Pro Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala
1370 1375 1380
Ile Pro Leu Glu Leu Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys
1385 1390 1395
His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Lys Gln Leu Thr Ser
1400 1405 1410
Leu Gly Leu Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser
1415 1420 1425
Val Ile Pro Thr Ser Gly Asp Val Val Val Cys Ala Thr Asp Ala
1430 1435 1440
Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys
1445 1450 1455
Asn Thr Ser Val Ile Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr
1460 1465 1470
Phe Ser Ile Glu Thr Thr Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg
1475 1480 1485
Ser Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg Leu Gly Ile Tyr
1490 1495 1500
Arg Tyr Val Thr Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Ile Phe Asp Thr
1505 1510 1515
Ser Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu
1520 1525 1530
Leu Thr Pro Ala Glu Thr Thr Thr Arg Leu Arg Ala Tyr Phe Asn
1535 1540 1545
Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu
1550 1555 1560
Ser Val Phe Thr Gly Leu Thr Gln Ile Asp Gly His Phe Leu Ser
1565 1570 1575
Gln Thr Lys Gln Ser Gly Glu Asn Phe Pro Tyr Leu Val Ala Tyr
1580 1585 1590
Gln Ala Thr Val Cys Ala Arg Ala Leu Ala Pro Pro Pro Ser Trp
1595 1600 1605
Asp Thr Met Trp Lys Cys Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu His
1610 1615 1620
Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ser Val Gln Asn Glu
1625 1630 1635
Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Ala Cys Met
1640 1645 1650
Ser Ala Asp Leu Glu Val Val Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly
1655 1660 1665
Gly Val Leu Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Ser Val Gly Ser
1670 1675 1680
Val Val Ile Val Gly Arg Val Val Leu Ser Gly Gln Pro Ala Val
1685 1690 1695
Ile Pro Asp Arg Glu Val Leu Tyr Gln Gln Phe Asp Glu Met Glu
1700 1705 1710
Glu Cys Ser Lys His Leu Pro Leu Val Glu His Gly Leu Gln Leu
1715 1720 1725
Ala Glu Gln Phe Lys Gln Lys Ala Val Gly Leu Leu Asn Phe Ala
1730 1735 1740
Gly Lys Gln Ala Gln Glu Ala Thr Pro Val Ile Gln Ser Asn Phe
1745 1750 1755
Ala Lys Leu Glu Gln Phe Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile
1760 1765 1770
Ser Gly Ile Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn
1775 1780 1785
Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ser Phe Thr Ala Ala Val Thr Ser
1790 1795 1800
Pro Leu Thr Thr Gln Gln Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly
1805 1810 1815
Trp Val Ala Ser Gln Ile Ala Thr Pro Thr Ala Ser Thr Ala Phe
1820 1825 1830
Val Val Ser Gly Leu Ala Gly Ala Ala Val Gly Ser Val Gly Leu
1835 1840 1845
Gly Lys Ile Leu Val Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val
1850 1855 1860
Ala Gly Ala Val Val Thr Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Met Pro
1865 1870 1875
Ser Thr Glu Asp Leu Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro
1880 1885 1890
Gly Ala Leu Val Val Gly Val Val Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg
1895 1900 1905
His Val Gly Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu
1910 1915 1920
Ile Ala Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr
1925 1930 1935
Val Pro Glu Ser Asp Ala Ala Ala Arg Val Thr Gln Ile Leu Ser
1940 1945 1950
Ser Leu Thr Val Thr Ser Leu Leu Arg Arg Leu His Lys Trp Ile
1955 1960 1965
Asn Glu Asp Cys Ser Thr Pro Cys Ala Glu Ser Trp Leu Trp Glu
1970 1975 1980
Val Trp Asp Trp Val Cys Thr Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp
1985 1990 1995
Leu Lys Ala Lys Leu Leu Pro Leu Met Pro Gly Ile Pro Phe Leu
2000 2005 2010
Ser Cys Gln Arg Gly Tyr Lys Gly Glu Trp Arg Gly Asp Gly Val
2015 2020 2025
Met His Thr Thr Cys Pro Cys Gly Ala Glu Leu Ala Gly His Ile
2030 2035 2040
Lys Asn Gly Ser Met Arg Ile Thr Gly Pro Lys Thr Cys Ser Asn
2045 2050 2055
Thr Trp His Gly Thr Phe Pro Ile Asn Ala Tyr Thr Thr Gly Pro
2060 2065 2070
Gly Val Pro Ile Pro Ala Pro Asn Tyr Lys Phe Ala Leu Trp Arg
2075 2080 2085
Val Ser Ala Glu Glu Tyr Val Glu Val Arg Arg Val Gly Asp Phe
2090 2095 2100
His Tyr Val Thr Gly Val Thr Gln Asp Asn Ile Lys Cys Pro Cys
2105 2110 2115
Gln Val Pro Ala Pro Glu Phe Phe Thr Glu Val Asp Gly Ile Arg
2120 2125 2130
Leu His Arg His Ala Pro Lys Cys Lys Pro Leu Leu Arg Asp Glu
2135 2140 2145
Val Ser Phe Ser Val Gly Leu Asn Ser Phe Val Val Gly Ser Gln
2150 2155 2160
Leu Pro Cys Glu Pro Glu Pro Asp Val Ala Val Leu Thr Ser Met
2165 2170 2175
Leu Thr Asp Pro Ser His Ile Thr Ala Glu Thr Ala Ser Arg Arg
2180 2185 2190
Leu Ala Arg Gly Ser Pro Pro Ser Leu Ala Ser Ser Ser Ala Ser
2195 2200 2205
Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys Thr Ala Arg His
2210 2215 2220
Asp Ser Pro Gly Thr Asp Leu Leu Glu Ala Asn Leu Leu Trp Gly
2225 2230 2235
Ser Thr Ala Thr Arg Val Glu Thr Asp Glu Lys Val Ile Ile Leu
2240 2245 2250
Asp Ser Phe Glu Pro Cys Val Ala Glu Pro Asp Asp Asp Arg Glu
2255 2260 2265
Val Ser Val Ala Ala Glu Ile Leu Arg Pro Thr Lys Lys Phe Pro
2270 2275 2280
Pro Ala Leu Pro Ile Trp Ala Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro Leu
2285 2290 2295
Thr Glu Thr Trp Lys Gln Gln Asp Tyr Lys Pro Pro Thr Val His
2300 2305 2310
Gly Cys Ala Leu Pro Pro Ser Lys Gln Pro Pro Val Pro Pro Pro
2315 2320 2325
Arg Arg Lys Arg Thr Val Gln Leu Thr Glu Ser Val Val Ser Thr
2330 2335 2340
Ala Leu Ala Glu Leu Ala Ala Lys Thr Phe Gly Gln Ser Glu Leu
2345 2350 2355
Gly Ser Asp Ser Gly Ala Asp Leu Thr Thr Gly Pro Thr Glu Thr
2360 2365 2370
Thr Asp Ser Gly Pro Ile Leu Val Asp Asp Ala Ser Asp Asp Gly
2375 2380 2385
Ser Tyr Ser Ser Met Pro Pro Leu Glu Gly Glu Pro Gly Asp Pro
2390 2395 2400
Asp Leu Thr Ser Asp Gln Val Glu Leu Gln Pro Pro Pro Gln Gly
2405 2410 2415
Gly Gly Val Ala Pro Gly Ser Gly Ser Gly Ser Trp Ser Thr Val
2420 2425 2430
Ser Gly Ser Glu Asp Thr Val Val Cys Cys Ser Met Ser Tyr Ser
2435 2440 2445
Trp Thr Gly Ala Leu Val Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu Ser Lys
2450 2455 2460
Leu Pro Ile Ser Pro Leu Ser Asn Ser Leu Leu Arg His His Asn
2465 2470 2475
Met Val Tyr Ala Thr Thr Thr Arg Ser Ala Val Thr Arg Gln Lys
2480 2485 2490
Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Val Asp Asn His Tyr Asn
2495 2500 2505
Glu Thr Leu Lys Glu Ile Lys Ala Arg Ala Ser Arg Val Lys Ala
2510 2515 2520
Arg Leu Leu Thr Thr Glu Glu Ala Cys Asp Leu Thr Pro Pro His
2525 2530 2535
Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Ser
2540 2545 2550
His Ser Arg Lys Ala Ile Asn His Ile Asn Ser Val Trp Glu Asp
2555 2560 2565
Leu Leu Glu Asp Asn Asn Thr Pro Ile Pro Thr Thr Ile Met Ala
2570 2575 2580
Lys Asn Glu Val Phe Ala Val Asn Pro Ala Lys Gly Gly Arg Lys
2585 2590 2595
Pro Ala Arg Leu Ile Val Tyr Pro Asp Leu Gly Gly Val Arg Val
2600 2605 2610
Cys Glu Lys Arg Ala Leu His Asp Val Ile Asn Gln Leu Pro Lys
2615 2620 2625
Ala Val Met Gly Ala Ala Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Ala Gln
2630 2635 2640
Arg Val Glu Phe Leu Leu Thr Ser Trp Lys Ser Lys Lys Thr Pro
2645 2650 2655
Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr
2660 2665 2670
Glu Lys Asp Ile Arg Thr Glu Glu Glu Val Tyr Gln Cys Cys Asp
2675 2680 2685
Leu Glu Pro Glu Ala Arg Lys Val Ile Thr Ala Leu Thr Glu Arg
2690 2695 2700
Leu Tyr Val Gly Gly Pro Met His Asn Ser Lys Gly Asp Leu Cys
2705 2710 2715
Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Tyr Thr Thr Ser Phe
2720 2725 2730
Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Thr Ala Ala Ile Lys
2735 2740 2745
Ala Ala Gly Leu Arg Asp Cys Thr Met Leu Val Cys Gly Asp Asp
2750 2755 2760
Leu Val Val Ile Ala Glu Ser Asp Gly Val Glu Glu Asp Asn Arg
2765 2770 2775
Ala Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro
2780 2785 2790
Pro Gly Asp Ala Pro Gln Pro Ala Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr
2795 2800 2805
Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala His Asp Ala Thr Gly Lys
2810 2815 2820
Lys Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Glu Thr Pro Leu Ala Arg
2825 2830 2835
Ala Ala Trp Glu Thr Val Arg His Thr Pro Val Asn Ser Trp Leu
2840 2845 2850
Gly Asn Ile Ile Val Tyr Ala Pro Thr Ile Trp Val Arg Met Val
2855 2860 2865
Leu Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Gln Ser Gln Glu Ala Leu
2870 2875 2880
Glu Lys Ala Leu Asp Phe Asp Met Tyr Gly Val Thr Tyr Ser Ile
2885 2890 2895
Thr Pro Leu Asp Leu Pro Ala Ile Ile Gln Arg Leu His Gly Leu
2900 2905 2910
Ser Ala Phe Thr Leu His Gly Tyr Ser Pro His Glu Leu Asn Arg
2915 2920 2925
Val Ala Gly Ser Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg Ala
2930 2935 2940
Trp Arg His Arg Ala Arg Ala Val Arg Ala Lys Leu Ile Ala Gln
2945 2950 2955
Gly Gly Lys Ala Lys Ile Cys Gly Ile Tyr Leu Phe Asn Trp Ala
2960 2965 2970
Val Lys Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Leu Pro Ala Ala Ala Asn
2975 2980 2985
Leu Asp Leu Ser Ser Trp Phe Thr Val Gly Ala Gly Gly Gly Asp
2990 2995 3000
Ile Tyr His Ser Val Ser Arg Ala Arg Pro Arg Tyr Leu Leu Leu
3005 3010 3015
Cys Leu Leu Leu Leu Ser Val Gly Val Gly Ile Phe Leu Leu Pro
3020 3025 3030
Ala Arg
3035
<210> 176
<211> 3013
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (178)..(178)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (189)..(189)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (232)..(232)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (251)..(251)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (257)..(257)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (285)..(285)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (297)..(297)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (300)..(300)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (333)..(333)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (365)..(365)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (384)..(384)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (386)..(386)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (391)..(391)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (396)..(398)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (404)..(404)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (442)..(442)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (444)..(444)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (476)..(476)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (502)..(502)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (523)..(523)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (525)..(525)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (529)..(529)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (532)..(532)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (547)..(547)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (723)..(723)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (742)..(742)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (763)..(763)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (773)..(773)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (775)..(775)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (779)..(779)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (794)..(794)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (825)..(825)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (839)..(839)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (844)..(844)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (857)..(857)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (905)..(905)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (908)..(908)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (914)..(914)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (931)..(931)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1020)..(1021)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1088)..(1088)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1114)..(1114)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1118)..(1118)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1384)..(1384)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1613)..(1613)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1756)..(1756)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2262)..(2262)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2356)..(2356)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2374)..(2374)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2385)..(2385)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2540)..(2540)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2601)..(2601)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2636)..(2636)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2674)..(2674)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2994)..(2994)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3002)..(3002)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 176
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Thr Gly Arg Ser Trp Gly Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Ala Asn Glu Gly Leu Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Asn Trp Gly Pro Asn Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Lys Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Gly Pro Val
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Ile Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Xaa Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Xaa Ser Ala Val
180 185 190
Pro Tyr Arg Asn Ala Ser Gly Val Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Glu Asn Leu Ile Leu His Ala Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Xaa Gly Asn Val Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Gln Ile Thr Pro Thr Leu Ser Ala Pro Ser Xaa Gly Ala Val Thr Ala
245 250 255
Xaa Leu Arg Arg Ala Val Asp Tyr Leu Ala Gly Gly Ala Ala Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Ala Cys Gly Ala Val Xaa Leu Val Gly
275 280 285
Gln Met Phe Thr Tyr Ser Pro Arg Xaa His Thr Xaa Val Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Ser Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Thr Ala Leu Xaa Met Ala Gln
325 330 335
Leu Leu Arg Ile Pro Gln Val Val Ile Asp Ile Ile Ala Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Ala Ser Xaa Ala Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Ile Leu Val Leu Phe Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Xaa
370 375 380
Thr Xaa Thr Val Gly Gly Xaa Ala Gly Gln Gly Xaa Xaa Xaa Leu Thr
385 390 395 400
Ser Phe Phe Xaa Pro Gly Pro Gln Gln Asn Leu Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Gln Thr Gly Phe Ile Ala Gly Leu Xaa Tyr Xaa His Lys Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Gln Arg Met Ala Ser Cys Arg Pro Leu Ala Ala
450 455 460
Phe Asp Gln Gly Trp Gly Thr Ile Ser Tyr Ala Xaa Val Ser Gly Pro
465 470 475 480
Ser Asp Asp Lys Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys Gly
485 490 495
Val Val Pro Ala Arg Xaa Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro
500 505 510
Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Xaa Gly Xaa Pro Thr Tyr
515 520 525
Xaa Trp Gly Xaa Asn Glu Thr Asp Ile Phe Leu Leu Asn Asn Thr Arg
530 535 540
Pro Pro Xaa Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly
545 550 555 560
Phe Val Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Asn Leu Gly Pro Thr Gly
565 570 575
Asn Asn Ser Leu Lys Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Asp
580 585 590
Ala Thr Tyr Thr Lys Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr Pro Arg Cys
595 600 605
Leu Val His Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn
610 615 620
Tyr Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Phe Ile Gly Gly Leu Glu His Arg
625 630 635 640
Leu Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu
645 650 655
Asp Arg Asp Arg Ala Glu Leu Ser Pro Leu Leu His Thr Thr Thr Gln
660 665 670
Trp Ala Ile Leu Pro Cys Ser Phe Thr Pro Thr Pro Ala Leu Ser Thr
675 680 685
Gly Leu Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Thr Gln Tyr Leu Tyr
690 695 700
Gly Leu Ser Ser Ser Ile Val Ser Trp Ala Val Lys Trp Glu Tyr Ile
705 710 715 720
Val Leu Xaa Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Ile Cys Thr Cys Leu
725 730 735
Trp Ile Leu Leu Leu Xaa Cys Gln Ala Glu Ala Ala Leu Glu Asn Val
740 745 750
Ile Val Leu Asn Ala Ala Ala Ala Ala Gly Xaa His Gly Phe Phe Trp
755 760 765
Gly Leu Leu Val Xaa Cys Xaa Ala Trp His Xaa Lys Gly Arg Leu Val
770 775 780
Pro Gly Ala Thr Tyr Leu Cys Leu Gly Xaa Trp Pro Leu Leu Leu Leu
785 790 795 800
Leu Leu Leu Leu Pro Gln Arg Ala Leu Ala Leu Asp Ser Ser Asp Gly
805 810 815
Gly Thr Val Gly Cys Leu Val Leu Xaa Ile Leu Thr Ile Phe Thr Leu
820 825 830
Thr Pro Gly Tyr Lys Lys Xaa Val Val Leu Val Xaa Trp Trp Leu Gln
835 840 845
Tyr Phe Ile Ala Arg Val Glu Ala Xaa Ile His Val Trp Val Pro Pro
850 855 860
Leu Gln Val Arg Gly Gly Arg Asp Ala Ile Ile Met Leu Thr Cys Leu
865 870 875 880
Phe His Pro Ala Leu Gly Phe Glu Val Thr Lys Ile Leu Leu Gly Ile
885 890 895
Leu Gly Pro Leu Tyr Leu Leu Gln Xaa Ser Leu Xaa Lys Val Pro Tyr
900 905 910
Phe Xaa Arg Ala Arg Ala Leu Leu Arg Ala Cys Leu Leu Ala Lys His
915 920 925
Leu Val Xaa Gly Lys Tyr Val Gln Ala Ala Leu Leu His Leu Gly Arg
930 935 940
Leu Thr Gly Thr Tyr Ile Tyr Asp His Leu Ala Pro Met Lys Asp Trp
945 950 955 960
Ala Ala Ser Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Thr Glu Pro Ile Ile
965 970 975
Phe Ser Pro Met Glu Thr Lys Val Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala
980 985 990
Ala Cys Gly Asp Ile Leu Ala Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Arg Gly
995 1000 1005
Arg Glu Ile Phe Leu Gly Pro Ala Asp Asp Ile Xaa Xaa Ala Gly
1010 1015 1020
Trp Arg Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg
1025 1030 1035
Gly Val Leu Gly Ala Ile Val Val Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys
1040 1045 1050
Asn Glu Ala Glu Gly Glu Val Gln Val Leu Ser Thr Ala Thr Gln
1055 1060 1065
Thr Phe Leu Gly Thr Cys Ile Asn Gly Val Met Trp Thr Val Phe
1070 1075 1080
His Gly Ala Gly Xaa Lys Thr Leu Ala Gly Pro Lys Gly Pro Val
1085 1090 1095
Val Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Lys Asp Leu Val Gly Trp Pro
1100 1105 1110
Xaa Pro Pro Gly Xaa Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser
1115 1120 1125
Ala Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Ala
1130 1135 1140
Arg Arg Arg Gly Asp Thr Arg Ala Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro
1145 1150 1155
Ile Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Ile Met Cys Pro
1160 1165 1170
Ser Gly His Val Val Gly Val Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg
1175 1180 1185
Gly Val Ala Lys Ala Leu Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu
1190 1195 1200
Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Thr Pro Pro
1205 1210 1215
Ala Val Pro His Glu Phe Gln Val Gly His Leu His Ala Pro Thr
1220 1225 1230
Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln
1235 1240 1245
Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu
1250 1255 1260
Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Arg Ala Tyr Gly Val Asp Pro Asn
1265 1270 1275
Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Val Thr Thr Gly Ala Ala Ile Thr
1280 1285 1290
Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly
1295 1300 1305
Gly Ala Tyr Asp Val Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Gln Asp
1310 1315 1320
Ala Thr Thr Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu
1325 1330 1335
Thr Ala Gly Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro
1340 1345 1350
Gly Ser Val Thr Thr Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu
1355 1360 1365
Pro Ser Glu Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Arg Ala Ile Pro Leu
1370 1375 1380
Xaa Leu Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys
1385 1390 1395
Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Lys Gln Leu Thr Ser Leu Gly Val
1400 1405 1410
Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ala Val Ile Pro
1415 1420 1425
Ala Thr Gly Asp Val Val Val Cys Ser Thr Asp Ala Leu Met Thr
1430 1435 1440
Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Ala
1445 1450 1455
Val Thr Gln Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile
1460 1465 1470
Glu Thr Thr Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg
1475 1480 1485
Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg His Gly Ile Tyr Arg Tyr Val
1490 1495 1500
Ser Ser Gly Glu Arg Pro Ser Gly Ile Phe Asp Ser Val Val Leu
1505 1510 1515
Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Asp Leu Thr Pro
1520 1525 1530
Ala Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Leu Asn Thr Pro Gly
1535 1540 1545
Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe
1550 1555 1560
Thr Gly Leu Thr Asn Ile Asp Ala His Met Leu Ser Gln Thr Lys
1565 1570 1575
Gln Gly Gly Glu Asn Phe Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr
1580 1585 1590
Val Cys Val Arg Ala Lys Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Thr Met
1595 1600 1605
Trp Lys Cys Met Xaa Arg Leu Lys Pro Thr Leu Thr Gly Pro Thr
1610 1615 1620
Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu Ile Thr Leu
1625 1630 1635
Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Ala Cys Met Ser Ala Asp
1640 1645 1650
Leu Glu Val Ile Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val Val
1655 1660 1665
Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Thr Val Gly Ser Val Ala Ile
1670 1675 1680
Val Gly Arg Ile Ile Leu Ser Gly Arg Pro Ala Ile Ile Pro Asp
1685 1690 1695
Arg Glu Val Leu Tyr Gln Gln Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser
1700 1705 1710
Ala Ser Leu Pro Tyr Met Asp Glu Ala Arg Ala Ile Ala Glu Gln
1715 1720 1725
Phe Lys Glu Lys Val Leu Gly Leu Ile Gly Thr Ala Gly Gln Lys
1730 1735 1740
Ala Glu Thr Leu Lys Pro Ala Ala Thr Ser Met Trp Xaa Lys Ala
1745 1750 1755
Glu Gln Phe Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Val Ser Gly Ile
1760 1765 1770
Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Val
1775 1780 1785
Ala Thr Leu Met Ser Phe Thr Ala Ala Val Thr Ser Pro Leu Thr
1790 1795 1800
Thr Gln Gln Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala
1805 1810 1815
Ser Gln Ile Ala Pro Pro Thr Ala Ala Thr Ala Phe Val Val Ser
1820 1825 1830
Gly Met Ala Gly Ala Ala Val Gly Ser Ile Gly Leu Gly Arg Val
1835 1840 1845
Leu Ile Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ala Gly Ala
1850 1855 1860
Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Cys Gly Glu Arg Pro Thr Ala Glu
1865 1870 1875
Asp Leu Val Asn Leu Leu Pro Ser Ile Leu Cys Pro Gly Ala Leu
1880 1885 1890
Val Val Gly Val Ile Cys Ala Ala Val Leu Arg Arg His Ile Gly
1895 1900 1905
Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe
1910 1915 1920
Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr Val Pro Glu
1925 1930 1935
Thr Asp Ala Ser Ala Lys Val Thr Gln Leu Leu Ser Ser Leu Thr
1940 1945 1950
Val Thr Ser Leu Leu Lys Arg Leu His Thr Trp Ile Gly Glu Asp
1955 1960 1965
Tyr Ser Thr Pro Cys Asp Gly Thr Trp Leu Arg Ala Ile Trp Asp
1970 1975 1980
Trp Val Cys Thr Ala Leu Thr Asp Phe Lys Ala Trp Leu Gln Ala
1985 1990 1995
Lys Leu Leu Pro Gln Leu Pro Gly Val Pro Phe Leu Ser Cys Gln
2000 2005 2010
Arg Gly Tyr Lys Gly Val Trp Arg Gly Asp Gly Val Asn Ser Thr
2015 2020 2025
Lys Cys Pro Cys Gly Ala Thr Ile Ser Gly His Val Lys Asn Gly
2030 2035 2040
Thr Met Arg Ile Val Gly Pro Lys Leu Cys Ser Asn Thr Trp His
2045 2050 2055
Gly Thr Phe Pro Ile Asn Ala Thr Thr Thr Gly Pro Ser Val Pro
2060 2065 2070
Ala Pro Ala Pro Asn Tyr Lys Phe Ala Leu Trp Arg Val Gly Ala
2075 2080 2085
Ala Asp Tyr Ala Glu Val Arg Arg Val Gly Asp Tyr His Tyr Ile
2090 2095 2100
Thr Gly Val Thr Gln Asp Asn Leu Lys Cys Pro Cys Gln Val Pro
2105 2110 2115
Ser Pro Glu Phe Phe Thr Glu Leu Asp Gly Val Arg Ile His Arg
2120 2125 2130
Tyr Ala Pro Pro Cys Asn Pro Leu Leu Arg Glu Glu Val Cys Phe
2135 2140 2145
Ser Val Gly Leu His Ser Tyr Val Val Gly Ser Gln Leu Pro Cys
2150 2155 2160
Glu Pro Glu Pro Asp Val Thr Val Leu Thr Ser Met Leu Ser Asp
2165 2170 2175
Pro Ala His Ile Thr Ala Glu Thr Ala Lys Arg Arg Leu Asp Arg
2180 2185 2190
Gly Ser Pro Pro Ser Leu Ala Ser Ser Ser Ala Ser Gln Leu Ser
2195 2200 2205
Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys Thr Thr Gln Gly His His Pro
2210 2215 2220
Asp Ala Asp Leu Ile Glu Ala Asn Leu Leu Trp Arg Gln Cys Met
2225 2230 2235
Gly Gly Asn Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asn Lys Val Val Ile
2240 2245 2250
Leu Asp Ser Phe Glu Pro Leu Lys Xaa Glu Glu Asp Asp Arg Glu
2255 2260 2265
Ile Ser Val Ser Ala Asp Cys Phe Arg Arg Gly Pro Ala Phe Pro
2270 2275 2280
Pro Ala Leu Pro Ile Trp Ala Arg Pro Gly Tyr Asp Pro Pro Leu
2285 2290 2295
Leu Glu Thr Trp Lys Arg Pro Asp Tyr Asp Pro Pro Gln Val Ser
2300 2305 2310
Gly Cys Pro Leu Pro Pro Ala Gly Leu Pro Pro Val Pro Pro Pro
2315 2320 2325
Arg Arg Lys Arg Lys Pro Val Glu Leu Ser Asp Ser Thr Val Ser
2330 2335 2340
Gln Val Leu Ala Asp Leu Ala Asp Ala Arg Phe Lys Xaa Asp Thr
2345 2350 2355
Pro Ser Ile Glu Gly Gln Asp Ser Ala Val Gly Thr Ser Ser Gln
2360 2365 2370
Xaa Asp Ser Gly Pro Glu Glu Lys Arg Asp Asp Xaa Ser Asp Ala
2375 2380 2385
Ala Ser Tyr Ser Ser Met Pro Pro Leu Glu Gly Glu Pro Gly Asp
2390 2395 2400
Pro Asp Leu Ser Ser Gly Ser Trp Ser Thr Val Ser Asp Glu Asp
2405 2410 2415
Ser Val Val Cys Cys Ser Met Ser Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Leu
2420 2425 2430
Ile Thr Pro Cys Ser Ala Glu Glu Glu Lys Leu Pro Ile Asn Pro
2435 2440 2445
Leu Ser Asn Thr Leu Leu Arg His His Asn Leu Val Tyr Ser Thr
2450 2455 2460
Ser Ser Arg Ser Ala Gly Leu Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp
2465 2470 2475
Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Arg Glu Val Val Asp Glu
2480 2485 2490
Met Lys Arg Leu Ala Ser Lys Val Lys Ala Arg Leu Leu Pro Leu
2495 2500 2505
Glu Glu Ala Cys Gly Leu Thr Pro Pro His Ser Ala Arg Ser Lys
2510 2515 2520
Tyr Gly Tyr Gly Ala Lys Glu Val Arg Ser Leu Asp Lys Lys Ala
2525 2530 2535
Leu Xaa His Ile Glu Gly Val Trp Gln Asp Leu Leu Asp Asp Ser
2540 2545 2550
Asp Thr Pro Leu Pro Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe
2555 2560 2565
Ala Val Glu Pro Ser Lys Gly Gly Lys Lys Pro Ala Arg Leu Ile
2570 2575 2580
Val Tyr Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Arg Ala Leu
2585 2590 2595
Tyr Asp Xaa Ala Gln Lys Leu Pro Thr Ala Leu Met Gly Pro Ser
2600 2605 2610
Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Ala Gln Arg Val Glu Phe Leu Leu
2615 2620 2625
Lys Thr Trp Lys Ser Lys Lys Xaa Pro Met Ala Phe Ser Tyr Asp
2630 2635 2640
Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu His Asp Ile Met Thr
2645 2650 2655
Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Ser Cys Asp Leu Gln Pro Glu Ala Arg
2660 2665 2670
Xaa Ala Ile Arg Ser Leu Thr Gln Arg Leu Tyr Cys Gly Gly Pro
2675 2680 2685
Met Tyr Asn Ser Lys Gly Gln Gln Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg
2690 2695 2700
Ala Ser Gly Val Phe Thr Thr Ser Met Gly Asn Thr Met Thr Cys
2705 2710 2715
Tyr Ile Lys Ala Leu Ala Ser Cys Arg Ala Ala Lys Leu Arg Asp
2720 2725 2730
Cys Thr Leu Leu Val Cys Gly Asp Asp Leu Val Ala Ile Cys Glu
2735 2740 2745
Ser Gln Gly Thr His Glu Asp Glu Ala Ser Leu Arg Ala Phe Thr
2750 2755 2760
Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Pro Pro Val
2765 2770 2775
Pro Ala Tyr Asp Leu Glu Leu Val Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val
2780 2785 2790
Ser Val Ala Arg Asp Ala Ser Gly Asn Arg Val Tyr Tyr Leu Thr
2795 2800 2805
Arg Asp Pro Gln Val Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala
2810 2815 2820
Lys His Ser Pro Val Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr
2825 2830 2835
Ala Pro Thr Leu Trp Ala Arg Ile Val Leu Met Thr His Phe Phe
2840 2845 2850
Ser Val Leu Gln Ser Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Ala Phe
2855 2860 2865
Glu Met Tyr Gly Ser Val Tyr Ser Val Thr Pro Leu Asp Leu Pro
2870 2875 2880
Ala Ile Ile Gln Arg Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His
2885 2890 2895
Ser Tyr Ser Pro Ser Glu Ile Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg
2900 2905 2910
Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg Ala Trp Arg His Arg Ala Arg
2915 2920 2925
Ala Val Arg Ala Lys Leu Ile Ala Gln Gly Gly Lys Ala Ala Ile
2930 2935 2940
Cys Gly Ile Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val Lys Thr Lys Arg Lys
2945 2950 2955
Leu Thr Pro Leu Ala Asp Ala Asp Arg Leu Asp Leu Ser Ser Trp
2960 2965 2970
Phe Thr Val Gly Ala Gly Gly Gly Asp Ile Tyr His Ser Met Ser
2975 2980 2985
Arg Ala Arg Pro Arg Xaa Leu Leu Cys Leu Leu Leu Leu Xaa Val
2990 2995 3000
Gly Val Gly Ile Phe Leu Leu Pro Ala Arg
3005 3010
<210> 177
<211> 3014
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (195)..(195)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (237)..(237)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (389)..(389)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (400)..(400)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (403)..(403)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (572)..(572)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1877)..(1877)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1944)..(1944)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1967)..(1967)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 177
Met Ser Thr Leu Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Met Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Gln Pro Thr Gly Arg His Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro His Trp Gly Pro Asn Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Val Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Val Ala Ala Ala Leu Ala His Gly Val Arg Ala Ile Glu Asp
145 150 155 160
Gly Ile Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Thr Pro Ala Ser Ala Val
180 185 190
His Tyr Xaa Asn Ser Ser Gly Ile Tyr His Leu Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asp Ala Met Ile Leu His Leu Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Val Gly Asn Gln Ser Xaa Cys Trp Val
225 230 235 240
Pro Val Ser Pro Thr Leu Ala Val Pro Asn Ala Ser Thr Pro Ala Thr
245 250 255
Gly Phe Arg Arg His Val Asp Leu Leu Val Gly Ala Ala Ala Phe Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Ile Gly Asp Leu Cys Gly Gly Val Phe Leu Val Gly
275 280 285
Gln Leu Phe Thr Phe Arg Pro Arg Arg His Gln Thr Val Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Thr Gly His Val Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Thr Leu Val Leu Ser Ser
325 330 335
Ile Leu Arg Val Pro Gln Leu Leu Leu Asp Ile Phe Leu Gly Gly His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Gly Ala Val Leu Tyr Tyr Ser Met Val Ala Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Leu Ala Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Thr
370 375 380
Thr Thr Thr Gly Xaa Ala Ala Gly Arg Thr Thr Ser Gly Leu Thr Xaa
385 390 395 400
Leu Phe Xaa Pro Gly Ala Lys Gln Asn Leu Gln Leu Ile Asn Thr Asn
405 410 415
Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser Leu
420 425 430
Gln Thr Gly Phe Ile Ala Gly Leu Phe Tyr Thr His Lys Phe Asn Ser
435 440 445
Ser Gly Cys Pro Glu Arg Met Ser Ser Cys Lys Pro Leu Thr Asp Phe
450 455 460
Asp Gln Gly Trp Gly Pro Ile Thr Tyr Ala Asn Ile Ser Gly Pro Ser
465 470 475 480
Glu Asp Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Ala Pro Arg Pro Cys Asp Val
485 490 495
Val Pro Ala Arg Thr Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser
500 505 510
Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Arg Gly Leu Pro Thr Tyr Thr
515 520 525
Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Glu Ser Leu Arg Pro
530 535 540
Pro Thr Gly Gly Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe
545 550 555 560
Val Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Asn Ile Xaa Pro Asn Ser Ser
565 570 575
Asn Asn Ser Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu
580 585 590
Ala Thr Tyr Ala Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr Pro Arg Cys
595 600 605
Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn
610 615 620
Phe Thr Ile His Lys Val Arg Met Phe Val Gly Gly Val Glu His Arg
625 630 635 640
Phe Asp Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Glu Leu Asp
645 650 655
Asp Arg Asp Arg Ile Glu Met Ser Pro Leu Leu Phe Ser Thr Thr Glu
660 665 670
Leu Ala Ile Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Met Pro Ala Leu Ser Thr
675 680 685
Gly Leu Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr
690 695 700
Gly Val Ser Ser Ser Val Val Ser Trp Ala Val Lys Trp Glu Tyr Val
705 710 715 720
Val Leu Ala Phe Leu Val Leu Ala Asp Ala Arg Ile Cys Ala Cys Leu
725 730 735
Trp Leu Met Leu Leu Ile Gly Gln Ala Glu Ala Ala Leu Glu Asn Leu
740 745 750
Ile Val Leu Asn Ala Ala Ser Ala Ala Ser Thr Gln Gly Trp Trp Trp
755 760 765
Gly Leu Leu Phe Leu Cys Cys Ala Trp Tyr Val Lys Gly Arg Leu Val
770 775 780
Pro Ala Cys Thr Tyr Ala Leu Leu Gln Leu Trp Pro Leu Leu Leu Leu
785 790 795 800
Val Leu Ala Leu Pro Arg Arg Ala Tyr Ala Tyr Asp Asn Glu Gln Ala
805 810 815
Ala Ser Leu Gly Ala Leu Val Leu Leu Val Ile Thr Ile Phe Thr Leu
820 825 830
Thr Pro Ala Tyr Lys Gln Leu Leu Val Ser Phe Leu Trp Trp Asn Gln
835 840 845
Tyr Phe Ile Ala Arg Ala Glu Ala Met Leu His Val Trp Val Pro Ser
850 855 860
Leu Arg Val Arg Gly Gly Arg Asp Ala Val Ile Leu Leu Thr Cys Leu
865 870 875 880
Leu His Pro Gln Leu Gly Phe Glu Val Thr Lys Ile Leu Leu Ala Leu
885 890 895
Leu Gly Pro Leu Tyr Leu Leu Gln Tyr Ser Leu Leu Lys Val Pro Tyr
900 905 910
Phe Val Arg Ala His Ile Leu Leu Arg Ala Cys Leu Leu Val Arg Arg
915 920 925
Leu Ala Gly Gly Lys Tyr Val Gln Ala Cys Leu Leu Arg Leu Gly Ala
930 935 940
Trp Thr Gly Thr Tyr Ile Tyr Asp His Leu Ala Pro Leu Ser Asp Trp
945 950 955 960
Ala Ser Asp Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Val Glu Pro Val Ile
965 970 975
Phe Ser Pro Met Glu Lys Lys Val Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala
980 985 990
Ala Cys Gly Asp Ile Leu Ala Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Arg Gly
995 1000 1005
Asn Leu Val Leu Leu Gly Pro Ala Asp Asp Met Lys Arg Gly Gly
1010 1015 1020
Trp Arg Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg
1025 1030 1035
Gly Leu Leu Gly Thr Ile Val Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys
1040 1045 1050
Asn Glu Val Glu Gly Glu Val Gln Val Val Ser Thr Ala Thr Gln
1055 1060 1065
Ser Phe Leu Ala Thr Ser Ile Asn Gly Val Leu Trp Thr Val Tyr
1070 1075 1080
His Gly Ala Gly Ser Lys Thr Leu Ala Gly Pro Lys Gly Pro Val
1085 1090 1095
Cys Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Pro
1100 1105 1110
Ala Pro Pro Gly Ala Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser
1115 1120 1125
Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg Asn Ala Asp Val Ile Pro Ala
1130 1135 1140
Arg Arg Arg Gly Asp Thr Arg Ala Ala Leu Leu Ser Pro Arg Pro
1145 1150 1155
Ile Ser Thr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Ile Leu Cys Pro
1160 1165 1170
Ser Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg
1175 1180 1185
Gly Val Ala Lys Ser Leu Asp Phe Val Pro Val Glu Asn Met Glu
1190 1195 1200
Thr Thr Met Arg Ser Pro Ser Phe Thr Asp Asn Ser Thr Pro Pro
1205 1210 1215
Ala Val Pro Gln Thr Tyr Gln Val Gly Tyr Leu His Ala Pro Thr
1220 1225 1230
Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ser Gln
1235 1240 1245
Gly Tyr Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu
1250 1255 1260
Gly Phe Gly Ser Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Ile Asp Pro Asn
1265 1270 1275
Ile Arg Thr Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Gly Ala Ile Thr
1280 1285 1290
Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly
1295 1300 1305
Gly Ala Tyr Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp
1310 1315 1320
Pro Thr Thr Val Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu
1325 1330 1335
Thr Ala Gly Val Arg Leu Thr Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro
1340 1345 1350
Gly Ser Val Thr Val Pro His Pro Asn Ile Thr Glu Thr Ala Leu
1355 1360 1365
Pro Thr Thr Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu
1370 1375 1380
Glu Tyr Ile Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys
1385 1390 1395
Lys Lys Cys Asp Glu Leu Ala Lys Gln Leu Thr Ser Leu Gly Leu
1400 1405 1410
Asn Ala Val Ala Phe Tyr Arg Gly Val Asp Val Ser Val Ile Pro
1415 1420 1425
Thr Ser Gly Asp Val Val Val Cys Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr
1430 1435 1440
Gly Tyr Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Val Ala
1445 1450 1455
Val Thr Gln Val Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile
1460 1465 1470
Glu Thr Thr Thr Val Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Ser Gln Arg
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Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Lys Pro Gly Val Tyr Arg Tyr Val
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Ser Gln Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Thr Val Val Leu
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1520 1525 1530
Ser Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Leu Asn Thr Pro Gly
1535 1540 1545
Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe
1550 1555 1560
Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys
1565 1570 1575
Gln Gly Gly Glu Asn Phe Ala Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr
1580 1585 1590
Val Cys Ala Arg Ala Lys Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Thr Met
1595 1600 1605
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1610 1615 1620
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1625 1630 1635
Thr His Pro Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser Ala Asp
1640 1645 1650
Leu Glu Val Ile Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val Leu
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Glu Gln Phe Trp Gln Lys His Leu Trp Asn Phe Val Ser Gly Ile
1760 1765 1770
Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Asn Pro Ala Val
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Ala Ser Leu Met Ser Phe Ser Ala Ser Leu Thr Ser Pro Leu Ser
1790 1795 1800
Thr Ser Thr Thr Leu Leu Leu Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala
1805 1810 1815
Ser Gln Leu Ala Pro Pro Thr Ala Ser Thr Ala Phe Val Val Ser
1820 1825 1830
Gly Leu Ala Gly Ala Ala Val Gly Ser Ile Gly Leu Gly Arg Val
1835 1840 1845
Leu Val Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ser Gly Ala
1850 1855 1860
Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Thr Pro Ala Xaa Glu
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1970 1975 1980
Trp Val Cys Thr Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp Leu Lys Ala
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2000 2005 2010
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2015 2020 2025
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2030 2035 2040
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2510 2515 2520
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2750 2755 2760
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2780 2785 2790
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2825 2830 2835
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2840 2845 2850
Gln Ile Leu Gln Ser Gln Glu Gln Leu His Lys Ala Leu Asp Phe
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2900 2905 2910
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Ala Val Arg Ala Lys Leu Ile Ala Gln Gly Gly Lys Ala Ala Ile
2930 2935 2940
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Leu Thr Pro Leu Arg Gly Ala Ser Lys Leu Asp Leu Ser Gly Trp
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Phe Val Ala Gly Tyr Ser Gly Gly Asp Ile Tyr His Ser Val Ser
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Arg Ala Arg Pro Arg Met Leu Leu Leu Cys Leu Leu Leu Leu Thr
2990 2995 3000
Val Gly Val Gly Ile Phe Leu Leu Pro Ala Arg
3005 3010
<210> 178
<211> 3013
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<400> 178
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Leu Thr Lys Arg Asn Thr Val
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asn Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Gly
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Thr Arg Lys Ser Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Arg
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Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
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195 200 205
Asn Ala Ser Ile Val Tyr Glu Thr Asp Asn Ala Ile Leu His Glu Pro
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260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Ile Cys Gly Ala Ile Phe Ile Ala Ser
275 280 285
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290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Val Thr Gly His Arg Met Ala Trp
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325 330 335
Ala Val Arg Val Pro Gly Val Ile Ile Thr Thr Val Ala Gly Gly His
340 345 350
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355 360 365
Ala Lys Val Ile Leu Ile Met Leu Leu Met Ser Gly Val Asp Ala Glu
370 375 380
Thr Met Ala Val Gly Ala Arg Ala Ala His Thr Thr Gly Ala Leu Val
385 390 395 400
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Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
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465 470 475 480
Ser Asp Gln Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Ala Pro Ser Pro Cys Gly
485 490 495
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500 505 510
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565 570 575
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705 710 715 720
Glu Trp Val Val Leu Val Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Ile Cys
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Ala Cys Leu Trp Met Met Met Leu Met Ala Gln Ala Glu Ala Ala Leu
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Glu Asn Leu Ile His Leu Asn Ala Ala Ser Leu Ala Gly Thr His Gly
755 760 765
Ile Trp Trp Leu Leu Leu Val Phe Cys Ala Ser Trp His Leu Arg Gly
770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
Glu Val Ser Ala Ala Leu Gly Thr Gly Met Leu Ala Ile Ile Leu Leu
820 825 830
Val Thr Leu Gly Pro His Tyr Lys Arg Leu Leu Ala Leu Ile Leu Trp
835 840 845
Trp Val Thr Tyr Phe Leu Thr Arg Cys Glu Ala Ala Leu Gln Thr Trp
850 855 860
Val Pro Pro Leu Asn Pro Arg Gly Gly Arg Asp Gly Phe Ile Leu Cys
865 870 875 880
Val Leu Leu Cys Tyr Pro Gly Leu Val Phe Asp Ile Thr Lys Trp Leu
885 890 895
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Ser Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg Leu Gly Ile Tyr
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Gln Thr Lys Gln Glu Gly Gln Asn Tyr Ala Tyr Leu Thr Ala Tyr
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Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Ser Val Thr Asn Glu
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1640 1645 1650
Ala Ala Asp Leu Glu Val Thr Thr Ser Thr Trp Val Ile Val Gly
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1670 1675 1680
Val Val Val Val Gly Arg Val Val Leu Gly Ser Asn Val Val Thr
1685 1690 1695
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1805 1810 1815
Trp Phe Ala Ser Gln Leu Ala Pro Pro Ser Ala Ala Thr Thr Phe
1820 1825 1830
Val Val Ser Gly Leu Ala Gly Ala Ala Val Gly Ser Val Gly Leu
1835 1840 1845
Gly Lys Val Leu Val Asp Val Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Ile
1850 1855 1860
Ala Gly Ala Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Val Pro
1865 1870 1875
Ser Thr Glu Asp Leu Ala Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro
1880 1885 1890
Gly Ala Leu Val Val Gly Val Val Cys Ala Ala Ile Ile Lys Arg
1895 1900 1905
His Thr Gly Thr Ser Glu Gly Val Thr Gln Trp Met Asn Arg Leu
1910 1915 1920
Ile Ala Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr
1925 1930 1935
Ile Gln Asp Asp Asp Ala Ser Lys Arg Val Met Gly Ile Leu Ser
1940 1945 1950
Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Ile Lys Arg Val Leu Ala Trp Ala
1955 1960 1965
Gln Thr Asp Tyr Ser Ala Pro Cys Ala Gly Ser Trp Leu Arg Glu
1970 1975 1980
Val Trp Asp Trp Val Cys Met Val Leu Ser Asp Phe Ala Ser Trp
1985 1990 1995
Leu Lys Ala Lys Val Leu Pro Ser Leu Pro Gly Ile Pro Phe Leu
2000 2005 2010
Ser Cys Gln Lys Gly Tyr Lys Gly Glu Trp Arg Asn Asp Gly Ile
2015 2020 2025
Met Asn Thr Lys Cys Pro Cys Gly Ala Leu Ile Ala Gly His Val
2030 2035 2040
Lys Asn Gly Ser Met Arg Ile Val Gly Pro Lys Thr Cys Arg Asn
2045 2050 2055
Thr Trp Trp Gly Thr Phe Pro Ile Asn Ser His Thr Thr Gly Pro
2060 2065 2070
Ser Ser Pro Val Pro Ser His Cys Tyr Gln Arg Ala Leu Trp Arg
2075 2080 2085
Val Ser Ala Thr Glu Tyr Val Glu Ile Leu Arg His Asn Asp Gln
2090 2095 2100
His Tyr Val Val Gly Val Thr Ala Glu Asp Leu Lys Cys Pro Cys
2105 2110 2115
Gln Val Pro Ser Pro Glu Phe Phe Ser Phe Val Asp Gly Val Arg
2120 2125 2130
Ile His Arg Phe Ala Pro Glu Pro Lys Pro Met Ile Arg Glu Glu
2135 2140 2145
Ala Ala Phe Val Val Gly Leu His Ser Tyr Val Val Gly Ser Gln
2150 2155 2160
Leu Pro Cys Glu Pro Glu Pro Asp Val Gln Thr Val Ser Gln Leu
2165 2170 2175
Leu Thr Asp Pro Ser His Ile Thr Ala Glu Thr Ala Ala Arg Arg
2180 2185 2190
Leu Arg Arg Gly Ser Pro Pro Ser Asn Ala Ser Ser Ser Ala Ser
2195 2200 2205
Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr His Thr Thr Leu Pro
2210 2215 2220
Gln His Pro Asp Ala Glu Leu Ile Glu Ala Asn Leu Met Trp Glu
2225 2230 2235
His Lys Val Gly Ala Ile Arg Arg Met Glu Thr Asp Thr Lys Val
2240 2245 2250
Ile Ile Leu Asp Ser Phe Asp Ser Ala Ser Ser Val Glu Asp Asp
2255 2260 2265
Met Glu Pro Ser Thr Ala Ala Glu Cys Leu Arg Thr Arg Lys Val
2270 2275 2280
Phe Pro Pro Ala Met Pro Ile Trp Ala Arg Pro Asp Tyr Asn Pro
2285 2290 2295
Pro Val Val Glu Asn Trp Lys Asp Pro Glu Tyr Ala Pro Pro Gln
2300 2305 2310
Val Ser Gly Cys Ala Leu Pro Pro Ala Gln Thr Pro Pro Val Pro
2315 2320 2325
Pro Pro Arg Arg Lys Arg Ala Val Ile Gln Leu Thr Glu Ser Ala
2330 2335 2340
Val Ser Thr Ala Leu Ala Glu Leu Ala Glu Arg Ser Phe Pro Lys
2345 2350 2355
Glu Glu Ala Pro Pro Ser Asp Ser Ala Ile Ser Leu Asp Ser Pro
2360 2365 2370
Ala Ala Asn Asp Pro Pro Ser Asp Cys Asp Gln Gly Ser Glu Ile
2375 2380 2385
Ser Phe Ser Ser Met Pro Pro Leu Glu Gly Glu Pro Gly Asp Pro
2390 2395 2400
Asp Leu Ser Asp Gly Ser Trp Ser Thr Val Ser Thr Arg Ser Asp
2405 2410 2415
Val Ile Cys Cys Ser Met Ser Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Leu Val
2420 2425 2430
Thr Pro Ser Gly Pro Glu Glu Glu Arg Leu Pro Ile Asn Ala Leu
2435 2440 2445
Ser Asn Thr Met Leu Arg His Tyr Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr
2450 2455 2460
Ser Arg Ser Ala Ser Gln Arg Ala Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg
2465 2470 2475
Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Lys Arg Ala Leu Ala Asp Val
2480 2485 2490
Lys Ala Asp Ala Ser Thr Val Lys Ala Gln Leu Leu Ser Val Glu
2495 2500 2505
Glu Ala Ala Ala Leu Thr Pro Ala His Ser Ala Arg Ser Lys Phe
2510 2515 2520
Gly Tyr Gly Ala Lys Glu Val Arg Ser Leu Ala Pro Lys Ala Met
2525 2530 2535
Ser His Ile Lys Glu Val Trp Lys Asp Leu Leu Gln Asp Met Thr
2540 2545 2550
Thr Pro Ile Pro Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys
2555 2560 2565
Val Asn Pro Ala Lys Gly Gly Lys Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val
2570 2575 2580
Tyr Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Arg Ala Leu Tyr
2585 2590 2595
Asp Ile Ala Gln Lys Leu Pro Lys Ala Ile Met Gly Gln Ala Tyr
2600 2605 2610
Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Ser Gln Arg Val Glu Tyr Leu Val Lys
2615 2620 2625
Thr Trp Lys Ser Lys Arg Thr Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr
2630 2635 2640
Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu Gln Asp Ile Arg Thr Glu
2645 2650 2655
Ser Glu Ile Tyr Gln Cys Cys Asn Leu Asp Pro Glu Ala Arg Thr
2660 2665 2670
Ile Ile Asn Ala Leu Thr Glu Arg Leu Tyr Val Gly Gly Pro Met
2675 2680 2685
Phe Asn Ser Lys Gly Gln Arg Val Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala
2690 2695 2700
Ser Gly Val Phe Pro Thr Ser Met Gly Asn Thr Met Thr Cys Tyr
2705 2710 2715
Ile Lys Ala Lys Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Leu Glu Ser Thr
2720 2725 2730
Asp Phe Leu Val Cys Gly Asp Asp Leu Val Val Ile Cys Glu Ser
2735 2740 2745
Lys Gly Val Glu Arg Asp Arg Ala Asp Leu Gln Ala Phe Ala Ala
2750 2755 2760
Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Met Pro Gln Pro
2765 2770 2775
Ala Tyr Asp Leu Glu His Ile Asp Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser
2780 2785 2790
Val Ala Arg Asp Asn Ser Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg
2795 2800 2805
Asp Pro Thr Asn Pro Leu Ser Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg
2810 2815 2820
His Ser Pro Val Asn Ser Trp Val Gly Asn Ile Ile Met Phe Ala
2825 2830 2835
Pro Thr Ile Trp Val Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ala
2840 2845 2850
Leu Leu Leu Asn Glu Glu Arg Leu Asn Asp Pro Val Ser Phe Glu
2855 2860 2865
Met Tyr Gly Ala Thr Tyr Thr Val Cys Pro Thr Asp Leu Pro Asp
2870 2875 2880
Ile Ile Gln Arg Leu His Gly Leu Arg Ala Phe Glu Leu His Thr
2885 2890 2895
Tyr Ser Pro Ala Glu Leu Thr Arg Val Ala Ala Thr Leu Arg Lys
2900 2905 2910
Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg Thr Trp Arg Gln Arg Ala Arg Lys
2915 2920 2925
Val Arg Ala Gly Leu Ile Gly Gln Gly Gly Arg Ala Arg Ile Cys
2930 2935 2940
Gly Leu Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Ile Lys Leu
2945 2950 2955
Thr Pro Leu Ala Gly Ala Gly Arg Leu Asp Leu Ser Ser Trp Phe
2960 2965 2970
Ser Val Cys Ala Gly Glu Ala Asp Val Asp His Ser Thr Pro Arg
2975 2980 2985
Ala His Pro Arg Pro Leu Leu Leu Cys Leu Leu Leu Leu Ala Val
2990 2995 3000
Gly Val Gly Ile Phe Leu Leu Pro Ala Arg
3005 3010
<210> 179
<211> 3008
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1871)..(1871)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 179
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Glu Gly Arg Thr Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Ala Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Ala Ser Ala Tyr
180 185 190
Gln Val Arg Asn Ser Thr Gly Leu Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Ala Ile Leu His Thr Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Glu Gly Asn Thr Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Ala Met Thr Pro Thr Val Ala Thr Arg Asp Gly Lys Leu Pro Thr Thr
245 250 255
Gln Leu Arg Arg His Ile Asp Leu Leu Val Gly Ser Ala Thr Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Ser Val Phe Leu Val Gly
275 280 285
Gln Met Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg His Trp Thr Thr Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Leu Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Ala Leu Ile Thr Ala Gln
325 330 335
Leu Leu Arg Ile Pro Gln Ala Ile Leu Asp Met Ile Ala Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Ala Gly Ile Ala Tyr Phe Ser Met Val Gly Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Leu Val Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Gln
370 375 380
Thr His Val Thr Gly Gly Arg Ala Ala His Ile Thr Ala Gly Leu Thr
385 390 395 400
Ser Leu Phe Ser Pro Gly Pro Ser Gln Lys Leu Gln Leu Val Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Ser Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Lys Thr Gly Trp Ile Ala Gly Leu Leu Tyr Ser Tyr Lys Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Arg Leu Thr Asp
450 455 460
Phe Ala Gln Gly Trp Gly Pro Ile Ser His Ala Asn Gly Ser Gly Pro
465 470 475 480
Asp Glu Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys Gly Ile
485 490 495
Val Pro Ala Lys Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser
500 505 510
Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Lys Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Asn
515 520 525
Trp Gly Glu Asn Asp Trp Asp Val Phe Val Leu Asn Asn Thr Arg Pro
530 535 540
Pro Leu Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe
545 550 555 560
Thr Lys Val Cys Gly Ala Pro Pro Cys Val Ile Gly Gly Ala Gly Asn
565 570 575
Asn Thr Leu Arg Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Asp Ala
580 585 590
Thr Tyr Ser Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr Pro Arg Cys Leu
595 600 605
Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn Tyr
610 615 620
Ser Ile Phe Lys Ile Arg Met Tyr Leu Gly Gly Val Glu His Arg Leu
625 630 635 640
Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp
645 650 655
Arg Asp Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Gln Trp
660 665 670
Gln Val Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr Gly
675 680 685
Leu Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly
690 695 700
Val Gly Ser Ser Val Ala Ser Trp Ala Ile Lys Trp Asp Tyr Val Val
705 710 715 720
Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Ile Cys Ser Cys Leu Trp
725 730 735
Met Met Leu Leu Ile Ser Gln Ala Glu Ala Ala Leu Glu Asn Leu Val
740 745 750
Val Leu Asn Ala Ala Ser Leu Ala Gly Thr His Gly Leu Ala Pro Phe
755 760 765
Leu Val Phe Phe Cys Leu Ala Trp Tyr Leu Lys Gly Lys Trp Ala Pro
770 775 780
Gly Ala Val Tyr Ala Val Tyr Gly Met Trp Pro Leu Leu Leu Leu Leu
785 790 795 800
Leu Ala Leu Pro Gln Arg Ala Tyr Ala Leu Asp Thr Glu Val Ala Ala
805 810 815
Ser Cys Gly Gly Ala Val Leu Val Gly Leu Met Val Leu Thr Leu Ser
820 825 830
Pro His Tyr Lys His Tyr Ile Ser Trp Cys Leu Trp Trp Leu Gln Tyr
835 840 845
Phe Leu Thr Arg Ala Glu Ala Gln Leu His Val Trp Val Pro Pro Leu
850 855 860
Asn Val Arg Gly Gly Arg Asp Ala Val Ile Leu Leu Met Cys Val Val
865 870 875 880
His Pro Thr Leu Val Phe Asp Ile Thr Lys Leu Leu Leu Ala Val Gly
885 890 895
Pro Leu Trp Ile Leu Gln Thr Ser Leu Leu Lys Val Pro Tyr Phe Val
900 905 910
Arg Val Gln Gly Leu Leu Arg Ile Cys Ala Leu Ala Arg Lys Ile Ala
915 920 925
Gly Gly His Tyr Val Gln Met Ala Ile Ile Lys Leu Gly Ala Leu Thr
930 935 940
Gly Thr Tyr Ile Tyr Asp His Leu Thr Pro Leu Arg Asp Trp Ala His
945 950 955 960
Asn Gly Leu Arg Asp Leu Ala Val Ala Val Glu Pro Val Val Phe Ser
965 970 975
Arg Met Glu Thr Lys Leu Ile Thr Trp Gly Ala Asp Thr Ala Ala Cys
980 985 990
Gly Asp Ile Ile Asn Gly Leu Pro Val Ser Ala Arg Arg Gly Gln Glu
995 1000 1005
Ile Leu Leu Gly Pro Ala Asp Gly Met Val Ser Lys Gly Trp Arg
1010 1015 1020
Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu
1025 1030 1035
Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln
1040 1045 1050
Val Glu Gly Glu Val Gln Ile Val Ser Thr Ala Ala Gln Thr Phe
1055 1060 1065
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr His Gly
1070 1075 1080
Ala Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser Pro Lys Gly Pro Val Ile Gln
1085 1090 1095
Met Tyr Thr Asn Val Asp Lys Asp Leu Val Gly Trp Pro Ala Pro
1100 1105 1110
Pro Gly Ser Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp
1115 1120 1125
Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Val Arg Arg
1130 1135 1140
Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Ile Ser
1145 1150 1155
Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ala Gly
1160 1165 1170
His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val
1175 1180 1185
Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Ser Leu Glu Thr Thr
1190 1195 1200
Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Val Val
1205 1210 1215
Pro Gln Ser Phe Gln Val Ala His Leu His Ala Pro Thr Gly Ser
1220 1225 1230
Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gln Gly Tyr
1235 1240 1245
Lys Val Leu Val Leu Asn Pro Ser Val Ala Ala Thr Leu Phe Gly
1250 1255 1260
Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr
1265 1270 1275
Gly Val Arg Thr Ile Thr Thr Gly Ser Pro Ile Thr Tyr Ser Thr
1280 1285 1290
Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr
1295 1300 1305
Asp Ile Ile Ile Cys Asp Glu Cys His Ser Thr Asp Ala Thr Ser
1310 1315 1320
Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly
1325 1330 1335
Ala Arg Leu Val Val Leu Ala Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Val
1340 1345 1350
Thr Val Pro His Pro Asn Ile Glu Glu Val Ala Leu Ser Thr Thr
1355 1360 1365
Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly Lys Ala Ile Pro Leu Glu Val Ile
1370 1375 1380
Lys Gly Gly Arg His Leu Ile Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys
1385 1390 1395
Asp Glu Leu Ala Ala Lys Leu Val Ala Leu Gly Ile Asn Ala Val
1400 1405 1410
Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp Val Ser Val Ile Pro Thr Ser Gly
1415 1420 1425
Asp Val Val Val Val Ala Thr Asp Ala Leu Met Thr Gly Tyr Thr
1430 1435 1440
Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile Asp Cys Asn Thr Cys Val Thr Gln
1445 1450 1455
Thr Val Asp Phe Ser Leu Asp Pro Thr Phe Thr Ile Glu Thr Thr
1460 1465 1470
Thr Leu Pro Gln Asp Ala Val Ser Arg Thr Gln Arg Arg Gly Arg
1475 1480 1485
Thr Gly Arg Gly Lys Pro Gly Ile Tyr Arg Phe Val Ala Pro Gly
1490 1495 1500
Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe Asp Ser Ser Val Leu Cys Glu Cys
1505 1510 1515
Tyr Asp Ala Gly Cys Ala Trp Tyr Glu Leu Thr Pro Ala Glu Thr
1520 1525 1530
Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr Met Asn Thr Pro Gly Leu Pro Val
1535 1540 1545
Cys Gln Asp His Leu Glu Phe Trp Glu Gly Val Phe Thr Gly Leu
1550 1555 1560
Thr His Ile Asp Ala His Phe Leu Ser Gln Thr Lys Gln Ser Gly
1565 1570 1575
Glu Asn Phe Pro Tyr Leu Val Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys Ala
1580 1585 1590
Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ser Trp Asp Gln Met Trp Lys Cys
1595 1600 1605
Leu Ile Arg Leu Lys Pro Thr Leu His Gly Pro Thr Pro Leu Leu
1610 1615 1620
Tyr Arg Leu Gly Ala Val Gln Asn Glu Val Val Leu Thr His Pro
1625 1630 1635
Ile Thr Lys Tyr Ile Met Thr Cys Met Ser Ala Asp Leu Glu Val
1640 1645 1650
Val Thr Ser Thr Trp Val Leu Val Gly Gly Val Leu Ala Ala Leu
1655 1660 1665
Ala Ala Tyr Cys Leu Ser Thr Gly Cys Val Val Ile Val Gly Arg
1670 1675 1680
Val Val Leu Ser Gly Lys Pro Ala Ile Ile Pro Asp Arg Glu Val
1685 1690 1695
Leu Tyr Gln Glu Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His Leu
1700 1705 1710
Pro Tyr Ile Glu Gln Gly Met Met Leu Ala Glu Gln Phe Lys Gln
1715 1720 1725
Lys Ala Leu Gly Leu Leu Gln Thr Ala Ser Arg Gln Ala Glu Val
1730 1735 1740
Ile Ala Pro Ala Val Gln Thr Asn Trp Gln Lys Leu Glu Ala Phe
1745 1750 1755
Trp Ala Lys His Met Trp Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gln Tyr Leu
1760 1765 1770
Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro Gly Thr Pro Ala Ile Ala Ser Leu
1775 1780 1785
Met Ala Phe Thr Ala Ala Val Thr Ser Pro Leu Thr Thr Ser Gln
1790 1795 1800
Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Val Ala Ala Gln Leu
1805 1810 1815
Ala Ala Pro Gly Ala Ala Thr Ala Phe Val Gly Ala Gly Leu Ala
1820 1825 1830
Gly Ala Ala Ile Gly Ser Val Gly Leu Gly Lys Val Leu Val Asp
1835 1840 1845
Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala Gly Val Ala Gly Ala Leu Val Ala
1850 1855 1860
Phe Lys Ile Met Ser Gly Glu Xaa Pro Ser Thr Glu Asp Leu Val
1865 1870 1875
Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu Ser Pro Gly Ala Leu Val Val Gly
1880 1885 1890
Val Val Cys Ala Ala Ile Leu Arg Arg His Val Gly Pro Gly Glu
1895 1900 1905
Gly Ala Val Gln Trp Met Asn Arg Leu Ile Ala Phe Ala Ser Arg
1910 1915 1920
Gly Asn His Val Ser Pro Thr His Tyr Val Pro Glu Ser Asp Ala
1925 1930 1935
Ala Ala Arg Val Thr Ala Ile Leu Ser Ser Leu Thr Val Thr Gln
1940 1945 1950
Leu Leu Arg Arg Leu His Gln Trp Ile Ser Ser Glu Cys Thr Thr
1955 1960 1965
Pro Cys Ser Gly Ser Trp Leu Arg Asp Ile Trp Asp Trp Ile Cys
1970 1975 1980
Glu Val Leu Ser Asp Phe Lys Thr Trp Leu Lys Ala Lys Leu Met
1985 1990 1995
Pro Gln Leu Pro Gly Ile Pro Phe Val Ser Cys Gln Arg Gly Tyr
2000 2005 2010
Arg Gly Val Trp Arg Gly Asp Gly Ile Met His Thr Arg Cys His
2015 2020 2025
Cys Gly Ala Glu Ile Thr Gly His Val Lys Asn Gly Thr Met Arg
2030 2035 2040
Ile Val Gly Pro Arg Thr Cys Arg Asn Met Trp Ser Gly Thr Phe
2045 2050 2055
Pro Ile Asn Ala Tyr Thr Thr Gly Pro Cys Thr Pro Leu Pro Ala
2060 2065 2070
Pro Asn Tyr Lys Phe Ala Leu Trp Arg Val Ser Ala Glu Glu Tyr
2075 2080 2085
Val Glu Ile Arg Gln Val Gly Asp Phe His Tyr Val Thr Gly Met
2090 2095 2100
Thr Thr Asp Asp Leu Lys Cys Pro Cys Gln Val Pro Ser Pro Glu
2105 2110 2115
Phe Phe Thr Glu Leu Asp Gly Val Arg Leu His Arg Phe Ala Pro
2120 2125 2130
Pro Cys Lys Pro Leu Leu Arg Glu Glu Val Ser Phe Arg Val Gly
2135 2140 2145
Leu His Ala Tyr Pro Val Gly Ser Gln Leu Pro Cys Glu Pro Glu
2150 2155 2160
Pro Asp Val Ala Val Leu Thr Ser Met Leu Thr Asp Pro Ser His
2165 2170 2175
Ile Thr Ala Glu Thr Ala Arg Arg Leu Ala Arg Gly Ser Pro Pro
2180 2185 2190
Ser Val Ala Ser Ser Ser Ala Ser Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu
2195 2200 2205
Lys Ala Thr Cys Thr Ala Asn His Asp Ser Pro Asp Ala Glu Leu
2210 2215 2220
Ile Glu Ala Asn Leu Leu Trp Arg Gln Glu Met Gly Gly Asn Ile
2225 2230 2235
Thr Arg Val Glu Ser Glu Asn Lys Val Val Ile Leu Asp Ser Phe
2240 2245 2250
Asp Pro Leu Val Ala Glu Glu Asp Glu Arg Glu Ile Ser Val Pro
2255 2260 2265
Ala Glu Ile Leu Arg Lys Ser Arg Arg Phe Thr Gln Ala Leu Pro
2270 2275 2280
Val Trp Ala Arg Pro Asp Tyr Asn Pro Pro Leu Val Glu Ala Trp
2285 2290 2295
Lys Lys Pro Asp Tyr Glu Pro Pro Val Val His Gly Cys Pro Leu
2300 2305 2310
Pro Pro Pro Lys Ser Pro Pro Val Pro Pro Pro Arg Lys Lys Arg
2315 2320 2325
Thr Val Val Leu Thr Glu Ser Thr Leu Ser Thr Ala Leu Ala Glu
2330 2335 2340
Leu Ala Thr Lys Ser Phe Gly Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ile Thr
2345 2350 2355
Gly Asp Asn Thr Thr Thr Ser Ser Glu Pro Ala Pro Pro Gly Cys
2360 2365 2370
Ser Pro Asp Ser Asp Ala Glu Ser Cys Ser Ser Met Pro Pro Leu
2375 2380 2385
Glu Gly Glu Pro Gly Asp Pro Asp Leu Ser Asp Gly Ser Trp Ser
2390 2395 2400
Thr Val Ser Ser Glu Ala Asp Thr Glu Asp Val Val Cys Cys Ser
2405 2410 2415
Met Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ala Ala
2420 2425 2430
Glu Glu Gln Lys Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Leu
2435 2440 2445
Arg His His Asn Leu Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Cys
2450 2455 2460
Gln Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp
2465 2470 2475
Asn His Tyr Gln Asp Val Leu Lys Glu Val Lys Ala Ala Ala Ser
2480 2485 2490
Lys Val Lys Ala Asn Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Ser Leu
2495 2500 2505
Thr Pro Pro His Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys
2510 2515 2520
Asp Val Arg Cys His Ala Arg Lys Ala Val Asn His Ile Asn Ser
2525 2530 2535
Val Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp Ser Val Thr Pro Ile Asp Thr
2540 2545 2550
Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Gln Pro Glu Lys
2555 2560 2565
Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe Pro Asp Leu Gly
2570 2575 2580
Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val Val Ser Lys
2585 2590 2595
Leu Pro Leu Ala Val Met Gly Asp Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser
2600 2605 2610
Pro Gly Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Gln Ala Trp Lys Ser Lys
2615 2620 2625
Lys Thr Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser
2630 2635 2640
Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Thr Glu Glu Ala Ile Tyr Gln
2645 2650 2655
Cys Cys Asp Leu Asp Pro Gln Ala Arg Val Ala Ile Lys Ser Leu
2660 2665 2670
Thr Glu Arg Leu Tyr Val Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Arg Gly
2675 2680 2685
Glu Asn Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr
2690 2695 2700
Thr Ser Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Ile Lys Ala Lys Ala
2705 2710 2715
Ala Cys Arg Ala Ala Gly Leu Gln Asn Cys Thr Met Leu Val Cys
2720 2725 2730
Gly Asp Asp Leu Val Val Ile Cys Glu Ser Ala Gly Val Gln Glu
2735 2740 2745
Asp Ala Ala Ser Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr
2750 2755 2760
Ser Ala Pro Pro Gly Asp Pro Pro Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu
2765 2770 2775
Leu Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala His Asp Gly
2780 2785 2790
Ala Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro
2795 2800 2805
Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His Thr Pro Val Asn
2810 2815 2820
Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Phe Ala Pro Thr Leu Trp Ala
2825 2830 2835
Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ser Val Leu Ile Ala Arg
2840 2845 2850
Asp Gln Leu Glu Gln Ala Leu Asp Cys Glu Ile Tyr Gly Ala Cys
2855 2860 2865
Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Pro Ile Ile Gln Arg Leu
2870 2875 2880
His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu
2885 2890 2895
Ile Asn Arg Val Ala Ala Cys Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro
2900 2905 2910
Leu Arg Thr Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Lys Leu
2915 2920 2925
Leu Ser Arg Gly Gly Arg Ala Ala Ile Cys Gly Lys Tyr Leu Phe
2930 2935 2940
Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Ala Ala
2945 2950 2955
Ala Gly Arg Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe Thr Ala Gly Tyr Ser
2960 2965 2970
Gly Gly Asp Ile Tyr His Ser Val Ser His Ala Arg Pro Arg Trp
2975 2980 2985
Phe Trp Phe Cys Leu Leu Leu Leu Ala Ala Gly Val Gly Ile Tyr
2990 2995 3000
Leu Leu Pro Asn Arg
3005
<210> 180
<211> 3021
<212> PRT
<213> 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)
<400> 180
Met Ser Thr Leu Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Ile
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Val Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Glu Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Ser Asp Gly Arg Ser Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Asn Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ile Val Gly Ala Pro Val
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Ala Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Ile Asn Phe Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Ile His Pro Ala Ala Ser Leu
180 185 190
Glu Trp Arg Asn Thr Ser Gly Leu Tyr Ile Leu Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asp Asp Val Ile Leu His Thr Pro
210 215 220
Gly Cys Ile Pro Cys Val Gln Asp Gly Asn Thr Ser Thr Cys Trp Thr
225 230 235 240
Ser Val Ser Pro Thr Val Ala Val Arg Tyr Val Gly Ala Thr Thr Ala
245 250 255
Ser Ile Arg Ser His Val Asp Leu Leu Val Gly Ala Ala Thr Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Met Cys Gly Ala Val Phe Leu Val Gly
275 280 285
Gln Ala Phe Thr Phe Arg Pro Arg Arg His Gln Thr Val Gln Thr Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Leu Tyr Pro Gly His Leu Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Ala Val Gly Met Val Val Ala His
325 330 335
Val Leu Arg Met Pro Gln Thr Val Phe Asp Ile Ile Ala Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Ile Leu Ala Gly Leu Ala Tyr Tyr Ser Met Gln Gly Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Ala Ile Ile Met Val Met Phe Ser Gly Val Asp Ala Glu
370 375 380
Thr His Thr Thr Gly Gly Thr Ala Ala Arg Asn Ala Phe Thr Leu Thr
385 390 395 400
Gly Leu Phe Thr Gln Gly Ala Arg Gln Lys Leu Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Glu Ser
420 425 430
Leu Asn Thr Gly Phe Ile Ala Gly Leu Phe Tyr Leu His Lys Phe Asn
435 440 445
Ser Thr Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ser Ser Cys Lys Pro Ile Thr Phe
450 455 460
Phe Arg Gln Gly Trp Gly Ser Leu Thr Asp Ala Asn Ile Thr Gly Pro
465 470 475 480
Ser Asp Asp Lys Pro Tyr Cys Trp His Tyr Ala Pro Arg Pro Cys Glu
485 490 495
Val Val Pro Ala Leu Asn Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro
500 505 510
Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Gln Gly Val Pro Thr Tyr
515 520 525
Thr Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Arg Ser Leu Arg
530 535 540
Pro Pro Ser Gly Gln Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly
545 550 555 560
Phe Val Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Asp Ile Tyr Gly Gly Gly
565 570 575
Gly Asn Arg Cys Asn Glu Ser Asp Leu Phe Cys Pro Thr Asp Cys Phe
580 585 590
Arg Lys His Pro Glu Ala Thr Tyr Ser Arg Cys Gly Ala Gly Pro Trp
595 600 605
Leu Thr Pro Arg Cys Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr
610 615 620
Pro Cys Thr Val Asn Phe Thr Leu Phe Lys Val Arg Met Phe Val Gly
625 630 635 640
Gly Phe Glu His Arg Phe Thr Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu
645 650 655
Arg Cys Asn Ile Glu Asp Arg Asp Arg Ser Glu Gln His Pro Leu Leu
660 665 670
His Ser Thr Thr Glu Leu Ala Ile Leu Pro Cys Ser Phe Thr Pro Met
675 680 685
Pro Ala Leu Ser Thr Gly Leu Ile His Leu His Gln Asn Ile Val Asp
690 695 700
Val Gln Tyr Leu Tyr Gly Val Gly Ser Gly Val Val Gly Trp Ala Leu
705 710 715 720
Arg Trp Glu Phe Val Val Leu Val Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg
725 730 735
Val Cys Val Ala Leu Trp Leu Met Leu Met Ile Ser Gln Ala Glu Ala
740 745 750
Ala Leu Glu Asn Leu Val Thr Leu Asn Ala Val Ala Ala Ala Gly Thr
755 760 765
His Gly Ile Gly Trp Tyr Leu Val Ala Phe Cys Ala Ala Trp His Leu
770 775 780
Arg Gly Lys Leu Val Pro Leu Val Thr Tyr Ser Leu Thr Gly Leu Trp
785 790 795 800
Ser Leu Ala Val Leu Val Leu Leu Leu Pro Gln Arg Ala Tyr Ala Trp
805 810 815
Ser Gly Glu Asp Ser Ala Thr Leu Gly Ala Gly Ile Leu Val Leu Phe
820 825 830
Gly Phe Phe Thr Leu Ser Pro Trp Tyr Lys His Trp Ile Gly Arg Leu
835 840 845
Met Trp Trp Asn Gln Tyr Thr Ile Cys Arg Cys Glu Ala Ala Leu Gln
850 855 860
Val Trp Val Pro Pro Leu Leu Ala Arg Gly Ser Arg Asp Gly Ala Ile
865 870 875 880
Leu Leu Thr Ser Leu Leu Tyr Pro Ser Leu Ile Phe Asp Ile Thr Lys
885 890 895
Leu Leu Ile Ala Val Leu Gly Pro Leu Tyr Leu Ile Gln Ala Ala Ile
900 905 910
Thr Thr Thr Pro Tyr Phe Val Arg Ala His Val Leu Val Arg Leu Cys
915 920 925
Met Leu Val Arg Ser Val Met Gly Gly Lys Tyr Phe Gln Met Ile Ile
930 935 940
Leu Ser Ile Gly Arg Trp Phe Asn Thr Tyr Leu Tyr Asp His Leu Ala
945 950 955 960
Pro Met Gln His Trp Ala Ala Ala Gly Leu Lys Asp Leu Ala Val Ala
965 970 975
Thr Glu Pro Val Ile Phe Ser Pro Met Glu Ile Lys Val Ile Thr Trp
980 985 990
Gly Ala Asp Thr Ala Ala Cys Gly Asp Ile Leu Cys Gly Leu Pro Val
995 1000 1005
Ser Ala Arg Leu Gly His Glu Val Leu Leu Gly Pro Ala Asp Asp
1010 1015 1020
Tyr Arg Glu Met Gly Trp Arg Leu Leu Ala Pro Ile Thr Ala Tyr
1025 1030 1035
Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Thr Ile Val Thr Ser Leu
1040 1045 1050
Thr Gly Arg Asp Lys Asn Val Val Thr Gly Glu Val Gln Val Leu
1055 1060 1065
Ser Thr Ala Thr Gln Thr Phe Leu Gly Thr Thr Ile Gly Gly Val
1070 1075 1080
Met Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Ser Arg Thr Leu Ala Gly
1085 1090 1095
Val Lys His Pro Ala Leu Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp
1100 1105 1110
Leu Val Gly Trp Pro Ala Pro Pro Gly Ala Lys Ser Leu Glu Pro
1115 1120 1125
Cys Ser Cys Gly Ser Thr Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg Glu Ala
1130 1135 1140
Asp Val Ile Pro Ala Arg Arg Arg Gly Asp Ser Thr Ala Ser Leu
1145 1150 1155
Leu Ser Pro Arg Pro Leu Ala Cys Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly
1160 1165 1170
Pro Val Met Cys Pro Ser Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala
1175 1180 1185
Ala Val Cys Thr Arg Gly Val Ala Lys Ala Leu Gln Phe Ile Pro
1190 1195 1200
Val Glu Thr Leu Ser Ala Gln Ala Arg Ser Pro Ser Phe Ser Asp
1205 1210 1215
Asn Ser Thr Pro Pro Ile Val Pro Gln Ser Tyr Gln Val Gly Tyr
1220 1225 1230
Leu His Ala Pro Thr Gly Ser Gly Lys Ser Thr Lys Val Pro Ala
1235 1240 1245
Ala Tyr Val Ala Gln Gly Tyr Asn Val Leu Val Leu Asn Pro Ser
1250 1255 1260
Val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ser Phe Met Ser Arg Ala Tyr
1265 1270 1275
Gly Ile Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Asn Arg Thr Val Thr Thr
1280 1285 1290
Gly Ala Lys Leu Thr Tyr Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Leu Ala Asp
1295 1300 1305
Gly Gly Cys Ser Gly Gly Ala Tyr Asp Val Ile Ile Cys Asp Glu
1310 1315 1320
Cys His Ala Gln Asp Ala Thr Ser Ile Leu Gly Ile Gly Thr Val
1325 1330 1335
Leu Asp Gln Ala Glu Thr Ala Gly Val Arg Leu Thr Val Leu Ala
1340 1345 1350
Thr Ala Thr Pro Pro Gly Ser Ile Thr Val Pro His Ser Asn Ile
1355 1360 1365
Glu Glu Val Ala Leu Gly Ser Glu Gly Glu Ile Pro Phe Tyr Gly
1370 1375 1380
Lys Ala Ile Pro Leu Ala Gln Leu Lys Gly Gly Arg His Leu Ile
1385 1390 1395
Phe Cys His Ser Lys Lys Lys Cys Asp Glu Met Ala Ser Lys Leu
1400 1405 1410
Arg Gly Met Gly Leu Asn Ala Val Ala Tyr Tyr Arg Gly Leu Asp
1415 1420 1425
Val Ser Val Ile Pro Thr Ala Gly Asp Val Val Val Cys Ala Thr
1430 1435 1440
Asp Ala Leu Met Thr Gly Phe Thr Gly Asp Phe Asp Ser Val Ile
1445 1450 1455
Asp Cys Asn Val Thr Val Glu Gln Tyr Val Asp Phe Ser Leu Asp
1460 1465 1470
Pro Thr Phe Ser Ile Glu Thr Arg Thr Ala Pro Gln Asp Ala Val
1475 1480 1485
Ser Arg Ser Gln Arg Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Arg Leu Gly
1490 1495 1500
Thr Tyr Arg Tyr Val Ala Pro Gly Glu Arg Pro Ser Gly Met Phe
1505 1510 1515
Asp Ser Val Val Leu Cys Glu Cys Tyr Asp Ala Gly Cys Ser Trp
1520 1525 1530
Tyr Asp Leu Gln Pro Ala Glu Thr Thr Val Arg Leu Arg Ala Tyr
1535 1540 1545
Leu Ser Thr Pro Gly Leu Pro Val Cys Gln Asp His Leu Asp Phe
1550 1555 1560
Trp Glu Ser Val Phe Thr Gly Leu Thr His Ile Asp Ala His Phe
1565 1570 1575
Leu Ser Gln Thr Lys Gln Gln Gly Leu Asn Phe Ser Tyr Leu Thr
1580 1585 1590
Ala Tyr Gln Ala Thr Val Cys Ala Arg Ala Gln Ala Pro Pro Pro
1595 1600 1605
Ser Trp Asp Glu Met Trp Lys Cys Leu Leu Arg Leu Lys Pro Thr
1610 1615 1620
Leu His Gly Pro Thr Pro Leu Leu Tyr Arg Leu Gly Pro Val Gln
1625 1630 1635
Asn Glu Thr Cys Leu Thr His Pro Val Thr Lys Tyr Ile Met Ala
1640 1645 1650
Cys Met Ser Ala Asp Leu Glu Val Thr Thr Ser Thr Trp Val Leu
1655 1660 1665
Leu Gly Gly Val Leu Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Ser Val
1670 1675 1680
Gly Cys Val Val Ile Val Gly His Ile Glu Leu Gly Gly Lys Pro
1685 1690 1695
Ala Leu Ile Pro Asp Lys Glu Val Leu Tyr Gln Gln Tyr Asp Glu
1700 1705 1710
Met Glu Glu Cys Ser Gln Ala Ala Pro Tyr Val Glu Gln Ala Gln
1715 1720 1725
Ala Ile Ala His Gln Phe Lys Glu Lys Leu Leu Gly Leu Leu Gln
1730 1735 1740
Arg Ala Thr Gln Gln Gln Ala Val Ile Glu Pro Ile Val Ala Thr
1745 1750 1755
Asn Trp Gln Lys Leu Glu Ala Phe Trp His Lys His Met Trp Asn
1760 1765 1770
Phe Val Ser Gly Ile Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro
1775 1780 1785
Gly Asn Pro Ala Val Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Val
1790 1795 1800
Thr Ser Pro Leu Thr Thr Asn Gln Thr Met Phe Phe Asn Ile Leu
1805 1810 1815
Gly Gly Trp Val Ala Thr His Leu Ala Gly Pro Gln Ser Ser Ser
1820 1825 1830
Ala Phe Val Val Ser Gly Leu Ala Gly Ala Ala Ile Gly Gly Ile
1835 1840 1845
Gly Leu Gly Arg Val Leu Leu Asp Ile Leu Ala Gly Tyr Gly Ala
1850 1855 1860
Gly Val Ser Gly Ala Leu Val Ala Phe Lys Ile Met Gly Gly Glu
1865 1870 1875
Ile Pro Thr Ala Glu Asp Met Val Asn Leu Leu Pro Ala Ile Leu
1880 1885 1890
Ser Pro Gly Ala Leu Val Val Gly Val Ile Cys Ala Ala Ile Leu
1895 1900 1905
Arg Arg His Val Gly Pro Gly Glu Gly Ala Val Gln Trp Met Asn
1910 1915 1920
Arg Leu Ile Ala Phe Ala Ser Arg Gly Asn His Val Ser Pro Thr
1925 1930 1935
His Tyr Val Pro Glu Ser Asp Ala Ala Ala Arg Val Thr Ala Leu
1940 1945 1950
Leu Ser Ser Leu Thr Val Thr Ser Leu Leu Arg Arg Leu His His
1955 1960 1965
Trp Ile Asn Glu Asp Tyr Pro Ser Pro Cys Ser Gly Asp Trp Leu
1970 1975 1980
Arg Thr Ile Trp Asp Trp Val Cys Met Val Leu Ser Asp Phe Arg
1985 1990 1995
Thr Trp Leu Ser Ala Lys Ile Met Pro Ala Leu Pro Gly Leu Pro
2000 2005 2010
Phe Leu Ser Cys Gln Lys Gly Tyr Lys Gly Val Trp Arg Gly Asp
2015 2020 2025
Gly Val Val Ser Thr Arg Cys Pro Cys Gly Ala Ser Ile Thr Gly
2030 2035 2040
His Val Lys Asn Gly Ser Met Arg Leu Ala Gly Pro Arg Thr Cys
2045 2050 2055
Ala Asn Met Trp His Gly Thr Phe Pro Ile Asn Glu Tyr Thr Thr
2060 2065 2070
Gly Pro Ser Thr Pro Cys Pro Ser Pro Asn Tyr Thr Arg Ala Leu
2075 2080 2085
Trp Arg Val Ala Ala Asn Ser Tyr Val Glu Val Arg Gln Val Gly
2090 2095 2100
Asp Phe His Tyr Ile Thr Gly Ala Thr Glu Asp Gly Leu Lys Cys
2105 2110 2115
Pro Cys Gln Val Pro Ala Ala Glu Phe Phe Thr Glu Val Asp Gly
2120 2125 2130
Val Arg Leu His Arg Tyr Ala Pro Pro Cys Lys Pro Leu Leu Arg
2135 2140 2145
Asp Glu Ile Thr Phe Met Val Gly Leu Asn Ser Tyr Ala Ile Gly
2150 2155 2160
Ser Gln Leu Pro Cys Glu Pro Glu Pro Asp Val Ser Val Leu Thr
2165 2170 2175
Ser Met Leu Arg Asp Pro Ser His Ile Thr Ala Glu Thr Ala Ala
2180 2185 2190
Arg Arg Leu Ala Arg Gly Ser Pro Pro Ser Glu Ala Ser Ser Ser
2195 2200 2205
Ala Ser Gln Leu Ser Ala Pro Ser Leu Lys Ala Thr Cys Gln Thr
2210 2215 2220
His Arg Pro His Pro Asp Ala Glu Leu Val Asp Ala Asn Leu Leu
2225 2230 2235
Trp Arg Gln Glu Met Gly Ser Asn Ile Thr Arg Val Glu Ser Glu
2240 2245 2250
Thr Lys Val Val Ile Leu Asp Ser Phe Glu Pro Leu Arg Ala Glu
2255 2260 2265
Ala Asp Asp Ala Glu Leu Ser Val Ala Ala Glu Cys Phe Lys Lys
2270 2275 2280
Pro Pro Lys Tyr Pro Pro Ala Leu Pro Ile Trp Ala Arg Pro Asp
2285 2290 2295
Tyr Asn Pro Pro Leu Leu Asp Arg Trp Lys Thr Pro Asp Tyr Val
2300 2305 2310
Pro Pro Thr Val His Gly Cys Ala Leu Pro Pro Arg Gly Ala Pro
2315 2320 2325
Pro Val Pro Pro Pro Arg Arg Lys Arg Thr Val Gln Leu Asp Gly
2330 2335 2340
Ser Asn Val Ser Ala Ala Leu Ala Ala Leu Ala Glu Lys Ser Phe
2345 2350 2355
Pro Ser Leu Glu Pro Gln Gly Glu Asn Ser Ser Ser Ser Gly Ile
2360 2365 2370
Asp Ile Gln Ser Ser Thr Ala Ser Glu Val Pro Pro Ser Pro Glu
2375 2380 2385
Gly Glu Ser Asp Ser Glu Ser Cys Thr Ser Met Pro Pro Leu Glu
2390 2395 2400
Gly Glu Pro Gly Asp Pro Asp Leu Ser Cys Asp Ser Trp Ser Thr
2405 2410 2415
Val Ser Asp Ser Glu Glu Gln Ser Val Val Cys Cys Ser Met Ser
2420 2425 2430
Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ser Ala Glu Glu
2435 2440 2445
Glu Lys Leu Pro Ile Ser Pro Leu Ser Asn Ser Leu Leu Arg His
2450 2455 2460
His Asn Leu Val Tyr Ser Thr Ser Ser Arg Ser Ala Ser Gln Arg
2465 2470 2475
Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp His
2480 2485 2490
Tyr Lys Ala Val Leu Lys Glu Val Lys Glu Arg Ala Ser Arg Val
2495 2500 2505
Lys Ala Arg Met Leu Thr Ile Glu Glu Ala Cys Ala Leu Val Pro
2510 2515 2520
Pro His Ser Ala Arg Ser Lys Phe Gly Tyr Ser Ala Lys Asp Val
2525 2530 2535
Arg Ser Leu Ser Gly Arg Ala Val Asn Gln Ile Arg Ser Val Trp
2540 2545 2550
Glu Asp Leu Leu Glu Asp Thr Thr Thr Pro Ile Pro Thr Thr Ile
2555 2560 2565
Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Asp Pro Ser Lys Gly Gly
2570 2575 2580
Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Tyr Pro Asp Leu Gly Val Arg
2585 2590 2595
Val Cys Glu Lys Arg Ala Leu Tyr Asp Val Ile Gln Lys Leu Ser
2600 2605 2610
Ile Ala Thr Met Gly Ser Ala Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Gln
2615 2620 2625
Gln Arg Val Glu Arg Leu Leu Glu Met Trp Thr Ser Lys Lys Thr
2630 2635 2640
Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val
2645 2650 2655
Thr Glu Gln Asp Ile Arg Val Glu Glu Glu Ile Tyr Gln Cys Cys
2660 2665 2670
Asn Leu Glu Pro Glu Ala Arg Lys Val Ile Ser Ser Leu Thr Glu
2675 2680 2685
Arg Leu Tyr Cys Gly Gly Pro Met Phe Asn Ser Lys Gly Ala Gln
2690 2695 2700
Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Pro Thr Ser
2705 2710 2715
Phe Gly Asn Thr Ile Thr Cys Tyr Ile Lys Ala Thr Ala Ala Ala
2720 2725 2730
Arg Ala Ala Gly Leu Arg Asn Pro Asp Phe Leu Val Cys Gly Asp
2735 2740 2745
Asp Leu Val Leu Val Ala Glu Ser Asp Gly Val Asp Glu Asp Arg
2750 2755 2760
Ala Ala Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala
2765 2770 2775
Pro Pro Gly Asp Ala Pro Gln Pro Thr Tyr Asp Leu Glu Leu Ile
2780 2785 2790
Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala Arg Asp Asn Lys Gly
2795 2800 2805
Lys Arg Tyr Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Ala Thr Thr Pro Leu Ala
2810 2815 2820
Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His Thr Pro Val Asn Ser Trp
2825 2830 2835
Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr Ile Trp Val Arg Met
2840 2845 2850
Val Met Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Gln Ser Gln Glu Ile
2855 2860 2865
Leu Asp Arg Pro Leu Asp Phe Glu Met Tyr Gly Ala Thr Tyr Ser
2870 2875 2880
Val Thr Pro Leu Asp Leu Pro Ala Ile Ile Glu Arg Leu His Gly
2885 2890 2895
Leu Ser Ala Phe Thr Leu His Ser Tyr Ser Pro Val Glu Leu Asn
2900 2905 2910
Arg Val Ala Gly Thr Leu Arg Lys Leu Gly Cys Pro Pro Leu Arg
2915 2920 2925
Ala Trp Arg His Arg Ala Arg Ala Val Arg Ala Lys Leu Ile Ala
2930 2935 2940
Gln Gly Gly Lys Ala Lys Ile Cys Gly Leu Tyr Leu Phe Asn Trp
2945 2950 2955
Ala Val Arg Thr Lys Thr Asn Leu Thr Pro Leu Pro Ala Ala Gly
2960 2965 2970
Gln Leu Asp Leu Ser Ser Trp Phe Thr Val Gly Val Gly Gly Asn
2975 2980 2985
Asp Ile Tyr His Ser Val Ser Arg Ala Arg Thr Arg His Leu Leu
2990 2995 3000
Leu Cys Leu Leu Leu Leu Thr Val Gly Val Gly Ile Phe Leu Leu
3005 3010 3015
Pro Ala Arg
3020
Claims (110)
1.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)E1/E2异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)HCV E2多肽；
b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
c)药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：
a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；
b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；
c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；
d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；
e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；
f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；
g)HCV核心多肽；和
h)HCV p7多肽。
3.如权利要求1或权利要求2所述的免疫原性组合物，其中：
a)所述HCV E2多肽源于主要基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV；并且
b)所述HCV E1多肽源于主要基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV。
4.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中的一者中描绘的E2多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
5.如权利要求1-4中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约3000个氨基酸的长度。
6.如权利要求1-4所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
7.如权利要求1-6中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
8.如权利要求7所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
9.如权利要求1-8中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
10.如权利要求1-8中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
11.如权利要求1-10中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述E2多肽和/或所述E1多肽缺乏C末端跨膜结构域。
12.如权利要求1-11中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽和所述HCVE1多肽源于同一基因型的HCV。
13.如权利要求1-11中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽和所述HCVE1多肽源于不同基因型的HCV。
14.如权利要求1-13中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中描绘的E1多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
15.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1/E2异二聚多肽包含：
a)HCV E1多肽；和
b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和
ii)HCV E2多肽；或
a)HCV E2多肽；和
b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和
ii)HCV E1多肽；或
a)HCV E1多肽；和
b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)HCV E2多肽；和
ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端；或
a)HCV E2多肽；和
b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
16.如权利要求15所述的免疫原性组合物，其中：
a)在所述经修饰的E2多肽或所述经修饰的E1多肽的N末端的所述1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；或
b)在所述经修饰的E2多肽或所述经修饰的E1多肽的C末端的所述1至6个异源性氨基酸是LEVLFQ、ENLYYFQ、LVPR、I(E/D)GR或DDDDK。
17.如权利要求1-16中任一项所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
18.如权利要求17所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；或包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的混合物。
19.如权利要求1-18中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
20.一种在个体中诱导对丙型肝炎病毒(HCV)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用：
a)有效量的如权利要求1-19中任一项所述的免疫原性组合物；或
b)一种或多种包含编码权利要求1-19中任一项所述的HCV E1/E2异二聚多肽和T细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
23.一种免疫原性组合物，其包含：
a)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的丙型肝炎病毒(HCV)T细胞表位多肽；和
b)药学上可接受的赋形剂。
24.如权利要求23所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：
a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；
b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；
c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；
d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；
e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；
f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；
g)HCV核心多肽；和
h)HCV p7多肽。
25.如权利要求23所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
26.如权利要求23-25中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
27.如权利要求23-26中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
28.如权利要求23-27中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
29.如权利要求23-27中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
30.如权利要求23-29中任一项所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
31.如权利要求30所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；或包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的混合物。
32.如权利要求23-31中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV T细胞多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
33.如权利要求23-32中任一项所述的免疫原性组合物，其包含两种或更多种不同HCVT细胞表位多肽。
34.一种在个体中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用：
a)有效量的如权利要求23-34中任一项所述的免疫原性组合物；或
b)包含编码如权利要求23-34中任一项所述的T细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸。
35.如权利要求35所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用或通过皮下施用来进行。
36.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)E2多肽；
b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
c)药学上可接受的载体。
37.如权利要求36所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：
a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；
b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；
c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；
d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；
e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；
f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；
g)HCV核心多肽；和
h)HCV p7多肽。
38.如权利要求36或权利要求37所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽源于主要基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV。
39.如权利要求36所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中的一者中描绘的E2多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
40.如权利要求1-4中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约3000个氨基酸的长度。
41.如权利要求36-40所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
42.如权利要求36-41中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
43.如权利要求42所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
44.如权利要求36-43中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
45.如权利要求36-43中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
46.如权利要求36-45中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述E2多肽缺乏C末端跨膜结构域。
47.如权利要求36-46中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E2多肽是：
a)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和
ii)HCV E2多肽；或
b)经修饰的E2多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)HCV E2多肽；和
ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
48.如权利要求47所述的免疫原性组合物，其中：
a)在所述经修饰的E2多肽的N末端的所述1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；或
b)在所述经修饰的E2多肽的C末端的所述1至6个异源性氨基酸是LEVLFQ、ENLYYFQ、LVPR、I(E/D)GR或DDDDK。
49.如权利要求36-48中任一项所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
50.如权利要求49所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；或包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的混合物。
51.如权利要求36-50中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
52.一种在个体中诱导对丙型肝炎病毒(HCV)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用：
a)有效量的如权利要求36-51中任一项所述的免疫原性组合物；或
b)一种或多种包含编码如权利要求36-51中任一项所述的HCV E2多肽和T细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
55.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)E1多肽；
b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
c)药学上可接受的载体。
56.如权利要求55所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的一者或多者中的T细胞表位：
a)HCV非结构多肽-3(NS3)多肽；
b)HCV非结构多肽-2(NS2)多肽；
c)HCV非结构多肽-4A(NS4A)多肽；
d)HCV非结构多肽-4B(NS4B)多肽；
e)HCV非结构多肽-5A(NS5A)多肽；
f)HCV非结构多肽-5B(NS5B)多肽；
g)HCV核心多肽；和
h)HCV p7多肽。
57.如权利要求55或权利要求56所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽源于主要基因型1、2、3、4、5、6或7的HCV。
58.如权利要求55所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽包含与图1A-图1C、图2A-图2C、图3A-图3C和图4A-图4B中的一者中描绘的E1多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
59.如权利要求55-58中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约3000个氨基酸的长度。
60.如权利要求55-58中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽具有约10个氨基酸至约50个氨基酸、约100个氨基酸至约230个氨基酸、约230个氨基酸至约550个氨基酸、约550个氨基酸至约780个氨基酸、或约780个氨基酸至约2000个氨基酸的长度。
61.如权利要求55-60中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于HCV NS3多肽中的T细胞表位。
62.如权利要求55-60中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与TP29、TP50、TP52、TP70、TP100、TP171、TP228、TP553、TP778和TP1985中的一者的氨基酸序列具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
63.如权利要求55-62中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
64.如权利要求55-62中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含一个或多个存在于以下中的T细胞表位：
a)霍乱毒素或类毒素；和/或
b)破伤风毒素或类毒素；和/或
c)白喉毒素或类毒素；和/或
d)CRM197。
65.如权利要求55-64中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述E1多肽缺乏C末端跨膜结构域。
66.如权利要求55-64中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽是：
a)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的C末端；和
ii)HCV E1多肽；或
b)经修饰的E1多肽，其按从N末端至C末端顺序包含：
i)HCV E12多肽；和
ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解裂解接头中蛋白水解裂解位点的N末端。
67.如权利要求66所述的免疫原性组合物，其中：
a)在所述经修饰的E1多肽的N末端的所述1至6个异源性氨基酸是Gly-Pro、Ser、Gly或Gly-Ser；或
b)在所述经修饰的E1多肽的C末端的所述1至6个异源性氨基酸是LEVLFQ、ENLYYFQ、LVPR、I(E/D)GR或DDDDK。
68.如权利要求65-67中任一项所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
69.如权利要求68所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；或包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的混合物。
70.如权利要求55-69中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述T细胞表位多肽包含与图9A、图9B、图10A-图10D和图11A-图11N中的任一者中描绘的多肽具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
71.一种在个体中诱导对丙型肝炎病毒(HCV)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用：
a)有效量的如权利要求55-70中任一项所述的免疫原性组合物；或
b)一种或多种包含编码如权利要求55-70中任一项所述的HCV E1多肽和T细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
73.如权利要求71所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
74.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP29具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有29个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
75.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP50具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有50个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
76.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP52具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有52个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
77.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP70具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有70个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
78.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP100具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有100个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
79.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP171具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有171个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
80.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP228具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有228个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
81.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP553具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有553个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
82.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP778具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有778个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
83.一种免疫原性组合物，其包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)经修饰的HCV E2多肽，其包含异源性Gly-Pro、Gly-Ser、Gly或Ser附接于HCV E2多肽的N末端；
b)T细胞表位多肽，其包含与TP1985具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且具有1985个氨基酸的长度；和
c)药学上可接受的载体。
84.如权利要求74-83中任一项所述的免疫原性组合物，其包含佐剂。
85.如权利要求84所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括MF59；明矾；聚(DL-丙交酯共-乙交酯)；CpG寡核苷酸；钥孔虫戚血蓝蛋白；或包含3’-O-脱酰基-4’-单磷酰基脂质A(MPL)和皂树21(QS21)的脂质体的混悬液；AS01；或明矾和MPL的混合物。
86.如权利要求74-85中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽和E2多肽是HCV基因型1和HCV基因型3的混合物。
87.如权利要求74-85中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述HCV E1多肽和E2多肽是HCV基因型1、HCV基因型2和HCV基因型3的混合物。
88.一种在个体中诱导对HCV的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的核酸免疫原性组合物，所述核酸免疫原性组合物包含：
a)一种或多种包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸：i)HCV E1/E2异二聚体；ii)HCV E1多肽；iii)HCV E2多肽；和iv)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
b)药学上可接受的载体。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述一种或多种核酸是重组表达载体。
90.如权利要求89所述的方法，其中所述一种或多种重组表达载体是重组病毒载体。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述一种或多种重组病毒载体包装成病毒粒子。
92.如权利要求88所述的方法，其中所述一种或多种核酸存在于非病原性细菌内。
93.如权利要求89所述的方法，其包括施用：
a)包含编码所述HCV E1/E2异二聚体和HCV E1多肽或HCV E2多肽的核苷酸序列的第一重组表达载体；和
b)包含编码所述T细胞表位多肽的核苷酸序列的第二重组表达载体。
94.如权利要求89所述的方法，其包括施用：
a)包含编码所述HCV E1/E2异二聚体的核苷酸序列的第一重组表达载体；和
b)包含编码所述T细胞表位多肽的核苷酸序列的第二重组表达载体。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述第一重组表达载体和所述第二重组表达载体是两种不同的基于病毒的重组载体。
96.如权利要求89所述的方法，其中所述重组表达载体是重组经修饰的安卡拉痘苗载体。
97.如权利要求89所述的方法，其中所述重组表达载体是重组复制缺陷性腺病毒。
98.如权利要求88所述的方法，其包括施用多肽免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含：
a)丙型肝炎病毒(HCV)E1/E2异二聚多肽，其包含：
i)HCV E1多肽；和
ii)HCV E2多肽；
b)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
c)药学上可接受的载体。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述核酸免疫原性组合物和所述多肽免疫原性组合物大致上同时施用。
100.如权利要求98所述的方法，其中所述核酸免疫原性组合物作为初免施用加以施用，并且所述多肽免疫原性组合物作为加强施用加以施用。
101.如权利要求98所述的方法，其中所述多肽免疫原性组合物作为初免施用加以施用，并且所述核酸免疫原性组合物作为加强施用加以施用。
102.如权利要求88-101中任一项所述的方法，其中所述施用通过肌肉内施用来进行。
103.如权利要求88-101中任一项所述的方法，其中所述施用通过皮下施用来进行。
104.一种免疫原性组合物，其包含：
a)一种或多种包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸：i)HCV E1/E2异二聚体；ii)HCV E1多肽；iii)HCV E2多肽；和iv)包含存在于除E1和E2以外的HCV蛋白中的T细胞表位的T细胞表位多肽；和
b)药学上可接受的载体。
105.如权利要求104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是重组表达载体。
106.如权利要求105所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种重组表达载体是重组病毒载体。
107.如权利要求106所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种重组病毒载体包装成病毒粒子。
108.如权利要求104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸存在于非病原性细菌内。
109.如权利要求104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是DNA。
110.如权利要求104所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种核酸是RNA。
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