JP2010053110A - エピガロカテキンガレート重合体を有効成分とするグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】エピガロカテキンガレートの重合体またはその塩を有するグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤。特に、クマロン環の6位および/または8位でメチレン基を介して結合した化合物であるエピガロカテキンガレート重合体を含む上記剤。
【選択図】図10
Description
1. エピガロカテキンガレート3量体またはその塩を有効成分とするグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤。
2. 前記エピガロカテキンガレート3量体が、クロマン環の6位および/または8位でメチレン基を介して結合した化合物である、上記1に記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤。
3. 前記エピガロカテキンガレート3量体が、次式(I):
(式(I)〜(III)中、Rは次式(A):
からなる群から選択される化合物である、上記2に記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤。
4. 次式(IV):
5. エピガロカテキンガレート3量体またはその塩を有効成分とする抗う蝕剤。
6. 前記エピガロカテキンガレート3量体が、クロマン環の6位および/または8位でメチレン基を介して結合した化合物である、上記5に記載の抗う蝕剤。
7. 前記エピガロカテキンガレート3量体が、前記式(I)を有する化合物、前記式(II)を有する化合物、および前記式(III)を有する化合物(式(I)〜(III)中、Rは前記式(A)で表されるガロイル基である)からなる群から選択される化合物である、上記6に記載の抗う蝕剤。
8. 前記式(IV)で表される化合物を有効成分とする抗う蝕剤。
9. 上記1〜8のいずれかに記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤を添加した飲食品。
10. 前記飲食品が茶飲料である、上記9に記載の飲食品。
11. 上記1〜8のいずれかに記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤を添加した口腔衛生剤。
(−)−エピカロカテキン−3−O−ガレート(EGCG)は、緑茶などの茶に含まれるカテキン類のうちの主要な成分の1つであり、次の式:
本発明者らにより、EGCG重合体、特に上記の式(I)の化合物であるウーロンホモビスフラバン−トリマー−1、式(II)の化合物であるウーロンホモビスフラバン−トリマー−2、式(III)の化合物であるウーロンホモビスフラバン−トリマー−4、および式(IV)の化合物であるウーロンホモビスフラバン−Bに高いグルコシルトランスフェラーゼ阻害作用がみられることが見出された。
本発明のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤は、虫歯予防などの抗う蝕を目的として、各種飲食品に添加することができる。本発明のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤を添加する飲食品の例としては、清涼飲料、茶飲料、液状強壮剤、健康飲料、栄養補給飲料、スポーツドリンク、炭酸飲料(これら飲料の濃縮原液および調製用粉末を含む)などの飲料や、ガム、キャンディー、ゼリー、錠菓、健康食品、栄養補給食品、サプリメントなどの食品が揚げられる。
本発明のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤は、グルコシルトランスフェラーゼ(GTF)の活性を阻害することにより、口中で歯垢の原因となるグルカンの生成を抑えることができるため、虫歯予防および口臭予防などの口腔衛生剤に用いることができる。本発明における口腔衛生剤の例としては、歯磨、洗口液、トローチなどが挙げられる。これらの口腔衛生剤は、当業界で慣用される担体を用いて、慣用の手法で製造することができる。担体の例としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質を用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色料、甘味剤などの製剤添加物を配合することもできる。本発明のGTF阻害剤または抗う蝕剤の口腔衛生剤への添加量は、口腔衛生剤の形態などに応じて適宜決定できるが、例えば、口腔衛生剤中に、0.0001〜10重量%程度の濃度となるように、EGCG重合体を含有させることができる。
ア.合成とオープンカラムによる分画:
6gの(−)−エピガロカテキン−3−O−ガレート(EGCG)(ロッシュ社、Teavigo(登録商標))を0.02N HClを含む120mlのエタノールに溶解し、4%ホルムアルデヒドのエタノール溶液180mlを加え、室温で4時間、撹拌した。反応終了後、純水で10倍に希釈し、吸着樹脂CHP−20Pカラム(600ml、37−75μm、三菱化学株式会社)に負荷した。1200mlの水で洗浄後、900mlの25%CH3CN、1200mlの30%CH3CNで順次溶出し、25%CH3CN溶出画分は300mlずつ3フラクション(fr.1からfr.3)に分け、30%CH3CN溶出画分は300mlずつ4フラクション(fr.4からfr.7)に分画した。
CHP−20Pカラム精製で得られた分画物をさらに逆相の分取HPLCで精製した。
<条件>
カラム: Develosil ODS−HG−5(5cmφx50cm、野村化学株式会社)
移動相:A:0.05%TFA/H2O、B:90%CH3CN/0.05%TFA/H2O
流速:32ml/min
グラジエントプログラム:A80%/B20%でアイソクラティック(30min)、A80%/B20%からA60%/B40%へグラジエント(100min)、A60%/B40%でアイソクラティック(20min)
検出:A280nm
サンプル:CHP−20Pカラム精製で得られたfr.2からfr.7を、それぞれ20%CH3CNに溶解し、数回に分けて全量を負荷した。
分取HPLCで単離した化合物について、MSおよびNMR測定を行った。このうち、化合物4〜6のMSをQ−TOF Premier(Micromass社製、UK)により、ネガティブ、Vモードで測定したところ、それぞれm/z927.160、927.163、1397.248の[M−H]-のイオンピークが認められた。また、化合物4のNMRスペクトルデータは文献(Chem. Pharm. Bull 37(12), 3255−3563(1989))に記載のウーロンホモビスフラバン−AのNMRスペクトルデータと一致した。化合物5のNMRスペクトルデータは文献(Chem. Pharm. Bull 37(12), 3255−3563(1989))に記載のウーロンホモビスフラバン−BのNMRスペクトルデータと一致した。さらに、化合物6のNMRスペクトルデータから、化合物6は、上記の式(I)の化合物、すなわち、ウーロンホモビスフラバン−トリマー−1であることがわかった。これらの結果から、化合物4はEGCG8:8EGCGの結合様式を有するEGCG2量体であるウーロンホモビスフラバン−A(OHBF−A)であり、化合物5はEGCG6:8EGCGの結合様式を有するEGCG2量体であるウーロンホモビスフラバン−B(OHBF−B)であり、化合物6はEGCG8:8EGCG6:8EGCGの結合様式を有するEGCG3量体であるウーロンホモビスフラバン−トリマー−1(本願では、OHBF−Tri−1またはTri−1ともよぶ)であることが確認された。なお、上記のEGCG間の6:8または8:8と記した結合はEGCGのA環の6位または8位の炭素が間にメチレン基を挟んで架橋した状態を表す。上記の各化合物の構造式を以下に示す。
ウーロンホモビスフラバン−トリマー−2(CD3OH中)の1HNMRは、δ 6.95, 6.92, 6.90, 6.60, 6.54, 6.44, 6.08, 6.02, 5.57, 5.55, 5.49, 5.18, 5.12, 4.91, 3.86, 3.83, 3.81, 3.76, 3.03, 3.01, 2.94, 2.89, 2.89, 2.82のシグナル、13CNMRは、δ 167.72, 167.46, 167.37, 156.29, 155.25, 155.08, 154.79, 154.43, 153.64, 152.91, 151.64, 151.20, 147.00, 146.93, 146.38, 146.38, 146.34, 146.29, 140.03, 139.89, 139.89, 134.65, 134.48, 133.85, 130.64, 129.29, 129.10, 121.33, 121.14, 121.14, 110.31, 110.24, 110.24, 109.19, 108.07, 107.42, 107.05, 107.02, 106.79, 106.10, 101.59, 101.00, 100.45, 97.23, 96.71, 80.07, 79.94, 78.45, 70.00, 69.32, 69.28, 27.21, 27.21, 26.81, 17.91, 17.91のシグナルが認められた。
ウーロンホモビスフラバン−トリマー−4(DMSO−d6中)の1HNMRは、δ 10.46, 9.18, 9.16, 9.16, 9.12, 9.06, 9.05, 8.90, 8.88, 8.84, 8.72, 8.69, 8.69, 8.46, 8.34, 8.05, 8.02, 8.00, 6.81, 6.78, 6.78, 6.52, 6.47, 6.35, 6.03, 5.93, 5.48, 5.46, 5.39, 5.04, 4.95, 4.89, 4.05, 3.95, 3.56, 3.56, 3.06, 3.00, 2.98, 2.76, 2.71, 2.67のシグナル、13CNMRは、δ 165.11, 165.09, 164.99, 157.66, 154.29, 153.82, 153.48, 153.07, 152.68, 152.23, 152.18, 150.88, 145.56, 145.52, 145.50, 145.26, 145.24, 145.23, 138.43, 138.43, 138.39, 132.34, 132.23, 132.19, 128.34, 128.34, 128.23, 119.17, 119.12, 119.04, 110.35, 110.31, 110.29, 109.19, 108.59, 108.56, 108.51, 106.97, 106.63, 105.26, 105.26, 105.13, 104.73, 101.28, 99.44, 99.41, 98.21, 97.34, 97.15, 96.03, 79.48, 79.07, 78.47, 69.95, 69.39, 69.28, 27.18, 26.98, 26.58, 18.16, 17.13のシグナルが認められた。
ウーロンホモビスフラバン−テトラマー−2は1HNMR(DMSO−d6)は、δ 9.91, 9.25, 9.16, 8.09, 7.22, 6.81, 6.76, 6.74, 6.52, 5.94, 5.50, 5.38, 4.77, 4.52, 3.95, 3.95, 3.80, 3.54, 2.80, 2.74, 2.73, 2.67のシグナル、13CNMRは、δ 165.08, 165.01, 154.06, 152.83, 152.35, 151.45, 150.78, 150.26, 145.52, 145.52, 145.24, 145.18, 138.49, 138.44, 132.21, 132.10, 128.42, 127.63, 119.05, 118.95, 108.58, 108.46, 108.46, 106.95, 105.74, 104.92, 104.06, 98.32, 97.81, 76.59, 75.94, 66.69, 66.35,26.33, 25.26, 16.72, 15.99のシグナルが認められた。
rGTFを、論文M.matsumoto et al, FEMS Microbiology Letters 228 (2003) 73-80に記載の方法に準じて調製した。すなわち、Streptococcus mutansのグルコシルトランスフェラーゼB(GTFB)をコードする遺伝子を含むプラスミドpSK6を保有するEscherichiacoli XL-2株を、アンピシリン100μg/mLおよびテトラサイクリン7.5μg/mL含有Luria Bertani液体培地中で37℃で16時間振盪培養した。培地を遠心分離して菌体を集め、菌体を冷却した10mMリン酸緩衝液(pH6.5)に懸濁した後、超音波発生機(UD201型、トミー精工、東京)で氷冷下で菌体を破砕した。破砕後、12,000x gで30分間遠心分離することにより沈査を取り除いた。得られた上清をリコンビナントグルコシルトランスフェラーゼB(rGTFB)として後の実験に用いた。
実施例1により得られたウーロンホモビスフラバンA(OHBF−A)、ウーロンホモビスフラバンB(OHBF−B)、およびウーロンホモビスフラバン−トリマー−1(Tri−1)、ならびに論文(Hashimoto, F. Nonaka, G. Nishioka, I. Chem. Pharm. Bull. 36 (5), 1676-1684 (1988))に準じて調製したテアシネンシンA(TSN−A)の各々についてのグルコシルトランスフェラーゼ(GTF)阻害作用を、以下の手順により評価した。なお、ここで比較として用いたテアシネンシンA(TSN−A)は、EGCGのB環の2’位同士が対称的に結合した物質であり、以下の構造を有する:
実施例1により得られたウーロンホモビスフラバン−トリマー−1(OHBF−Tri−1)、ウーロンホモビスフラバン−トリマー−2(OHBF−Tri−2)、ウーロンホモビスフラバン−トリマー−4(OHBF−Tri−4)、およびウーロンホモビスフラバン−テトラマー−2(OHBF−Tet−2)の各々についてのグルコシルトランスフェラーゼ(GTF)阻害作用を、以下の手順により評価した。
トリマーおよびテトラマーのLC−MS/MSの測定条件とサントリー黒烏龍茶の定量
EGCG重合物のLC−MS/MSの測定は、4000 Q TRAP(アプライド社製)で、ターボイオンスプレーを用い、以下の条件で測定した。Collision energy:46eV(nega.)、Ionspray voltage:4500V、Temp:450℃。
カラム:Develosil C30−UG−3(野村化学、3mmφ×150mm)
流速:0.3ml/min、
カラム温度:40℃
移動相A:0.1%HCOOH/H2O
移動相B:0.1%HCOOH/CH3CN
グラジエントプログラム:A91%/B9%(0min)→A40%/B60%(17min)→A15%/B85%(17.1min)、続いてA15%/B85%でアイソクラティック(17.1〜19min)
これらの化合物は黒烏龍茶中に微量しか含まれないため、直接定量することは不可能であった。そこで、黒烏龍茶(殺菌前)をCHP−20Pカラム(三菱化学株式会社)でステップワイズに分画し、各フラクションの定量を行った後、各フラクションに検出された濃度を合算して茶中の濃度とした。黒烏龍茶中の濃度は、トリマー類は検出された5成分をウーロンホモビスフラバン−トリマー−1換算で合算し、172ng/mlであった。テトラマー類は検出された4成分を合算し、ウーロンホモビスフラバン−テトラマー−2換算で55ng/mlであった。
Claims (11)
- エピガロカテキンガレート3量体またはその塩を有効成分とするグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤。
- 前記エピガロカテキンガレート3量体が、クロマン環の6位および/または8位でメチレン基を介して結合した化合物である、請求項1に記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤。
- 前記エピガロカテキンガレート3量体が、次式(I):
(式(I)〜(III)中、Rは次式(A):
からなる群から選択される化合物である、請求項2に記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤。 - 次式(IV):
- エピガロカテキンガレート3量体またはその塩を有効成分とする抗う蝕剤。
- 前記エピガロカテキンガレート3量体が、クロマン環の6位および/または8位でメチレン基を介して結合した化合物である、請求項5に記載の抗う蝕剤。
- 前記エピガロカテキンガレート3量体が、次式(I):
(式(I)〜(III)中、Rは次式(A):
からなる群から選択される化合物である、請求項6に記載の抗う蝕剤。 - 次式(IV):
- 請求項1〜8のいずれかに記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤を添加した飲食品。
- 前記飲食品が茶飲料である、請求項9に記載の飲食品。
- 請求項1〜8のいずれかに記載のグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤または抗う蝕剤を添加した口腔衛生剤。
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