JP2009536196A5

JP2009536196A5 -

Info

Publication number: JP2009536196A5
Application number: JP2009509485A
Authority: JP
Filing date: 2007-05-07
Publication date: 2010-06-03

Claims

式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｗは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式環であり、ここで、少なくとも１個の環炭素原子は所望によりカルボニル基で置き換えられてよく；そして、ここでヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル、１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ≡ＣＲ^１５、ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７、ＣＨＯ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)_ｘＲ^１８およびＯＳＯ_２Ｒ^１９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^１４は、フェニルまたは１〜３環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル、１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ≡ＣＲ^３０、ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、ＣＨＯ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３３およびＯＳＯ_２Ｒ^３４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ホルミルまたはＣ_２−Ｃ_６アルカノイルであるか；または基−ＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^１２Ｒ^１３は、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^２６から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでよい、５〜７員アザ環式環であり；
Ｒ^１５およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＳｉ(ＣＨ_３)_３であり；
Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^３３およびＲ^３４は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；該アルキルは、所望により１個以上のＦ原子で置換されていてよく；
Ｒ^６はＨまたはＦであり；
Ｒ^３は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環であり；該環は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、メチルカルボニル、ＮＲ^３５Ｒ^３６、１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルまたは１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^３５およびＲ^３６は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；該アルキルは、所望によりさらに１個以上のＦ原子で置換されていてよく；
Ｒ^４は、水素または所望によりフルオロ、ヒドロキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、単結合、Ｏ、ＮＲ^２４または基−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｙ−であり、ここで、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ^２４またはＳ(Ｏ)_ｗであり；そして該アルキレンは、所望によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^３７Ｒ^３８、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、ＣＯ_２Ｒ^６６、ＳＯ_２Ｒ^４１およびＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３でさらに置換されていてよいか；
またはＲ^４およびＸは、一体となって基−ＮＲ^４Ｘが、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^４４から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員アザ環式環を形成し；該環は、所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^４５Ｒ^４６で置換されていてよく；該アルキルは、所望によりＯＨでさらに置換されていてよく；
Ｒ^５は、
ｉ) フェノキシ、
ii) フェニル、
iii) 窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香環、
iv) 飽和または部分的に不飽和のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル環、または
ｖ)酸素、Ｓ(Ｏ)_ｒおよびＮＲ^２０から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７ヘテロ環式環であって、少なくとも１個の環炭素原子は所望によりカルボニル基で置き換えられてよい環
から選択される単環式環系であるか、
またはＲ^５は、２個の環が上記ii)、iii)、iv)およびｖ)で定義した単環式環系から独立して選択される二環式環系であり、ここで、この２環は互いに縮合しているか、他方に直接結合しているか、または、酸素、Ｓ(Ｏ)_ｔまたは所望により酸素、硫黄およびＮＲ^２７から選択される１個以上の内部もしくは末端ヘテロ原子を含んでよいＣ_１−Ｃ_６アルキレンから選択されるリンカー基により互いに離れており、そして所望によりヒドロキシル、オキソおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく、
該単環式または二環式環系は、所望により酸素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ^４７Ｒ^４８、ＮＯ_２、ＯＳＯ_２Ｒ^４９、ＣＯ_２Ｒ^５０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５１Ｒ^５２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^５３Ｒ^５４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、ＮＲ^５５Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_ｖＲ^２１、ＳＯ_２ＮＲ^５６Ｒ^５７、１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルコキシおよびＳＯ_２Ｒ^５８でもしくは１個以上のＦ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２２Ｒ^２３から選択される少なくとも１個の置換基でさらに置換されていてよく；
またはＲ^５はまたＨであってもよく；
Ｒ^２０は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^２１は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり；該アルキルまたはシクロアルキル基は、所望によりＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシおよびＣＯＮＲ^５９Ｒ^６０から独立して選択される少なくとも１個の置換基でさらに置換されていてよく；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ホルミルまたはＣ_２−Ｃ_６アルカノイルであり；
Ｒ^４７およびＲ^４８は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ホルミル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)_ｑＲ^６１またはＳＯ_２ＮＲ^６２Ｒ^６３であり；該アルキル基は、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはＣＯＮＲ^６４Ｒ^６５でさらに置換されていてよく；
Ｒ^４１およびＲ^６１は、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｗは、０、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｖは、０、１または２であり；
Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４９、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５およびＲ^６６は、各々独立して水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
基Ｒ^１４および２−ピリドン環が５員環Ｗに１,２−位置関係で結合している、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２およびＣＦ_３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^１４が、所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ_３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５が、−Ｓ(Ｏ)_ｖＲ^２１で置換されたフェニルまたはピリジニルであって、ｖが整数２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｘが非置換Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５がＨである、請求項１〜４または６に記載の化合物。
以下から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[２−アミノ−５−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−４−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−オキサゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[２−アミノ−５−(４−シアノフェニル)−１,３−チアゾール−４−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[２−(４−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−[２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−[３−(４−シアノ−フェニル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；および
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
および、そのいずれか１個の薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ) 式(II)

〔式中、Ｌ^１は脱離基(例えばハロゲンまたはヒドロキシル)であり、そしてＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、式

〔式中、Ｘ、Ｒ^４およびＲ^５は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ) 式(IV)

〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、そしてＸ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と、求核試薬Ｒ^１４−Ｗ−Ｍ(式中、Ｒ^１４およびＷは、式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＭは有機錫または有機ボロン酸基である)を反応させるか；または
(ｃ) Ｗがチアゾリルまたはオキサゾリルであるとき、式(Ｖ)

〔式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１４は、式(Ｉ)で定義の通りである。〕
とチオウレアまたはホルムアミドを各々反応させ；
そして、所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に以下の１個以上を行う：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換する
・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法。
治療において使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性(refractive)喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１〜８に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
炎症性疾患または状態の処置、またはリスク軽減の方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１〜８に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
疾患または状態が成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害である、請求項１５または１６に記載の方法。