BRPI0711357A2 - derivados de 2-piridona para o tratamento de doença ou condição em que a inibição da atividade de neutrófilo elastase humana é benéfica - Google Patents

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BRPI0711357A2
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Hans Loenn
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Astrazeneca Ab
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Abstract

DERIVADOS DE 2-PIRIDONA PARA 0 TRATAMENTO DE DOENçA OU CONDIçãO EM QUE A INIBIçãO DA ATIVIDADE DE NEUTRÈFILO ELASTASE HUMANA é BENéFICA. A invenção fornece compostos da fórmula em que R^ 1^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 14^, X e W são como definido na especificação e isómeros ópticos, racematos e tautómeros destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; juntamente com processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso em terapia. Os compostos são inibidores de neutrófilo elastase humana.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2-PIRIDONA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA OU CONDIÇÃO EM QUE A INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DE NEUTRÓFILO ELASTASE HUMANA É BENÉFICA".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a derivados de 2-piridona, pro- cessos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso em terapia.
Antecedente da Invenção f
Esastases são possivelmente as enzimas mais destrutivas no corpo, tendo a capacidade para degradar virtualmente todos componentes de tecido conjuntivo. A degradação proteolítica descontrolada por elastases foi implicada em várias condições patológicas. Neutrófilo elastase humana (hNE), um membro da superfamilia de quimiotripsina de serina proteases é uma enzima de 33-KDa armazenada nos grânulos azurofílicos dos neutrófi- los. Em neutrófilos, a concentração de NE excedeu 5 mM e sua quantidade celular total foi calculada para ser até 3 pg. Em ativação, NE é rapidamente liberada dos grânulos no espaço extracelular com alguma porção permane- cendo ligada à membrana plasmática de neutrófilo (Veja Kawabat e outros 2002, Eur. J. Pharmacol. 451,1-10). A função fisiológica intracelular principal de NE é a degradação de moléculas orgânicas estranhas fagocitosadas por neotrófilos, visto que o alvo principal para elastase extracelular é elastina (Janoff e Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). NE é única, quando comparado a outras proteases (por exemplo, proteinase 3) em que tem1 a capacidade de degradar quase toda matriz extracelular e proteínas de plas- ma fundamentais (Veja Kawabat e outros, 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1- 10). Degrada uma ampla faixa de proteínas de matriz extracelular tal como elastina, Tipo 3 e tipo 4 colágenos, laminina, fibronectina, citocinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). NE é um mediador comum principal de muitas mudanças patológicas vistas na doen- ça pulmonar crônica incluindo dano epitelial (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150,109-113). O papel destrutivo de NE foi solidificado quase 40 anos atrás quando Laurell e Eriksson informaram uma associação de obstrução de fluxo de ar crônica e enfisema com deficiência de α1 -antitripsina de soro (Laurell e Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140). Subseqüentemente foi determinado que α1 -antitripsina é o inibidor endógeno mais importante de NE humano. O desequilíbrio entre NE humano e antiprotease endógena é acreditado causar NE humana em excesso em tecidos pulmonares que são considerados como um fator patogênico principal na doença pulmonar obs- trutiva crônica (COPD). A NE humana excessiva mostra um perfil diestrutivo proeminente e ativamente toma paríe destruindo as estruturas pulmonares normais, seguido pelo aumento irreversível dos espaços aéreos respirató- rios, como visto principalmente em enfisema. Há um aumento no recruta- mento de neutrófilo nos pulmões que está associado com carga de elastase pulmonar aumentada e enfisema em camundongos deficientes de inibidor de α1 -proteinase (Cavarra e outros, 1996, Lab. Invest. 75, 273-280). Indivíduos com níveis mais altos do complexo de inibidor de NE-α1protease em fluido de lavado broncoalveolar mostra declínio significativamente acelerado nas funções pulmonares comparadas àquelas com níveis mais baixos (Betsuya- ku e outros. 2000, Respiration, 67, 261-267). Instilação de NE humano por meio da traquéia em ratos causa hemorragia pulmonar, acúmulo de neutrófi- lo durante a fase aguda e mudanças enfisematosas durante a fase crônica (Karaki e outros, 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500). Estudos mostraram que a fase aguda de enfisema pulmonar e hemorragia pulmonar causada por NE em hamsters pode ser inibida por pré-tratamehto com inibi- dores de NE (Fujie e outros, 1999, lnflamm. Res. 48, 160-167).
Inflamação das vias aéreas predominante de neutrófilo e obstru- ção de muco das vias aéreas são características patológicas principais de COPD, incluindo fibrose cística e bronquite crônica. NE prejudica produção de mucina, levando à obstrução de muco das vias aéreas. NE é relatada aumentar a expressão de gene de mucina respiratório principal, MUC5AC (Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452). Admi- nistração de aerossol de NE à cobaias produz dano epitelial extensivo dentro de 20 minutos de contato (Suzuki e outros, 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Além disso, NE reduz a freqüência da batida ciliar de epitélio respiratório humano in vitro (Smallman e outros, 1984, Thorax, 39, 663-667) que é consistente com a depuração mucociliar reduzida que é vista em pacientes com COPD (Currie e outros, 1984, Thorax, 42, 126-130). A instilação de NE nas vias aéreas leva à hiperplasia de glândula de muco em hamsters (Lucey e outros, 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366).
Um papel para NE está da mesma forma implicado na hipersecreção de mu- co em asma. Em um modelo de asma aguda de cobaia sensibilizado por alérgeno, um inibidor de NE preveniu a desgranulação de célula caliciforme e hipersecreção de muco (Nadei e outros., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196).
NE foi da mesma forma mostrado desempenhar um papel na patogênese de fibrose pulmonar.
NE: complexo de inibidor de αι-proteinase é aumentado no soro de pacientes com fibrose pulmonar, que correlaciona-se^com os^parâmetros clínicos nestes pacientes (Yamanouchi e outros, 1998, Eur. Resp. J. 11,120- 125). Em um modelo de murino de fibrose pulmonar humana, um inibidor de NE reduziu a fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Taooka e outros, 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Além disso, investigado- res mostraram que camundongos deficientes de NE são resistentes à fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Dunsmore e outros, 2001, Chest, 120, 35S-36S). Nível de NE de plasma foi constatado ser elevado em pacientes que progrediram para ARDS implicando a importância de NE na patogênse da doença de ARDS precoce. (Donnelly e outros, 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). A antiproteases e NE complexadas com antipro- tease são aumentados na área de câncer do pulmão (Marchandise e outros, 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629). Estudos recentes mostraram que polimor- fismo na região de promotor do gene de NE está associado com desenvol- vimento de câncer do pulmão (Taniguchi e outros, 2002, Clin. Câncer Res., 8,1115-1120.
Lesão pulmonar aguda causada por endotoxina em animais ex- perimentais está associada com níveis elevados de NE (Kawabata, e outros, 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018). Inflamação pulmonar aguda causada por injeção intratraqueal de lipopolissacarídeo em camundongos foi mostrada elevar a atividade de NE em fluido de lavado broncoalveolar que é significativamente inibida por um inibidor de NE (Fujie e outros, 1999, Eur. J.
Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, e outros, 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293- 1299). NE da mesma forma desempenha um papel importante no aumento induzido por neutrófilo de permeabilidade microvascular pulmonar observada em um modelo de lesão pulmonar aguda por fator α de necrose de tumor (TNFx) e acetato de miristato de forbol (PMA) em pulmões de coelho perfun- didos isolados (Miiazaki e outros, 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94).
Um papel para NE foi da mesma forma sugerido no espessa- mento de parede vascular pulmonar induzido por monocrotalina e hipertrofia cardíaca (Molteni e outros, 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). Inibidor de serina elastase reverte a hipertensão pulmonar induzida por mo- nocrotalina e remodela em artérias pulmonares de rato (Cowan e outros, 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Estudos recentes mostraram que serina elastase, isto é, NE ou elastase vascular são importantes na muscularização induzida por fumo de cigarro de artérias pulmonares pequenas em cobaias (Wright e outros, 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960).
NE desempenha um papel fundamental em dano isquêmico ce- rebral experimental (Shimakura e outros, 2000, Brain Research, 858, 55-60), lesão pulmonar por isquemia - reperfusão (Kishima e outros, 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) e isquemia miocárdica em coração de rato (Tie- fenbacher e outros, 1997, Eur. J. Phisiol., 433, 563-570). Níveis de NE hu- mano em plasma são significativamente aumentados acima do normal em doença ínflamatória intestinal, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcera- tiva (Adeyemi e outros, 1985, Gut, 26, 1306-1311). Além disso, NE foi da mesma forma assumida estar envolvida na patogênese de artrite reumatóide (Adeyemi e outros, 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). O desenvolvimento de artri- te induzida por colágeno em camundongos é suprimido por um inibidor de NE (Kakimoto e outros, 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32). NE (Kakimoto e outros, 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32).
Desse modo, o NE humano é conhecido como uma das serina proteases mais destrutivas e foi implicada em uma variedade de doenças inflamatórias. O inibidor endógeno importante de NE humana é a-r antitripsina. O desequilíbrio entre NE humana e antiprotease é acreditada dar origem a um excesso de NE humana resultando na destruição de tecido descontrolada. O equilíbrio de protease / antiprotease pode ser perturbado por uma disponibilidade diminuída de α1-antitripsina através de inativação por oxidantes tal como fumo de cigarro, ou como um resultado da inabilidade genética de produzir níveis de soro suficientes. NE humana foi implicada na promoção ou exacerbação de várias doenças tal como enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória de adulto (ARDS), lesão de reperfusão de isquemia, artrite reumatóide e hipertensão pulmonar.
Descrição da Invenção
De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila;
W representa um anel heterocíclico de 5 membros compreen- dendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente substituído por um grupo carbonila; e em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por pelo menos um substituin- te selecionado a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CN, OH1 NO2, C1-C3 alquila substituída por um ou mais átomos de F, C1-C3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F, NR10R11, C=CR15, CONR16R17, R14 representa fenila ou um anel heteroaromático de 6 membros compreendendo 1 a 3 átomos de nitrogênio de anel; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CN1 OH1 NO2, C1-C3 alquila substituída por um ou mais átomos de F, C1-C3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F, NR12R131 C=CR30, CONR31R32, CHO, C2-C4 alcanoíla, S(0)pR33 e OSO2R34;
R101 R111 R12 e R13 independentemente representam H, C1-C6 alquila, formila ou C2-C6 alcanoíla; ou o grupo -NR10R11 ou -NR12R13 juntos representam um anel azacíclico de 5 a 7 membros Opcionalmente incorpo- rando um outro heteroátomo selecionado a partir de O, S e NR26;
R15 e R30 independentemente representam H, C1-C3 alquila ou S1(CH3)3;
R18, R19, R33 e R34 independentemente representam H ou C1-C3 alquila; a referida aíquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de F;
R6 representa H ou F;
R3 representa fenila ou anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O1 S e Ν; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, C1-C6 alquila, cia- no, C1-C6 alcóxi, nitro, metilcarbonila, NR35R361 C1-C3 alquila substituída por um ou mais átomos de F ou C1-C3 alcóxi substituídos por um ou mais áto- mos de F;
R35 e R36 independentemente representam H ou C1-C3 alquila; a referida alquila sendo opcionalmente também substituída por um ou mais átomos de F;
R4 representa hidrogênio ou CrC6 alquila opcionalmente substi- tuída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de fluoro, hidroxi- la e C1-C6 alcóxi;
X representa uma ligação simples, O, NR24 ou um grupo -C1-C6 alquileno-Y-, em que Y representa uma ligação simples, átomo de oxigênio, NR24 ou S(O)w; e o referido alquileno sendo opcionalmente também substitu- ído por OH1 halogênio, CN, NR37R38, CrC3 alcóxi, CONR39R401 CO2R66, SO2R41 e SO2NR42R43;
ou R4 e X são ligados juntos tal que o grupo -NR4X juntos representam um anel azacíclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorporando um outro he- teroátomo selecionado a partir de O, S e NR44; o referido anel sendo opcio- nalmente substituído por CrC6 alquila ou NR45R46; a referida alquila sendo opcionalmente também substituída por OH;
ou R5 representa um sistema de anel monocíclico selecionado a partir de
i) fenóxi,
ii) fenila,
iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre,
iv) um anel de C3-C6 cicloalquüa saturado ou parcialmente insa- turado, ou
v) um anel heterocíclico de 4 a 7 membros saturado ou parcial- mente insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel se- lecionado a partir de oxigênio, S(O)r e NR20, em que pelo menos um dos á- tomos de carbono de anel pode ser opcionalmente substituído por um grupo carbonila,
ou R5 representa um sistema de anel bicíclico em que os dois anéis são in- dependentemente selecionados a partir dos sistemas de anel monocíclico definido em ii), iii), iv) e v) acima, em que os dois anéis são fundidos juntos, ligados diretamente um ao outro ou são separados um do outro por um gru- po Iigador selecionado a partir de oxigênio, S(O)t ou C1-C6 alquileno opcio- nalmente compreendendo um ou mais heteroátomos internos ou terminais selecionados a partir 'de oxigênio, enxofre e NR27 e sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi,
o sistema de anel bicíclico ou monocíclico sendo substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de oxigênio, CN, OH, C1-C6 alquila, C1 C6 alcóxi, hâlogênio, NR47R481 NO2, OSO2R491 CO2R50, C(=NH)NH2) C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)vR21, SO2NR56R571 C1-C3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F e C1-C3 alquila substituída por SO2R58 ou por um ou mais átomos de F; o referido Cr C6 alquila sendo opcionalmente também substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, hidroxila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 al- quiltio e C(O)NR22R23;
ou R5 pode da mesma forma representar H;
R20 representa hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarBonila ou CrC6 alcoxicarbonila;
R21 representa hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila; o referido grupo alquila ou cicloalquila opcionalmente também substituído por
Im
um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de OH, CN, C1-C3 alcóxi e CONR59R60; R37 e R38 independentemente representam H, C1-C6 síquila, íor-
mila ou C2-C6 alcanoíla;
R47 e R48 independentemente representam H, CrC6 alquila, for- mila, C2-C6 alcanoíla, S(O)qR61 ou SO2NR62R63; o referido grupo alquila sen- do opcionalmente também substituído por hâlogênio, CN, C1-C4 alcóxi ou CONR64R65;
R41 e R61 independentemente representam H, CrC6 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
ρ é 0,1 ou 2;
q é O, 1 ou 2;
ré 0,1 ou 2;
t é O, 1 ou 2;
w é O, 1 ou 2;
χ é O, 1 ou*2;
ν é O, 1 ou 2;
R16,R17,R22,R23,R26,R27,R31,R32,R39,R40,R42,R43,R44, R45,R46,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R62,R63,R64, R65, e R66 cada qual independentemente representa hidrogenio ou C1-C6 al- quila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
No contexto da presente especificação, a menos que de outra maneira declarado, um grupo substituinte de alquila, alquenila ou alquinila ou uma porção de alquila em um grupo substituinte podem ser lineares ou rami- ficados. Similarmente, um grupo alquileno pode ser linear ou ramificado.
Na definição de W, o sistema de anel heterocíclico de 5 mem- bros pode ter propriedades alicíclicas ou aromáticas e pode desse modo ser um sistema de anel saturado ou um sistema de anel parcialmente inèaturado ou um sistema de anel completamente insaturado.
R1 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n- hexila).
Em uma modalidade da invenção, R1 representa um grupo C1-C4 ou C1-C2 alquila, em particular um grupo metila.
W representa um anel heterocíclico de 5 membros compreen- dendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente substituído por um grupo carbonila; e em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por pelo menos um substituin- te selecionado a partir de
halogênio (por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo), C1-C4 alquila (por exem- plo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila), C1-C4 alcóxí (por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi ou terc-butóxi), ciano, OH, NO2, CrC3 alquila substituída por um ou mais átomos de F (por exemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CH(CF3)2 e CH2CH2CF3), CrC3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F (por exemplo OCH21F, OCHF2, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CF3, OCF2CF3, OCH(CF3)2 e OCH2CH2CF3), NR10R11, C=CR15 -C(O)NR16R17, CHO, C2-C4 alcanoíla (por exemplo metilcarbonila (acetila), etilcarbonila, n- propilcarbonila ou isopropilcarbonila), S(O)xR18, e OSO2R19.
Em uma modalidade, o grupo R14 e o anel de 2-piridona são Ii- gados ao anel de 5 membros W em uma relação de 1,2.
Em uma modalidade, W representa um anel heteroaromático de 5 membros, especialmente um anel heteroaromático de 5 membros não substituído.
Exemplos de sistemas de anel heterocíclico de 5 membros que podem ser utilizados, que podem ser saturados ou parcialmente insaturados ou completamente insaturado incluem qualquer um de pirrolidinila, tetraidro- furanila, pirrolina, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, pir- rolidinonila, imidazolidinonila, oxazolila, pirazolila, tiazolidinila, tienila, isoxa- zolila, isotiazolila, tiadiazolila, p:rrolila, furanila, tiazolila, imidazolila, furazani- la, triazolila e tetrazolila.
Sistemas de anel preferidos para grupo W incluem pirazolila, tiazolila, oxazolila e imidazolila.
Em uma modalidade, W representa pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila ou imidazolila.
R14 representa fenila ou um anel heteroaromático de 6 membros compreendendo 1 a 3 (por exemplo um, dois ou três) átomos de nitrogênio de anel; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um (por exemplo um, dois, três ou quatro) substituintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo), CrC4 alquila (por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila), C1-C4 alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso- butóxi ou terc-butóxi), CN, OH, NO2, C1-C3 alquila substituída por um ou mais átomos de F (por exemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CH(CF3)2 e CH2CH2CF3), C1-C3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F (por exemplo OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CF3, OCF2CF3, OCH(CF3)2 e OCH2CH2CF3), NR12R13, C=CR30, CONR31R32, CHO, C2-C4 alcanoíla (por 'exemplo metilcarbonila (acetila), etilcarbonila, n- propilcarbonila ou isopropilcarbonila), S(O)pR33 e OSO2R34.
Exemplos de um anel heteroaromático de 6 membros compre- endendo 1 a 3 átomos de nitrogênio de anel incluem piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e triazinila. Um sistema de anel preferido é piridinila. Em uma modalidade, um substituinte no anel aromático do grupo R14 deveria estar na posição 4- (para) relativo ao grupo W.
Em uma modalidade da invenção, R14 representa fenila ou um anel heteroaromático de 6 membros compreendendo 1 a 3 átomos de nitro- gênio de anel; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de F, Cl, CN e CF3.
Em uma modalidade da invenção, R14 representa fenila ou piridi- nila; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de F, Cl, CN e CF3.
Em uma modalidade da invenção, R14 representa um grupo feni- la ou piridinila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de F, Cl, CN e CF3.
Em uma modalidade da invenção, R14 representa fenila ou piridi- nila; o referido anel sendo 4 - (para) substituído com F, Cl ou CN e opcio- nalmente também substituído.
Em uma modalidade da invenção, R14 representa fenila ou piridi- nila; o referido anel sendo 4 - (para) substituído com F, Cl ou CN.
Em uma modalidade, R6 representa H.
R3 representa fenila ou anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo 1 a 3 (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos in- dependentemente selecionados a partir de O, S e Ν; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um (por exemplo um, dois, três ou quatro) substituintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo flú- or, cloro, bromo ou iodo), C1-C6 alquila (por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila), ciano, C1-C6 alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi ou n-hexóxi), nitro, metilcarbonila, NR35R36, CrC3 al- quila substituída por um ou mais átomos de F (por exemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CH(CF3)2 e CH2CH2CF3) e C1-C3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F (por exemplo OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CF3, OCF2CF3, OCH(CF3)2 e OCH2CH2CF3).
Em uma modalidade, R3 representa um anel de fenila ou piridini- la substituído com pelo menos um substituinte (por exemplo um, dois ou três substituintes) independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, metila, trifluorometila e metilcarbonila.
Em uma modalidade, R3 representa um grupo fenila substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, ciano, nitro e trifluorometila.
Em outra modalidade, R3 representa um grupo fenila substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro e trifluorometila. '
Em ainda outra modalidade, R3 representa um grupo fenila subs- tituído com um substituinte de trifluorometila (preferivelmente na posição me- ta).
Em ainda outra modalidade, R3 representa um grupo fenila subs- tituído na posição meta com Br, Cl, CF3 ou CN.
R4 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo metUa, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila) opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte (por exemplo um ou dois substituintes) independentemente selecionados a partir de fluoro, hidroxila e C1-C6 alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi ou n-hexóxi).
Em uma modalidade, R4 representa hidrogênio ou C1^ alquila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila e C1-C4 alcóxi.
Em outra modalidade, R4 representa hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, X representa uma ligação simples ou um grupo -C1-C6 alquileno-Y-, em que Y representa uma ligação simples, átomo de oxigênio, NR24 ou S(O)w; o referido alquileno sendo op- cionalmente também substituído por OH, halogênio, CN, NR37R38, C1-C3 al- cóxi, CONR39R40, CO2R661 SO2R41 e SO2NR42R43.
Em uma modalidade da invenção, X representa uma ligação simples ou um grupo -C1-C6 alquileno-Y-, em que Y representa uma ligação simples, átomo de oxigênio, NR24 ou S(O)w; o referido alquileno sendo op- cionalmente também substituído por OH, halogênio, CN1 NR37R381 C1-C3 al- cóxi, CONR39R40, SO2R41 e SO2NR42R43.
Em uma modalidade da invenção, X representa um grupo -C1-C6 alquileno-Y- e Y representa uma ligação simples e a porção de alquileno é um C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquileno linear ou ramificado, opcionalmente substituído por OH, halogênio, CN, CO2R66 ou C1-C3 alcóxi.
Em uma modalidade da invenção, X representa um grupo -C1-C6 alquileno-Y- e Y representa uma ligação simples e a porção de alquileno é um C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquileno linear ou ramificado, opciohalmente substituído por OH, halogênio, CN ou C1-C3 alcóxi.
Em outra modalidade da invenção, X representa C1-C2 alquileno não substituído, particularmente metileno.
Em outra modalidade da invenção, X representa uma ligação simples.
Enfurna modalidade da invenção, R4 e X são unidos juntos tal que o grupo -NR4X junto representa um anel azacíclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorporando um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e NR44; o referido anel sendo opcionalmente substituído por C1-C6 alquila ou NR45R46; a referida alquila sendo opcionalmente também substitu- ida por OH.
Exemplos de anel azacíclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorporando um outro heteroátomo selecionado a partir de O, S e NR44 in- cluem pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina e peridroazepina.
R5 representa um sistema de anel monocíclico selecionado a partir de
i) fenóxi,
ii) fenila,
iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel) independentemente selecionados a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre,
iv) um anel de C3-C6 cicloalquila saturado ou parcialmente insa- turado, ou
v) um anel heterocíclico de 4 a 7 membros saturado ou parcial- mente insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel) independentemente selecionados a partir de oxigênio, S(O)r e NR20, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente substituído por um gru- po carbonila,
ou R5 representa um sistema de anel bicíclico em que os dois anéis são in- dependentemente selecionados dos sistemas de anel monocíclico definido em ii), iv), iv) e v) acima, em que os doía anéis são fundidos juntos, ligados diretamente um ao outro ou são separados um do outro por um grupo ligador selecionado a partir de oxigênio, S(O)t ou C1-C6 alquileno opcionalmente compreendendo um ou mais (por exemplo um ou dois) heteroátomos inter- nos ou terminais selecionados a partir de oxigênio, enxofre e NR27 e sendo opcionalmente substituídos por pelo mnos um substituinte (por exemplo um ou dois substituintes) independentemente selecionados a partir de hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi ou n-hexóxi);
o sistema de anel bicíclico ou monocíclico sendo substituído (em um átomo de anel) por pelo menos um substituinte (por exemplo um, dois ou três subs- tituintes) independentemente selecionados a partir de oxigênio (por exemplo formar um N-óxido), CN, OH, C1-C6 alquila (por exemplo metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila), C1-C6 alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi ou n-hexóxi), halogênio (por exemplo flúor, cloro, bro- mo ou iodo), NR47R48, NO2, OSO2R49, CO2R50, C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2,
- S(O)vR21, SO2NR56Rs7, C1-C3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F (por exemplo OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CH2F1 OCH2CF3, OCF2CF3, OCH(CF3)2 e OCH2CH2CF3) e C1-C3 alquila substituída por SO2R58 ou por um ou mais átomos de F (por exemplo CH2SO2R58, CH2CH2SO2R58, CH(SO2R58)CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CH(CF3)2 e CH2CH2CF3); a referida C1-C6 alquila sendo opcionalmente também substitu- ída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, hidroxila, C1-C6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso- butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi ou n-hexóxi), C1-C6 alquiltio (por exemplo metil- tio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, n-pentiltio ou n-hexiltio) e C(O)NR22R23; ou R5 pode da mesma forma representar hidrogênio.
Exemplos de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros inclu- em furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila e pirazinila. Anéis heteroaromáticos preferidos incluem isoxazolila, piridinila, imidazolila e triazolila.
A menos que de outra maneira indicado, um "anel de C3-C6 ci- cloalquila parcialmente insaturado ou saturado" denota anel de cicloalquila não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente incorporando.uma ou mais ligações duplas, exemplos dos quais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentiia, cicioexiia, ciciopentenila e cicloexenila. Um anel de cicloalquila prefe- rido é ciclopropila.
A menos que de outra maneira indicado, um "anel heterocíclico de 4 a 7 membros parcialmente insaturado ou saturado" como especificado acima denota um anel heterocíclico não aromático de 4 a 7 membros opcio- nalmente incorporando uma ou mais ligações duplas e opcionalmente incor- porando um grupo carbonila, exemplos dos quais incluem tetraidrofuranila, tetrametilenossulfonila, tetraidropiranila, 4-oxo-4H-piranila (4H-piran-4-onil), pirrolidinila, 3-pirrolinila, imidazolidinila, 1,3-dioxolanila (1,3- dioxaciclopentanil), piperidinila, piperazinila, morfolinila, peridroazepinila (he- xametileno iminila), pirrolidonila e piperidonila. Um anel heterocíclico de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado é pirrolidonila.
Exemplos de sistemas de anel bicíclicos em que os dois anéis são fundidos juntos, ligados diretamente um ao outro ou são separados um do outro por um grupo Iigador incluem bifenila, tienilfenila, pirazolilfenila, fe- noxifenila, fenilciclopropila, naftila, indanila, quinolila, tetraidroquinolila, ben- zofuranila, indolila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila, indazoli- la, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, isoquinolila, cromanila, indenila, quinazolila, quinoxalila, cromanila, isocromanila, 3H-indolila, 1H-indazolila, quinuclidila, tetraidronaftila, diidrobenzofuranila, morfolina-4-ilfenila, 1,3- benzodioxolila, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinilaI 1,3-benzodioxinila e 3,4-diidro- isocromenila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa um sistema de anel monocíclico substituído como definido acima.
Em outra modalidade da invenção, R5 representa um sistema de anel bicíclico substituído como definido acima.
Em outra modalidade da invenção, R5 representa H.
Em uma outra modalidade da invenção, R5 representa um siste- ma de anel monocíclico selecionado a partir de
i) fenóxi,
ii) fenila,
iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigê- nio e enxofre independentemente,
iv) um anel de C3-C6 cicloalquila saturado ou parcialmente insa- turado, ou
v) um anel heterocíclico de 4 a 7 membros saturado ou parcial- mente insaturado compreendendo um ou dois heteroátomos de anel inde- pendentemente selecionados a partir de oxigênio, S(O)r e NR20, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente substitu- ido por um grupo carbonila;
ou R5 representa um sistema de anel bicíclico em que os dois anéis são in- dependentemente selecionados a partir dos sistemas de anel monocíclico definido em ii), iii), iv) é v) acima, em que os dois anéis são fundidos juntos, ligados diretamente um ao outro ou são separados a partir de um ao outro por um grupo ligador selecionado a partir de oxigênio, metileno e S(O)t; o sistema de anel monocíclico ou bicíclico sendo substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de OH, - S(O)vR21 e C1-C4 alquila.
Em uma ainda outra modalidade da invenção, R5 representa um sistema de anel monocíclico selecionado a partir de fenila ou um anel hete- roaromático de 5 ou β membros compreendendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio, o sistema de anel monocíclico sendo substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de OH, -S(O)vR21 e C1-C4 alquila.
Em uma ainda outra modalidade da invenção, R5 representa fe- nila ou piridinila substituída por -S(O)vR21 em que ν representa o numero in- teiro 2.
Em uma ainda outra modalidade da invenção, R5 representa fe- nila substituída por um ou dois substituintes independentemente seleciona- dos a partir de OH, -S(O)vR21 e C1-C4 alquila.
Em uma ainda outra modalidade da invenção, R5 representa H.
Em uma atoda outra modalidàde da invenção, R5 representa um anel de C3-C6 cicloalquila não substituídos, particularmente ciclopropila.
Em uma modalidade, χ é 2.
Em uma modalidade, ρ é 2.
Em uma modalidade, R10 e R11 independentemente representam H, C1-C3 alquila ou C2-C3 alquilacarbonila.
Em uma modalidade, R12 e R13 independentemente representam H, C1-C3 alquila ou C2-C3 alquilacarbonila.:
Em uma outra modalidade, R20 representa hidrogênio, metila, etila, metilcarbonila (acetila), etilcarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
Em uma modalidade, ν é 2.
R21 representa hidrogênio, C1-C6 alquila (por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila) ou C3-C8 cicloalquila (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti- la ou ciclooctila); o referido grupo alquila ou cicloalquila sendo opcionalmente também substituído por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados a partir de OH, CN, C1-C3 alcóxi e CONR59R60.
Em uma modalidade de acordo com a invenção, R21 representa C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
Em outra modalidade, R21 representa C1-C3 alquila (particular- mente metila, etila ou isopropila) ou ciclopropila.
Em outra modalidade, R41 representa C1-C3 alquila (particular- mente metila, etila ou isopropila) ou ciclopropila.
Em uma modalidade da invenção, R15, R16, R17, R18, R191 R301
R33 d34 D35 Q36 Q37 Q38 d47 d48 d61 Q22 d23 π24 π26 D27 Q31 d32 O39 R40 rj42 d43 r>44 D45 rj46 Q49 ο50 Q51 d52 ο53 D54 D55 D56 Q57 d58 d59 R60, R62, R63, R64, R65 e R66 cada qual independentemente representam hi- drogênio ou C1-C3 alquila, particularmente metila, etila, 1-propila ou 2- propila.
Em uma modalidade da invenção, R15, R16, R171 R18, R19, R30,
D33 d34 d35 q36 d37 n38 d47 d48 d61 n22 p23 n24 n26 D27 n31 d32 d39 R40 ο42 Q43 Q44 D45 π46 ο49 D50 D51 D52 rj53 D54 Q55 d56 Q57 d58 d59 R60, R62, R63, R64, R65 e R66 ca/ia qual independentemente representam hi- drogênio ou metila.
Em uma modalidade da invenção, R66 representa hidrogênio. Em uma modalidade da invenção, R1 representa metila;
W representa um anel heteroaromático de 5 membros, e o grupo que R14 e o anel de 2-piridona são ligados ao anel de 5 membros W em uma relação 1,2;
R14 representa fenila ou piridinila; o referido anel sendo opcio- nalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de F, Cl, CN e CF3;
R6 representa H;
R3 representa um grupo fenila substituído com um ou dois subs- tituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, ciano, nitro ou trifluorometila; R4 representa hidrogênio;
X representa C1-C2 alquileno não substituído, particularmente metileno; e R5 representa fenila substituída por um ou dois substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH1 -S(O)vR21 e C1-C4 alquila em que ν representa o número inteiro 2.
Em uma modalidade da invenção,
R1 representa metila;
W representa um anel heteroaromático de 5 membros, e o grupo que R14 e o anel de 2-piridona são ligados ao anel de 5 membros W em uma relação 1,2;
R14 representa fenila ou piridinila; o referido anel sendo opcio- nalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de F, Cl, CN e CF3;
R6 representa H;
R3 representa um grupo fenila substituído com um ou dois subs- tituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, ciano, nitro ou trifluorometila;
R4 representa hidrogênio;
X representa C1-C2 alquileno não substituído, particularmente metileno; e
R5 representa H.
Em uma modalidade da invenção,
R1 representa metila;
W representa um anel heteroaromático de 5 membros, e o grupo R14 e o anel de 2-piridona são ligados ao anel de 5 membros W em uma re- lação 1,2;
R14 representa fenila ou piridinila; o referido anel sendo 4- (para) substituído com F, Cl ou CN;
R6 representa H;
R3 represetita um grupo fenila substituído na posição meta com Br, Cl, CF3 ou CN;
R4 representa hidrogênio;
X representa um C1-C4 alquileno linear ou ramificado, opcional- mente substituído por OH, halogênio, CN, CO2R66 ou C1-C3 alcóxi; e R5 representa Η.
Exemplos de compostos da invenção incluem:
5-[1 -(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]- 1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
5 5-[1 -(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1 - [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
5-[2-amino-5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
5-[4-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]- 1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
5-[2-amino-5-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[1 -(4-cianofenil)-1 H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo- 1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
metilamida de ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirasol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3- trifluorometila-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
metilamida de ácido 5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3- trifluorometila-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico;
metilamida de ácido 5-[3-(4-ciano-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metil-2-oxo-1- (3-trifluorometila-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico; e
5-[1 -(4-cianofenil)-1 H-1,2)4-triazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1 -[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-dÍidropiridina-3-carboxamida;
e sais farmaceuticamente aceitáveis a partir de qualquer um destes.
A presente invenção também fornece um processo para a prepa- ração de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes como definido acima que compreende,
(a) reagir um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 21</formula> em que L1 representa um grupo de saída (tal como halogênio ou hidroxila) e R1, R3, R6, R14 e W são como definido na fórmula (I), com um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que X, R e R são como definidos na fórmula (I); ou
(b) reagir um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que Hal representa um átomo de halogênio e X, R11 R31 R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula (I),
com um nucleófilo R14-W-M em que Ru e W são como definidos na fórmula (I) e M representa um grupo organo-estanho ou organo ácido borônico; ou
(c) quando W representar tiazolila ou oxazolila, reagir um com- posto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que X, R1, R3, R4, R5, R6 e R14 são como definidos na fórmula (I), com tiouréia ou formamida respectivamente;
e opcionalmente após (a), (b) ou (c) realizar um ou mais dos seguintes:
• converter o composto obtido em um outro composto da invenção
• formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
No processo (a), a reação pode convenientemente ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano ou N-metilpirrolidinona em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0°C ao ponto de ebulição do solvente. Se necessário ou desejado, uma base e/ou um reagente de aco- plamento tal como HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio), HOAT (1-hidróxi-7-azabenzotriazol), HOBT (hi- drato de 1-hidroxibenzotriazol) ou DIEA (Ν,Ν-Diisopropiletilamina) pode ser adicionado.
No processo (b), a reação pode convenientemente ser realizada em um solvente orgânico tal como DMF1 NMP ou tolueno ou umá mistura deste em temperatura elevada (isto é, acima da temperatura amb^nte, 20°C), por exemplo, na faixa de 50°C a 150°C e na presença de um catali- sador de metal de transição adequado tal como bis(tri-f-butilfosfina)paládio. Se necessário ou desejado, uma base tal como carbonato de potássio pode ser adicionada.
No processo (c), a reação pode convenientemente ser realizada., aquecendo-se juntos os dois materiais de partida em um solvente orgânico adequado tal como acetonitrilo em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 50°C a 150 °C.
Processos específicos para a preparação de compostos de fór- mula (I) são descritos na seção de exemplos da presente especificação. Tais processos formam um aspecto da presente invenção.
Os materiais de partida necessários são comercialmente dispo- níveis, são conhecidos na literatura ou podem ser preparados utilizando-se técnicas conhecidas. Processos específicos para a preparação de certos materiais de partida chave são descritos na seção de exemplos da presente especificação e tais processos formam um aspecto da presente invenção.
Certos intermediários de fórmulas (II), (IV) e (V) são novos. Tais intermediários novos formam outro aspecto da invenção.
Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em outros compostos de fórmula (I) utilizando-se procedimentos padrão.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos pro- cessos da presente invenção certos grupos funcionais tais como grupos hi- droxila ou arnino podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção. Desse modo, a preparação dos compostos de fórmula (I) podem envolver, em um estágio apropriado, a adição e/ou remoção de um ou mais grupos de proteção.
A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em 'Protective Groups in Organic Chemistry1, editado por J.W.F. McOmie, Ple- num Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3° edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Os compostos de fórmula (I) acima podem ser convergidos em um sal farmaceuticamente aceitável destes, preferivelmente um sal de adi- ção de ácido tal como um cloridrato, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, Iactato1 citrato, piruvato, sucinato, oxalato, me- tanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas es- terecisoméricas. Será entendido que a invenção abrange o uso de todos os ^ isômeros geométricos e óticos (incluindo atropisômeros) dos compostos de fórmula (I) e misturas destes incluindo racematos. O uso de tautômeros e misturas destes também formam um aspecto da presente invenção. Formas enantiomericamente puras são particularmente desejadas.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis têm atividade como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores de serina proteases tais como proteinase 3 e elastase pancreá- tica e, especialmente, elastase de neutrófilo humano, e podem portanto ser benéficos no tratamento ou profilaxia de condições e doenças inflamatórias.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem ser utilizados no tratamento de doenças do trato respiratório tal como doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e asma induzida por poeira, tanto intermitentes quanto persistentes e de todas as severidades, e outras causas de hiper-sensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obs- trutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofíli- ca; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazen- deiro e doenças relacionadas; pneumonite hipersensitiva; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáti- cas, terapia anti-neoplásica que complica com fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complica- ções de transplante de pulmão; distúrbios trombóticos e vasculíticos da vas- culatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secre- tórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem também ser utilizados no tratamento de doenças ósseas e articulares tais como artrítide associada com ou incluindo osteoartri- te/osteoartrose, tanto primária quanto secundária a, por exemplo, displasia de quadril congênita; espondilite lombar e cervical, e dor dorsal baixa e de pescoço; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias seronega- tivas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e es- pondartropatia não diferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacio- nadas com infeção e distúrbios ósseos tais como tuberculose, incluindo do- ença de Pott e síndrome de Poncet; sinovite induzida por por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença por deposição de pirofosfato de cál- cio, e apatita de cálcio relacionada com inflamação do tendão, bursa e sino- vial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclero- se sistêmica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso sistêmico, doença de tecido conjuntivo misto, e doença de tecido conjuntivo não diferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrítide inflamatória idiopática de seja qual for a distribuição articular e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites incluindo arterite de célula gigan- te.arterite de Takayasu1 síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, po- liarterite microscópica, e vasculites associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor dorsal baixa; febre do Mediterrâneo Familiar, síndrome de Muckle-Wells, e febre hibérnica fami- liar, doença de Kikuchi; artalgias, tendinites, e miopatias induzidas por fár- maco.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem também ser utilizados no tratamento de dor e remodelagem do tecido conjuntivo de distúrbios museuloesqueléticos devido a dano [por exemplo, dano poi "esportes] ou doença: artrítide (por exemplo artrite reuma- tóide, osteoartrite, gota ou artropatia por cristal), outra doença articular (tal como degeneração do disco intervertebral ou degeneração da articulação temporomandibular), doença de remodelagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, esclerodermia, distúrbio de tecido conjuntive misto,'espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite).
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem também ser utilizados no tratamento de doenças de pele tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras derma- toses eezematosas, e reações de hipersensibilidade tipo retardada; fito- e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, piodermatite gangrenoso, sarcóide de pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas,7 alopecia em áreas, calvície padrão masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber- Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa e não-infecciosa; pa- niculite; Iinfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios Induzidos por fármaco incluindo erupções por fármaco fixo.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem também ser utilizados no tratamento de doenças do olho tais como blefarite; conjuntivite. incluindo conjuntivite alérgica perene e ver- nal; irite; uveíte anterior e posterior; corioidite; auto-imune; distúrbios inflama- tórios ou degenerativos afetando a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpá- tica; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas, e bacterianas.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem também ser utilizados no tratamento de doenças do trato gastrointestinal tais como glossite, gengivite, periodontite; oesofagite, inclu- indo refluxo; gastro-enterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, coli- te incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença cilíaca, síndrome do intestino irritável, diarréia não inflamatória, e alergias relacionadas à ali- mentação que podem ter eíeitos distantes do intestino (por exemplo, hemi- crânia, rinite ou eczema).
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem também ser utilizados no tratamento de doenças do sistema cardiovascular tais como aterosclerose, afetando a circulação coronária e periférica; pericardite; rriocardits. cardiomiopatias inflamatórias e auto- imunes incluindo sarcóide miocárdica; danos de reperfusão isquêmicos; en- docardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo sifilítica); vas- culites; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trom- bose, incluindo trombose de veia profunda e complicações de veias varico- sas.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis podem também ser utilizados em oncologia tal como no tratamento de cânceres comuns incluindo tumores de próstata, mama, pulmão, ovaria- no, pancreático, intestino e cólon, estômago, pele e cérebro e faalignidades afetando a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas Iinfoproliferati- vos, tais como Iinfomas de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de recorrências de tumor e doença metastática, e síndromes pa- raneoplásicas.
Em particular, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados no tratamento de síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), fibrose cística, enfisema pulmonar, bronquite incluindo bronquite crônica, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar, asma incluindo asma refrativa, rinite, psoríase, dano de reperfusão por isquemia, artrite reumatóide, osteoartrite, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), ferimento crônico, câncer, aterosclerose, úlceras pépticas, doença de Crohn, colite ulcerativa e dano da mucosa gástrica.
Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma e rinite.
Ainda mais particularmente, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
Desse modo, a presente invenção fornece um composto de fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido para uso em terapia.
Em um outro aspecto,presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso em tera- pia.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições ou doenças humanas em que modulação de atividade de elas- tase de neutrófilo é benéfica.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece ò uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no trata- mento de uma condição ou doença inflamatória.
Em um oufro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no trata- mento de síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), fibrose císti- ca, enfisema pulmonar, bronquite incluindo bronquite crônica, bronquiectasi- a, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar, asma incluindo asma refrativa, rinite, psoríase, dano de reperfusão por isquemia, artrite reumatóide, osteoartrite, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS)1 ferimento crônico, câncer, aterosclerose, úlceras pépticas, doença de Crohn, colite ulcerativa ou dano da mucosa gástrica.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no trata- mento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" tam- bém inclui "profilaxia" a menos que existam indicações específicas ao con- trário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser construídos desta maneira.
Profilaxia é esperada ser particularmente relevante ao tratamen- to de pessoas que sofreram um episódio prévio derou são de outra maneira consideradas estar em rico aumentado de, a doença ou condição em ques- tão. Pessoas em risco de desenvolver uma doença ou condição particular geralmente incluem aquelas tendo uma história familiar da doença ou condi- ção, ou aquelas que foram identificadas por avaliação ou teste genético ser particularmente suscetíveis a desenvolver a doença ou condição.
A invenção também fornece um método de tratamento, ou redu- ção do risco de, a doença ou condição em que a inibição da atividade de elastase de neutrófilo é benéfica o qual compreende administrar a um paci- ente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido.
A invenção ainda também fornece um método de tratamento, ou redução do risco de, uma condição ou doença inflamatória o qual compreen- de administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste como anteriormente definido.
A invenção ainda também fornece um método de tratamento, ou redução do risco de, síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), fibrose cística, enfisema pulmonar, bronquite incluindo bronquite crônica, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar, asma incluindo asma refrativa, rinite, psoríase, dano de reperfu- são por isquemia, artrite reumatóide, osteoartrite, síndrome de resposta in- flamatória sistêmica (SIRS), ferimento crônico, câncer, aterosclerose, úlceras pépticas, doença de Crohn, colite ulcerativa ou dano da mucosa gástrica o qual compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula {{) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido.
A invenção ainda também fornece um método de tratamento, ou redução do risco de, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) o qual compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável deste como anteriormente definido.
Para os usos terapêuticos mencionados acima a dosagem ad- ministrada, de fato, variará com o composto empregado, o modo de adminis- tração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto da invenção pode ser na faixa de 0,05 mg/kg a 100 mg/kg.
Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitá- veis destes podem ser utilizados por si próprios porém geralmente serão administrados na forma de uma composição farmacêutica em que o compos- to/sal de fórmula (I) (ingrediente ativo) está em associação com um adjuvan- te, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Procedimentos conven- cionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequa- das são descritos em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Do- sage Form Designs", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependendo do modo de administração, a composição farma- cêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99 % em peso (porcento por peso), mais preferivelmente de 0,05 a 80 % em peso, ainda mais preferi- velmente de 0,00 a 70 % em peso, e ainda mais preferivelmente de 0,00 a 50 % em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens por peso sendo baseadas na composição total.
A presente invenção também fornece uma composição farma- cêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste como anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção o qual compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido com um adjuvante, diluente ou veículo farmáceutica- mente aceitável. ?
As composições farmacêuticas podem ser administradas topi- camente (por exemplo, à pele ou ao pulmão e/ou vias aéreas) na forma, por * exemplo, de cremes, soluções, suspensões, aerosóis de heptafluoroalcano (HFA) e formulações em pó seco, por exemplo, formulações no dispositivo inalador conhecido como o Turbuhaler®; ou sistemicamente, nor exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parenteral na forma de soluções ou suspen- sões; ou por administração subcutânea; ou por administração retal na forma de supositórios; ou transdermicamente.
Formulações em pó seco e aerosóis de HFA pressurizados dos compostos da invenção podem ser administrados por inalação oral ou nasal. Para inalação, o composto é desejavelmente bem dividido. O composto bem dividido preferível mente tem um diâmetro médio de massa de menos do que 10 μm, e pode ser suspenso em uma mistura propelente com o auxílio de um dispersante, tal como um Ce-C2O ácido graxo ou sal deste, (por exemplo, ácido oléico), um sal de bile, um fosfolipídeo, um sacarídeo de alquila, um tensoativo perfluorinado ou polietoxilado, ou outro dispersante farmaceuti- camente aceitável. *
Os compostos da invenção podem também ser administrados por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador único ou de múltiplas doses, e pode ser um inalador de pó seco acionado pela respiração. Uma possibilidade é misturar o composto bem dividido da inven- ção com uma substância veículo, por exemplo, um mono-, di- ou polissaca- rídeo, um álcool de açúcar, ou outro poliol. Veículos adequados são açúca- res, por exemplo, lactose, glicose, rafinose, melezitose, lactitol, maltitol, trea- lose, sacarose, manitol; e amido. Alternativamente o composto bem dividido pode ser revestido por outra substância. A mistura em pó pode também ser dispensada em cápsulas de gelatina dura, cada qual contendo a dose dese- jada do composto ativo.
Outra possibilidade é processar o pó bem divido em esfferas que se fragmentam durante o procedimento de inalação. Este pó esferonizacto pode ser carregado no reservatório de fármaco de um inalador de múltiplas doses, por exemplo, aqueles conhecidos como o Turbuhaler® em que uma unidade de dosagem mede a dose desejada que é em seguida inalada pelo paciente. Com este sistema, o ingrediente ativo, com ou sem uma substân- cia veículo, é distribuído ao paciente.
Para administração oral o composto da invenção pode ser mistu- rado com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sor- bitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de mag- nésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, uma cera, parafina, e similares, e em seguida prensado em comprimidos. Se comprimidos revestidos forem requeridos, os núcleos, preparados como descrito acima, podem ser revesti- dos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o com- primido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido em um solvente orgânico facilmente volátil.
Para a prôparação de cápsulas de gelatina macia, o composto da invenção pode ser misturado com, por exemplo, um óleo vegetal ou polie- tileno glicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto utilizando-se qualquer um dos excipientes acima mencionados para compri- midos. Além disso formulações líquidas ou semisólidas do composto da in- venção podem ser carregadas em cápsulas de gelatina dura.
Preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da invenção, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente tais preparações líquidas podem conter a- gentes de coloração, agentes aromatizantes, sacarina e/ou carboximetilcelu- Iose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos por a- queles versados na técnica.
Os compostos da invenção podem também ser administrados er i conjunção com outros compostos utilizados para o tratamento das condi- çõés acima.
Desse modo, a invenção também refere-se às terapias de com- binação em que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma formulação ou composição farmacêutica compreen- endo um composto da invenção, é administrado concomitantemente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro(s) agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias tais como (porém não restritas a) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e doença do intestino inflamatória, os compostos da invenção podem ser combinados com agentes listados abaixo.
Agentes antiinflamatórios não esteroidais (a seguir NSAIDs) in- cluindo inibidores de ciclo-oxigenase não seletiva COX-1 / COX-2 quer apli- cados topicamente ou sistemicamente (tal como piroxicam, diclofenaco, áci- dos propiônicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofe- no e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefenâmico, indometacina, su- lindac, azapropazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina); inibidores de COX-2 seletiva (tais como meloxicam, celeco- xib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); doadores de óxido nítrico de inibição de ciclo-oxigenase (CINODs); glicocorticoesteróides (quer administrados por rotinas tópicas, orais, intramusculares, intravenosas, ou intra-articulares); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d- penicilamina; auranofina ou outras preparações de ouro parenterais ou orais; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tais como derivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricionais tal como glicosamina.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com uma citocina ou agonista ou antagonista da função de cito- cina, (incluindo agentes que agem sobre as séries de reação de siríalização de citocina íais como moduladores dp sistema SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gama-interferons; fator de crescimento similar à insulina tipo I (IGF-1); in- terleucinas (IL) incluindo IL1 a 23, e inibidores ou antagonistas de interleuci- na ou tal como anaquinra; inibidores de fator de necrose de tumor alfa (TNF- a) tal como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo infliximab; adali- mumab, e CDP-870) e antagonistas de receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tal como etanercept) e agentes de baixo peso molecular tal como pentoxifilina.
Além disso a invenção refere-se a uma combinação de um com- posto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um anticorpo monoclonal alvejando Linfócitos B (tais como CD20 (rituximab), MRA-alLI6R e Linfócitos T, CTLA4-lg, HuMax 11-15).
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um modulador de função de receptor de quimiocina tal como um anta- gonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família de C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família de C-X-C) e CX3CRI pa- ra a família de C-X3-C.
A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um inibidor de metaloprotease de matriz (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, bem como agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tal como doxiciclina.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor de biossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; um N- (5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolhidíazonas; uns metoxitetraidropiranos tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB- 210661; um composto 2-cianonaftaleno piridinil-substituído tal como L- 739,010; um composto 2-cianoquinolina tal como L-746,530; ou. um compos- * to indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY χ 1005.
A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista de receptor para Ieucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, e LTE4 se- lecionado do grupo consistindo nos fenotiazin-3-1s tal como L-651,392; com- postos amidino tal como CGS-25019c; benzoxalaminas tal como ontazolast; benzenocarboximidamidas tal como BIILA 284/260; e compostos tais como zafirlucaste, ablucaste, montelucaste, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG- 12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A), e BAY χ 7195.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como um metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor de isoenzima PDE seletivo incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção* ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista de receptor de histamina tipo 1 tal como çetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; aplica- do oralmente, topicamente ou parenteralmente. A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor da bomba de próton (tal como omeprazol) ou um antagonista de receptor tipo 2 de histamina gastroprotetora.
A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista do receptor tipo 4 de histamina.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável 'deste, e um agente simpatomimético vasoconstritor agonista de adrenoceptcr alfa- 1/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, clori- drato de tetraidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazoli- na ou cloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção também refere-se à combinaçã® de unn composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e a- gentes anticolinérgicos incluindo antagonista de receptor muscaríniço (M1, M2, e M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrrolato, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agonista beta-adrenoceptor (incluindo subtipos de receptor beta 1-4) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprena- lina, mesilato de bitolterol, ou pirbuterol, ou um enantiômero quirál destes. 1
A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico.
A presente* invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um glicocorticóide, tal como flunisolida, acetonida de triancinolona, di- propionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, cicle- sonida ou furoato de mometasona. A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um agente que modula um receptor de hormônio nuclear tal como PPARs.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou um anta- gonista ou anticorpo que modula a função de Ig tal como anti-IgE (por exem- plo omalizumab).
A presente invenção também refere-se à combinaçãó de um composto «Ia invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ou- tro agente antiinflamatório topicamente aplicado ou sistêmico, tal como tali- domida ou um derivado deste, um retinóide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina tais como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomodulatórios tais co- mo as tiopurinas, e corticoesteróides tal como budesonida.
A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junta- mente com um agente antibacteriano tal como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolídeo, um beta-lactam, uma fluoroquinolona, me- tronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente antiviral incluindo aciclo- vir, fanciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protease tal como indina- vir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo tal como didanosina, lamivudina, estavudína, zalcitabina ou zi- dovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeo tal como nevirapina ou efávirenz.
A presente invenção ainda também refere:se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente cardiovascular tal como um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador de beta-adrenoceptor, um inivbidor de enzima de conversão de angiotensina (ACE)1 um antagonista de receptor de angiotensina-2; um a- gente de redução de lipídeo tal como uma estatina ou um fibrato; um modu- Iador de morfologia de célula do sangue tal como pentoxifilina; trombolítico, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaqueta.
A presente invenção também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente de CNS tal como um antidepressor (tal como sertralina), um fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, um ini- bidor de MAOB tal como selegina e rasagilina, um inibidor de comP tal como tasmar, um inibidor de A-2, um irabidor de recaptação de dopamina, um an- tagonista de NMDA1 um agonista de nicotina, um agonista de dopamina ou um inibidor de óxido nítrico sintase neuronal), ou um fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofili- na ou metrifonato.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação dè um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgé- sico de ação central ou periférica (por exemplo um opióide ou derivado des- te), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, amitriptilina ou outros a- gentes anti-depressores, paracetamol, ou um agente antiinflamatório não esteroidal.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junta- mente com um agente anestésico local parenteralmente ou topicamente a- plicado (incluindo inalado) tal como lignocaína ou um derivado deste.
Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, pode também ser utilizado em combinação com um agente anti-osteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxifeno, ou um bifosfonato tal como alendronato.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista de fator de ativa- ção de plaqueta (PAF); (iii) inibidor de enzima de conversão de interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de cinase tal como um ini- bidor de tirosina cinase (tal como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo mesila- to de Imatinib ou Gefitinib), uma serina / treonina cinase (tal como um inibi- dor de uma MAP cinase tal como p38, JNK, proteína cinase A, B ou C, ou IKK), ou uma cinase envolvida na regulação do ciclo celular (tal como uma cinase dependente de ciclina); (viii) inibidor de glicose-6 fosfato desidroge- nase; (ix) antagonista de receptor cinina-B.subl. - ou B.sub2.; (x) agente anti-gota, por exemplo colquicina; (xi) inibidor de xantina oxidase, por exemr pio alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por exemplo probenecid, sulfinpirazo- na ou benzbromarona; (xiii) secretagogo de hormônio de crescimento; (xiv) fator de crescimento de transformação (TGFp); (xv) fator de crescimento de- rivado de plaqueta (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto por e- xemplo fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF);.(xvii) fator de es- timulação de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista de receptor de taquicinina NK.subl. ou NK.sub3. tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor de elastase tal como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor de enzima de conver- são de TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor óxido nítrico sintase induzida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga de receptor quimioatrativo expressa em células TH2, (tal como um antagonista de CRTH2); (xxiv) inibidor de P38; (xxv) a- gente que modula a função de receptores tipo Toll (TLR), (xxvi) agente que modula a atividade de receptores purinérgicos tal como P2X7; ou (xxvii) rni- bidor de ativação de fator de transcrição tal como NFkB, API1 ou STATS.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, pode também ser utilizado em combinação com um agente tera- pêutico existente para' o tratamento de câncer, por exemplo agentes ade- quados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma combina- ção deste, como utilizado em oncologia médica, tal como um agente alqui- Iante (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de ni- trogênio, melfalan, clorambucil, bussulfan ou uma nitrosouréia); um antime- tabólito (por exemplo um antifolato tal como um 5-fluorouracil similar à fluo- ropirimidina ou tegafur, raltitrexado, metotrexato, arabinosida de citosina, hidroxiuréia, gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico anti-tumor (por exem- plo uma antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, dauno- micina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um agente antimitótico (por exemplo um alcalóide vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorelbina, ou um taxóide tal como taxol ou taxote- ro); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo uma epipodofiloíoxina tal como etoposídeo, teniposídeo, ansaçrina, topotecan ou uma camptotecina);
(ii) um agente citostático tal como um antiestrogênio (por exem- plo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um sub- regulador de receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrant), um antiandro- gênio (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciprote- rorsa), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo gosere- lina, Ieuprorelina ou buserelina), um progestogênio (por exemplo acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo como anastrozol, letro- zol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a-redutase tal como finasterida;
(iii) um agente que inibe invasão de célula de câncer (por exem- plo um inibidor de metaloproteinase tipo marimastat ou um inibidor de função de receptor ativador de plasminogênio de urocinase);
(iv) um inibidor de função de fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab, ou o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de seri- na/treonina cinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo um inibiâor de tirosina cinase da família de EGFR tal como N- (3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (ge- fitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família de fator de crescimento derivado de plaqueta, ou um inibidor da família de fator de crescimento de hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como um que inibe os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo o anticorpo de fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab, um compos- to descrito em WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que funciona por outro mecanismo (por exemplo linomida, um inibidor de função de integrina ανβ3 ou uma angiostatina);
(vi) um agente de dano vascular tal como combretastatiría A4, ou um composto descrito em WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente utilizado em terapia anti-sentido, por exemplo um direcionado a um dos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um anti- sentido anti-ras;
(viii) ym agente utilizado em um método de terapia genética, por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como métodos de p53 aberrante ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, GDEPT (terapia de pró- fármaco de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles utilizando-se citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteria- na e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a múltiplos fármacos; ou (ix) um agente utilizado em um método imunoterapêutico, por exemplo métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de cé- lulas de tumor de paciente, tal como transfecção com citocinas tal como in- terleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulóci- to-macrófago, métodos para diminuir anergia de célula T, métodos utilizan- do-se células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfecta- das por citocina, métodos utilizando-se linhagens de célula de tumor trans- fectadas por citocina e métodos utilizando-se anticorpos anti-idiotípico.
Em particular, os compostos da invenção podem ser administra- dos em conjunção com um segundo ingrediente ativo que é selecionado de: a) um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D;
b) um agonista de β-adrenoceptor tal como metaproterenol, iso- proterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbu- talina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol ou indacaterol;
c) um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo um an- tagonista de M1, M2 ou M3, tal como um antagonista de M3 seletivo) tal co- mo brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, piren- zepina ou telenzepina;
d) um modulador de função de receptor de quimiocina (tal como um antagonista de receptor CCR1 ou, CCR8);
e) um inibidor de função de cinase;
f) um agonista de receptor de glicocorticóide não esteroidal;
g) um agonista de receptor de glicocorticóide esteroidal; e
h) um inibidor de protease (tal como um inibidor de MMP12 ou MMP9);
A presente invenção atualmente será também explicada por re- ferência aos seguintes exemplos ilustrativos. Métodos Gerais
Espectros de 1H RMN e 13C RMN foram registrados em um ins- trumento Varian Inova 400 MHz ou Varian Mercury-MX 300 MHz. Os picos centrais de clorofórmio-c/ (δΗ 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-cfe (δΗ 2,50 ppm), acetonitrilo-cfe (δΗ 1,95 ppm) ou metanol-d4 (ôh 3,31 ppm) foram utilizados como referências internas. Cromatografia de coluna foi realizada utilizando- se sílica gel (0,040-0,063 mm, Merck). A menos que relatado de outra ma- neira, materiais de partida foram comercialmente disponíveis. Todos os sol- ventes e reagentes comerciais foram de grau de laboratório e foram utiliza- dos como recebidos.
O seguinte método foi utilizado para análise de LC/MS:
Instrumento Agilent 1100; Coluna Waters Symmetry 2,1 χ 30 mm; APCI de Massa; Taxa de fluxo 0,7 ml/min; Comprimento de onda 254 nm; Solvente A: água + TFA a 0,1%; Solvente B: acetonitrilo + TFA a 0,1% ; Gradiente 15-95%/B 8 min, 95% de B 1 min. Cromatografia analítica foi conduzida sobre uma coluna Ci8 Symmetry, 2,1 x 30 mm com 3,5 μm de tamanho de partícula, com acetonitri- lo/água/0,1% de ácido trifluoroacético como fase móvel em um gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo durante 8 minutes em um fluxo de 0,7 ml/min.
As abreviações ou termos utilizados nos exemplos têm os se- guintes significados:
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'- tetrametilurônio
HOAT: 1 -Hidróxi-7-azabenzotriazol
NMP: 1-N-Metil-2-pirrolidinona
THF: Tetraidrofurano
DCM: Diclorometano
DIEA: N,N-Diisopropiletilamina
DME: 1,2-Dimetoxietano
EtOAc: Acetato de etila
DMSO: Sulfóxido de dimetila
SM: Material de partida
Ex: Exemplo
Aq: Aquoso
RT: Temperatura ambiente
5-[1-(4-Cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]- 1,2-diidropiridina-3-carboxamida
Argônio foi borbulhado através de 5-iodo-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida (SM2, 200 mg, 0,46 mmol) e ácido [1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]borônico (SM3, 150 mg, 0,70 mmol) em DME (10 ml) e 2M de Na2CO3 (5 ml) durante 10 minutos. Paládio- tri-terc-butilfosfina (25 mg, 0,049 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob argônio a 82°C durante 2 horas. Mais SM3 (150 mg, 0,70 mmol) e palá- dio-tri-terc-butilfosfina (10 mg, 0,019 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante um adicional de 2 horas sob as mesmas condições. A mistu- ra reacional foi em seguida resfriada em RT, diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com salmoura (3 x 100 ml). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC em uma coluna C-18 Kromasil utilizando um gradiente de acetonitrilo/água. Secagem por congelamento da mistura proporcionou o composto título (80 mg).
1H RMN (399,99 MHz, DMSO-D6) δ 9,18 (q, J = 4,78 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96, 7,64 (mm, 9H), 6,72 (d, J = 1,76 Hz1 1H), 2,76 (d, J = 4,77 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 478,3 [MH+].
Exemplo 2
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga ao Exemplo 1.
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 3
5-r2-amino-5-(4-clorofenil)-1.3-tiazol-4-in-N.6-dimetil-2-oxo-1-r3- (trifluorometil)fenin-1.2-diidropiridina-3-carboxamida
Tiouréia (8,5 mg, 0,11 mmol) foi adicionada a 5-[bromo(4- clorofenil)acetil]-N,6-dimetil-2-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina- 3-carboxamida (SM4, 30 mg, 55 mmols) em acetonitrilo (1 ml) é a mistura foi aquecida em um forno de microonda a 120°C durante 10 minutos. O produto cru foi purificado em uma coluna C8 Xterra utilizando um gradiente de ace- tonitrilo/água. Secagem por congelamento da mistura proporcionou o com- posto título (10 mg, 35%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,32 (s, 3H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,67 (s, 3H); APCI-MS m/z: 519,0 [ΜΗ+].
Exemplos 4 e 5
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira a náloga ao Exemplo 3.
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Exemplo 6
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga ao Exemplo 1.
1 -(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-í1 -(4-cianofenil)-1 H-pirazol-5-in-N.6-dimetil-2-oxo- 1.2-diidropiridina-3-carboxamida
1H RMN (300 MHz1 DMSO-D6) δ 9,18 (q, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H), 7,71-7,60 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 2,76 (d, 3H), 1,81 (s,3H);
APCI-MS m/z: 462 [MH+].
Exemplo 7
Metilamida de ácido 5-[2-(4-Cloro-fénil)-2H-pirazol-3-in-6-metil-2-oxo-1 -(3- trifluorometila-fenil)-1-2-diidro-piridina-3-carboxílico a) 1-(4-Cloro-fenil)-5-tributilstananil-1H-pirazol
2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (TMP, 0,25 g, 1,78 mmol) foi dissol- vido em THF seco (10 ml) em um frasco com uma barra agitadora magnéti- ca. O frasco foi estimulado com argônio e mantido sob uma atmosfera inerte. A mistura foi resfriada a -78°C, e n-BuLi (1,1 ml, 1,6 M, 1,78 mmol) foi adi- cionada gota durante 1 minuto. A mistura foi agitada durante 5 minutos nesta temperatura, antes de adicionar uma solução de 1-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol (0,21 g, 1,1 mmol) em THF seco (2 ml). A solução foi adicionada gota a gota durante 2 minutos, e a solução obtida foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos, antes de adicionar Bu3SnCI (0,36 g, 1,1 mmol) durante 1 minuto. A solução foi permitida lentamente aquecer em RT e foi em seguida extin- • guida com MeOH (1 ml). A mistura residual foi dividida entre EtOAc e água, e a fase orgânica foi secada e concentrada. Purificação em sílica proporcio- nou 0,2 g (40%) de um óleo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 7,77 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J=1,8 Hz, 1H), 1,50-0,67 (m, 27H).
APCI-MS m/z: 468 [MH+]. b) metilamida de ácido 5-[2-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3- trifluorometila-fenil)-1.2-diidro-piridina-3-carboxílico
1-(4-Cloro-fenil)-5-tributilstananil-1 H-pirazol (0,107 g, 0,22 mmol), metilamida ácido 5-iodo-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometila-fenil)-1,2- diidro-piridina-3-carboxílico (0,05 g, 0,11 mmol), Pd(PBut3)2 (10 mg) e DiyiE (2 ml) foram colocados em um tubo para síntese de microonda. A mistura foi desgaseificada com argônio e aquecida em um aquecedor de microonda de síntese (CEM) a 100°C (max 150W) durante 10 minutos. O solvente foi re- movido em vácuo produzindo um produto cru que foi purificado em sílica e em seguida também purificado em HPLC preparativa. As frações puras fo- ram secadas por congelamento produzindo 10 mg (17%) do composto título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,23-9,12 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 3H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz1 2Η), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 6,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J=4,8 Hz, 3H), 1,77 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 487.0 [MH+].
Exemplo 8
Metilamida de ácido 5-f2-(4-Fluoro-fenil)-2H-DÍrazol-3-il1-6-metil-2-oxo-1-(3- trifluorometila-fenil)-1.2-diidro-Diridina-3-carboxílico
a) 1-(4-Fluoro-feniD-5-tributilstananil-1 H-pirazol
O composto foi preparado por um procedimento análogo a aque- le descrito no Exemplo 7(a).
APCI-MS m/z: 452 [MH+].
b) Metilamida de ácido 5-[2-(4-Fluoro-fenin-2H-pirazol-3-in-6-metil-2-oxo-1- (3-trifluorometila-fenin-1.2-diidro-piridina-3-carboxflico
1-(4-Fluoro-fenil)-5-tributilstananil-1 H-pirazol (0,100 g, 0,22 mmol), metilamida de ácido 5-iodo-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorométila-fenil)- 1,2-diidro-piridina-3-carboxílico (0,05 g, 0,11 mmol), Pd(PBut3)2 (10 mg) e DME (2 ml) foram colocados em um tubo para síntese de microondas. A mis- tura foi desgaseificada com argônio e aquecida em um aquecedor de micro- ondas de síntese (CEM) a 100°C (max 150W) durante 10 minutos. O solven- te foi removido em vácuo produzindo um produto cru que foi purificado em sílica e em seguida também purificado em HPLC preparativa. As frações puras foram secadas por congelamento produzindo 10 mg (17%) do com- posto título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,22-9,13 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,67 (d, J=7,7 Hz,1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J=4,8 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 471,0 [MH+].
Exemplo 9 ·
Metilamida de ácido 5-r3-(4-Ciano-fenin-3H-M ,2,31triazol-4-il]-6-metil-2-oxo- 1 -(3-trifluorometila-fenil)-1.2-diidro-piridina-3-carboxílico a) 4-Í1.2.31Triazol-1 -il-benzonitrilo
4-Fluorobenzonitrilo (0,847 g, 7 mmols), 1 H-[1,2s3]triazol (0,483 g, 7 mmols), Cs2CO3 (2,27 g, 7 mmols) e DMF (8 ml) e um agitador magnéti- co foram colocados em um fraconete. A mistura foi aquecida com agitação durante 3 horas a 80°C. Preparação extrativae (Et0Ac/H20) e secagem sub- seqüente (Na2SO4) produziu um produto cru que foi purificado em sílica pro- duzindo 0,55 g (46%) do composto título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,00 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,05 (d, J=1,2 Hz, 1H).
b) 4-(5-Tributilstannanil-n .2.31triazol-1-il)-benzonitrilo
4-[1,2,3]Triazol-1 -il-benzonitrilo (0,105 g, 0,6 mmol) e TÍHF seco (6 ml) e um agitador magnético forani colocados em um frasco. O frasco foi estimulado com argônio e mantido sob uma atmosfera inerte e resfriado a - 78°C. Nesta temperatura, terc-BuLi (0,36 ml, 1,7M, 0,6 mmol) foi adicionado gota durante 1 a 2 minutos. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 15 minutos e Bu3SnCl (0,19 g, 0,6 mmol) foi adicionado durante 1 minuto, e a mistura folem seguida permitida lentamente alcançar RT. A mistura crua foi purificada diretamente em sílica (heptano:EtOAc 4:1) produzindo 0,12 g (43%) do estanano título.
APCI-MS m/z: 460 [MH+].
c) Metilamida de ácido 5-[3-(4-Ciano-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metil-2- oxo-1-(3-trifluorometila-fenil)-1,2-diidro-Diridina-3-carboxílico
4-(5-Tributilestananil-[1,2,3]triazol-1-il)-benzonitrilo (0,107 g, 0,22 mmol), metilamida de ácido 5-iodo-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometila-fenil)- 1,2-diidro-piridina-3-carboxílico (0,05 g, 0,11 mmol), Pd(PBut3)2 (10 mg) e DME (2 ml) foram colocados em um tubo para síntese de microonda. A mis- tura foi desgaseificada com argônio e aquecida em um aquecedor de micro- onda de síntese (CEM) a 100°C (max 150W) durante 10 minutos. O solvente foi removido em vácuo produzindo um produto cru que foi purificado em síli- ca e em seguida também purificado em HPLC preparativa. As frações puras foram secadas por congelamento produzindo 20 mg (40%) do composto títu- lo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,17-9,09 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 3H), 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2Η), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 2,74 (d, J=4,8 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H). APCI-MS m/z: 479,0 [MH+].
Exemplo 10
5-[1-(4-Cianofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
5-lodo-N,6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenill-1,2-diidropiridi- na-3-carboxamida (SM2, 0,051 g, 0,117 mmol), 4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)benzonitrilo (0,020 g, 0,117 mmol), iodeto de cobre(l) (0,044 g 0.234 mmol), fluoreto de césio (0,036 g, 0,234 mmol) e NMP (0,5 ml) foram colo- cados em um fraconete. Argônio foi borbulhado através da mistura agitada durante 10 minutos. Acetato de paládio(ll) (0,002 g, 0,0089 mmol) foi adicio- nado e o fraconete foi lacrado e agitado a 140°C durante 6 horas. Mais duas experiências foram conduzidas da mesma maneira e as três misturas rea- cionais foram combinadas e purificadas por HPLC preparativa para produzir 0,003 g (2%) do composto título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 9,16 - 9,09 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 3H), 2,75 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H). APCI-MS m/z: 479,0 [MH+].
Preparação de Materiais de Partida
Os materiais de partida para os exemplos acima estão comerci- almente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos padrões de materiais conhecidos. Por exemplo, as seguintes reações são ilustrações, porém não uma limitação, da preparação de alguns dos materiais de partida.
Material de partida SM1
5-lodo-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
Em uma solução resfriada com gelo de 3-(trifluorometil)anilina (64,5 g, 0,40 mol) e trietilamina (60 ml) em acetona (700 ml) foi adicionada gota a gota, 3-cloro-3-oxopropanoato de etila (63,6 g, 0,42 mol) em acetona (50 ml). Depois que a adição foi concluída (approx. 30 minutos), agitação foi continuada durante a noite em RT. Os solventes foram removidos e água (1200 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, completamente foi lavado duas vezes com água e em seguida secado para proporcionar 3- oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato de etila como um pó amarelo (109 g, 99%).
1H RMN (399,99 MHz, CDCI3): δ 9,52 (1H, s); 7,87 (1H, s); 7,78 (1H, d); 7,46 (1H, t); 7,39 (1H, d); 4,29 (2H, q); 3,50 (2H, s); 1,35 (3H, t), APCI-MS m/z: 276,1 [MH+].
Em uma solução de 3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino} propanoato de etila (19,2 g, 70 mmols) e metóxido de sódio (7,6 g, 140 mmols) em EtOH (250 ml) foi adiçionado 4-metoxibut-3-'3n-2-ona (90%) (7,72 g, 77 mmols). Depois da adição, a mistura reacional foi refluxada du- rante 2 horas e em seguida resfriada. Água (50 ml) e 2M de NaOH foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em RT. Os solventes or- gânicos foram removidos e a mistura reacional foi extraída (lavada) com E- tOAc. As fases de água foram acidificadas com ácido clorídrico em pH 3 a 4, um precipitado de cor laranja apareceu e foi filtrado, lavado com água e se- cado. Recristalização duas vezes a partir de heptano/EtOAc (4:1) proporcio- nou ácido 6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3- carboxílico (12 g, 58%) como um pó branco.
1H RMN (399,99 MHz, CDCI3): δ 13,68 (1H, s); 8,54 (1H, d); 7,86 (1H, d); 7,79 (1H, t); 7,55 (1H, brs); 7,48 (1H, d); 6,58 (1H, d); 2,16 (3H, s);
APCI-MS m/z: 298,1 [MH+].
Uma mistura de ácido 6-metil-2-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,2- diidropiridina-3-carboxílico (7,43 g, 25 mmols), HATU (10,5 g, 27,5 mmols), HOAT (3,75 g, 27,5 mmols) e DIEA (14,2 ml, 82,5 mmols) em NMP (65 ml) foi reagida durante 1 hora, em seguida cloridrato de 4-metilsulfonilbenzil a- mina (5,8 g, 26 mmols) foi adicionado. Depois de 1 hora, a mistura reacional foi lentamente vertida èm água gelada agitada (1 L). Um pó foi formado e a mistura de água foi acidificada em pH 3 com ácido cítrico de 0,5M, e agita- ção foi continuada durante 1 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo durante a noite. Recristalização a partir de EtOAc produ- ziu 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,2- diidropiridina-3-carboxamida (8,1 g, 70%).
1H RMN (399,99 MHz, CDCI3): δ 10,00 (1Η, brt); 8,60 (1Η, d); 7,88 (2Η, d); 7,83 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,53 (3H, m); 7,46 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,03 (3H, s); 2,10 (3H, s);
APCI-MS m/z: 465,1 [MH+].
Em uma solução de 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida (200 mg, 0,43 mmol) em MeCN (1,5 ml) em RT e sob argônio, foi adicionado ácido trifluorometanos- sulfônico (1 ml) seguiu por N-iodosucinimida (97 mg, 0,43 mmol). Depois de 45 min, a mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquo- so, com NaS2O4 aquoso e água, secada (Na2SO4), e evaporada para produ- zir o composto título SM1 (200 mg).
1H RMN (399,99 MHz, CDCI3): δ 9,85 (1 Η, brt); 8,90 (1 Η, d); 7,88 (2H, d); 7,76 (2H, m); 7,50 (2H, d); 7,48 (1H, s); 7,40 (1H, d); 4,65 (2H, m); 3,03 (3H, s); 2,32 (3H, s);
APCI-MS m/z: 591,0 [MH+].
Material de partida SM2
SM2, 5-iodo-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2- diidropiridina-3-carboxamida, foi sintetizada de uma maneira análoga a SM1. Material de partida SM3
Ácido 1-(4-Cianofenil)-1H-pirazol-5-inborônico 4-(1H-Pirazol-1-il)benzonitrilo (Eur. J. Org. Chem. 2004, 695- 709) (1, g, 8,87 mmols) em THF seco (50 ml) sob argônio foi agitado a -78°C embora diisopropilamida de lítio (1,8M de solução em THF/hexano/etil ben- zeno; 5,2 ml, 9,32 mmols) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos. Agitação e resfriamento foram continuados durante 1 hora, borato de triiso- propila (8 ml, 34,5 mmols) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos e em seguida a tempersftura foi permitida elevar durante a noite em RT. O pH da mistura reacional foi ajustado em 5 com 1M de HCI e a mistura foi em seguida concentrada em um volume mínimo e extraída com acetato de etila (200 ml) e salmoura (3 x 100 ml). A fase orgânica foi coletada, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para produzir um sólido marrom (1,32 g) que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
APCI-MS m/z: 214,1 [MH+]. Material de Partida SM4
5-fBromo(4-clorofenil)acetil1-N.6-dimetil-2-oxo-1-f3-(trifluorometil)fenin-1.2- diidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-iodo-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida (139 mg, 0,32 mmol), tetracis(trifenilfofina) paládio(O) (1,8 mg, 1,6 μπιοΙ), iodeto de cobre(l) (0,6 mg 3,2 μηιοΙ), 1-cloro-4-etinilbenzeno (87 mg, 0,638 mmol) e DIEA (64' mg, 0,5 mmol) em acetonitrilo (1,5 ml) foi aquecido em um forno de microonda a 70°C durante 0,5 hora. Depois de resfriar, a mistura reacional foi purificada por cromatografia flash para produzir 5-[(4-clorofenil)etinil]-N,6-dimetil-2-oxo- 1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida (111 mg, 78%).
APCI-MS m/z: 445,3 [MH+]. 5-[(4-Clorofenil)etinil]-N,6-dimetil-2-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-
1,2-diidropiridina-3-carboxamida (111 mg, 0,25 mmol) foi misturado com áci- do fórmico (1 ml) e aquecido em um forno de microonda a 120°C durante 1 hora. O ácido fórmico foi evaporado e o resíduo foi purificado em uma coluna C8 Xterra utilizando um gradiente de acetonitrilo/água. Secagem por conge- lamento da mistura proporcionou 5-[(4-clorofenil)acetil]-N,6-dimetil-2-oxo-1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida (77 mg, 66%).
1H RMN (399,99 MHz, DMSO-D6) δ 9,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 463,0 [MH+].
Uma solução de bromo (30 mg, 19 mmols) em ácido acético - THF foi adicionada gota a gota em uma solução de 5-[(4-clorofenil)acetil]- N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenii]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida (75 mg, 0,162 mmol). Depois da adição, agitação foi continuada durante a noite em RT. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado em uma coluna C8 Xterra utilizando um gradiente de acetonitrilo/água. Secagem por congelamento da mistura proporcionou o composto título (86 mg, 95%). 1H RMN (399,988 MHz, CDCI3) δ 9,06 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (q, J = 7,8 Hz1 1H), 7,53 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 6,27 (d, J = 3,4 Hz1 1H), 2,96 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 540,9 [MH+].
Ensaio de FRET Extinguido por Neutrófilo Elastase Humana
O ensaio usa Neutrófilo Elastase Humano (HNE) purificado a partir de soro (técnica de Calbiochem. 324681; Ref. Baugh, R.J. e outros, 1976, Biochemistry. 15, 836-841). HNE foi armazenado em 50 mM dé aceta- to de sódio (NaOAc), 200 mM de cloreto de sódio (NaCI), pH 5,5 com 30% de glicerol adicionado a -20°C. O substrato de protease utilizado foi Elastase Substrato V Fluorogênico, MeOSuc-AAPV-AMC (técnica de Calbiochem. 324740; Ref. Castillo, M.J. e outros, 1979, anal. Biochem. 99, 53-64). O substrato foi armazenado em dimetil sulfóxido (DMSO) a -20°C. As adições de ensaio foram como segue: composto teste e controles foram adicionados às placas de base plana de 9 cavidades pretas (Greiner 655076), 1 pL em 100% de DMSO, seguido por 30 pL de HNE em tampão de ensaio com 0,01% de Triton (marca registrada) X-100 detergente. A constituição de tam- pão de ensaio foi: 100 mM de Tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) (pH 7,5) e 500 mM de NaCI. A enzima e os compostos foram incubados em tempera- tura ambiente durante 15 minutos. Em seguida, 30 μΙ de substrato em tam- pão de ensaio foram adicionados. O ensaio foi incubado durante 30 minutos em temperatura ambiente. As concentrações de enzima HNE e substrato durante a incubação foram 1,7 NM e 100 μΜ, respectivamente. O ensaio foi em seguida parado adicionando 60 μΙ de solução parada (140 mM de ácido acético, 200 mM de monocloroacetato de sódio, 60 mM de acetato de sódio, pH 4,3). Fluorescência foi medida em um instrumento Wallac 1420 Victor 2 em aplicações: Excitação 380 nm, Emissão 460 nm. Valores de IC50 foram determinados utilizando ajuste de curva de Xlfit utilizando modelo 205.
Quando testado na avaliação anterior, os compostos dos Exem- plos produziram valores de IC50 para inibição de atividade de neutrófilo elas- tase humana de menos do que 30 μΜ (micromolar), indicando que os com- postos da invenção são esperados possuir propriedades terapêuticas úteis.
Resultados de espécime são mostrados na seguinte Tabela:
<table>table see original document page 54</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 55</formula> em que -R1 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila; W representa um anel heterocíclico de 5 membros compreen- dendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente substituído por um grupo carbonila; e em que o anel hetorocíclico é opcionalmente substituído por pelo menos um substituin- te selecionado a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CN, OH, NO2, C1-C3 alquila substituída por um ou mais átomos de F, C1-Ce alcóxi substituído por um ou mais átomos de F, NR10R11, C=CR15, CONR16R17, CHO, C2-C4 alcanoíla, S(0)xR18 e OSO2R19; R14 representa fenila ou um anel heteroaromático de 6 membros compreendendo 1 a 3 átomos de nitrogênio de anel; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CN, OH, NO2, C1-C3 alquila substituída por um ou mais átomos de F, C1-C3 alcóxi substituído por um òu mais átomos de F, NR12R13, C=CR30, CONR31R32, CHO, C2-C4 alcanoíla, S(O)pR33eOSO2R34; R10, R11, R12 e R13 independentemente representam H, C1-C6 alquila, formila ou C2-C6 alcanoíla; ou o grupo -NR10R11 ou -NR12R13 juntos representam um anel azacíclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorpo- rando um outro heteroátomo selecionado a partir de O, S e NR26; R15 e R30 independentemente representam H, C1-C3 alquila ou Si(CH3)3; R18, R19, R33 e R34 independentemente representam H ou C1-C3 alquila; a referida alquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de F; R6 representa H ou F; R3 representa fenila ou anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S e Ν; o referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, C1-C6 alquila, da- no, C1-C6 alcóxi, nitro, metilcarbonila, NR35R36, C1-C3 alquila substitüída por um ou mais átomos de F ou C1-C3 ajcóxi substituídos por um ou mais áto- mos de F; R35 e R36 independentemente representam H ou C1-C3 alquila; a * referida alquila sendo opcionalmente também substituída por um ou mais átomos de F; R4 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substi- tuída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de fluoro, hidroxi- la e C1-C6 alcóxi; X representa uma ligação simples, O, NR24 ou um grupo -C1-C6 alquileno-Y-, em que Y representa uma ligação simples, átomo de oxigênio, NR24 ou S(O)w; e o referido alquileno sendo opcionalmente também substitu- ído por OH, halogênio, CN, NR37R38, C1-C3 alcóxi, CONR39R40, CO2R66, SO2R41 e SOgNR42R43; ou R4 e X são ligados juntos tal que o grupo -NR4X juntos representam um anel azacíclico de 5 a 7 membros opcionalmente incorporando um outro he- teroátomo selecionado a partir de O, S e NR44; o referido anel sendo opcio- nalmente substituído por C1-C6 alquila ou NR45R46; a referida alquila sendo opcionalmente também substituída por OH; ou R5 representa um sistema de anel monocíclico selecionado a partir de i) fenóxi, ii) fenila, iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, iv) um anel de C3-C6 cicloalquila saturado ou parcialmente insa- turado, ou v) um anel heterocíclico de 4 a 7 membros saturado ou parcial- mente insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel se- lecionado a partir de oxigênio, S(O)r e NR20, em que pelo menos um dos á- tomos de carbono de anel pode ser opcionalmente substituído por um grupo carbonila, ou R5 representa um sistema de anel bicíclico em que os dois anéis são in- dependentemente selecionados a partir dos sistemas Je anel monocíclico definido em ii), iii), iv) e v) acima, em que os dois anéis são fundidos juntos, ligados diretamente um ao outro ou são separados um do outro por um gru- * po Iigador selecionado a partir de oxigênio, S(O)t ou C1-C6 alquileno opcio- nalmente compreendendo um ou mais heteroátomos internos ou terminais selecionados a partir de oxigênio, enxofre e NR27 e. sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi, o sistema de anel bicíclico ou monocíclico sendo substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de oxigênio, CN, OH, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, halogênio, NR47R48, NO2, OSO2R49, CO2R501 C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)vR21, SO2NR56R57, C1-C3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de F e C1-C3 alquila substituída por SO2R58 ou por um ou mais átomos de F; a referida C1- C6 alquila sendo opcionalmente também substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, hidroxila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 al- quiltio e C(O)NR22R23; ou R5 pode da mesma forma representar H; R20 representa hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila ou C1-C6 alcoxicarbonila; R21 representa hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila; o referido grupo alquila ou cicloalquila sendo opcionalmente também substituí- do por um ou mais substituintes selecionados independentemente de OH, CN1 C1-C3 alcóxi e CONR59R60; R37 e R38 independentemente representam H, C1-C6 alquila, for- mila ou C2-C6 alcanoíla; R47 e R48 independentemente representam H, C1-C6 alquila, for- mila, C2-C6 alcanoíla, S(O)qR61 ou SO2NR62R63; o referido grupo alquila sen- do opcionalmente também substituído por halogênio, CN1 C1-C4 alcóxi ou CONR64R65; R41 e R61 independentemente representam H, C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; ρ é O, 1 ou 2; q é O, 1 ou 2; r é 0,1 ou 2; t é O, 1 ou 2; w é O, 1 ou 2; χ é O, 1 ou 2; ν é O, 1 ou 2; R16, R17, R22, R23 R24, R26, R27, R31, R32, R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R62, R63, R64, R65 e R66 cada qual independentemente representa hidrogênio ou C1-C6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo R14 e o anel de 2-piridona são ligados ao anel de 5 membros W em uma re- lação 1,2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R3 representa um grupo fenila substituído com um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados a partir de F1 Cl, CN, NO2 e CF3.
4. Compos*to, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1 a 3, em que R14 representa um grupo fenila ou piridinila opcionalmen- te substituído com um ou dois substituintes independentemente seleciona- dos a partir de F, Cl, CN e CF3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1 a 4, em que R5 representa fenila ou piridinila substituída por - S(O)vR21 em que ν representa o número inteiro 2.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1 a 5, em que X representa C1-C2 alquileno não substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1 a 4 ou Reivindicação 6, em que R5 representa H.
8. Composto da fórmula (I) como definido de acordo com a rei- vindicação 1 selecionado a partir de: -5-[1 -(4-cianofenil)-1 H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1 -[3-(trifluorometíl)fenil]- -l,2-diidropiridina-3-uarboxamida; -5-[1 -(4-cianofenil)-1 H-pirazol-5-il]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1 - [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; -5-[2-amino-5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; -5-[4-(4-clorofenil). 1,3-oxa7ol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]- -1,2-diidropiridina-3-carboxamida; -5-[2-amino-5-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; -1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[1 -(4-cianofenil)-1 H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo- -1,2-diidropiridina-3-carboxamida; metilamida de ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3- trifluorometila-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico; metilamida de ácido 5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1 -(3- trifluorometila-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico; metilamida de ácido 5-[3-(4-ciano-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metil-2-oxo-1 - (3-trifluorometila-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carboxílico; e -5-[1 -(4-cianofenil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1 -[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; e farmaceuticalli sais aceitáveis de qualquer um disso.
9. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes como definido de acordo com a reivindicação 1 que compreende, (a) reagir um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 60</formula> em que L1 representa um grupo de saída (tal como halogênio ou hidroxila) e R11 R31 R61 R14 e W são como definido na fórmula (I), com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 60</formula> em que X, R4 e R5 são como definido na fórmula (I); ou (b) reagir um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 60</formula> em que Hal representa um átomo de halogênio e X1 R1, R3, R4, R5 e R6 são como definido na fórmula (I), com um nucleófilo R14-W-M em que R14 e W são como definido na fórmula (I) e M representa um grupo de ácido organo ou organo estanho; ou (c) quando W representa tiazolila ou oxazolila, reagir um com- posto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 60</formula> em que X, R1, R3, R4, R5, R6 e R14 são como definido na fórmula (I), com tiouréia ou formamida respectivamente; e opcionalmente depois de (a), (b) ou (c) realizar um ou mais dos seguintes: • converter o composto obtido a um outro composto da invenção • formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
10. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 8 em associação com um adju- vante farmaceuticamente aceitável, diluente ou portador.
11. Processo para a preparação de uma composição farmacêu- tica de acordo com a reivindicação 10 que compreende misturar um compos- to da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 8 com um adjuvante farma- ceuticamente aceitável, diluente ou portador.
12. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente ,acei- távél deste de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 8 para uso em terapia.
13. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações -1 a 8 na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças hu- manas ou condições em que a modulação de atividade de neutrófilo elastase é benéfica.
14. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma dentre ais reivindicações 1 a 8 na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de síndrome da angústia respiratória de adulto (ARDS), fibrose cística, enfisema pulmonar, bronquite incluindo bronquite crônicas, bronqui- ectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar, asma incluindo asma refrativa, rinite, psoríase, lesão por isquemia- reperfusão, artrite reumatóide, osteoartrite, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), ferida crônica, câncer, aterosclerose, úlceras pépticas, doença de Crohn, colites ulcerativas ou lesão da mucosa gástrica.
15. Método de tratar ou reduzir o risco de uma doença ou condi- ção em que a inibição de atividade de neutrófilo elastase é benéfica que compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quantia dade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma dentre as rei- vindicações 1 a 8.
16. Método de tratar, ou reduzir o risco de, uma doença inflama- tória ou condição que compreende administrar a um paciente em necessida- de deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qual- quer uma dentre as reivindicações 1 a 8.
17. Método, de acordo com a Reivindicação 15 ou Reivindicação -16, em que a doença ou condição é síndrome da angústia respiratória de adulto (ARDS), fibrose cística, enfisema pulmonar, bronquite incluindo bronquite crônica, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar, asma incluindo asma refrativa, rinite, psoríase, lesão por isquemia-reperfusão, artrite reumatóide, osteoartrite, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), ferimento crônico, câncer, aterosclerose, úlceras pépticas, doença de Crohn, colite ulcerativa ou lesão da mucosa gástrica.
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