ES2339607T3 - Derivados de 2-piridona para el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que es beneficiosa la inhibicion de la actividad de la elastasa neutrofila. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; W representa un anillo heterocíclico de 5 eslabones que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo; y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN, OH, NO2, alquilo C1-C3 sustituido con uno o mas átomos de F, alcoxiC1-C3, sustituido con uno o más átomos de F, NR10R11, C≡CR15, CONR16R17, CHO, alcanoiloC2-C4, S(O)xR18 y OSO2R19; R14 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 eslabones que comprende de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN, OH, NO2, alquilo C1-C3 sustituido con uno o mas átomos de F, alcoxi C1-C3 sustituido con uno o mas átomos de F, NR12R13, C≡CR30, CONR31R32, CHO, alcanoiloC2-C4, S(O)pR33 y OSO=R34; R10, R11, R12 y R13 representan independientemente H, alquilo C1-C6, formilo o alcanoilo C2-C6; o el grupo-NR10R11 o -NR12R13 juntos representan un anillo azacíclico de 5 a 7 eslabones que opcionalmente incorpora además un heteroátomo seleccionado de O, S y NR26; R15 y R30 representan independientemente H, alquilo C1-C3 o Si(CH3)3; R18, R19, R33 y R34 independientemente representan H o alquilo C1-C3; dicho alquilo está opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de F; R6 representa H o F; R3 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; dicho anillo está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, nitro, metilcarbonilo, NR35R36, alquilo C1-C3 sustituido con uno o más átomos de F o alcoxi C1-C3 sustituido con uno o más átomos de F; R35 y R36 representan independientemente H o alquilo C1-C3; dicho alquilo está opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de flúor, hidroxi y alcoxi C1-C6; X representa un enlace sencillo, O, NR24 o un groupo alquileno C1-C6 -Y-, en donde Y representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno, NR24 o S(O), y dicho alquileno está opcionalmente adicionalmente sustituido con OH, halógeno, CN, NR37R38, alcoxi C1-C3, CONR39R40, CO2R66, SO2R41 y SO2NR42R43; o R4 y X están unidos juntos de tal forma que el grupo -NR4X junto representa un anillo azacíclico de 5 a 7 eslabones que opcionalmente incorpora además un heteroátomo seleccionado de O, S y NR44; dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o NR45R46; dicho alquilo está opcionalmente sustituido además con OH; o R5 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de: i) fenoxi, ii)fenilo, iii)un anillo heteroaromático de 5- o 6 eslabones que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, iv)un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado C3-C6, o v)un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de oxígeno, S(O)r y NR20, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo, o R5 representa un sistema de anillo bicíclico en el que los dos anillos se seleccionan independientemente del sistema de anillo monocíclico definido en ii), iii), iv) y v) anteriormente, en donde los dos anillos están o fusionados juntos, o unidos directamente el uno al otro o están separados el uno del otro por un grupo de enlace seleccionado del oxígeno, S(O)t o alquileno C1-C6 que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos internos o terminales seleccionados del oxígeno, azufre y NR27 y que está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo y alcoxi C1-C6, el sistema de anillo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de oxígeno, CN, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, NR47R48, NO2, OSO2R49, CO2R50, C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)vR71, SO2NR56R57, alcoxi C1-C3 sustituido con uno o más átomos de F y alquilo C1-C3 sustituido con SO2R58 o con uno o más átomos de F; dicho alquilo C1-C6 está además opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 tio y -C(O)NR22R23; o R5 puede también representar H; R20 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo; R21 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, alcoxi C1-C3 y CONR59R60; R37 y R38 representan independientemente H, alquilo C1-C6, formilo o alcanoilo C2-C6; R47 y R48 representan independientemente H, alquilo C1-C6, formilo, alcanoilo C2-C6, S(O)qR61 o SO2NR62R63; dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido además con halógeno, CN, alcoxi C1 -C4 o CONR64R65; R41 y R61 representan independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2; w es 0, 1 o 2; x es 0, 1 o 2; v es 0, 1 o 2; R16, R17, R22, R23, R24, R26, R27, R31, R32, R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R62, R63, R64, R65 y R66 representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de 2-piridona para el
tratamiento de una enfermedad o afección en la que es beneficiosa la
inhibición de la actividad de la elastasa neutrófila.
La presente invención se refiere a derivados de
2-piridona, los procedimientos para su preparación,
las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en
terapia.
Las elastasas son posiblemente las enzimas más
destructivas del cuerpo, que tienen la capacidad de degradar
virtualmente todos los componentes del tejido conjuntivo. Se ha
implicado la degradación proteolítica descontrolada por elastasas
en diversas condiciones patológicas. La elastasa de los neutrófilos
humanos (hEN), un miembro de la superfamilia de la quimotripsina de
serina proteasas es una enzima de 33-KDa almacenada
en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos. En los
neutrófilos, la concentración de la EN superó los 5 mM y su cantidad
celular total se ha estimado que es hasta de 3 pg. Con la
activación, NE se libera rápidamente de los gránulos hacia el
espacio extracelular mientras que una parte permanece unida a la
membrana plasmática de los neutrófilos (véase Kawabat et al.
2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). La
principal función fisiológica intracelular de EN es la degradación
de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por los neutrófilos,
mientras que el principal objetivo para la elastasa extracelular es
la elastina (Janoff y Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128,
1137-1155). La EN es única, si se compara con otras
proteasas (por ejemplo, la proteinasa 3) porque tiene la capacidad
de degradar casi toda la matriz extracelular y proteínas del plasma
claves (véase Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol.
451, 1-10). Ésta degrada una amplia variedad
de proteínas de matriz extracelulares tales como la elastina,
colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citoquinas, etc.
(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11,
965-980). La EN es un mediador común principal de
muchos cambios patológicos vistos en enfermedades pulmonares
crónicas incluyendo daños epiteliales (Stockley, R.A. 1994, Am. J.
Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113).
El papel destructivo de la EN fue materializado
hace casi 40 años cuando Laurell y Eriksson publicaron una
asociación de la obstrucción crónica de la vías respiratorias y
enfisema con la deficiencia de
\alpha_{1}-antitripsina en suero (Laurell y
Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15,
132-140). Consecuentemente fue determinado que la
\alpha_{1}-antitripsina es el inhibidor endógeno
más importante de la EN humana. El desequilibrio entre la EN humana
y la antiproteasa endógena se cree que causa un exceso de la EN
humana en tejidos pulmonares lo que se considera como un factor
patogénico principal en las enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (EPOC). El exceso de EN humana muestra un perfil
destructivo prominente y toma parte activamente en la destrucción
de las estructuras pulmonares normales, seguido por el agrandamiento
irreversible de las vías respiratorias, como las vistas
principalmente en los enfisemas. Hay un aumento en la incorporación
de neutrófilos en los pulmones que está asociado con el aumento de
la carga de elastasa pulmonar y el enfisema en ratones deficientes
del inhibidor de \alpha_{1}-proteinasa (Cavarra
et al., 1996, Lab. Invest. 75,
273-280). Los individuos con altas concentraciones
del complejo del inhibidor de EN-\alpha_{1}
proteasa en el fluido del lavado bronqueoalveolar muestran una
disminución significativamente acelerada en las funciones pulmonares
comparado con aquellos con concentraciones menores (Betsuyaku et
al. 2000, Respiration, 67, 261-267). La
instilación de EN humana vía la tráquea en ratas causa hemorragias
pulmonares, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y
cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al.,
2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166,
496-500). Los estudios han mostrado que la fase
aguda del enfisema pulmonar y de la hemorragia pulmonar causada por
EN en hámsteres puede ser inhibida por
pre-tratamiento con inhibidores de EN (Fujie et
al.,1999, Inflamm. Res. 48,
160-167).
La inflamación de las vías respiratorias
predominante de neutrófilos y la obstrucción por moco de las vías
respiratorias son las características patológicas principales de la
EPOC, incluyendo la fibrosis quística y la bronquitis crónica. La
EN disminuye la producción de mucina, conduciendo a una obstrucción
mucosa de las vías respiratorias. Se ha publicado que la EN aumenta
la expresión del gen de mucina respiratorio principal, MUC5AC
(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir.Cell Biol.,
26, 447-452). La administración con aerosol
de EN a conejos de indias produce un daño epitelial extensivo a los
20 minutos del contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J Resp.
Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Además la
EN reduce la frecuencia del batido ciliar del epitelio respiratorio
humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax,
39, 663-667) lo que es consistente con el
menor aclaramiento mucociliar que es observado en pacientes con EPOC
(Currie et al., 1984, Thorax, 42,
126-130). La instilación de EN en las vías
respiratorias conduce a hiperplasia de glándula mucosa en hámsteres
(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132,
362-366). Un papel para la EN está también implicado
en la hipersecreción de moco en el asma. En un modelo de asma agudo
de conejo de india sensibilizado con alérgenos, un inhibidor de EN
previno la desgranulación de mastocitos y la hipersecreción de moco
(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13,
190-196).
También se ha demostrado que la EN está
implicada en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. EN: el complejo
inhibidor de \alpha_{1}-proteinasa aumenta en
el suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo que se correlaciona
con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et
al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125). En
un modelo murino de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de EN
redujo la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et
al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156,
260-265). Además los investigadores han mostrado
que los ratones deficientes de EN son resistentes a la fibrosis
pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001,
Chest,120, 35S-36S). Se encontró que la
concentración de EN en plasma se eleva en pacientes que progresaban
a SDRA implicando la importancia de EN en la patogénesis inicial de
la enfermedad SDRA. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res.
Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las
antiproteasas y EN complejadas con antiproteasa aumentan en el área
del cáncer de pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J.
2, 623-629). Los recientes estudios han
mostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen de EN
está asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón (Taniguchi
et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8,
1115-1120).
El daño pulmonar agudo causado por endotoxinas
en animales experimentales está asociado con concentraciones
elevadas de EN (Kawabata, et al., 1999, Am. J Resp. Crit.
Care, 161, 2013-2018). Se ha visto que la
inflamación pulmonar aguda causada por inyección intratraqueal de
lipopolisacáridos en ratones muestra una elevada actividad de EN en
el fluido del lavado bronqueoalveolar que se inhibe
significativamente con un inhibidor de EN (Fujie et al.,
1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125;
Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8,
1293-1299). La EN también juega un papel importante
en el aumento inducido por neutrófilos de la permeabilidad
microvascular pulmonar observada en un modelo de daño pulmonar agudo
causado por el factor \alpha de necrosis tumoral (TNF\alpha) y
el forbol miristato acetato (PMA) en pulmones de conejo
perfusionados aislados (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir.
Crit. Care Med., 157, 89-94).
También se ha sugerido un papel para la EN en el
engrosamiento de la pared vascular pulmonar e hipertrofia cardiaca
inducida por monocrotolina (Molteni et al., 1989, Biochemical
Pharmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de
serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por
monocrotalina y la remodelación en las arterias pulmonares de rata
inducida por monocrotalina (Cowan et al., 2000, Nature
Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes
han mostrado que la serina elastasa, es decir, la EN o elastasa
vascular son importantes en la muscularización inducida por el humo
de los cigarros de las arterias pulmonares pequeñas en conejos de
indias (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med.,
166, 954-960).
La EN juega un papel fundamental en el daño
isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000,
Brain Research, 858, 55-60), daño pulmonar
por isquemia-reperfusión (Kishima et al.,
1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) e
isquemia del miocardio en el corazón de la rata (Tiefenbacher et
al., 1997, Eur. J. Physiol., 433,
563-570). Las cocentraciones de EN humanos en plasma
aumentan significativamente por encima de lo normal en enfermedades
inflamatorias del intestino, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y
la colitis ulcerativa (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26,
1306-1311). Además también se ha asumido que la EN
está implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide (Adeyemi
et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). El desarrollo
de la artritis inducida por colágeno en ratones es suprimido por un
inhibidor de EN (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol.
165, 26-32).
Por eso, se conoce a la EN humana como una de
las serina proteasas más destructivas y ha sido implicada en varias
enfermedades inflamatorias. El importante inhibidor endógeno de la
EN humana es la \alpha_{1}-antitripsina. El
desequilibrio entre la EN humana y la antiproteasa se cree que
proporciona un exceso de la EN humana que resulta en la destrucción
de tejido descontrolada. El equilibrio entre proteasa/ antiproteasa
puede ser desestabilizado por una menor disponibilidad de la
\alpha_{1}-antitripsina tanto a través de la
desactivación por oxidantes tales como el humo de los cigarros, o
como resultado de la incapacidad genética de producir suficientes
concentraciones en suero. La EN humana ha sido implicada en el
avance o exacerbación de diversas enfermedades tales como el
enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad
respiratoria del adulto (SDRA), daño por reperfusión e isquemia,
artritis reumatoide e hipertensión pulmonar.
Los documentos de patente internacional WO
2005/026123, WO 2005/026124, WO2005/080372, WO2004/
043924 y WO 2004/020410 y el documento de patente europea EP 1 300 396 A1 describen ciertos derivados de la 2-piridona como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos. Los documentos de patente internacional WO2006/098683 y WO2006/098684 publicados ambos antes de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describen también ciertos derivados de la 2-piridona como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos.
043924 y WO 2004/020410 y el documento de patente europea EP 1 300 396 A1 describen ciertos derivados de la 2-piridona como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos. Los documentos de patente internacional WO2006/098683 y WO2006/098684 publicados ambos antes de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describen también ciertos derivados de la 2-piridona como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos.
El documento de patente internacional WO
2005021509 describe ciertos derivados de la quinolina como
inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos.
Según la presente invención, se proporciona por
lo tanto un compuesto de fórmula (I):
donde
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
W representa un anillo heterocíclico de 5
eslabones que comprende al menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde al menos uno
de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente
reemplazado con un grupo carbonilo; y en donde el anillo
heterocíclico está sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, OH, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de
F, alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F, NR^{10}R^{11}, C=CR^{15}, CONR^{16}R^{17},
CHO, alcanoilo C_{2}-C_{4},
S(O)_{x}R^{18} y OSO_{2}R^{19};
R^{14} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de 6 eslabones que comprende de 1 a 3 átomos de
nitrógeno en el anillo; dicho anillo está opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, OH, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de
F, alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F, NR^{12}R^{13}, C\equivCR^{30},
CONR^{31}R^{32}, CHO, alcanoilo
C_{2}-C_{4}, S(O)_{p}R^{33} y
OSO_{2}R^{34};
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
representan independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, formilo o alcanoilo
C_{2}-C_{6}; o el grupo NR^{10}R^{11} o
-NR^{12}R^{13} representan juntos un anillo azacíclico de 5 a 7
eslabones que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional
seleccionado de O, S y NR^{26};
R^{15} y R^{30} representan
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{3} o
Si(CH_{3})_{3};
R^{18}, R^{19}, R^{33} y R^{34}
representan independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{3}; dicho alquilo está opcionalmente
sustituido además con uno o más átomos de F;
R^{6} representa H o F;
R^{3} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 3
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; dicho
anillo está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente
seleccionado de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro,
metilcarbonilo, NR^{35}R^{36}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de F
o alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F;
R^{35} y R^{36} representan
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3};
siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido además con uno o más
átomos de F;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de flúor, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{6};
X representa un enlace sencillo, O, NR^{24} o
un grupo
alquileno-Y-C_{1}-C_{6},
en donde Y representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno,
NR^{24} o S(O)_{w}; y dicho alquileno está
opcionalmente adicionalmente sustituido con OH, halógeno, CN,
NR^{37}R^{38}, alcoxi C_{1}-C_{3},
CONR^{39}R^{40}, CO_{2}R^{66}, SO_{2}R^{41} y
SO_{2}NR^{42}R^{43};
o R^{4} y X se unen juntos tal que el grupo
-NR^{4}X representa un anillo azacíclico de 5 a 7 eslabones que
incorpora opcionalmente un heteroátomo más seleccionado de O, S y
NR^{44}; dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6} o NR^{45}R^{46}; dicho alquilo
está opcionalmente sustituido además con OH;
o R^{5} representa un sistema de anillo
monocíclico seleccionado de:
- i)
- fenoxi,
- ii)
- fenilo,
- iii)
- un anillo heteroaromático de 5- o 6 eslabones que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógen, oxígeno y azufre,
- iv)
- un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado C_{3}-C_{6}, o
- v)
- un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de oxígeno, S(O)_{r} y NR^{20}, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo,
- \quad
- o R^{5} representa un sistema de anillo bicíclico en el que los dos anillos se seleccionan independientemente del sistema de anillo monocíclico definido en ii), iii), iv) y v) anteriormente, en donde los dos anillos están o fusionados juntos, unidos directamente el uno al otro o están separados el uno del otro por un grupo de enlace seleccionado de oxígeno, S(O)_{t} o alquileno C_{1}-C_{6} que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos internos o terminales seleccionados del oxígeno, azufre y NR^{27} y que están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo y alcoxi C_{1}-C_{6},
- \quad
- el sistema de anillo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de oxígeno, CN, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NR^{47}R^{48}, NO_{2}, OSO_{2}R^{49}, CO_{2}R^{50}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{51}R^{52}, C(S)NR^{53}R^{54}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{55}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{v}R^{21}, SO_{2}NR^{56}R^{7}, alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de F y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con SO_{2}R^{58} o con uno o más átomos de F; dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}tio y -C(O)ONR^{22}R^{23};
- \quad
- o R^{5} puede también representar H;
- \quad
- R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}carbonilo o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo;
- \quad
- R^{21} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}; dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, alcoxi C_{1}-C_{3} y CONR^{59}R^{60};
- \quad
- R^{37} y R^{38} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, formilo o alcanoilo C_{2}-C_{6};
- \quad
- R^{47} y R^{48} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, formilo, alcanoilo C_{2}-C_{6}, S(O)_{q}R^{61} o SO_{2}NR^{62}R^{63}; dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido además con halógeno, CN, alcoxi C_{1} -C_{4} o CONR^{64}R^{65};
- \quad
- R^{41} y R^{61} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- \quad
- p es 0, 1 o 2;
- \quad
- q es 0, 1 o 2;
- \quad
- r es 0, 1 o 2;
- \quad
- t es 0, 1 o 2;
- \quad
- w es 0, 1 o 2;
- \quad
- x es 0, 1 o 2;
- \quad
- v es 0, 1 o 2;
- \quad
- R^{16} R^{17}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{31}, R^{32}, R^{39}, R^{40}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65} y R^{66} representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En el contexto de la presente especificación, a
menos que se establezca de otra forma, un grupo sustituyente
alquilo, alquenilo o alquinilo o un resto alquilo en un grupo
sustituyente puede ser lineal o ramificado. Igualmente, un grupo
alquileno puede ser lineal o ramificado.
En la definición de W, el anillo heterocíclico
de 5 eslabones puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas y
puede de este modo ser un sistema de anillo saturado o un sistema de
anillo parcialmente insaturado o un sistema de anillo completamente
insaturado.
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} (por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
En una realización de la invención, R^{1}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{2}, en particular un
grupo metilo.
W representa un anillo heterocíclico de
5-eslabones que comprende al menos un heteroátomo en
el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde al
menos uno de los átomos de carbono del anillo puede ser
opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo; y en donde el
anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro,
bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo o terc-butilo),
alcoxi C_{1}-C_{4} (por ejemplo metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi o terc-butoxi), ciano, OH, NO_{2},
alquilo C_{1}-C_{3}, sustituido con uno o más
átomos de F (por ejemplo CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
CH(CF_{3})_{2} y CH_{2}CH_{2}CF_{3}), alcoxi
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de
F (por ejemplo OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3},
OCH_{2}CH_{2}F, OCH_{2}CF_{3}, OCF_{2}CF_{3},
OCH(CF_{3})_{2} y OCH_{2}CH_{2}CF_{3}),
NR^{10}R^{11},
C\equivCR^{15}-C(O)NR^{16}R^{17},
CHO, alcanoilo C_{2}-C_{4} (por ejemplo
metilcarbonilo (acetilo), etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo o isopropilcarbonilo),
-S(O)_{x}R^{18}, y OSO_{2}R^{19}.
\newpage
En una realización, el grupo R^{14} y el
anillo de 2-piridona están unidos a un anillo de 5
eslabones W en una relación de 1,2.
En una realización, W representa un anillo
aromático de cinco eslabones, especialmente un anillo
heteroaromático de 5 eslabones no sustituido.
Ejemplos de sistemas de anillo heterocíclicos de
5 eslabones que pueden usarse, que pueden ser saturados o
parcialmente insaturados o completamente insaturados incluyen uno
cualquiera de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina,
imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, oxazolilo, pirazolilo,
tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo,
pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, furazanilo, triazolilo
y tetrazolilo.
Los sistemas de anillo preferidos para el grupo
W incluyen pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo.
En una realización, W representa pirazolilo,
triazolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo.
R^{14} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de 6 eslabones que comprende de 1 a 3 (o sea uno,
dos o tres) átomos de nitrógeno en el anillo; dicho anillo está
opcionalmente sustituido con al menos uno (o sea uno, dos tres o
cuatro) sustituyentes seleccionados de halógeno (o sea flúor, cloro,
bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{4} (por
ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo o terc-butilo),
alcoxi C_{1}-C_{4} (por ejemplo metoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi o terc-butoxi), CN, OH, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de
F (por ejemplo CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F,
CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
CH(CF_{3})_{2} y CH_{2}CH_{2}CF_{3}),
alcoxiC_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F (por ejemplo OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3},
OCH_{2}CH_{2}F, OCH_{2}CF_{3}, OCF_{2}CF_{3},
OCH(CF_{3})_{2} y OCH_{2}CH_{2}CF_{3}),
NR^{12}R^{13}, C\equivCR^{30}, CONR^{31}R^{32}, CHO,
alcanoilo C_{2}-C_{4} (por ejemplo
metilcarbonilo (acetilo), etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo o isopropilcarbonilo),
S(O)_{p}R^{33} y OSO_{2}R^{34}.
Ejemplos de un anillo heteroaromático de 6
eslabones que comprende de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo
incluyen piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y
triazinilo. Un sistema de anillo preferido es el piridinilo.
En una realización, un sustituyente en el anillo
aromático del grupo R^{14} sería en la posición 4-(para) con
relación al grupo W.
En una realización de la invención, R^{14}
representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 eslabones que
comprende de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo; dicho anillo
está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado de F, Cl, CN y CF_{3}.
En una realización de la invención, R^{14}
representa fenilo o piridinilo; dicho anillo está opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de F, Cl, CN y
CF_{3}.
En una realización de la invención, R^{14}
representa un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustutuido con
uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl,
CN y CF_{3}.
En una realización de la invención, R^{14}
representa fenilo o piridinilo; dicho anillo está 4-(para)
sustituido con F, Cl o CN y opcionalmente adicionalmente
sustituido.
En una realización de la invención, R^{14}
representa fenilo o piridinilo; dicho anillo está 4-(para)
sustituido con F, Cl o CN.
En una realización, R^{6} representa H.
R^{3} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 3 (o
sea uno, dos o tres) heteroátomos independientemente seleccionados
de O, S y N; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al
menos uno (o sea uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes
seleccionados de halógeno (o sea flúor, cloro; bromo o yodo),
alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), ciano, alcoxi
C_{1}-C_{6} (por ejemplo metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi o
n-hexoxi), nitro, metilcarbonilo, NR^{35}R^{36},
alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F (por ejemplo CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
CH(CF_{3})_{2} y CH_{2}CH_{2}CF_{3}) y
alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F (por ejemplo OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3},
OCH_{2}CH_{2}F, OCH_{2}CF_{3}, OCF_{2}CF_{3},
OCH(CF_{3})_{2} y OCH_{2}CH_{2}CF_{3}).
En otra realización, R^{3} representa un
anillo de fenilo o pirinidilo sustituido con al menos un
sustituyente (o sea uno, dos o tres sustituyentes)
independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metilo,
trifluorometilo y metilcarbonilo.
En una realización, R^{3} representa un grupo
fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados de flúor, cloro, ciano, nitro y trifluorometilo.
En otra realización, R^{3} representa un grupo
fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados de flúor, cloro y trifluorometilo.
En todavía otra realización, R^{3} representa
un grupo fenilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo
(preferiblemente en la posición meta).
En todavía otra realización, R^{3} representa
un grupo fenilo sustituido en posición meta con Br, Cl, CF_{3} o
CN.
R^{4} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} (por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejempo uno o dos sustituyentes)
independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi
C_{1}-C_{6} (por ejemplo metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi o
n-hexoxi).
En una realización, R^{4} representa hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de
hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{4}.
En otra realización, R^{4} representa
hidrógeno.
En una realización de la invención, X representa
un enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}-Y, en donde Y
representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, NR^{24} o
S(O)_{w}; dicho alquileno está opcionalmente
sustituido además con OH, halógeno, CN, NR^{37}R^{38}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, CONR^{39}R^{40},
CO_{2}R^{66}, SO_{2}R^{41} y SO_{2}NR^{42}R^{43}.
En una realización de la invención X representa
un enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}-Y, en donde Y
representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, NR^{24} o
S(O)_{w}; dicho alquileno está opcionalmente además
sustituido con OH, halógeno, CN, NR^{37}R^{38}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, CONR^{39}R^{40},
SO_{2}R^{41} y SO_{2}NR^{42}R^{43}.
En una realización de la invención, X representa
un grupo alquileno C_{1}-C_{6}-Y
e Y representa un enlace sencillo y el resto alquileno es un
alquileno C_{1}-C_{6} o
C_{1}-C_{4} o C_{1}-C_{2}
lineal o ramificado, optionalmente sustituido con OH, halógeno, CN,
CO_{2}R^{66} o alcoxi C_{1}-C_{3}.
En una realización de la invención, X representa
un grupo alquileno C_{1}-C_{6}-Y
e Y representa un enlace sencillo y el resto alquileno es un
alquileno C_{1}-C_{6} o
C_{1}-C_{4} o C_{1}-C_{2}
lineal o ramificado, optionalmente sustituido con OH, halógeno, CN
o alcoxi C_{1}-C_{3}.
En otra realización de la invención, X
representa alquileno C_{1}-C_{2} no sustituido,
particularmente metileno.
En otra realización de la invención, X
representa un enlace sencillo.
En una realización de la invención, R^{4} y X
están unidos juntos tal que el grupo -NR^{4}X representa un
anillo azacíclico de 5 a 7 eslabones que opcionalmente incorpora un
heteroátomo además seleccionado de O, S y NR^{44}; dicho anillo
está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6} o NR^{45}R^{46}; dicho alquilo
está opcionalmente sustituido además con OH. Ejemplos de anillo
azacíclico de 5 a 7 eslabones que opcionalmente incorporan un
heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{44} incluye
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y
perhidroazepina.
R^{5} representa un sistema de anillo
monocíclico seleccionado de
- i)
- fenoxi,
- ii)
- fenilo,
- iii)
- un anillo heteroaromático de 5 o 6 eslabones que comprende al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo) independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
- iv)
- un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado C_{3}-C_{6}, o
- v)
- un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones saturado o parcialmente insaturado que comprende al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo) independientemente seleccionados de oxígeno, S(O)_{r} y NR^{20}, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo,
- \quad
- o R^{5} representa un sistema de anillo bicíclico en el que los dos anillos son independientemente seleccionados de sistemas de anillo monocíclico definidos en ii), iii), iv) y v) anteriormente, en donde los dos anillos o están fusionados juntos, o unidos directamente uno a otro o están separados uno de otro por un grupo de enlace seleccionado de oxígeno, S(O)_{t} o alquileno C_{1}-C_{6} que comprende opcionalmente uno o más (por ejemplo uno o dos) heteroátomos internos o terminales seleccionados de oxígeno, azufre y NR^{27} y están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente (por ejemplo uno o dos sustituyentes) independientemente seleccionados de hidroxilo, oxo y alcoxi C_{1}-C_{6} (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi o n-hexoxi);
\newpage
el sistema de anillo monocíclico o bicíclico que
está opcionalmente sustituido (en un átomo del anillo) con al menos
un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes)
independientemente seleccionados de oxígeno (por ejemplo para
formar un N-óxido), CN, OH, alquilo C_{1}-C_{6}
(por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6} (por ejemplo metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi o
n-hexoxi), halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo
o yodo), NR^{47}R^{48}, NO_{2}, OSO_{2}R^{49},
CO_{2}R^{50}, C(=NH)NH_{2},
C(O)NR^{51}R^{52},
C(S)NR^{53}R^{54}, SC(=NH)NH_{2},
NR^{55}C(=NH)NH_{2},
-S(_{O})_{v}R^{21}, SO_{2}NR^{56}R^{57},
alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F (por ejemplo OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3},
OCH_{2}CH_{2}F, OCH_{2}CF_{3}, OCF_{2}CF_{3},
OCH(CF_{3})_{2} y OCH_{2}CH_{2}CF_{3}) y
alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con
SO_{2}R^{58} o con uno o más átomos de F (por ejemplo
CH_{2}SO_{2}R^{58}, CH_{2}CH_{2}SO_{2}R^{58},
CH(SO_{2}R^{58})CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
CH(CF_{3})_{2} y CH_{2}CH_{2}CF_{3}); dicho
alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente
adicionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} (por
ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi o n-hexoxi), alquilo
C_{1}-C_{6}tio (por ejemplo metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
terc-butiltio, n-pentiltio o
n-hexiltio) y -C(O)NR^{22}R^{23};
o R^{5} puede también representar hidrógeno.
Ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 0 6
eslabones incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, triazolilo tetrazolilo, tiadiazolilo,
piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Anillos preferidos
heteroaromáticos incluyen isoxazolilo, piridinilo, imidazolilo y
triazolilo.
A menos que se indique de otra manera, un
"anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6} saturado o
parcialmente insaturado" denota un anillo cicloalquilo no
aromático de 3 a 6 eslabones que opcionalmente incorpora uno o más
enlaces dobles, ejemplos del cual incluyen el ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y
ciclohexenilo. Un anillo cicloalquilo preferido es el
ciclopropilo.
A menos que se indique de otra manera, un
"anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7
eslabones" como se especificó anteriormente indica un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 eslabones
no aromático que opcionalmente incorpora uno o más enlaces dobles y
que opcionalmente incorpora un grupo carbonilo, ejemplos del cual
incluyen tetrahidrofuranilo, tetrametilenosulfonilo,
tetrahidropiranilo,
4-oxo-4H-piranil
(4H-piran-4-onilo),
pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, imidazolidinilo,
1,3-dioxolanil
(1,3-dioxaciclopentanilo), piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo (hexametileno iminilo),
pirrolidonilo y piperidonilo. Un anillo heterocíclico de 4 a 7
eslabones saturado o parcialmente insaturado preferido es el
pirrolidonilo.
Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos en
los que los dos anillos están fusionados juntos, unidos directamente
el uno al otro o están separados el uno del otro por un grupo de
enlace incluyen el bifenilo, tienilfenilo, pirazolilfenilo,
fenoxifenilo, fenilciclopropilo, naftilo, indanilo, quinolilo,
tetrahidroquinolilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo,
benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, isoquinolilo, cromanilo,
indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo, isocromanilo,
3H-indolilo, 1H-indazolilo,
quinuclidilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo,
morfolin-4-ilfenilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
1,3-benzodioxinilo y
3,4-dihidro-isocromenilo.
En una realización de la invención, R^{5}
representa un sistema de anillo monocíclico sustituido como se
definió anteriormente.
En otra realización de la invención, R^{5}
representa un sistema de anillo bicíclico sustituido como se
definió anteriormente.
En otra realización de la invención, R^{5}
representa H.
En una realización adicional de la invención,
R^{5} representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado
de
- i)
- fenoxi,
- ii)
- fenilo,
- iii)
- un anillo heteroaromático de 5 o 6 eslabones que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- iv)
- un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado C_{3}-C_{6}, o
- v)
- un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones saturado o parcialmente insaturado que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientmente de oxígeno, S(O)_{r} y NR^{20}, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo;
- \quad
- o R^{5} representa un sistema de anillo bicíclico en el que los dos anillos se seleccionan independientemente de los sistemas de anillo monocíclico definidos en ii), iii), iv) y v) anteriormente, en donde los dos anillos están fusionados juntos, unidos directamente el uno al otro o separados con un grupo de enlace seleccionado de oxígeno, metileno y S(O)_{t}; el sistema de anillo monocíclico o bicíclico está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH, -S(O)_{v}R^{21} y alquilo C_{1}-C_{4}.
En todavía una realización adicional de la
invención, R^{5} representa un sistema de anillo monocíclico
seleccionado de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6
eslabones que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo
seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, el sistema
de anillo monocíclico está sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de OH,
-S(O)_{v}R^{21} y alquilo
C_{1}-C_{4}.
En todavía una realización adicional de la
invención, R^{5} representa fenilo o piridinilo sustituido con
-S(O)_{v}R^{21} en donde v representa el número
entero 2.
En todavía otra realización adicional de la
invención, R^{5} representa fenilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de OH,
-S(O)_{v}R^{21} y alquilo
C_{1}-C_{4}.
En todavía una realización adicional de la
invención, R^{5} representa H.
En todavía una realización adicional de la
invención, R^{5} representa un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} no sustituido, particularmente
ciclopropilo.
En una realización, x es 2.
En una realización, p es 2.
En una realización, R^{10} y R^{11}
representan independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{3} o alquilo
C_{2}-C_{3} carbonilo.
En una realización, R^{12} y R^{13}
representan independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{3} o alquilo
C_{2}-C_{3} carbonilo.
En una realización adicional, R^{20}
representa hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonilo, (acetilo),
etilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
En una realización, v es 2.
R^{21} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} (por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo); dicho grupo
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH,
CN, alcoxi C_{1}-C_{3} y
CONR^{59}R^{60}.
En una realización según la invención, R^{21}
representa alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
En otra realización, R^{21} representa alquilo
C_{1}-C_{3} (particularmente metilo, etilo o
isopropilo) o ciclopropilo.
En otra realización, R^{41} representa alquilo
C_{1}-C_{3} (particularmente metilo, etilo o
isopropilo) o ciclopropilo.
En una realización de la invención, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{30}, R^{33},
R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{47},
R^{48}, R^{61}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26},
R^{27}, R^{31}, R^{32}, R^{39}, R^{40}, R^{42},
R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{49}, R^{50},
R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56},
R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{62}, R^{63},
R^{64}, R^{65} y R^{66} representan cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}, particularmente metilo, etilo,
1-propilo o 2-propilo.
En una realización de la invención, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{30}, R^{33},
R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{47}_{,}
R^{48}, R^{61}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26},
R^{27}, R^{31}, R^{32}, R^{39}, R^{40}, R^{42},
R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{49}, R^{50},
R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56},
R^{57}, R^{55}, R^{59}, R^{60}, R^{62}, R^{63},
R^{64}, R^{65} y R^{66} representan cada uno
independientemente hidrógeno o metilo.
En una realización de la invención, R^{66}
representa hidrógeno.
En una realización de la invención,
R^{1} representa metilo;
W representa un anillo heteroaromático de 5
eslabones, y el grupo R^{14} y el anillo de
2-piridona están unidos al anillo de 5 eslabones W
en una relación 1,2;
R^{14} representa fenilo o piridinilo; dicho
anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado de F, Cl, CN y CF_{3};
R^{6} representa H;
R^{3} representa un grupo fenilo sustituido
con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de
flúor, cloro, ciano, nitro o trifluorometilo;
R^{4} representa hidrógeno;
X representa un alquileno
C_{1}-C_{2} no sustituido, particularmente
metileno; y
R^{5} representa fenilo sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente de OH,
-S(O)_{v}R^{21} y alquilo
C_{1}-C_{4} en donde v representa el número
entero 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención,
R^{1} representa metilo;
W representa un anillo heteroaromático de 5
eslabones, y el grupo R^{14} y el anillo de
2-piridona están unidos al anillo de 5 eslabones W
en una relación 1,2;
R^{14} representa fenilo o piridinilo; dicho
anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado de F, Cl, CN y CF_{3};
R^{6} representa H;
R^{3} representa un grupo fenilo sustituido
con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de
flúor, cloro, ciano, nitro o trifluorometilo.
R^{4} representa hidrógeno;
X representa un alquileno
C_{1}-C_{2} no sustituido, particularmente
metileno; y
R^{5} representa H.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención,
R^{1} representa metilo;
W representa un anillo heteroaromático de 5
eslabones, y el grupo R^{14} y el anillo de
2-piridona están unidos al anillo de 5 eslabones W
en una relación 1,2;
R^{14} representa fenilo o piridinilo; dicho
anillo está 4-(para) sustituido con F, Cl o CN;
R^{6} representa H;
R^{3} representa un grupo fenilo sustituido en
la posición meta con Br, Cl, CF_{3} o CN;
R^{4} representa hidrógeno;
X representa un alquileno
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado sustituido
opcionalmente con OH,
halógeno, CN, CO_{2}R^{66} o alcoxi
C_{1}-C_{3}; y
R^{5} representa H.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
5-[1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxa-
mida;
mida;
5-[1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;
5-[2-amino-5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-
carboxamida;
carboxamida;
5-[4-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxa-
mida;
mida;
5-[2-amino-5-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-
carboxamida;
carboxamida;
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;
metilamida del ácido
5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;
metilamida del ácido
5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H
pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;
metilamida del ácido
5-[3-(4-ciano-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;
y
5-[1-(4-cianofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de uno
cualquiera de los mismos.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
como se definió anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable,
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en donde L^{1} representa un
grupo saliente (tal como halógeno o hidroxi) y R^{1}, R^{3},
R^{6}, R^{14} y W son como se definieron en la fórmula
(I),
con un compuesto de la fórmula
n donde X, R^{4} y R^{5} son
como se definieron en la fórmula (I);
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
en donde Hal representa un átomo de
halógeno y X, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como
se definieron en la fórmula
(I),
\global\parskip1.000000\baselineskip
con un nucleófilo
R^{14}-W-M en donde R^{14} y W
son como se definieron en la fórmula (I) y M representa un grupo
ácido organoestánnico u organoborónico; o
(c) cuando W representa tiazolilo u oxazolilo,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
en donde X, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{14} son como se definieron en la
fórmula
(I),
con tiourea o formamida respectivamente;
y opcionalmente después de (a), (b), o (c),
realizar uno o más de los siguientes:
- \bullet
- convertir el compuesto obtenido en un compuesto más de la invención
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento (a), la reacción puede
llevarse a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como
diclorometano o N-metilpirrolidinona a una
temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 0ºC a punto de
ebullición del disolvente. Si es necesario o se desea, pueden
añadirse una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU
(O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato), HOAT
(1-hidroxi-7-azabenzotriazol),
HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol) o DIEA
(N,N-diisopropiletilamina).
En el procedimiento (b), la reacción puede
llevarse a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como
DMF, NMP ortotolueno o una mezcla de los mismos a temperaturas altas
(o sea, por encima de la temperatura ambiente, 20ºC), por ejemplo,
en el intervalo de 50ºC a 150ºC y en presencia de un catalizador de
metal de transición adecuado tal como
bis(tri-t-butilfosfina)paladio.
Si es necesario o se desea, puede añadirse una base tal como
carbonato potásico.
En el procedimiento (c), la reacción puede
llevarse a cabo convenientemente calentando juntos los dos
materiales de partida en un disolvente orgánico adecuado tal como
acetonitrilo a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 50 a
150ºC.
Los procedimientos específicos para la
preparación de los compuestos de Fórmula (I) se describen en la
sección de Ejemplos de la presente solicitud. Tales procedimientos
forman un aspecto de la presente invención.
Los materiales de partida necesarios están
comercializados, son conocidos por la bibliografía o pueden
prepararse usando técnicas conocidas. Los procedimientos
específicos para la preparación de ciertos materiales de partida
clave se describen en la sección de Ejemplos de la presente
solicitud y dichos procedimientos forman un aspecto de la presente
invención.
Ciertos productos intermedios de fórmulas (II),
(IV) y (V) son nuevos. Dichos productos intermedios nuevos forman
otro aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en otros compuestos de fórmula (I) usando procedimientos
convencionales.
Se apreciará por aquellos versados en la técnica
que en los procedimientos de la presente invención puede ser
necesario proteger ciertos grupos funcionales tal como grupos
hidroxi o amino mediante grupos protectores. Por lo tanto, la
preparación de los compuestos de Fórmula (I) puede implicar, en una
etapa adecuada, la adición y/o eliminación de uno o más grupos
protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Chemistry',
editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective
Groups in Organic Synthesis', 3ª edición, T. W. Greene y P. G. M.
Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como un
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, acetato, fumarato,
maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato,
metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas estereoisómeras. Debe entenderse que la invención abarca el
uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (incluyendo
atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas,
incluyendo los racematos. El uso de tautómeros y sus mezclas también
forman un aspecto de la presente invención. Se desean en particular
formas enantioméricamente puras.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen actividad como productos
farmacéuticos, en particular como moderadores de las proteasas de
serina tales como la proteinasa 3 y la elastasa pancreática y,
especialmente, la elastasa de los neutrófilos humana, y pueden por
lo tanto ser beneficiosos en el tratamiento o profilaxis de las
enfermedades y trastornos inflamatorios.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse en el tratamiento de
enfermedades del sistema respiratorio tales como las enfermedades
obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, que
incluye asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, provocada
por ejercicio, provocada por medicamentos (que incluye las
provocadas por la aspirina y AINEs) y provocada por el polvo, tanto
intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras
causas de hipersensibilidad de las vías respiratorias; enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye
bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema; bronquiectasia;
fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de campesino y enfermedades
relacionadas; alveolitis alérgica; fibrosis pulmonar, que incluye
alveolitis fibrilante criptógena, neumonías intersticiales
idiopáticas, terapia antineoplásica complicada con fibrosis, e
infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras
infecciones micóticas; complicaciones de trasplante pulmonar;
trastornos vasculares y trombóticos del sistema vascular pulmonar e
hipertensión pulmonar; actividad antitusígena que incluye
tratamiento de tos crónica asociada a enfermedades inflamatorias y
secretoras de las vías respiratorias, y tos yatrogénica; rinitis
aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis
vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye
rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección
vírica aguda que incluye el resfriado común, e infección debida a
virus sincitiales respiratorios, gripe, coronavirus (que incluye
SARS) y adenovirus.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden también usarse en el tratamiento
de enfermedades de los huesos y articulaciones tales como la
artritis asociada con o incluyendo la osteoartritis/osteoartrosis,
tanto primaria como secundaria a, por ejemplo, la displasia de
cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y
dolor cervical; artritis reumatoide y enfermedad de Still;
espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis
anquilosante, artropatía psoriásica, artritis reactiva y
espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras
artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos, tales
como tuberculosis, que incluye el mal de Pott (tuberculosis
vertebral) y el síndrome de Poncet; sinovitis causada por cristales
aguda o crónica, que incluye gota por urato, enfermedad por
deposición de pirofosfato de calcio, y tendinitis, bursitis y
sinovitis relacionadas con la apatita de calcio; enfermedad de
Behçet; síndrome de Sjögren primario y secundario; esclerodermia
generalizada y esclerodermia localizada; lupus eritematoso
diseminado, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad
indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias que
incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática;
artritis reumatoide juvenil que incluye artritis inflamatorias
idiopáticas de cualquier distribución en articulaciones y síndromes
asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones generalizadas;
vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de
Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis
nudosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con
infecciones víricas, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas
y paraproteínas; lumbalgia; poliserositis familiar recurrente,
síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar
hiberniana (síndrome periódico asociado al receptor del TNF),
enfermedad de Kikuchi; artalgias causadas por fármacos, tendinitis y
miopatías.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden también usarse en el tratamiento
del dolor y la remodelación del tejido conector de los trastornos
musculoesqueléticos debido a lesiones [por ejemplo, lesiones del
deporte] o enfermedad: artritis (por ejemplo artritis reumatoide,
osteoartritis, gota o artropatía cristalina), otras enfermedades de
las articulaciones (tal como la degeneración del disco
intervertebral o la degeneración de la articulación
temporomandibular), enfermedad con remodelación ósea (tal como
osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis), policondritis,
escleroderma, trastorno del tejido conectivo mixto,
espondiloartropatías o enfermedad periodóntica (tal como
periodontitis);
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden también usarse en el tratamiento
de enfermedades de la piel tales como la soriasis, dermatitis
atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis de eczema, y
reacciones de hipersensibilidad de tipo retrasado; fito- y
fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme,
liquen plano, liquen escleroatrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide
cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide,
epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas
tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie
masculina, síndrome de Sweet, síndrome de
Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis,
tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos,
cáncer de piel no melanómico y otras lesiones displásicas;
trastornos causados por fármacos, que incluyen erupciones debidas a
la fijación de un fármaco.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden también usarse en el tratamiento
de enfermedades de los ojos tales como la blefaritis;
conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y
primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis;
autoinmunitaria; trastornos degenerativos o inflamatorios que
afectan la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática;
sarcoidosis; infecciones que incluyen las víricas, fúngicas y
bacterianas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden también usarse en el tratamiento
de enfermedades del sistema gastrointestinal tales como la
glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, que incluye por
reflujo; gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de
Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, prurito
anal; enfermedad celiaca, sindrome del intestino irritable, diarrea
no inflamatoria y alergias relacionadas con la comida que pueden
tener efectos en partes diferentes del intestino (por ejemplo,
migraña, rinitis o eczema).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse también en el tratamiento
de enfermedades del sistema cardiovascular tal como
ateroesclerosis, que afecta la circulación periférica y coronaria;
pericarditis; miocarditis, miocardiopatías inflamatorias y
autoinmunitarias que incluyen sarcoide miocárdico; lesiones por
reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis que
incluye la infecciosa (por ejemplo, sifilítica); vasculitis;
trastornos de las venas proximales y periféricas, que incluyen
flebitis y trombosis, que incluye trombosis venosa profunda y
complicaciones de venas varicosas.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden también usarse en oncología tal
como en el tratamiento de cánceres comunes que incluye tumores de
próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon,
estómago, piel y cerebro y cánceres que afectán a la médula espinal
(que incluye leucemias) y el sistema linfoproliferativo, tal como
linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin; que incluye
la prevención y tratamiento de enfermedades metastásicas y
recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos.
En particular, los compuestos de la fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en el
tratamiento del distrés respiratorio del adulto (SDRA), la fibrosis
cística, el enfisema pulmonar, la bronquitis que incluye
bronquitis crónica, bronquiestasis, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), hipertensión pulmonar, asma que incluye asma
refractaria, rinitis, psoriasis, Iesión de reperfusión isquémica,
artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS), lesión crónica, cáncer,
aterosclerosis, úlcera péptica, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa y lesión de la mucosa gástrica.
Más particularmente, los compuestos de la
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse
en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), asma y rinitis.
Aún más particularmente, los compuestos de
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse
en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC).
Así, la presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo como aquí y anteriormente se definió para su uso en
terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como aquí y anteriormente se
definió en la fabricación de un medicamento para su uso en
terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como aquí y anteriormente se
definió en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
las enfermedades o condiciones humanas en las que la modulación de
la actividad de la elastasa de los neutrófilos es beneficiosa.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como aquí y anteriormente se
definió en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como aquí y anteriormente se
definió en la fabricación de un medicamento para usar en el
tratamiento del síndrome del distrés respiratorio del adulto
(SDRA), la fibrosis quística, el enfisema pulmonar, la bronquitis
que incluye bronquitis crónica, bronquiestasis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), hipertensión pulmonar, asma que
incluye asma refractaria, rinitis, psoriasis, Iesión de reperfusión
isquémica, artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS), lesiones crónicas, cáncer,
aterosclerosis, úlcera péptica, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa y lesión de la mucosa gástrica.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió aqui y
anteriormente en la fabricación de un medicamento para usar en el
tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC).
En el contexto de la presente solicitud, la
terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a
menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los
términos "terapéutico" y "terapéuticamente " deberían
interpretarse en consecuencia.
La profilaxis se espera que sea particularmente
relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un
episodio previo, o que por otra parte se han considerado en un
riesgo mayor, de la enfermedad o condición en cuestión. Las
personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección
particular incluyen generalmente aquéllas que tienen una historia
familiar de la enfermedad o afección o aquéllas que han sido
identificadas por análisis o rastreo genético que son
particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o
afección.
La invención también describe un método para
tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad o trastorno en el
que la inhibición de la actividad de la elastasa de neutrófilos es
beneficiosa que comprende administrar a un paciente con necesidad
del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se
ha definido anteriormente en esta solicitud.
La invención también describe un método para
tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad o trastorno
inflamatorio que comprende administrar a un paciente con necesidad
del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se
ha definido anteriormente en esta solicitud.
La invención también describe un método para
tratar, o reducir el riesgo de, el síndrome del distrés respiratorio
del adulto (SDRA), la fibrosis quística, enfisema pulmonar,
bronquitis incluyendo la bronquitis crónica, bronquiestasis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hipertensión
pulmonar, asma que incluye asma refractaria, rinitis, psoriasis,
Iesión de reperfusión isquémica, artritis reumatoide, osteoartritis,
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), lesiones
crónicas, cáncer, aterosclerosis, úlcera péptica, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa o lesión de la mucosa gástrica, que
comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente eficaz del mismo como se ha descrito
anteriormente en esta solicitud.
La invención también describe un método para
tratar, o reducir el riesgo de, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) que comprende administrar a un paciente con necesidad
del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se
ha definido anteriormente en esta solicitud.
Para los usos terapéuticos mencionados
anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria de los compuestos
de la invención puede estar en el intervalo de 0,05 mg/kg a 100
mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por sí
mismos pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I) /sal
(ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente
o vehículo, farmacéuticamente aceptables. Procedimientos
convencionales para la selección y preparación de formulaciones
farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo,
"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E.
Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99%
en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en
peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más
preferiblemente de 0,10 a 50% en peso de ingrediente activo, estando
todos los porcentajes en peso referidos a la composición total.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió
anteriormente en esta solicitud, junto con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención
que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente
en esta solicitud con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente acepta-
bles.
bles.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas de forma tópica (por ejemplo en la piel o el pulmón
y/o las vías respiratorias) en la forma de, por ejemplo, cremas,
soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA) y
formulaciones de polvo seco, por ejemplo formulaciones en el
dispositivo de inhalación conocido como el Turbuhaler®; o
sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones; o
por administración subcutánea; o por administración rectal en forma
de supositorios; o por vía transdérmica.
Las formulaciones en polvo seco y los aerosoles
de HFA presurizados de los compuestos de la invención se pueden
administrar por inhalación oral o nasal. Para la inhalación el
compuesto está de forma adecuada finamente dividido. El compuesto
finamente dividido preferiblemente tiene un diámetro promedio de
masa de menos de 10 \mum, y puede suspenderse en una mezcla de
propelente con la ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso
C_{8}-C_{20} o su sal, (por ejemplo, ácido
oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un
tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador
puede ser un inhalador de una sola dosis o de multidosis y puede ser
un inhalador de polvo seco accionado por la inspiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto de la
invención finamente dividido con una sustancia vehiculizante, por
ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar, u otro
poliol. Los vehículos adecuados son azúcares, por ejemplo, lactosa,
glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa,
sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto
finamente dividido puede estar revestido con otra sustancia. La
mezcla en polvo también se puede administrar en cápsulas de gelatina
duras, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto
activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente
dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación.
Este polvo de partículas esféricas puede rellenar el depósito de
fármaco de un inhalador de multidosis, por ejemplo el conocido como
Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis
deseada que es entonces inhalada por el paciente. Con este sistema
se dispensa el compuesto activo con o sin sustancia vehículo al
paciente.
Para la administración oral el compuesto de la
invención puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por
ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un
derivado de celulosa; un aglomerante, por ejemplo, gelatina o
polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de
magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina,
y similares, y luego se prensan en comprimidos. Si son necesarios
comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se ha descrito
anteriormente, se pueden revestir con una disolución concentrada de
azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina,
talco, dióxido de titanio. Alternativamente, el comprimido puede
revestirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente
orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas blandas de
gelatina, el compuesto de la invención se puede mezclar con, por
ejemplo, aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina
dura pueden contener gránulos del compuesto usando cualquiera de
los escipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
También las formulaciones líquidas o semisólidas de los compuestos
de la invención pueden llenarse dentro de cápsulas de gelatina
dura.
Las preparaciones líquidas para la
administración oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones,
por ejemplo disoluciones que contienen el compuesto de la
invención, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua,
glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones
líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes,
sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros
excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse junto con otros compuestos usados para el tratamiento
de las condiciones anteriores.
La invención se refiere además a terapias de
combinación en las que un compuesto de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la
invención, se administra al mismo tiempo o sucesivamente o como un
preparado combinado con otro agente o agentes terapéuticos, para el
tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas.
En particular, para el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias tales como (pero no limitadas a) artritis
reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, neumopatía
obstructiva crónica (COPD), psoriasis y enfermedad inflamatoria del
intestino, los compuestos de la invención pueden combinarse con
agentes enumerados a continuación.
Agentes anti-inflamatorios no
esteroideos (en adelante AINEs) que incluyen inhibidores no
selectivos de ciclo-oxigenasa
COX-1/COX-2 si se aplican por vía
tópica o general (tal como piroxicam, diclofenaco, ácidos
propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno,
cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico,
indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como
fenilbutazona, salicilatos tal como la aspirina); inhibidores
selectivos de COX-2 (tales como meloxicam,
celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y
etoricoxib); donantes de óxido nítrico que inhiben la
ciclo-oxigenasa (CINOD); glucocorticosteroides (si
se administran por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa o
intra-articular); metotrexato; leflunomida;
hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u
otras preparaciones de oro orales o parenterales; analgésicos;
diacereína; terapias intra-articulares tales como
derivados de ácido hialurónico; y complementos nutritivos tal como
glucosamina.
La presente invención todavía se refiere además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, junto con una citoquina o
agonista o antagonista de la función de citoquina, (incluyendo
agentes que actúan en la serie de reacciones de señalización de
citoquina tales como los moduladores del sistema SOCS) incluyendo
alfa-, beta- y gamma-interferones; factor de
crecimiento insulinoide tipo I (IGF-1);
interleucinas (IL) que incluyen IL1 a 23, y antagonistas o
inhibidores de interleucina tal como anakinra; inhibidores del
factor alfa de la necrosis tumoral (TNF-\alpha)
tal como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (por
ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y
antagonistas del receptor TNF que incluye moléculas de
inmunoglobulina (tal como etanercept) y agentes de bajo peso
molecular tal como pentoxifilina.
Además la invención se refiere a una combinación
de un compuesto de la invención, o a una de sus sales
farmacéuticamente aceptables con un anticuerpo monoclonal que se
dirige a linfocitos B (tales como CD20 (rituximab),
MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig,
HuMax Il-15).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención todavía se refiere además
a la combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, con un modulador de la función
del receptor de quimioquina tal como un antagonista de CCR1, CCR2,
CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y
CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3,
CXCR4 y CXCR5 (para la familia
C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia
C-X_{3}-C.
La presente invención además se refiere a la
combinación de un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, con un inhibidor de matriz de
metaloproteasa (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas
y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente
colagenasa-1 (MMP-1),
colagenasa-2 (MMP-8),
colagenasa-3 (MMP-13),
estromelisina-1 (MMP-3),
estromelisina-2 (MMP-10) y
estromelisina-3 (MMP-11) y
MMP-9 y MMP-12, que incluyen agentes
tales como la doxiciclina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de la biosíntesis de
leucotrieno, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa
(5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de
la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileutón;
ABT-761; fenleuton; tepoxalina;
Abbott-79175; Abbott-85761; una
N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamida;
2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas;
metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138;
el compuesto SB-210661; compuestos de
2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tal como
L-739.010; un compuesto de
2-cianoquinolina tal como L-746.530;
o un compuesto de indol o quinolina tales como
MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un antagonista receptor de los
leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que
consiste en los fenotiazin-3-1s tal
como L-651.392; compuestos de amidino tales como
CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast;
bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales
como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast
(MK-679), RG-12525,
Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x
7195.
La presente invención todavía se refiere además
a la combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de
fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantina que incluye
teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE
que incluye un inhibidor de PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D
o un inhibidor de PDE5.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un antagonista del receptor tipo 1
de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina,
fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina,
levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o
mizolastina; aplicada por vía oral, tópica o parenteral.
La presente invención todavía se refiere además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de la bomba de
protones (tal como omeprazol) o un antagonista receptor tipo 2 de
histamina gastroprotector.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un antagonista del receptor tipo 4
de histamina.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agente simpatomimético
vasoconstrictor agonista
alfa-1/alfa-2 adrenorreceptor, tal
como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina,
pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de
oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de
xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de
etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y agentes anticolinérgicos incluyendo
el antagonista (M1, M2 y M3) del receptor muscarínico tal como
atropina, hioscina, glucopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro
de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agonista
beta-adrenorreceptor (que incluye subtipos
1-4) de beta receptor tal como isoprenalina,
salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina,
bitolterol mesilato, o pirbuterol, o uno de sus enantiómeros
quirales.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y una cromona, tal como el
cromoglucato sódico o el nedocromil sódico.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, con un glucocorticoide, tal como
flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de
beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o
furoato de mometasona.
\newpage
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, con un agente que modula un receptor
hormonal nuclear tales como los PPARs.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, junto con inmunoglobulina (Ig) o
una preparación Ig o antagonista o anticuerpo que modula la función
de Ig tal como anti-IgE (por ejemplo
omalizumab).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y otro agente
anti-inflamatorio aplicado por vía tópica o
sistémica, tal como talidomida o uno de sus derivados, un
retinoide, ditranol o calcipotriol.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y a combinaciones de
aminosalicilatos y sulfapiridina tales como sulfasalazina,
mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomoduladores
tales como las tiopurinas, y corticosteroides tal como
budesonida.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, junto con un agente antibacteriano tal
como un derivado de la penicilina, una tetraciclina, un macrólido,
una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol,
un aminoglucósido inhalado; un agente antivírico que incluye
aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir,
amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un
inhibidor de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y
saquinavir, una transcriptasa inversa de nucleósido tal como
didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ozidovudina; o un
inhibidor de la transcriptasa inversa de no nucleósidos tal como
nevirapina o efavirenz.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agente cardiovascular tal
como un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador
beta-adrenorreceptor, un inhibidor de la enzima que
convierte la angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de
angiotensina-2; un agente reductor de lípidos tal
como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de
las células sanguíneas tal como pentoxifilina; un trombolítico o un
anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación de
plaquetas.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y de un agente para el SNC tal como un
antidepresivo (tal como sertralina), un fármaco
anti-parkinsoniano (tal como deprenil,
L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MAOB
tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de comP tal como
tasmar, un inhibidor de A-2, un inhibidor de la
reabsorción de la dopamina, un antagonista del NMDA, un agonista de
nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de la óxido
nítrico sintasa neuronal) o un fármaco contra el Alzheimer tal como
donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de
COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agente para el tratamiento
del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de actuación
central o periférica (por ejemplo un opioide o uno de sus
derivados), carbamazepina, fenitoína, valproato sódico,
amitriptilina u otro(s) agente(s) antidepresivos,
paracetamol, o un agente anti-inflamatorio no
esteroideo.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, junto con un agente anestésico local
aplicado por vía parenteral o tópica (que incluye inhalado) tal
como lignocaína o uno de sus derivados.
Un compuesto de la presente invención, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, puede utilizarse también en
combinación con un agente contra la osteoporosis que incluye un
agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como
alendronato.
La presente invención se refiere todavía además
a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, junto con un: (i) inhibidor de
triptasa; (ii) antagonista del factor de activación de plaquetas
(PAF); (iii) inhibidor de la enzima conversora de interleucina
(ICE); (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de adhesión de
moléculas, incluyendo los antagonistas de VLA-4;
(vi) catepsina; (vii) inhibidor de quinasa tal como un inhibidor de
tirosina quinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo
Gefitinib o mesilato de Imatinib), una serina/treonina quinasa (tal
como un inhibidor de una MAP quinasa tal como p38, JNK, proteína
quinasa A, B o C, o IKK), o una quinasa involucrada en la regulación
del ciclo celular (tal como una quinasa dependiente de ciclina);
(viii) inhibidor de glucosa-6
fosfato-deshidrogenasa; (ix) antagonistas del
receptor de quinina-B.sub1. - o B.sub2.; (x) agente
contra la gota, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidor de la
xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico,
por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzobromarona; (xiii)
secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor
transformador de crecimiento (TGF\beta); (xv) factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de
crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de
fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de
capsaicina; (xix) antagonista del receptor de taquiquinina NK.sub1.
o NK.sub3. tales como NKP-608C,
SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx)
inhibidor de elastasa tal como UT-77 o
ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima conversora de
TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidor de la sintasa
inducida por óxido nítrico (iNOS); (xxiii) molécula del homólogo de
receptor de quimioatrayente expresada en células TH2, (tal como un
antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente
modulador de la función de los receptores similares a Toll (TLR),
(xxvi) agente modulador de la actividad de receptores purinérgicos
tal como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activación del factor de
transcripción tal como NFkB, API o STATS.
Un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, puede utilizarse también en
combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento
del cáncer, por ejemplo los agentes adecuados incluyen:
- (i)
- un fármaco antiproliferante/antineoplásico o una de sus combinaciones, utilizado en oncología médica, tal como un agente de alquilación (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo antifolato tal como una fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide de las vincas tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorrelbina, o un taxano tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán o camptotecina);
- (ii)
- un agentes citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador por disminución del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista de LHRH o un agonista de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestágeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de 5\alpha-reductasa tal como finasterida;
- (iii)
- un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de la metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa);
- (iv)
- un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina quinasa o un inhibidor de serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo el inhibidor de tirosina quinasa de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- un agente antiangiogénico tal como el que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivasculares bevacizumab, compuestos tales como los descritos en los documentos de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o compuestos que funcionan por otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función \alphav\beta3 de integrina o una angioestatina);
- (vi)
- un agente de daño vascular tal como combrestatina A4, o un compuesto descrito en los documentos de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213;
- (vii)
- un agente utilizado en terapia antisentido, por ejemplo la dirigida a una de las dianas enumeradas anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- un agente utilizado en una propuesta de terapia génica, por ejemplo propuestas para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, propuestas de GDEPT (por sus siglas en inglés, terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como la politerapia génica multirresistente; o
- (ix)
- un agente utilizado en una propuesta inmunoterapéutica, por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como transfección con citoquinas tal como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de linfocitos T, propuestas que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como los dendrocitos transfectados con citoquina, propuestas que utilizan estirpes celulares tumorales transfectadas por citoquinas y propuestas que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
\newpage
En particular los compuestos de la invención
pueden administrarse en conjunción con un segundo ingrediente activo
que está seleccionado de:
- a)
- un inhibidor de PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D;
- b)
- un agonista del receptor \beta adrenérgico tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol o indacaterol;
- c)
- un antagonista del receptor muscarínico (por ejemplo un antagonista de M1, M2 o M3, tal como un antagonista selectivo de M3) tal como bromuro de ipratropium, bromuro de tiotropium, bromuro de oxitropium, pirenzepina o telenzepina;
- d)
- un modulador de la función del receptor de quemoquina (tal como un antagonista del receptor CCR1 o CCR8);
- e)
- un inhibidor de la función de la quinasa;
- f)
- un agonista del receptor glucocorticoide no esteroídico;
- g)
- un agonista del receptor glucocorticoide esteroídico; y
- h)
- un inhibidor de proteasa (tal como un inhibidor MMP12 o MMP9 );
La presente invención se explicará
adicionalmente a continuación mediante referencia a los siguientes
ejemplos ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros ^{1}H RMN y ^{13}C RMN fueron
registrados en un instrumento Inova 400 MHz de Varian o
Mercury-VX 300 MHz de Varian. Los picos centrales de
cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm),
dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm),
acetonitrilo-d_{3} (\delta_{H} 1,95 ppm) o
metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,31 ppm) fueron usados como
referencias internas. La cromatografía de columna se llevó a cabo
mediante el uso de gel de sílice (0,040-0,063 mm,
Merck). A menos que se establezca de otra manera, los materiales de
partida eran comercialmente disponibles. Todos los disolventes y
reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se usaron como
se recibieron.
El siguiente método fue usado para el análisis
LC/MS:
Instrumento Agilent 1100; Columna Symmetry 2,1 x
30 mm de Waters; Masa por APCI; Caudal 0,7 ml/min; Longitud de onda
254 nm; Disolvente A: agua +0,1% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo
+ 0,1% de TFA; Gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1
min.
La cromatografía analítica fue realizada en una
columna C_{18} de Symmetry, 2,1 x 30 mm con 3,5 \mum de tamaño
de partículas, con acetonitrilo/agua/0,1% ácido trifluoroacético
como fase móvil en un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo en 8
minutos a un flujo de 0,7 ml/min.
Las abreviaturas o términos usados en los
ejemplos tienen los siguientes significados:
- HATU:
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOAT:
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- NMP:
- 1-N-metil-2-pirrolidinona
- THF:
- tetrahidrofurano
- DCM:
- diclorometano
- DIEA:
- N,N-diisopropiletilamina
- DME:
- 1,2-dimetoxietano
- EtOAc:
- acetato de etilo;
- DMSO:
- dimetil sulfoxido
- SM:
- material de partida
- Ex:
- ejemplo
- Aq:
- acuoso
- RT:
- temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Argon fue barboteado a través de
5-yodo-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(SM2, 200 mg, 0,46 mmoles) y del ácido
[1-(4-cianofenil)-1H
pirazol-5-il]borónico (SM3,
150 mg, 0,70 mmoles) en DME (10 ml) y 2M Na_{2}CO_{3} (5 ml)
durante 10 minutos. Se añadió
palladio-tri-terc-butilfosfina
(25 mg, 0,049 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argon a
82ºC durante 2 horas. Se añadió más SM3 (150 mg, 0,70 mmoles) y
paladio-tri-terc-butilfosfina
(10 mg, 0,019 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas más en
las mismas condiciones. La mezcla de reacción se dejó después
enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150
ml) y lavó con salmuera (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), filtró y evaporó. El residuo se purificó por
HPLC sobre una columna de Kromasil C-18 usando un
gradiente de acetonitrilo/agua. La liofilización de la muestra
produjo el compuesto del epígrafe (80 mg).
^{1}H RMN (399,99 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,18 (q, J = 4,78 Hz,
1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 - 7,64 (mm, 9H), 6,72 (d, J = 1,76
Hz, 1H), 2,76 (d, J = 4,77 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 478,3
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron de
forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tiourea (8,5 mg, 0,11 mmoles) a
5-[bromo(4-clorofenil)acetil]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(SM4, 30 mg, 55 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se
calentó en un microondas a 120ºC durante 10 minutos. El producto
bruto se purificó sobre una columna Xterra C8 usando un gradiente de
acetonitrilo/agua. La mezcla se liofilizó para dar el compuesto del
título (10 mg, 35%).
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,27 (d, J= 4,8 Hz,
1H), 8,27 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (t,
J = 7,6 Hz, 3H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d,
J = 8,5 Hz, 4H), 7,32 (s, 3H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,67 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 519,0
[MH^{+}].
\newpage
Ejemplos 4 y
5
Los siguientes compuestos se sintetizaron en
forma análoga al Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se sintetizó de forma
análoga al Ejemplo 1.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,18 (q, 1H), 8,02 (s, 1H),
7,96-7,90 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H),
7,71-7,60 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 2,76
(d, 3H), 1,81 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 462 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP, 0,25 g, 1,78
mmoles) enTHFseco (10 ml) en un recipiente con una barra magnética
de agitación. Se limpió el recipiente con argon y se mantuvo en una
atmósfera inerte. Se enfrió la mezcla a -78ºC, y se añadió
n-BuLi (1,1 ml, 1,6 M, 1,78 mmoles) gota a gota
durante 1 minuto. Se agitó la mezcla durante 5 minutos a esta
temperatura, antes de añadir una solución de
1-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol
(0,21 g, 1,1 mmoles) en THF seco (2 ml). La solución se añadió gota
a gota durante 2 minutos, y la solución obtenida se agitó a esta
temperatura durante 20 minutos, antes de añadir Bu_{3}SnCl (0,36
g, 1,1 mmoles) durante 1 minuto. Se permitió que la solución se
calentara lentamente a temperatura ambiente y después se apagó con
MeOH (1 ml). La mezcla residual se particionó entre EtOAc y agua, y
la capa orgánica se secó y concentró. La purificación con sílice
proporcionó 0,2 g (40%) de un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 7,77 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,50-0,67 (m,
27H).
APCI-MS m/z: 468 [MH^{+}].
Se pusieron en un tubo para síntesis por
microondas
1-(4-cloro-fenil)-5-tributilestannil-1H-pirazol
(0,107 g, 0,22 mmoles), la metilamida del ácido
5-yodo-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico
(0,05 g, 0,11 mmoles), Pd(PBu^{t}_{3})_{2} (10
mg) y DME (2 ml). La mezcla se purgó con argon y se calentó en un
calentador de síntesis de microondas (CEM) a 100º C (máximo de 150
W) durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un
producto bruto que se purificó sobre sílice y después se purificó
adicionalmente en HPLC preparativa. Las fracciones purificadas se
liofilizaron para producir 10 mg (17%) del compuesto del
epígrafe.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,23-9,12 (m,
1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,87-7,80 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H),
1,77 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 487,0
[MH^{+}].
El compuesto fue preparado por un procedimiento
análogo al descrito para el Ejemplo 7(a).
APCI-MS m/z: 452 [MH^{+}].
Se pusieron en un tubo para síntesis por
microondas
1-(4-fluoro-fenil)-5-tributilestannil-1H-pirazol
(0,100 g, 0,22 mmoles), la metilamida del ácido
5-yodo-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico
(0,05 g, 0,11 mmoles), Pd(PBu^{t}_{3})_{2} (10
mg) y DME (2 ml). La mezcla se purgó con argon y se calentó en un
calentador de síntesis por microondas (CEM) a 100ºC (máximo de 150
W) durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente al vacío para dar
un producto bruto que se purificó sobre sílice y después se purificó
adicionalmente en HPLC preparativa. Las fracciones purificadas se
liofilizaron para producir 10 mg (17%) del compuesto del
epígrafe.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,22-9,13 (m,
1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,86-7,80 (m, 3H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz,1H),
7,49-7,42 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H),
6,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H),
1,76 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 471,0
[MH^{+}].
Se colocaron en un vial
4-fluorobenzonitrilo (0,847 g, 7 mmoles),
1H-[1,2,3]triazol (0,483 g, 7 mmoles),
Cs_{2}CO_{3} (2,27 g, 7 mmoles) y DMF (8 ml) y una barra
magnética de agitación. La mezcla se calentó con agitación durante
3 horas a 80ºC. La elaboración extractiva (EtOAc/H_{2}O) y secado
subsiguiente (Na_{2}SO_{4}) proporcionó un producto bruto que
se purificó sobre sílice dando 0,55 g (46%) del compuesto del
epígrafe.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,00 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Se colocaron en un frasco
4-[1,2,3]triazol-1-il-benzonitrilo
(0,105 g, 0,6 mmoles) y THF seco (6 ml) y una barra magnética. El
frasco se purgó con argon y se mantuvo en una atmósfera inerte y se
enfrió a -78ºC. Se añadió a esta temperatura gota a gota
terc-BuLi (0,36 ml, 1,7 M, 0,6 mmoles) durante de 1
a 2 minutos. Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 15
minutos y se añadió Bu_{3}SnCl (0,19 g, 0,6 mmoles) durante 1
minuto, y después se permitió que la mezcla lentamente alcanzara la
temperatura ambiente. La mezcla bruta se purificó directamente
sobre sílice (heptano:EtOAc 4:1) dando 0,12 g (43%) del estannuro
del epígrafe.
APCI-MS m/z: 460 [MH^{+}].
Se pusieron en un tubo para síntesis por
microondas
4-(5-tributilestannil-[1,2,3]triazol-1-il)-benzonitrilo
(0,107 g, 0,22 mmoles), metilamida del ácido
5-yodo-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico
(0,05 g, 0,11 mmoles), Pd(PBu^{t}_{3})_{2} (10
mg) y DME (2 ml). La mezcla se purgó con argon y se calentó en un
calentador de síntesis de microondas (CEM) a 100ºC (máximo de 150 W)
durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un
producto bruto que se purificó sobre sílice y después se purificó
adicionalmente en HPLC preparativa. Las fracciones purificadas se
liofilizaron para producir 20 mg (40%) del compuesto del
epígrafe.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,17-9,09 (m,
1H), 8,12 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 3H), 7,92 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,80 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,74 (d,
J = 4,8 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 479,0
[MH^{+}].
Se colocaron en un vial
5-yodo-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(SM2, 0,051 g, 0,117 mmoles),
4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo
(0,020 g, 0,117 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,044 g, 0,234
mmoles), fluoruro de cesio (0,036 g, 0,234 mmoles) y NMP (0,5 ml).
Se barboteó argon a través de la mezcla agitada durante 10 minutos.
Se añadió acetato de paladio (II) (0,002 g, 0,0089 mmoles) y se
selló el vial y se agitó a 140º C durante 6 horas. Se realizaron dos
experimentos más de la misma forma y las tres mezclas de reacción
se combinaron y purificaron por HPLC preparativa para dar 0,003 g
(2%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,16 - 9,09 (m, 1H), 8,42 (s,
1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,74
(m, 3H), 2,75 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 479,0
[MH^{+}].
Los materiales de partida para los ejemplos
anteriores están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente
por métodos convencionales a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero sin
limitación, de la preparación de algunos de los materiales de
partida.
A una solución enfriada en hielo de
3-(trifluorometil)anilina (64,5 g, 0,40 moles) y trietilamina
(60 ml) en acetona (700 ml) fue añadido gota a gota
3-cloro-3-oxopropanoato
de etilo (63,6 g, 0,42 moles) en acetona (50 ml). Después de
completar la adición (aproximadamente 30 minutos) la agitación fue
continuada a temperatura ambiente toda la noche. Los disolventes
fueron eliminados y fue añadida agua (1200 ml). El preciìtado
obtenido se separó por filtración, se lavó completamente dos veces
con agua y después se secó para dar el
3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}
propanoato de etilo como un polvo amarillo (109 g, 99%).
^{1}H RMN (399,99 MHz, CDCl_{3}): \delta
9,52 (1H, s); 7,87 (1H, s); 7,78 (1H, d); 7,46 (1H, t); 7,39 (1H,
d); 4,29 (2H, q); 3,50 (2H, s); 1,35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276,1
[MH^{+}].
A una solución de
3-oxo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}propanoato
de etilo (19,2 g, 70 mmoles) y metóxido de sodio (7,6 g, 140
mmoles) en EtOH (250 ml) fue añadida
4-metoxibut-3-en-2-ona
(90%) (7,72 g, 77 mmoles). Después de la adición, la mezcla de
reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas y luego fue
enfriada. Se añadió agua (50 ml) y NaOH 2 M y la mezcla fue agitada
a temperatura ambiente toda la noche. Los disolventes orgánicos
fueron eliminados y la mezcla de reacción fue extraída (lavada) con
EtOAc. Las fases acuosas fueron acidificadas con ácido clorhídrico a
pH 3 a 4, apareció un precipitado de color naranja y fue separado
por filtración, lavado con agua y secado. La recristalización dos
veces de heptano/EtOAc (4:1) proporcionó el ácido
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
(12 g, 58%) como un polvo blanco.
^{1}H RMN (399,99 MHz, CDCl_{3}): \delta
13,68 (1H, s); 8,54 (1H, d); 7,86 (1H, d); 7,79 (1H, t); 7,55 (1H, s
ancho); 7,48 (1H, d); 6,58 (1H, d); 2,16 (3H, s);
APCI-MS m/z: 298,1
[MH^{+}].
Se hizo reaccionar una mezcla del ácido
6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
(7,43 g, 25 mmoles), HATU (10,5 g, 27,5 mmoles), HOAT (3,75 g, 27,5
mmoles) y DIEA (14,2 ml, 82,5 mmoles) en NMP (65 ml) durante 1
hora, luego se añadió hidrocloruro de
4-metilsulfonilbencilamina (5,8 g, 26 mmoles).
Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue vertida lentamente en
hielo en agua agitada (1 l). Se formó un polvo, y la mezcla de agua
se acidificó a pH 3 con ácido cítrico 0,5 M, y la agitación fue
continuada durante 1hora. El precipitado fue separado por
filtración, lavado con agua y secado al vacío toda la noche. La
recristalización con EtOAc dió
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(8,1 g, 70%).
RMN ^{1}H (399,99 MHz, CDCl_{3}): \delta
10,00 (1H, t ancho); 8,60 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,76
(1H, t); 7,53 (3H, m); 7,46 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m);
3,03 (3H, s); 2,10 (3H, s);
APCI-MS m/z: 465,1
[MH^{+}].
Se añadió a una solución de
6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(200 mg, 0,43 mmoles) en MeCN (1,5 ml) a temperatura ambiente y en
argon el ácido trifluorometanosulfónico (1 ml) seguido de
N-yodosuccinimida (97 mg, 0,43 mmoles). Después de
45 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con
NaHCO_{3} acuoso, con NaS_{2}O_{4} acuoso y agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y evaporó para dar el compuesto del epígrafe
SM1 (200 mg).
^{1}H RMN (399,99 MHz, CDCl_{3}): \delta
9,85 (1H, t ancho); 8,90 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,76 (2H, m); 7,50
(2H, d); 7,48 (1H, s); 7,40 (1H, d); 4,65 (2H, m); 3,03 (3H, s);
2,32 (3H, s); APCI-MS m/z: 591,0 [MH^{+}].
SM2,
5-yodo-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida,
se sintetizó de forma análoga a SM1.
Se agitó
4-(1H-pirazol-1-il)benzonitrilo
(Eur. J. Org. Chem. 2004, 695-709) (1,5 g, 8,87
mmoles) en THF seco (50 ml) en atmósfera de argon a -78º C,
mientras se añadía gota a gota durante 20 minutos litio
diisopropilamida (solución 1,8 M en THF/hexano/etil benceno; (5,2
ml, 9,32 mmoles). La agitación y enfriamiento se continuó durante 1
hora, se añadió gota a gota durante 30 minutos borato de
triisopropilo (8 ml, 34,5 mmoles) y después se permitió que la
temperatura alcanzase la temperatura ambiente durante la noche. El
pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 con HCl 1M y la mezcla se
concentró entonces a un volumen mínimo y extrajo con acetato de
etilo (200 ml) y salmuera (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se
recolectaron, secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron
para dar un sólido marrón (1,32 g) que se usó en el próximo paso sin
purificación posterior.
APCI-MS m/z: 214,1
[MH^{+}].
Una mezcla de
5-yodo-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(139 mg, 0,32 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)
paladio(0) (1,8 mg, 1,6 \mumoles), yoduro de cobre (I)
(0,6 mg 3,2 \mumoles),
1-cloro-4-etinilbenceno
(87 mg, 0,638 mmoles) y DIEA (64 mg, 0,5 mmoles) en acetonitrilo
(1,5 ml) se calentó en un horno de microondas a 70ºC durante 0,5
horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó por
cromatografía flash para dar
5-[(4-clorofenil)etinil]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(111 mg, 78%).
APCI-MS m/z: 445,3
[MH^{+}].
Se agitaron
5-[(4-clorofenil)etinil]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(111 mg, 0,25 mmoles) con ácido fórmico (1 ml) y calentaron en un
horno de microondas a 120ºC durante 1hora. El ácido fórmico se
eliminó por evaporación y el residuo se purificó sobre una columna
Xterra C8 usando un gradiente de acetonitrilo/agua. La
liofilización de la muestra produjo
5-[(4-clorofenil)acetil]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(77 mg, 66%).
^{1}H RMN (399,99 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta 9,08 (d, J = 4,8 Hz,
1H), 8,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,83 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,38 (s,
2H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 463,0
[MH^{+}].
\newpage
Una solución de bromo (30 mg, 19 mmoles) en
ácido acético - THF se añadió gota a gota a una solución de
5-[(4-clorofenil)acetil]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
(75 mg, 0,162 mmoles). Después de la adición, la agitación se
continuó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes
se eliminaron y el residuo se purificó sobre una columna Xterra C8
usando un gradiente de acetonitrilo/agua. La liofilización de la
mezcla produjo el compuesto del epígrafe (86 mg, 95%).
^{1}H RMN (399,988 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,06 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (q, J =
7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 4H),
6,27 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 5,0 Hz, 3H),
2,35 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 540,9
[MH^{+}].
El ensayo usa elastasa de neutrófilos humanos
(HEN) purificados de suero (Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh,
R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15,
836-841). HEN se guardó en acetato sódico (NaOAc) 50
mM, 200 mM cloruro sódico (NaCl), pH 5,5 con glicerol al 30%
añadido a -20ºC. El sustrato de la proteasa usado fue Elastase
Substrate V Fluorogenic,
MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art.
324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem.
99, 53-64). El sustrato se guardó en
dimetilsulfóxido (DMSO) a -20ºC. Las adiciones del ensayo fueron
como sigue: Los compuestos de prueba y los controles se añadieron a
placas negras de fondo plano de 96 pocillos (Greiner 655076), 1
\mul en 100% DMSO, seguido de 30 \mul HNE en tampón de ensayo
con 0,01% de detergente Triton (marca registrada)
X-100. La constitución del tampón de ensayo fue: 100
mM Tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) (pH 7,5) y
500 mM NaCl. La enzima y los compuestos fueron incubados a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego fueron añadidos 30
\mul de sustrato en tampón de ensayo. El ensayo se incubó durante
30 minutos a temperatura ambiente. Las concentraciones de la enzima
HNE y el sustrato durante la incubación fueron 1,7 nM y 100 \muM,
respectivamente. El ensayo se paró después por adición de 60 \mul
de solución de parar (140 mM ácido acético, 200 mM
monocloroacetato sodico, 60 mM acetato sódico, pH 4,3). La
fluorescencia fue medida en un instrumento 1420 Victor 2 de Wallac
con los ajustes: Excitación 380 nm, Emisión 460 nm. Los valores de
IC_{50} fueron determinados usando un ajuste de curva Xlfit usando
el modelo 205.
Cuando se probaron en el cribado anterior, los
compuestos de los ejemplos dieron valores de CI_{50} para la
inhibición de la actividad de la elastasa de neutrófilo humana de
menos de 30 \muM (micromolar), indicando que se espera que los
compuestos de la invención posean propiedades terapéuticas útiles.
Los resultados de las muestras se muestran en la Tabla
siguiente:
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
W representa un anillo heterocíclico de 5
eslabones que comprende al menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde al menos uno
de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente
reemplazado con un grupo carbonilo; y en donde el anillo
heterocíclico está opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, OH, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o mas átomos de
F, alcoxiC_{1}-C_{3}, sustituido con uno o más
átomos de F, NR^{10}R^{11}, C\equivCR^{15},
CONR^{16}R^{17}, CHO, alcanoiloC_{2}-C_{4},
S(O)_{x}R^{18} y OSO_{2}R^{19};
R^{14} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de 6 eslabones que comprende de 1 a 3 átomos de
nitrógeno en el anillo; dicho anillo está opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, OH, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o mas átomos de
F, alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o mas
átomos de F, NR^{12}R^{13}, C\equivCR^{30},
CONR^{31}R^{32}, CHO, alcanoiloC_{2}-C_{4},
S(O)_{p}R^{33} y OSO=R^{34};
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
representan independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, formilo o alcanoilo
C_{2}-C_{6}; o el
grupo-NR^{10}R^{11} o -NR^{12}R^{13} juntos
representan un anillo azacíclico de 5 a 7 eslabones que
opcionalmente incorpora además un heteroátomo seleccionado de O, S y
NR^{26};
R^{15} y R^{30} representan
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{3} o
Si(CH_{3})_{3};
R^{18}, R^{19}, R^{33} y R^{34}
independientemente representan H o alquilo
C_{1}-C_{3}; dicho alquilo está opcionalmente
sustituido además con uno o más átomos de F;
R^{6} representa H o F;
R^{3} representa fenilo o un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3
heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; dicho
anillo está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente
seleccionado de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro,
metilcarbonilo, NR^{35}R^{36}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de F
o alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
átomos de F;
R^{35} y R^{36} representan
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3};
dicho alquilo está opcionalmente sustituido además por uno o más
átomos de F;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de flúor, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{6};
X representa un enlace sencillo, O, NR^{24} o
un groupo alquileno C_{1}-C_{6} -Y-, en donde Y
representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno, NR^{24} o
S(O), y dicho alquileno está opcionalmente adicionalmente
sustituido con OH, halógeno, CN, NR^{37}R^{38}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, CONR^{39}R^{40},
CO_{2}R^{66}, SO_{2}R^{41} y SO_{2}NR^{42}R^{43};
o R^{4} y X están unidos juntos de tal forma
que el grupo -NR^{4}X junto representa un anillo azacíclico de 5
a 7 eslabones que opcionalmente incorpora además un heteroátomo
seleccionado de O, S y NR^{44}; dicho anillo está opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o
NR^{45}R^{46}; dicho alquilo está opcionalmente sustituido
además con OH;
o R^{5} representa un sistema de anillo
monocíclico seleccionado de:
- i)
- fenoxi,
- ii)
- fenilo,
- iii)
- un anillo heteroaromático de 5- o 6 eslabones que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- iv)
- un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado C_{3}-C_{6}, o
- v)
- un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de oxígeno, S(O)_{r} y NR^{20}, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo,
- \quad
- o R^{5} representa un sistema de anillo bicíclico en el que los dos anillos se seleccionan independientemente del sistema de anillo monocíclico definido en ii), iii), iv) y v) anteriormente, en donde los dos anillos están o fusionados juntos, o unidos directamente el uno al otro o están separados el uno del otro por un grupo de enlace seleccionado del oxígeno, S(O)_{t} o alquileno C_{1}-C_{6} que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos internos o terminales seleccionados del oxígeno, azufre y NR^{27} y que está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo y alcoxi C_{1}-C_{6},
- \quad
- el sistema de anillo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de oxígeno, CN, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NR^{47}R^{48}, NO_{2}, OSO_{2}R^{49}, CO_{2}R^{50}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{51}R^{52}, C(S)NR^{53}R^{54}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{55}C(=NH)NH_{2,} S(O)_{v}R^{71}, SO_{2}NR^{56}R^{57}, alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más átomos de F y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con SO_{2}R^{58} o con uno o más átomos de F; dicho alquilo C_{1}-C_{6} está además opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} tio y -C(O)NR^{22}R^{23};
- \quad
- o R^{5} puede también representar H;
- \quad
- R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}carbonilo o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo;
- \quad
- R^{21} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}; dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, alcoxi C_{1}-C_{3} y CONR^{59}R^{60};
- \quad
- R^{37} y R^{38} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, formilo o alcanoilo C_{2}-C_{6};
- \quad
- R^{47} y R^{48} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, formilo, alcanoilo C_{2}-C_{6}, S(O)_{q}R^{61} o SO_{2}NR^{62}R^{63}; dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido además con halógeno, CN, alcoxi C_{1} -C_{4} o CONR_{64}R^{65};
- \quad
- R^{41} y R^{61} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- \quad
- p es 0, 1 o 2;
- \quad
- q es 0, 1 o 2;
- \quad
- r es 0, 1 o 2;
- \quad
- t es 0, 1 o 2;
- \quad
- w es 0, 1 o 2;
- \quad
- x es 0, 1 o 2;
- \quad
- v es 0, 1 o 2;
- \quad
- R^{16}, R^{17}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{31}, R^{32}, R^{39}, R^{40}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65} y R^{66} representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde el grupo R^{14} y el anillo de 2-piridona
están unidos a un anillo de 5 eslabones W en una relación 1, 2.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en donde R^{3} representa un grupo fenilo
sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados de F, Cl, CN, NO_{2} y CF_{3}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{14} representa un grupo fenilo
o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de F, Cl, CN y CF_{3}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{5} representa fenilo o
piridinilo, sustituido con -S(O)_{v}R^{21} en
donde v representa el número entero 2.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde X representa alquileno
C_{1}-C_{2} no sustituido.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o la reivindicación 6, en donde R^{5}
representa H.
8. Un compuesto de la fórmula (I) como se
definió en la reivindicación 1 seleccionado de:
5-[1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxa-
mida;
mida;
5-[1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;
5-[2-amino-5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-
carboxamida;
carboxamida;
5-[4-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxa-
mida;
mida;
5-[2-amino-5-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-
carboxamida;
carboxamida;
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[1-(4-cinofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;
metilamida del ácido
5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;
metilamida del ácido
5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;
metilamida del ácido
5-[3-(4-ciano-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;
y
5-[1-(4-cianofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
9. Un procedimniento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo como se definió en la reivindicación 1 que comprende,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en donde L^{1} representa un
grupo saliente (tal como halógeno o hidroxi) y R^{1}, R^{3},
R^{6}, R^{14} y W son como se definieron en la fórmula
(1),
con un compuesto de la fórmula
en donde X, R^{4} y R^{5} son
como se definieron en la fórmula (I);
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
en donde Hal representa un átomo de
halógeno y X, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como
se definieron en la fórmula
(I),
con un nucleófilo
R^{14}-W-M en donde R^{14} y W
son como se definieron an la fórmula (I) y M representa un grupo
organoestánnico o de ácido organoborónico; o
(c) cuando W representa tiazolilo u oxazolilo,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
en donde X, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{14} son como se definieron en la
fórmula
(I),
con tiourea o formamida respectivamente;
y opcionalmente después de (a), (b), o (c),
realizar uno o más de lo siguiente:
- \bullet
- convertir el compuesto obtenido en un compuesto más de la invención
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo como se reivindicó en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica como se reivindicó en la reivindicación 10,
que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (1) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un adjuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de la fórmula (I), o su sal
farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.
13. Un compuesto de la fórmula (I), o su sal
farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad o estado inflamatorio.
14. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de
un medicamente para uso en el tratamiento del síndrome de distrés
respiratorio del adulto (ARDS), fibrosis cística, enfisema pulmonar,
bronquitis que incluye la bronquitis crónica, bronquiestasis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica ((EPOC), hipertensión
pulmonar, asma que incluye el asma refractario, rinitis, psoriasis,
daño de reperfusión isquémico, artritis reumatoide, osteoartritis,
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), heridas
crónicas, cáncer, aterosclerosis, úlceras pépticas, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa o daño de la mucosa gástrica.
15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y otro agente o agentes
terapéuticos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad inflamatoria, en donde el compuesto de la fórmula
(I) se administra en conjunción o secuencialmente o como una
preparación combinada con el otro u otros agentes terapéuticos.
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