JP2009530268A5

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Publication number: JP2009530268A5
Application number: JP2009500008A
Authority: JP
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2010-04-30

Claims

式Ｉの（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体

（式中、Ｘは酸素又は硫黄を示し、Ｙは１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルを示し、Ｒ°はカルボキシ保護基を示す。）又はそれらの塩を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩのカルボキシ−保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸

（式中、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）又はそれらの塩を、式ＩＩＩの（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリド

（式中、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニルである。）で処理する工程（ａ）と、
（ｂ）そうして得られた式ＩＶの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム

（式中、Ｗ、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）を、式Ｖの［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール

（式中、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキルである。）又はそれらのアルカリ金属塩で処理する工程（ｂ）と、
（ｃ）そうして得られた式ＶＩの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム

（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ°及びＹは上記で定義された通りである。）を、塩基で中和された三塩化アルミニウム及びトリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルホスフィンの存在下においてメタノールで処理して、前記式Ｉの化合物自体又はそれらの酸付加塩の形態を得る工程（ｃ）とを含む方法。
前記工程（ａ）において、前記（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリドは、前記式ＩＩＩの化学式を有し、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである、請求項１に記載の方法。
前記工程（ａ）において、前記カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸は、前記式ＩＩの化学式を有し、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又はｐ−メトキシベンジルである、請求項１又は２に記載の方法。
前記工程（ｂ）において、前記［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールは、前記式Ｖの化学式を有し、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
前記工程（ｃ）において、前記７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェムは、前記式ＶＩの化学式を有し、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
前記工程（ｃ）において、前記トリアリールホスフィン又は前記トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン及びトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンから成る群から選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
前記工程（ｃ）において、前記塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
前記工程（ｃ）において、前記式Ｉの化合物が塩の形態で単離されて、遊離塩基に中和され得る、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
前記塩が、塩酸塩、臭酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及び２−ナフタレンスルホン酸塩から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
前記工程（ｃ）において、式Ｉ’の化合物

（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）を単離する、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉ’の化合物をさらに、シリル化剤の存在下で、活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸と反応させて処理し、式ＶＩＩ’の化合物

（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基は既知の方法によって除去されてフロモキセフを単離する。）を得る、請求項１０に記載の方法。
前記シリル化剤が、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランから成る、請求項１１に記載の方法。
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、それらの除去がジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸及びアニソールによる処理によって行われる、請求項１１に記載の方法。
式ＶＩ’の７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−１−デチア−１−オキサ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム

（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルであり、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）。
前記式ＶＩ’において、Ｘ’が酸素であり、Ｙ’が２−ヒドロキシエチルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルであり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである、請求項１４に記載の７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−１−デチア−１−オキサ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム。