CN101792454B - 7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可有效提高产品透光率的7-MAC的制备工艺，在甲醇中加入三氯化铝，升温后在搅拌状态下反应，制得甲氧基化试剂铝盐；在二氯甲烷中加入7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在搅拌后加入三苯基膦，再加入甲氧基化试铝盐溶液继续反应，当残留＜0.5％时，依次经洗涤、脱色、浓缩、过滤得湿品，再经低温梯度干燥制得成品。本发明可及时、有效的控制产品出晶状态，减慢结晶速度，产品纯度高，可保证最终产品的透光率达到85％以上，高于现有工艺制备7-MAC透光率60～70％的水平；同比现有技术本发明7-MAC透光率仅下降约10％；正常储存条件下三个月时间现有工艺制备7-MAC透光率下降约18％，同比本发明未有明显下降，弥补了在储运中质量降低的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌素头孢美唑钠、头孢米诺钠、头孢替坦等药物合成过程的重要中间体，即7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯(简称7-MAC)的制备方法。
背景技术
目前国内外众多生产7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯，即7-MAC的生产企业加大了对产品质量指标的关注力度，尤其随着国家对头孢类抗菌素药品质量更加严格的监管，各药品生产企业不断提高各种抗菌素药物中间体的质量标准，7-MAC作为多种重要第二代头孢抗菌素如头孢美唑钠、头孢米诺钠、头孢替坦等的重要中间体，7-MAC质量的提高显得尤其重要，其中提高产品透光率成为关注质量的焦点。而现有工艺制备7-MAC的透光率在60％～70％，难以满足下游产品的要求，同时也无法达到国内外部分药品企业对7-MAC更高透光率的要求。
发明内容
本发明提供一种可有效提高产品透光率的7-MAC的制备工艺，以克服现有技术缺陷。
本发明是以7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯为起始原料，通过甲氧基化试剂作用下，在7-位上加上甲氧基的技术方案得以实现。
为实现本发明目的，这种7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法其特征包括以下步骤：
1、甲氧基化试剂铝盐的制备
a.在120～170重量份的甲醇中加入10～18重量份的三氯化铝，升温到20～35℃后，在搅拌状态下进行反应；
b.上述反应20～55分钟后，调整反应液的pH在7.5～8.5，然后在20～25℃、搅拌状态下继续反应10～40分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液；
2、7-MAC的制备
a.在1000～1500重量份的二氯甲烷中加入40～55重量份的7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在-5～5℃下搅拌5～15分钟后加入25～35重量份的三苯基膦，然后在搅拌状态下反应；
b.上述反应20～30分钟后，加入已制备的甲氧基化试剂铝盐溶液，然后在2～5℃下搅拌反应；
c.当上述反应中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留＜0.5％时，调整pH在7.0～9.0，然后依次经洗涤、脱色后，加入600～750重量份的甲醇，然后在0～5℃的条件下减压浓缩，当浓缩液体积达到原料液体积的25％～35％时停止浓缩，然后再加入500～800重量份的甲醇，继续减压浓缩，当有晶体析出时，搅拌1小时后继续浓缩到原料液的28％～35％时，停止浓缩，保温搅拌1～2小时后，过滤得湿品；
d.将上述湿品在30～35℃真空干燥3～4小时后，降温到20～25℃继续真空干燥4～5小时，然后在10～15℃真空干燥6～8小时后制得成品。
所述洗涤过程中洗涤液采用无水醋酸、氯化钠的混合水溶液，其重量份数比为：无水醋酸∶氯化钠∶水＝15～20∶15～22∶250～350。
本发明取得的技术进步：
1.由于本发明制备工艺通过将现有工艺中减压浓缩结晶阶段料液温度由15℃降低到0～5℃，低温条件下析出晶体颜色浅，能够保证产品透光率高；并且采取分阶段减压浓缩，在产品晶体析出最初始时刻也即出晶点增加1h的养晶操作，可及时、有效的控制产品出晶状态，减慢结晶速度，产品纯度高，使其晶体颜色呈类白色；同时在产品干燥阶段采用梯度温度真空干燥，可有效控制该产品在高温干燥过程透光率降低。综合以上几点，可保证最终产品的透光率达到85％以上，高于现有工艺制备7-MAC透光率60～70％的水平；产品的稳定性也得到了很好的控制：现有工艺制备的7-MAC进行稳定性试验，常温20℃下，一周时间透光率下降25％以上，同比本发明制备的7-MAC透光率仅下降约10％；正常的2～8℃储存条件下三个月时间现有工艺制备7-MAC透光率下降约18％，同比本发明制备的7-MAC透光率未有明显下降，弥补了现有工艺制备的该产品在运输和存储过程中质量的降低的缺陷。
2.本发明工艺通过控制结晶操作，使结晶速度缓慢，结晶更完全，杂质析出少，使得制备7-MAC平均收率达到86％以上，高于现有制备技术中80％的收率，并且提高纯度到98.5％以上，色泽浅为类白色。
具体实施方式
实施例1：
1、甲氧基化试剂铝盐的制备
a.在125kg的甲醇中加入10kg的三氯化铝，升温到25℃后，在搅拌状态下进行反应；
b.上述反应40分钟后，加入16.5kg的碳酸氢钠调整反应液的pH在7.5～8.5，然后在20～25℃、搅拌状态下继续反应30分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液，备用；
2、7-MAC的制备
a.在1000kg的二氯甲烷中加入55kg的7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在-5～5℃下搅拌15分钟后加入30kg三苯基膦，然后在搅拌状态下反应；
b.上述反应20～30分钟后，加入已制备的甲氧基化试铝盐溶液，然后在2～5℃、搅拌状态下继续反应；
c.当上述反应中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留＜0.5％时，结束反应，然后加入2～6kg固体碳酸氢钠，搅拌使其溶解后使溶液的pH保持在7.0～9.0，然后连续两次加入由17kg无水醋酸、270kg纯化水、16.5kg氯化钠组成的混合水溶液，以洗除反应液中的Al3+，当溶液分相后收集其中的有机相，有机相经脱碳过程除色后，维持料液内部温度在0～5℃的条件下，加入650kg甲醇进行减压浓缩，当体积达到原料液体积的35％时再加入680kg甲醇，继续减压浓缩，到有晶体析出时，搅拌1小时后继续浓缩到原料液体积的28％时停止浓缩，然后保温搅拌养晶1～2小时后离心过滤，滤饼用200kg甲醇洗涤后，再次离心2小时后，得到湿品；
d.将上述湿品进行真空低温梯度干燥，即在35℃真空干燥4小时后，降温到25℃继续真空干燥5小时，然后在15℃真空干燥6小时后，检测水分＜1.0％时出料，制得本发明成品7-MAC。
实施例2：
1、甲氧基化试剂铝盐的制备
a.在150kg的甲醇中加入18kg的三氯化铝，升温到35℃后，在搅拌状态下进行反应；
b.上述反应20分钟后，加入16.5kg的碳酸氢钠调整反应液的pH在7.5～8.5，然后在20～25℃、搅拌状态下继续反应25分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液，备用；
2、7-MAC的制备：
a.在1500kg的二氯甲烷中加入40kg的7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在-5～5℃下搅拌15分钟后加入35kg三苯基膦，然后在搅拌状态下反应；
b.上述反应20～30分钟后，加入已制备的甲氧基化试剂铝盐溶液，然后在2～5℃、搅拌状态下继续反应；
c.当上述反应中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留＜0.5％时，结束反应，然后加入2～6kg固体碳酸氢钠，搅拌使其溶解后使溶液的pH保持在7.0～9.0，然后连续两次加入由17kg无水醋酸、270kg纯化水、16.5kg氯化钠组成的混合水溶液，以洗除反应液中的Al3+，当溶液分相后收集其中的有机相，有机相经脱碳过程除色后，维持料液内部温度在0～5℃的条件下，加入650kg甲醇进行减压浓缩，当体积达到原料液体积的30％时再加入680kg甲醇，继续减压浓缩，到有晶体析出时，搅拌1h后继续浓缩到原料液体积的28％时停止浓缩，然后保温搅拌1～2小时后离心过滤，滤饼用200kg甲醇洗涤后，再次离心2小时后，得湿品；
d.将上述湿品进行真空低温梯度干燥，控制温度35℃真空干燥3小时后，降温到20℃继续真空干燥5小时，然后10℃真空干燥8小时后，检测水分＜1.0％时出料，制得成品7-MAC。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是以600kg甲醇代替650kg甲醇。
实施例4：本实施例与实施例1不同之处是以680kg甲醇代替650kg甲醇。
实施例5：本实施例与实施例1不同之处是以750kg甲醇代替650kg甲醇。
实施例6：本实施例与实施例1不同之处是d步骤中以30℃真空干燥3小时代替35℃真空干燥4小时。
实施例7：本实施例与实施例1不同之处是d步骤中以20℃真空干燥4小时代替25℃真空干燥5小时。
实施例8：本实施例与实施例1不同之处是d步骤中以10℃真空干燥6小时代替15℃真空干燥6小时。
Claims (1)
1.7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法，其特征包括以下步骤：
(1).甲氧基化试剂铝盐的制备
a.在120～170重量份的甲醇中加入10～18重量份的三氯化铝，升温到20～35℃后，在搅拌状态下进行反应；
b.上述反应20～55分钟后，调整反应液的pH在7.5～8.5，然后在20～25℃、搅拌状态下继续反应10～40分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液；
(2).7-MAC的制备
a.在1000～1500重量份的二氯甲烷中加入40～55重量份的7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在-5～5℃下搅拌5～15分钟后加入25～35重量份的三苯基膦，然后在搅拌状态下反应；
b.上述反应20～30分钟后，加入已制备的甲氧基化试剂铝盐溶液，然后在2～5℃下搅拌反应；
c.当上述反应中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留＜0.5％时，调整pH在7.0～9.0，然后依次经洗涤、脱色后，加入600～750重量份的甲醇，然后在0～5℃的条件下减压浓缩，当浓缩液体积达到原料液体积的25％～35％时停止浓缩，然后再加入500～800重量份的甲醇，继续减压浓缩，当有晶体析出时，搅拌1小时后继续浓缩到原料液的28％～35％时，停止浓缩，保温搅拌1～2小时后，过滤得湿品；所述洗涤过程中洗涤液采用无水醋酸、氯化钠的混合水溶液，其重量份数比为：无水醋酸∶氯化钠∶水＝15～20∶15～22∶250～350；
d.将上述湿品在30～35℃真空干燥3～4小时后，降温到20～25℃继续真空干燥4～5小时，然后在10～15℃真空干燥6～8小时后制得成品。
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