JP2009526034A - デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療 - Google Patents
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-
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Abstract
【化1】
(式中、同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、Wは、O、S、NR20であり、Yは、N又はCR8であり、R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(Lは単結合又はリンカー基である)を表し、さらに、同一又は異なり得るR1、R3〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらにR30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表すことができる)を表し、nは整数0〜2を表し、さらに、A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環Cを形成できる。)。
【選択図】なし
Description
本発明により、本発明者らは式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用であって、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療的及び/又は予防的処置のための薬物の製造における前記使用を提供する:
同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、
Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、
Wは、O、S、NR20であり、
Yは、N又はCR8であり、
R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(式中Lは単結合又はリンカー基である)を表し、
さらに、同一又は異なり得るR3〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、
R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(式中、同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらにR30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表すことができる)を表し、
nは整数0〜2を表し、
さらに、
A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、これらの隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、
XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環Cを形成でき、
A1〜A4の1つがCR1であり且つR1がCOR16を表す場合、R16はアルコキシ又はNR10R11であることが好ましい。)。
ある種の式Iの化合物は新規なものである。本発明により、本発明者らはまた、新規である式Iの化合物を、それらの調製方法、それらを含有する組成物、並びに医薬としてのそれらの使用と共に提供する。
式Iの範囲内に収まるいくつかの化合物は、それ自体知られているが、医薬としてではない。本発明により、本発明者らは、それ自体では当技術分野で知られているが、医薬としての使用について以前に記述されていない化合物を、医薬として特許請求する。
式Iのベンゾキサゾール又はその医薬として許容し得る塩は、式IIの化合物から調製できる。
i.R9CO2H(又はR9COCl)、PPA、加熱;又はR9COCl、ジオキサン、μ波、次いでNaOH、
ii.R9COCl、ピリジン、室温、
iii.TsOH、キシレン、
iv.R9CO2H、HATU、ピリジン、DMF、
v.PPA、加熱、
vi.HATU、DMF、iPr2Net、アルキルNH2、室温。
例えば、式IIの化合物の、酸若しくは酸塩化物などアシル誘導体との反応、並びに、酸触媒例えばポリリン酸の存在における適正な溶媒中及び適正な温度における加熱である。これはステップ(i)として上記に例示している。
この反応は、非プロトン性溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中及び-10℃〜+150℃の温度で実施できる。一般にこの反応は、常圧において溶媒の還流温度で実施できる。
6員環がアミド誘導体で置換されている化合物は、特に考察の対象となる。これらは、中間アミン誘導体IIIから生成できる。
i.スキーム1;(i)と同じ、
ii.R17COCl、ピリジン(若しくはNEt3、DCM);又はR9CO2H、HATU、ピリジン、DMF、
iii.スキーム1;(i)と同じ、
iv.SnCl2、EtOH、加熱;又はPd/C、H2、IMS;又はFe、NH4Cl、IMS/水、加熱、
v.R9NCO、DCM、室温、
vi.NaBH(OAc)3、R10CHO、DCE、室温、
vii.R14SO2Cl、ピリジン、DCM、室温。
式VIのアミド誘導体は、アミンIIIをアシル誘導体とカップリングさせることにより生成させることができる。これは、例えば、ピリジン中又はCH2Cl2中いずれかでの適正な酸塩化物の反応により達成することができる(ステップii)。
スルホンアミド誘導体VIIは、例えば、室温におけるピリジンの存在におけるCH2Cl2中の、アミンIIIの適正な塩化スルホニルとの反応により生成させることができる。
式IXの尿素誘導体は、例えば、アミンIIIの、例えば室温におけるCH2Cl2中の、適正なイソシアネートとの反応により生成させることができる。
式Xのベンゾチアゾール又はそれらの医薬として許容し得る塩は、式XIの化合物から調製できる。
i.R9COCl、ピリジン、室温、
ii.Na2S、S8、IMS、加熱、
iii.Fe、NH4Cl、IMS、加熱、
iv.R17COCl、ピリジン(若しくはNEt3、DCM);又はR17CO2H、HATU、ピリジン、DMF。
i.R9CO2H、PPA、加熱;又はR9COCl、ピリジン;次いでPPA、加熱、
ii.SnCl2、IMS、加熱;又はPd/C、H2、IMS、
iii.R17COCl、ピリジンなど(スキーム1に従う)、
iv.R4NH2、DMSO、塩基、加熱、
v.亜ジチオ酸ナトリウム、THF/水;(ii)も参照されたい。
i.Na2S水和物、MeOH、NH4Cl、水;又はNa2S2O4/EtOH;又はSnCl2、EtOH、
ii.スキーム1;(i)と同じ;又はR9COCl、ピリジン;次いでPPA、加熱、
iii.SnCl2、EtOH、加熱、
iv.R1B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、ジオキサン/水、μ波、
v.R17COCl、ピリジン、室温、
vi.EtOC(S)SK、ピリジン、加熱、
vii.SOCl2;又はPOCl3、
viii.R3B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、溶媒、
ix.PPA、R2CO2H、加熱。
上記の工程において、出発物質中に存在する任意の官能基、例えばヒドロキシ又はアミノ基を保護することが必要になり得る。したがって、式Iの化合物を生成させるためには、1個以上の保護基を除去することが必要になり得る。
式Iの化合物の塩は、その遊離酸若しくはその塩、或いはその遊離塩基又はその塩若しくは誘導体を、1当量以上の適正な塩基又は酸と反応させることにより形成できる。この反応は、この塩が不溶である溶媒若しくは媒質中で、或いはこの塩が可溶である溶媒、例えば真空中で又は凍結乾燥により除去できるエタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で実施できる。この反応は、メタセシス過程であってもよく、或いはイオン交換樹脂上で実施できる。
ハロゲンはF、Cl、Br及びI、特にClを表し得る。
式Iの化合物におけるR3が表し得る置換基の例には、アルキル、アルコキシ又はアリールが含まれ、それぞれ、同一又は異なり得る1種以上の、好ましくは1〜3個の置換基R2により場合によって置換されている。
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
場合によって置換されているアリール、
ヒドロキシル、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
OC(=W)NR10R11、
NR15C(=W)R17、
P(=O)OR40R41
を表し、
同一とし得る又は同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40及びR41は、水素、場合によって置換されているアリールによって場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12は、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、その、同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
同一又は異なり得るR16及びR17はそれぞれ、
1種以上のハロゲン、アルコキシにより場合によって置換されているアリール若しくは場合によって置換されているアリールにより置換されているアルキル、
場合によって置換されているアリールオキシ、
アリール又はNR10R11を表すことができ、
R16又はR17がNR10R11を表す場合、R10及びR11の一方は、場合によって置換されているCOアルキル又は場合によって置換されているCOアリールをさらに表すことができ、
また、R17と共用される定義の他に、R16はヒドロキシを表すことができる。
1個以上のハロゲン、アルコキシ又は場合によって置換されているアリール、チオアリール若しくはアリールオキシにより、場合によって置換されているアルキル、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルコキシ、
ヒドロキシル、
OC(=W)NR10R11、
場合によって置換されているアリール、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
NR15C(=W)R17
があり、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17は、水素、場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12は、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、その、同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
R16は、ヒドロキシ、アルコキシ又はNR10R11を表すことができ、
R17は、1種以上のハロゲンにより置換されているアルキル、アルコキシ、場合によって置換されているアリール又はNR10R11を表すことができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができる。
O、S、(CO)nNR18、
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン(それぞれは、1個以上のO、S、NR18、又は1個以上のC-C単結合、二重結合若しくは三重結合により場合によって割込まれていてもよい)、
-N-N-単結合若しくは二重結合
が含まれ、
R18は、水素、アルキル、COR16を表す。
R4、R5、R6、R7及びR8の変動範囲は大きいが、R4、R5、R6、R7及びR8は、水素、アルキル又は場合によって置換されているアリールを表すことが好ましい。
YはNを表し、XはO、S又はNR4を表すことが好ましい。即ち式Iによる化合物は、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール又はベンゾイミダゾールであるのが好ましい。
R4、R6、R8又はR9の任意の1つが-L-R3-を表し得るが、好ましい化合物ではR9が-L-R3を表す。
アリールが芳香族炭化水素である場合、アリールは6〜10員単環又は二環系、例えばフェニル又はナフタレンを表すことが特に好ましい。
特に好ましい環Bは、ベンゼン環である。
特に好ましい環Cは、3〜10員飽和若しくは不飽和炭素環である。
本発明者らは、少なくとも1つのR1がNR15C(=W)R17、より詳細には基NR15COR17を表す化合物を特に好む。
本発明者らは、少なくとも1つのR1がCONR10R11を表す化合物をも好む。
アルキルC1〜C6、
フェニルにより置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6により置換されているアルキルC1〜C6、
ハロアルキルC1〜C6、
ペルフルオロアルキルC1〜C6、
1種以上のハロゲン、アルキルC1〜C6、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ、ジ(アルキルC1〜C6)アミノ若しくはフェニルにより場合によって置換されているフェニル、
CH:CHフェニル、
ナフチル、ピリジニル、チオフェニル及びフラニル
から選択される。
特に好ましい化合物の他の群について、少なくとも1つのR1は基NR15COR10R11を表し、その場合、同一又は異なり得るR10及びR11は、場合によって置換されているアリール、アルキル及び場合によって置換されているCOアリールから選択される。少なくとも1つのR1が表し得る特に好ましい基はNHCONHR15であり、R15は、フェニル、アルキルC1〜C6及び1種以上のハロゲンにより場合によって置換されているCOフェニルから選択される。
特に好ましい化合物の他の群について、少なくとも1つのR1はCOR16を表し、R16は、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノである。
NO2、
ハロゲン、
アミノ、或いはアルキルC1〜C6がフェニル又は5若しくは6員の飽和若しくは不飽和複素環により場合によって置換されている(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノ、
NHSO2アルキルC1〜C6、NHSO2フェニル、
SO2アルキルC1〜C6、
C1〜C6アルコキシC1〜C6により場合によって置換されているフェニル、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜3個を含有する5〜10員飽和若しくは不飽和単環若しくは二環式複素環
を表す。
R3は、5〜10員芳香族単環又は二環系、特に炭化水素5〜10員芳香族単環又は二環系、例えばベンゼン又はナフタレンであることが特に好ましい。
別法として、この5〜10員芳香族単環又は二環系は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子3個までを含有する複素環系、例えばチオフェン、フラン、ピリジン又はピロールとすることができる。
それぞれハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル又はフェノキシにより場合によって置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6、
フェニル、
チオアルキルC1〜C6、
ハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル、
NO2、
CN、
NR10R11(同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、アルキルC1〜C6を表し、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を形成する)、
ハロゲン、
SO2R12(R12は、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を表す)、
NHCOR17(R17は、
アルキルC1〜C6(場合によって、
フェニル若しくはハロゲン、又は
アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくはハロゲンにより場合によって置換されているフェニル、又は
5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
により置換されている)、
ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくは基SO2NR10R11により場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
を表す)
から選択されることが好ましい。
リンカー基Lは、
-NH.NH-、
-CH=CH、
-NCOR16(R16は、ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシにより場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環を表す)
を表すことが好ましい。
A1〜A4はN又はCR1を表し得る。したがって、ベンゾオキサゾール6員環は窒素原子1、2、3又は4個を含有できる。A1〜A4のうち2つが窒素を表し、A1〜A4のうち1つが窒素を表し、すべてのA1〜A4がCR1を表す本発明の実施態様が存在する。
同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、
Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、
Wは、O、S、NR20であり、
Yは、N又はCR8であり、
R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(Lは単結合又はリンカー基である)を表し、
さらに、同一又は異なり得るR4〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、
R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらにR30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表することができる)を表し、
nは整数0〜2を表し、
R3は、アルキル、アルコキシ又はアリールを表し、それぞれは同一又は異なり得る1〜3個の置換基R2により場合によって置換され、
同一又は異なり得るR1及びR2は、
1個以上のハロゲン、アルコキシ又は場合によって置換されているアリール、チオアリール若しくはアリールオキシにより、場合によって置換されているアルキル、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルコキシ、
ヒドロキシル、
OC(=W)NR10R11、
場合によって置換されているアリール、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
NR15C(=W)R17
を表し、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17は、水素、場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12は、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
R16は、ヒドロキシ、アルコキシ又はNR10R11を表すことができ、
R17は、1種以上のハロゲンにより置換されているアルキル、アルコキシ、場合によって置換されているアリール又はNR10R11を表すことができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
またさらに、
A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、
XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環Cを形成できる。
DMDの治療において使用する式Iの化合物は、医薬組成物の形態で一般に投与されるであろう。
したがって、本発明のさらなる態様により、好ましくは80重量/重量%未満の、より好ましくは50重量/重量%未満例えば0.1〜20%の、上記において定義した式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る希釈剤若しくは担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
静脈内注射薬又は注入液用-純水又は生理的食塩水;
吸入組成物用-粗粒乳糖;
錠剤、カプセル剤及び糖剤用-微結晶セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、乳糖、ブドウ糖又はマンニトールなどの糖、タルク、ステアリン酸、デンプン、炭酸水素ナトリウム及び/又はゼラチン;
坐薬用-天然若しくは硬化油又はワックス。
式Iの化合物を含有する溶液は、所望される場合、例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥によって蒸発させて固体組成物を得ることができ、これは使用前に再構成できるものである。
医薬組成物中の式Iの化合物の含量は、製剤全体に対して一般に約0.01〜約99.9重量%、好ましくは約0.1〜約50重量%である。
用量は、標的疾患、状態、投与の対象、投与方法などに応じて変動するが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療向け治療薬として経口投与するには、このような疾患に罹っている患者において、0.01mg〜10g、好ましくは0.1〜100mgを、1日当たり単回用量として又は2〜3回に分割して投与することが好ましい。
検査に使用している細胞株は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合した最初の非翻訳エキソンを含むユートロフィンAプロモーターの≒5kb断片を含有するプラスミドを安定して形質移入している不死化mdxマウスH2K細胞株である(図1を参照されたい)。
ADMETデータから得られるデータを優先させた。mdx証明の概念的研究における試験について最良のインビトロルシフェラーゼ活性及び合理的なADMETデータを有する化合物を優先させ、その成果は、ビヒクルのみを投与した対照動物と比較した場合に、いずれかの化合物が、ジストロフィン欠損筋肉中のユートロフィンタンパク質のレベルを増加させる能力を有するかどうかを識別することであった。
H2K/mdx/ユートロAレポーター細胞株は、≦30%集密性となるまで週に2回継代接種した。細胞は、CO2 10%が存在する状態で、33℃で成長させた。
成長培地
DMEM Gibco 41966
20%FCS
1%Pen/Strep
1%グルタミン
10mlニワトリ胚抽出液
インターフェロン(1276 905 Roche)添加新液10μl/50ml培地
H2K/mdx/ユートロAレポーター細胞株の細胞を96ウェルプレート(Falcon 353296、白色不透明)に、190μl通常成長培地中およそ細胞5000個/ウェルの密度で展開した。次いでプレートは、CO2 10%が存在する状態で、33℃で24時間インキュベートした。
それぞれのウェルに、希釈した化合物10μlを添加することにより化合物を投与し、最終濃度10μMをもたらした。次いでプレートをさらに48時間インキュベートした。
次いで細胞を、製造のプロトコルに従って(Promega Steady-Gloルシフェラーゼアッセイシステム(E2520))、その場所で溶解した。次いでプレートルミノメーター(Victor 1420)を使用し10秒間計数した。
検査用化合物は100% DMSO中の10mM貯蔵液として、必要とされるまで-20℃で貯蔵した。
試験のため、飼育コロニーからのmdxを選択した。マウスには、ビヒクル又は10mg/kgの化合物いずれかを腹腔内経路(intreperitoneal route)(ip)を用い毎日注入した。マウスの体重を計り、PBS中5% DMSO、0.1%ツイーン中に化合物を希釈した。
マウスは、所望の時点で頸椎脱臼により犠牲として、解析のため筋肉を切除した。
(免疫組織化学)
切片用組織を切開し、OCT(Bright社Cryo-M-Bed)に浸漬し、液体窒素冷却イソペンタン上で凍結させた。切り離した8μM凍結切片をBright社クリオスタット上で切断し、-80℃で貯蔵した。
染色の準備として、切片を、PBS中の5%ウシ胎児血清中において30分間ブロックした。一次抗体を遮断剤中で希釈し、湿った室内において切片上で1.5時間インキュベートし、次いでPBS中で3回5分間洗浄した。二次抗体も、遮断剤中で希釈し、湿った室内の暗所で1時間インキュベートした。最後に、切片をPBS中で3回5分間洗浄し、ハイドロマウント(hydromount)によりカバーガラスにマウントした。Leica社蛍光顕微鏡を使用してスライドを解析した。
マウスH2K細胞においてルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して評価した生物学的活性は、次のように分類される:
+ 対照標準に対して200%まで、
++ 対照標準に対して201%と300%の間、
+++ 対照標準に対して301%と400%の間、
++++ 対照標準に対して401%を超える。
HPLC-UV-MSは、Gilson社321 HPLC上で実施し、Gilson 170 DAD及びFinnigan社AQA質量分析計により検出を行い、電子スプレーイオン化方式で操作した。使用したHPLCカラムは、Phenomenex社Gemini C18 150×4.6mmである。分取HPLCは、Gilson 321上で実施し、Gilson 170 DADにより検出を行った。Gilson 215フラクションコレクターを使用して分取分を集めた。使用した分取HPLCカラムは、Phenomenex社Gemini C18 150×10mmであり、移動相はアセトニトリル/水である。
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
ポリリン酸に110℃で2,4-ジアミノフェノール二塩酸塩(7.88g、40mmol)及び安息香酸(4.88g、40mmol)を同時に加えた。次いで得られた混合物を180℃に3時間加熱した。次いで溶液を水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。粗製の生成物をエタノール/水から再結晶して、標題化合物8.15g(97%)を得た(LCMS RT=5.17分、MH+211.1)。
1H NMR(DMSO):8.15-8.12(2H,m),7.60-7.56(3H,m),7.42(1H,d,J 8.7 Hz),6.89(1H,d,J 2.1 Hz),6.68(1H,dd,J 8.6 2.2 Hz),5.12(2H,s)
2-ベンジル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
ジオキサン(2.5mL)中の2-アミノ-4-ニトロフェノール(300mg、1.95mmol)に、室温で2-フェニルアセチルクロリド(290μL、2.15mmol)を加えた。反応容器をマイクロ波中210℃で15分間加熱した。冷却後、混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:7容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:5容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物165mg(33%)を得た(LCMS RT=6.47分、MH+255.2)。
1H NMR(DMSO):8.60(1H,d,J 2.4 Hz),8.30(1H,dd,J 9.0 2.4 Hz),7.95(1H,d,J 9.0 Hz),7.43-7.27(5H,m),4.44(2H,s)
6-ニトロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-b]ピリジン
ポリリン酸に165℃でN-(5-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド(300mg、1.16mmol)を加えた。次いで得られた混合物を165℃に30分間加熱した。次いで溶液を水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルに溶解し、アルミナを通して濾過し、蒸発させて、標題化合物9mg(3%)を得た。
1H NMR(DMSO):9.31(1H,d,J 2.5 Hz),9.12(1H,d,J 2.5 Hz),8.32-8.27(2H,m),7.79-7.67(3H,m)
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール
2,4-ジフルオロ安息香酸2-(2,4-ジフルオロベンズアミド)-4,5-ジメチルフェニル(90mg、0.22mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(82mg、0.43mmol)のキシレン(2mL)懸濁液を16時間加熱還流させた。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類1:15容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物36mg(64%)を得た(LCMS RT=7.81分、MH+260.0)。
1H NMR(DMSO):8.30-8.22(1H,m),7.63-7.52(3H,m),7.39-7.30(1H,m),2.37(3H,s),2.35(3H,s)
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
酢酸エチル/酢酸(250mL/1mL)中の5-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(4.8g、18.90mmol)に、炭素担持パラジウム(480mg)を加えた。反応容器を窒素で3回、続いて水素で3回パージし、次いで水素下16時間攪拌を続けた。反応容器を最後に窒素で3回パージした後、Celite(登録商標)のパッド上で濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を飽和Na2CO3水溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物2.5g(60%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.02(2H,d,J 8.2 Hz),7.39(3H,d,J 8.5 Hz),6.86(1H,d,J 2.0 Hz),6.65(1H,dd,J 8.7 2.2 Hz),5.09(2H,s),2.40(3H,s)
酢酸エチル/酢酸の代わりにエタノールを用いた以外は方法2Aの通り。溶媒を蒸発させた後、物質を2MのHClに溶解し、得られた沈殿物を廃棄し、溶液を2NのNaOHで塩基性化して、標題化合物を沈殿物として得た。
2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
エタノール(20mL)中の5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール(850mg、2.62mmol)に、ギ酸アンモニウム(827mg、13.1mmol)及び炭素担持パラジウム(85mg)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いでCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を水、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物434mg(56%)を得た(LCMS RT=6.51分、MH+294.9)。
1H NMR(DMSO):8.25(2H,d,J 8.9 Hz),7.62-7.56(2H,m),7.44(1H,d,J 8.7 Hz),6.89(1H,d,J 2.0 Hz),6.70(1H,dd,J 8.7 2.3 Hz),5.16(2H,s)
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン
エタノール(20mL)中の4-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(330mg、1.30mmol)に、塩化錫(II)(1.23g、6.5mmol)を加えた。懸濁液を70℃で16時間攪拌した。冷却後、溶液を氷/水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和した。次いで水層を酢酸エチル(500mL)で2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物188mg(65%)を得た(LCMS RT=6.76分、MH+225.1)。
1H NMR(DMSO):8.04(2H,d,J 8.2 Hz),7.41(2H,d,J 8.0 Hz),7.07(1H,t,J 8.0 Hz),6.85(1H,dd,J 8.0 0.8 Hz),6.55(1H,dd,J 8.0 0.8 Hz),5.67(2H,s),2.41(3H,s)
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン
エタノール:水2:1容量/容量(60mL)中の6-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(2.1g、8.27mmol)に、70℃で鉄粉(2.14g、38.3mmol)及び塩化アンモニウム(819mg、15.3mmol)を加えた。懸濁液を16時間還流下攪拌した。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル:ヘキサン類1:3容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物70mg(4%)を得た(LCMS RT=6.12分、MH+223.1)。
1H NMR(DMSO):7.97(2H,d,J 8.1 Hz),7.40-7.36(3H,m),6.82(1H,d,J 1.9 Hz),6.64(1H,dd,J 8.5 2.0 Hz),5.41(2H,s),2.39(3H,s)
3-フェニル-N-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロパンアミド
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温で3-フェニルプロパノイルクロリド(44.1mg、0.26mmol)を、続いて直ちにジイソプロピルエチルアミン(82μL、0.48mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をメタノールに溶解し、酸性スカベンジャーカラム(Biotage(登録商標)からのシリカベースの4級アミンSPE-AX)を通し、次いで蒸発させて、標題化合物61.1mg(75%)を得た(LCMS RT=6.45分、MH+343.2)。
1H NMR(DMSO):10.11(1H,s),8.22-8.15(3H,m),7.71(1H,d,J 8.8 Hz),7.66-7.59(3H,m),7.51(1H,dd,J 8.9 2.1 Hz),7.33-7.17(5H,m),2.96(2H,t,J 7.2 Hz),2.67(2H,t,J 7.1 Hz)
4,4,4-トリフルオロ-N-(2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ブタンアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中の4,4,4-トリフルオロブタン酸(128mg、0.90mmol)に、HATU(397mg、1.05mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(496μL、2.85mmol)を加えた。次いで混合物を室温で10分間攪拌した。次いで2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(200mg、0.95mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和Na2CO3水溶液で1回洗浄し、続いてブラインでさらに洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類40:60容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物26.7mg(8%)を得た(LCMS RT=6.77分、MH+348.9)。
1H NMR(DMSO):10.28(1H,s),8.12(1H,d,J 1.9 Hz),8.08(2H,d,J 8.2 Hz),7.72(1H,d,J 8.8 Hz),7.50(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),7.43(2H,d,J 8.1 Hz),2.67-2.56(4H,m),2.42(3H,s)
3-モルホリノ-N-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロパンアミド
トルエン(2.5mL)中の2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(75mg、0.36mmol)及び3-モルホリノプロパン酸メチル(63μL、0.39mmol)に、トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液(0.22mL、0.43mmol)を加えた。得られた溶液をマイクロ波中160℃で5分間2回加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させた。蒸発させた後、酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するシリカのプラグ上を通して濾過することにより不純物を除去し、メタノールで溶離することにより所望の生成物を得、標題化合物17.5mg(14%)を得た(LCMS RT=5.54分、MH+352.0)。
1H NMR(DMSO):10.25(1H,s),8.22-8.15(3H,m),7.73(1H,d,J 8.8 Hz),7.65-7.59(3H,m),7.52(1H,dd,J 8.8 2.0 Hz),3.60-3.57(4H,m),2.68-2.64(2H,m),2.44-2.41(4H,m)
N-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロパン-1-スルホンアミド
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(100mg、0.48mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温でピリジン(83μL、0.95mmol)を、続いてプロパン-1-スルホニルクロリド(61μL、0.52mmol)を加えた。次いで得られた溶液を室温で16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた不溶固体を飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、標題化合物37.2mg(25%)を得た(LCMS RT=6.25分、MH+317.0)。
1H NMR(DMSO):9.89(1H,br),8.21-8.18(2H,m),7.77(1H,d,J 8.8 Hz),7.66-7.59(4H,m),7.28(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),3.10-3.04(2H,m),1.77-1.64(2H,m),0.94(3H,t,J 7.5 Hz)
N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
1,2-ジクロロエタン(20mL)中の2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(500mg、2.32mmol)に、室温で酢酸(142μL、2.32mmol)及びイソニコチンアルデヒド(222.5μL、2.29mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(707mg、3.35mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル:ヘキサン類20:80で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物328mg(47%)を得た(LCMS RT=6.27分、MH+316.1)。
1H NMR(DMSO):8.50(2H,d,J 6.0 Hz),8.00(2H,d,J 8.1 Hz),7.48-7.37(5H,m),6.76-6.72(2H,m),6.51(1H,t,J 6.2 Hz),4.38(2H,d,J 6.1 Hz),2.39(3H,s)
1-フェニル-3-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)尿素
ジクロロメタン(2mL)中の2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(75mg、0.36mmol)に、室温でイソシアン酸フェニル(43μL、0.39mmol)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄して、標題化合物99.9mg(85%)を得た(LCMS RT=6.45分、MH+330.1)。
1H NMR(DMSO):8.85(1H,s),8.71(1H,s),8.22-8.19(2H,m),8.00(1H,d,J 2.0 Hz),7.71(1H,d,J 8.9 Hz),7.65-7.60(3H,m),7.50-7.47(2H,m),7.40(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),7.30(2H,t,J 8.4 Hz),7.02-6.95(1H,m)
N-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-メチルプロピオンアミド
水素化ナトリウム(15mg、0.37mmol)に、窒素下0℃でN-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロピオンアミド(100mg、0.33mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液をゆっくり加えた。0℃で10分後、ヨウ化メチル(56μL、0.37mmol)を加え、溶液を室温に16時間加温した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で3回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物36.4mg(35%)を得た(LCMS RT=7.00分、MH+315.0)。
1H NMR(CDCl3):8.13(2H,d,J 8.6 Hz),7.55-7.52(2H,m),7.46(2H,d,J 8.6 Hz),7.13(1H,dd,J 8.3 2.0 Hz),3.26(3H,s),2.04(2H,q,J 7.6 Hz),1.00(3H,t,J 7.6 Hz)
N-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルプロパンチオアミド
トルエン(2mL)中のN-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)イソブチルアミド(50mg、0.16mmol)に、110℃でローソン試薬(35mg、0.09mmol)を加えた。得られた溶液を110℃で7時間加熱した。冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類20:80容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物13.8mg(26%)を得た(LCMS RT=7.36分、MH+331.2)。
1H NMR(DMSO):11.59(1H,s),8.37(1H,d,J 2.0 Hz),8.22(2H,d,J 8.8 Hz),7.83(1H,d,J 8.7 Hz),7.73-7.65(3H,m),3.18-3.09(1H,m),1.25(6H,d,J 6.7 Hz)
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩
水(3mL)中の2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(500mg、2.04mmol)とテトラフルオロホウ酸(水中50%、2mL)との溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(140mg、2.04mmol)の水(2mL)溶液を5分間かけて滴下添加した。得られた混合物を0℃で15分間、次いで室温で1時間攪拌した。次いで固体を濾別し、希薄テトラフルオロホウ酸水溶液及びメタノールで洗浄して、標題化合物370mg(53%)を得、これを同定せずに直接使用した。
エタンチオ酸S-2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル
チオ酢酸カリウム(130mg、1.13mmol)のDMSO(2.8mL)攪拌溶液に、室温で2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩(370mg、1.08mmol)のDMSO(1.4mL)溶液を滴下添加した。15分後、混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類5:95容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類15:85容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物11.3mg(3%)を得た(LCMS RT=7.89分、MH+304.2)。
1H NMR(CDCl3):8.24(2H,d,J 8.7 Hz),7.88(1H,dd,J 1.7 0.4 Hz),7.67(1H,dd,J 8.7 0.4 Hz),7.57(2H,d,J 8.8 Hz),7.46(1H,dd,J 8.4 1.7 Hz),2.51(3H,s)
5-(エチルスルホニル)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
2-アミノ-4-(エチルスルホニル)フェノール(452.7mg、2.25mmol)のエタノール(17mL)攪拌溶液に、5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(242μL、2.25mmol)を加えた。混合物を70℃で70分間加熱した。冷却後、少量の沈殿物が生成した。濾過し、濾液を蒸発させた後、得られた生成物をアセトニトリル(9.8mL)に溶解し、四酢酸鉛(887mg、2mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で5分間加熱した。冷却後、反応混合物を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン類20:80容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相HPLCにより精製して、標題生成物2.2mg(0.3%)を得た(LCMS RT=6.41分、MH+308.1)。
1H NMR(DMSO):8.22(1H,dd,J 1.8 0.5 Hz),8.02(1H,dd,J 8.6 0.5 Hz),7.92-7.88(2H,m),7.08(1H,dd,J 3.7 1.0 Hz),3.37(2H,q,J 7.3 Hz),2.60(3H,d,J 0.6 Hz),1.12(3H,t,J 7.4 Hz)
N-ブチル-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド
乾燥ジメチルホルムアミド(10mL)中の2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸(100mg、0.39mmol)に、HATU(165mg、0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(206μL、1.18mmol)を加えた。次いで混合物を室温で10分間攪拌した。次いでブタン-1-アミン(43μL、0.44mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水で3回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類40:60容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物26mg(11%)を得た(LCMS RT=6.81分、MH+309.1)。
1H NMR(CDCl3):8.22-8.15(3H,m),7.89(1H,dd,J 8.1 1.1 Hz),7.67(1H,d,J 8.3 Hz),7.40(2H,d,J 7.5 Hz),6.17(1H,br),3.59-3.52(2H,m),2.51(3H,s),1.72-1.64(2H,m),1.54-1.46(2H,m),1.03(3H,t,J 7.3 Hz)
5-(4-メトキシフェニル)-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール
5-ブロモ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(146.1mg、0.50mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液に、水(0.5mL)、4-メトキシフェニルボロン酸(114mg、0.75mmol)、炭酸カリウム(138mg、1.00mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波中150℃で15分間加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類1:99容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物60mg(38%)を得た(LCMS RT=9.18分、MH+316.1)。
1H NMR(DMSO):8.12(2H,d,J 8.2 Hz),7.99(1H,d,J 1.5 Hz),7.82(1H,d,J 8.5 Hz),7.71-7.64(3H,m),7.45(2H,d,J 8.0 Hz),7.06(2H,d,J 8.8 Hz),3.82(3H,s),2.43(3H,s)
N-(5-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
乾燥ピリジン(3mL)中の5-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-アミン(96.5mg、0.30mmol)に、室温で塩化アセチル(26μL、0.36mmol)を加え、80℃で40時間攪拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れて沈殿物を得、これを濾別した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類20:80容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物45mg(41%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.61(1H,s),8.73-8.71(1H,m),8.24(2H,d,J 8.6 Hz),8.18-8.16(3H,m),7.91(1H,d,J 8.5 Hz),7.79(1H,dd,J 8.6 1.8 Hz),7.73(2H,d,J 8.6 Hz),2.13(3H,s)
エチルホスフィン酸メチル
よく知られている手順(Xu,Yらの論文(Synthesis,1984,778-780)参照)に従って、メタノール(2.70mL、66.75mmol)及びトリエチルアミン(4.23mL、30.35mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液を、エチルジクロロホスフィン(3.15mL、30.35mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に0℃で滴下添加した。添加完了後、得られたスラリー液を1時間還流させた。0℃で冷却した後、沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで濾液を濃縮して無色油を得、これを如何なる精製もせずに次の工程に使用した。
無水トルエン(10mL)中の5-ブロモ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(519.7mg、1.68mmol)及びエチルホスフィン酸メチル(276.9mg、2.02mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(101.6mg)及びトリエチルアミン(7.5mL、5.4mmol)を加えた。得られた懸濁液を窒素下18時間還流させた。冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類で開始して酢酸エチルまで、次いでメタノール/酢酸エチル5:95容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相HPLCにより精製して、標題生成物10.4mg(2%)を得た(LCMS RT=6.32分、MH+336.1)。
1H NMR(DMSO):8.24(2H,d,J 8.7 Hz),8.18-8.13(1H,m),8.00(1H,ddd,J 8.5 2.4 0.6 Hz),7.81(1H,ddd,J 10.9 8.2 1.4 Hz),7.73(2H,d,J 8.7 Hz),3.54(3H,d,J 10.9 Hz),2.09-1.94(2H,m),1.04-0.91(3H,m)
N-(4-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド
4-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アニリン(122.3mg、0.50mmol)のピリジン(3mL)溶液に、室温で塩化アセチル(39μL、0.55mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで溶液を水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾取した。固体を希薄塩酸溶液で、続いて希薄水酸化ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄して、標題化合物120mg(84%)を得た(LCMS RT=6.38分、MH+287.0)。
1H NMR(DMSO):10.33(1H,s),8.14(2H,d,J 8.7 Hz),7.88-7.80(4H,m),7.45(1H,dd,J 8.7 2.1 Hz),2.11(3H,s)
1-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エタノール
1-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エタノン(150mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(52mg、1.38mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで反応物を1M塩酸溶液を用いて0℃でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:3容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:2容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物81.7mg(54%)を得た(LCMS RT=6.47分、MH+274.0)。
1H NMR(DMSO):8.20(2H,d,J 8.7 Hz),7.76-7.68(4H,m),7.44(1H,dd,J 8.6 1.6 Hz),5.31(1H,d,J 4.3 Hz),4.92-4.83(1H,m),1.38(3H,d,J 6.4 Hz)
よく知られている手順(Batista-Parra,Aらの論文(Heterocycles,2003,60,1367)参照)に従って、2-アミノ-4-ニトロフェノール(1.54g、10mmol)及びO-エチルカルボノジチオ酸カリウム(1.68g、10.5mmol)の乾燥ピリジン(10mL)懸濁液を120℃で6時間、次いで室温で16時間攪拌した。溶液を水に注ぎ入れ、塩酸水溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取し、希薄塩酸水溶液で、続いて水で洗浄し、次いで真空乾燥機中で乾燥させて、標題化合物3.3g(84%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.18(1H,dd,J 8.9 2.4 Hz),7.94(1H,dd,J 2.4 0.4 Hz),7.73(1H,dd,J 8.9 0.4 Hz)
2-モルホリノ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-チオン(98.1mg、0.5mmol)及びモルホリン(66μL、0.75mmol)を、マイクロ波中150℃で15分間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、シリカに吸着させた。酢酸エチル/ヘキサン類25:75容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物115mg(92%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.10(1H,d,J 2.3 Hz),8.00(1H,dd,J 8.8 2.4 Hz),7.66(1H,d,J 8.8 Hz),3.76-3.72(4H,m),3.67-3.64(4H,m)
2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
2-モルホリノ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(130mg、0.52mmol)のエタノール/水1:1容量/容量(10mL)溶液を、室温で亜ジチオ酸ナトリウム(182mg、1.04mmol)にて処理し、次いで16時間還流させた。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物35mg(30%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.03(1H,d,J 8.5 Hz),6.50(1H,d,J 2.1 Hz),6.25(1H,dd,J 8.4 2.2 Hz),4.80(2H,s),3.71-3.68(4H,m),3.53-3.50(4H,m)
N-2-(4-クロロベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール-2,5-ジアミン
N-(4-クロロベンジル)-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(150mg、0.50mmol)のエタノール/水1:1容量/容量(10mL)懸濁液に、90℃で塩化アンモニウム(53mg、1.0mmol)を、続いて鉄粉(140mg、2.5mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で4時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルを加え、溶液をCelite(登録商標)のパッドに通した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物60mg(44%)を得た(LCMS RT=5.60分、MH+274.0)。
1H NMR(DMSO):8.20(1H,t,J 6.2 Hz),7.42-7.36(4H,m),6.97(1H,d,J 8.4 Hz),6.45(1H,d,J 2.1 Hz),6.20(1H,dd,J 8.4 2.2 Hz),4.72(2H,s),4.46(2H,d,J 6.2 Hz)
2-(4-クロロベンジルチオ)-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-チオン(196.2mg、1.0mmol)のクロロホルム(10mL)懸濁液に、トリエチルアミン(278μL、2mmol)を、続いて1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(226mg、1.1mmol)を加えた。反応物を60℃で2時間攪拌した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、希薄塩化水素水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類1:10容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物250mg(78%)を得た(LCMS RT=7.64分)。
1H NMR(DMSO):8.52(1H,d,J 2.3 Hz),8.27(1H,dd,J 8.9 2.3 Hz),7.92(1H,d,J 9.0 Hz),7.58(2H,d,J 8.5 Hz),7.42(2H,d,J 8.5 Hz),4.67(2H,s)
2-(4-クロロベンジルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
2-(4-クロロベンジルチオ)-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(220mg、0.70mmol)のエタノール/水(5mL/5mL)懸濁液に、90℃で塩化アンモニウム(75mg、1.4mmol)を、続いて鉄粉(192mg、3.44mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で4時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルを加え、溶液をCelite(登録商標)のパッドに通した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物190mg(94%)を得た(LCMS RT=6.54分、MH+290.9)。
1H NMR(DMSO):7.52(2H,d,J 8.7 Hz),7.40(2H,d,J 8.5 Hz),7.26(1H,d,J 8.7 Hz),6.74(1H,d,J 1.9 Hz),6.54(1H,dd,J 8.7 2.2 Hz),5.06(2H,s),4.55(2H,s)
N-(2-(4-クロロベンジルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アセトアミド
2-(4-クロロベンジルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(87mg、0.30mmol)の乾燥ピリジン(3mL)溶液に、室温で塩化アセチル(21μL、0.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。次いで水を加え、沈殿物を濾取し、希薄塩酸水溶液で、次いで水で洗浄した。ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物40mg(40%)を得た(LCMS RT=6.40分、MH+333.1)。
1H NMR(DMSO):10.08(1H,s),8.01(1H,d,J 1.8 Hz),7.58-7.52(3H,m),7.43-7.35(3H,m),4.60(2H,s),2.06(3H,s)
2-クロロ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-チオン(2.52g、12.86mmol)のオキシ塩化リン(21mL)溶液に、5塩化リン(2.68g、12.86mmol)を一度に加えた。次いで混合物を100℃に2.5時間加熱した。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた混合物を同定せずに粗製物で使用した。
5-ニトロ-2-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
2-クロロ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(404mg、2.04mmol)、2-(トリブチルスタンニル)-チオフェン(648μL、2.04mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40.8mg)のジオキサン(12.2mL)混合物を、窒素下100℃で16時間加熱した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類10:90容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相HPLCにより精製して、標題生成物3mg(2%)を得た(LCMS RT=6.95分)。
1H NMR(DMSO):8.54(1H,d,J 2.2 Hz),8.27(1H,dd,J 9.0 2.3 Hz),8.04(1H,dd,J 5.4 1.2 Hz),7.93(1H,d,J 9.0 Hz),7.69(1H,dd,J 3.7 1.2 Hz),7.29(1H,dd,J 5.4 3.7 Hz)
5-アミノ-2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノール
ポリリン酸に、130℃で4,5-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン(500mg、3.67mmol)及び4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(562mg、3.67mmol)を加え、次いで得られた混合物を130℃に16時間加熱した。次いで溶液を水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、Na2CO3で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物260mg(28%)を得た(LCMS RT=6.14分、MH+254.1)。
1H NMR(DMSO):13.07(1H,s),12.40(1H,s),7.61(1H,d,J 8.3 Hz),7.35(1H,s),7.24(1H,s),6.19(1H,dd,J 8.5 2.2 Hz),6.12(1H,d,J 2.1 Hz),5.59(2H,s),2.32(3H,s),2.30(3H,s)
2-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノール
酢酸エチル/水/酢酸1:1:0.01容量/容量/容量(10mL)中の2-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノール(90mg、0.35mmol)に、炭素担持パラジウム(15mg)を加えた。反応容器を窒素で3回、続いて水素で3回パージし、次いで水素下2時間攪拌を続けた。反応容器を最後に窒素で3回パージした後、Celite(登録商標)のパッド上で濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類2:1容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物60mg(76%)を得た(LCMS RT=5.39分、MH+226.1)。
1H NMR(DMSO):13.28(1H,br),12.63(1H,br),7.72(1H,d,J 8.4 Hz),7.33-7.28(2H,m),6.99-6.94(2H,m),6.71-6.58(2H,m),5.12(2H,s)
N-(2-p-トリル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ブチルアミド
2-p-トリル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(150mg、0.67mmol)のピリジン(10mL)溶液に、室温で塩化ブチリル(77μL、0.74mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で2回、続いて炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物56mg(28%)を得た(LCMS RT=6.96分、MH+294.0)。
1H NMR(DMSO):12.68(1H,br),9.87(1H,s),8.08-8.00(3H,m),7.52-7.20(4H,m),2.38(3H,s),2.31(2H,t,J 7.3 Hz),1.70-1.58(2H,m),0.94(3H,t,J 7.4 Hz)
2-アミノ-4-ニトロベンゼンチオール
2-フルオロ-5-ニトロアニリン(1g、6.41mmol)、硫化ナトリウム9水和物(1.7g、7.05mmol)、炭酸水素ナトリウム(600mg、7.05mmol)及び水(15mL)を合わせ、マイクロ波中125℃で5分間加熱した。冷却後、ジクロロメタンを加え、有機層を2M塩酸水溶液、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物1.1g(33%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.61-7.55(2H,m),7.47(1H,d,J 8.2 Hz),7.31(3H,s)
2-(2-クロロフェニル)-5-ニトロベンゾ[d]チアゾール
2-アミノ-4-ニトロベンゼンチオール(315mg、1.85mmol)、2-クロロ安息香酸(290mg、1.85mmol)及びイートン試薬(5mL)を合わせ、マイクロ波中130℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、5M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化して沈殿物を得、これを濾別し、乾燥させて、標題化合物530mg(98%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.93(1H,d,J 2.2 Hz),8.53(1H,d,J 8.9 Hz),8.37(1H,dd,J 8.9 2.2 Hz),8.29(1H,dd,J 7.4 1.9 Hz),7.78-7.75(1H,m),7.70-7.60(2H,m)
N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-4-メチルベンズアミド
ピリジン(5mL)中の2-クロロ-5-ニトロアニリン(2g、11.59mmol)に、室温で4-メチルベンゾイルクロリド(1.6mL、12.17mmol)を、続いてピリジン(5mL)を加えた。次いで混合物を室温で16時間攪拌した。次いで酢酸エチルを溶液に加えて沈殿物を得、これを濾別し、酢酸エチル、次いでヘキサン類で2回洗浄した。次いで得られた固体を炭酸水素ナトリウム水溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液、水及びヘキサン類で洗浄して、標題化合物(1.4g、42%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.26(1H,s),8.58(1H,d,J 2.8 Hz),8.11(1H,dd,J 8.9 2.8 Hz),7.93(2H,d,J 8.2 Hz),7.87(1H,d,J 8.9 Hz),7.38(2H,d,J 8.0 Hz),2.41(3H,s)
5-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール
硫化ナトリウム9水和物(875mg、3.78mmol)及び硫黄(120mg、3.78mmol)を溶融するまで加熱した。窒素を用いて水を除去して固体を得た。得られた固体を、85℃でエタノール(20mL)中のN-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-4-メチルベンズアミド(1g、3.44mmol)に少しずつ加えた。溶液を85℃で3時間攪拌した。冷却後、2MのHCl水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類10:90容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物400mg(43%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.81(1H,d,J 2.2 Hz),8.45(1H,d,J 8.8 Hz),8.29(1H,dd,J 8.8 2.3 Hz),8.06(2H,d,J 8.2 Hz),7.44(2H,d,J 8.0 Hz),2.42(3H,s)
2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール-5-アミン
5-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール(400mg、1.48mmol)を、エタノール/水(8mL/4mL)に懸濁させ、80℃で加熱した。塩化アンモニウム(160mg、2.96mmol)及び鉄粉(414mg、7.40mmol)を懸濁液に加え、混合物を80℃で75分間攪拌を続けた。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。水を濾液に加え、エタノールを蒸発させ、残った水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物220mg(62%)を得た(LCMS RT=6.51分、MH+241.0)。
1H NMR(DMSO):7.91(2H,d,J 8.1 Hz),7.68(1H,d,J 8.6 Hz),7.35(2H,d,J 8.0 Hz),7.15(1H,d,J 2.0 Hz),6.77(1H,dd,J 8.6 2.0 Hz),5.32(2H,s),2.39(3H,s)
N-(2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ブチルアミド
2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(110mg、0.46mmol)のピリジン(3mL)溶液に、室温で塩化ブチリル(53μL、0.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2日間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液、及び最後にブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物25mg(18%)を得た(LCMS RT=7.10分、MH+311.0)。
1H NMR(DMSO):10.12(1H,s),8.43(1H,d,J 1.8 Hz),8.02-7.96(3H,m),7.58(1H,dd,J 8.6 2.0 Hz),7.38(2H,d,J 8.0 Hz),2.40(3H,s),2.35(2H,t,J 7.5 Hz),1.72-1.60(2H,m),0.95(3H,t,J 7.4 Hz)
4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンズアミド
ジクロロメタン(20mL)中の4-(メチルチオ)アニリン(1mL、8.19mmol)に、ピリジン(2mL、24.6mmol)を加えた。得られた溶液を10〜15℃に冷却し、4-クロロベンゾイルクロリド(1.14mL、9.00mmol)を5分かけて加えた。混合物を室温で90分間攪拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタン、1M水酸化ナトリウム水溶液及び1M塩酸水溶液で洗浄して、標題化合物2.12g(93%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.31(1H,s),7.98(2H,d,J 8.7 Hz),7.73(2H,d,J 8.8 Hz),7.61(2H,d,J 8.8 Hz),7.28(2H,d,J 8.8 Hz),2.47(3H,s)
4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンゾチオアミド
4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンズアミド(1g、3.60mmol)及びローソン試薬(875mg、2.16mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を110℃に16時間加熱した。冷却後、トルエンを真空で除去し、得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類30:70容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物503mg(48%)を得た。LCMS RT=6.98分、MH+294.1;1H NMR(DMSO):11.80(1H,s),7.85(2H,d,J 8.6 Hz),7.78(2H,d,J 8.7 Hz),7.54(2H,d,J 8.6 Hz),7.33(2H,d,J 8.7 Hz)
2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール
ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(670mg、2.04mmol)の水(5mL)溶液に、90℃で4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンゾチオアミド(150mg、0.51mmol)のエタノール(2mL)溶液及び3M水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL、4.08mmol)を5分かけて滴下添加した。得られた混合物を90℃で30分間加熱した。冷却後、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄して、黄色固体を得た。黄色固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類5:95容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物100mg(67%)を得た(LCMS RT=9.37分、MH+292.2)。
1H NMR(DMSO):8.11-8.06(3H,m),7.98(1H,d,J 8.6 Hz),7.65(2H,d,J 8.7 Hz),7.45(1H,dd,J 8.6 1.9 Hz),2.58(3H,s)
2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(240mg、0.82mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、3-クロロ過安息香酸(水中77%、710mg、4.11mmol)を5分かけて加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加え、次いで混合物を5分間攪拌した。次いで有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を熱酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物125mg(47%)を得た(LCMS RT=6.81分、MH+324.0)。
1H NMR(CDCl3):8.61(1H,dd,J 1.8 0.4 Hz),8.26(1H,dd,J 8.6 0.5 Hz),8.14-8.09(3H,m),7.57(2H,d,J 8.6 Hz),3.19(3H,s)
2-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-1H-インドール
5-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール(200mg、0.65mmol)のジオキサン/水4:1容量/容量(5mL)懸濁液に、フェニルボロン酸(87mg、0.72mmol)及び数mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波中160℃で15分間加熱した。冷却後、反応物を水に注ぎ入れて沈殿物を得、これを濾別し、水で洗浄した。得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類30:70容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて熱酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物21mg(11%)を得た(LCMS RT=8.54分、MH+304.1)。
1H NMR(DMSO):11.68(1H,s),7.91(2H,d,J 8.6 Hz),7.81(1H,d,J 1.1 Hz),7.70-7.66(2H,m),7.55(2H,d,J 8.6 Hz),7.50-7.41(4H,m),7.33-7.28(1H,m),7.01(1H,d,J 1.2 Hz)
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール
6-ニトロ-1H-インドール(100mg、0.62mmol)及び18-クラウン-6(180mg、0.68mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、室温でカリウムtert-ブトキシド(76mg、0.68mmol)を、続いてヨウ化メチル(42μL、0.68mmol)をゆっくり加えた。溶液を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフランを真空除去した。酢酸エチルを加え、有機層を水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物91mg(84%)を得た。
1H NMR(CDCl3):8.16(1H,d,J 1.8 Hz),7.85(1H,dd,J 8.7 1.9 Hz),7.49(1H,d,J 8.7 Hz),7.19(1H,d,J 3.1 Hz),6.43(1H,dd,J 3.1 0.9 Hz),3.74(3H,s)
1-メチル-1H-インドール-6-アミン
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール(90mg、0.51mmol)、塩化アンモニウム(55mg、1.02mmol)及び鉄粉(143mg、2.55mmol)をエタノール/水(2mL/1mL)に懸濁させ、70℃で2時間加熱した。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、これをエタノールで洗浄した。酢酸エチルを濾液に加え、有機層を水で2回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物30mg(37%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.17(1H,d,J 8.4 Hz),6.93(1H,d,J 3.1 Hz),6.51-6.49(1H,m),6.41(1H,dd,J 8.3 1.9 Hz),6.16(1H,d,J 3.1 Hz),4.76(2H,s),3.60(3H,s)
N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)イソブチルアミド
1-メチル-1H-インドール-6-アミン(45mg、0.31mmol)のピリジン(2mL)溶液に、室温で塩化イソブチリル(35μL、0.34mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層をブラインで3回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物24.3mg(36%)を得た(LCMS RT=5.73分、MH+217.2)。
1H NMR(DMSO):9.78(1H,s),7.96(1H,m),7.44(1H,d,J 8.4 Hz),7.24(1H,d,J 3.1 Hz),7.08(1H,dd,J 8.4 1.7 Hz),6.35(1H,dd,J 3.0 0.7 Hz),3.73(3H,s),2.68-2.61(1H,m),1.13(6H,d,J 6.9 Hz)
N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)ブチルアミド
2-アミノ-4-ニトロフェノール(10g、64.9mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、窒素下0℃でピリジン(10.5mL、129.9mmol)を、続いて塩化ブチリル(7.05mL、68.2mmol)を5分間かけて加えた。0℃で30分後、溶液を室温に2日間加温し続けた。有機層を硫酸銅水溶液及びブラインで洗浄した。水層からの不溶物を濾別し、水で洗浄して、標題化合物4.95g(34%)を得た。
1H NMR(DMSO):11.64(1H,br),9.37(1H,s),8.95(1H,d,J 2.8 Hz),7.89(1H,dd,J 8.9 2.8 Hz),7.02(1H,d,J 8.9 Hz),2.43(2H,t,J 7.4 Hz),1.67-1.55(2H,m),0.92(3H,t,J 7.5 Hz)
トリフルオロメタンスルホン酸2-ブチルアミド-4-ニトロフェニル
水素化ナトリウム(220mg、5.58mmol)の乾燥アセトニトリル(40mL)溶液に、窒素下0℃でN-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)ブチルアミド(1g、4.46mmol)の乾燥アセトニトリル(90mL)溶液を加えた。次いで溶液を0℃で30分間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸(825μL、4.90mmol)を0℃で10分かけて滴下添加した。0℃で3時間後、溶液を室温で3時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を希薄塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類25:75容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより、得られた油を精製して、標題化合物860mg(54%)を得た。
1H NMR(CDCl3):9.37(1H,d,J 2.8 Hz),8.09(1H,dd,J 9.1 2.8 Hz),7.53(2H,d,J 9.1 Hz),2.50(2H,t,J 7.6 Hz),1.91-1.78(2H,m),1.09(3H,t,J 7.5 Hz)
N-(5-ニトロ-2-(フェニルエチニル)フェニル)ブチルアミド
トリフルオロメタンスルホン酸2-ブチルアミド-4-ニトロフェニル(860mg、2.42mmol)の乾燥アセトニトリル(30mL)溶液に、窒素下ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.34g、3.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280mg、0.24mmol)及びヨウ化銅(140mg、0.72mmol)を加えた。次いでトリエチルアミン(6mL)を、続いてフェニルアセチレン(530μL、4.83mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物580mg(78%)を得た。
1H NMR(DMSO):9.81(1H,s),8.74(1H,d,J 2.3 Hz),8.01(1H,dd,J 8.6 2.4 Hz),7.83(1H,d,J 8.6 Hz),7.70-7.67(2H,m),7.52-7.49(3H,m),1.73-1.61(2H,m),0.96(3H,t,J 7.5 Hz)
6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール
N-(5-ニトロ-2-(フェニルエチニル)フェニル)ブチルアミド(580mg、1.88mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(20mL)溶液に、窒素下カリウムtert-ブトキシド(243mg、2.16mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で6時間加熱し、次いで室温で16時間置いた。水を加え、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で10回、ブラインで3回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン類15:85容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、得られた物質を精製して、標題化合物175mg(39%)を得た。
1H NMR(DMSO):12.35(1H,s),8.30(1H,d,J 2.1 Hz),7.97-7.90(3H,m),7.73(1H,d,J 8.9 Hz),7.57-7.52(2H,m),7.47-7.42(1H,m),7.17(1H,dd,J 2.0 0.8 Hz)
1-メチル-6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール
6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(106mg、0.44mmol)及び18-クラウン-6(130mg、0.49mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、室温でカリウムtert-ブトキシド(55mg、0.49mmol)を、続いてヨウ化メチル(31μL、0.49mmol)を加えた。溶液を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフランを真空除去した。酢酸エチルを加え、有機層を水次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物110mg(98%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.60(1H,d,J 2.1 Hz),8.03(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),7.82(1H,d,J 8.7 Hz),7.74-7.71(2H,m),7.67-7.57(3H,m),6.87(1H,d,J 0.8 Hz),3.95(3H,s)
2-フェニル-1H-インドール-6-アミン
6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(175mg、0.73mmol)、塩化アンモニウム(80mg、1.47mmol)及び鉄粉(205mg、3.68mmol)をエタノール/水(4mL/2mL)に懸濁させ、70℃で2時間加熱した。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、これをエタノールで洗浄した。有機層を真空で蒸発させて固体を得、これを濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類10:90容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物54mg(35%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.88(1H,s),7.76-7.72(2H,m),7.39(2H,t,J 7.9 Hz),7.23-7.16(2H,m),6.67(1H,dd,J 2.0 0.7 Hz),6.59-6.57(1H,m),6.39(1H,dd,J 8.4 2.0 Hz),4.82(2H,s)
N-(2-フェニル-1H-インドール-6-イル)イソブチルアミド
2-フェニル-1H-インドール-6-アミン(54mg、0.26mmol)のピリジン(2mL)溶液に、室温で塩化イソブチリル(30μL、0.29mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2日間攪拌した。水を加えると沈殿物が生成した。この固体を熱酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物15mg(21%)を得た(LCMS RT=6.27分、MH+279.0)。
1H NMR(DMSO):11.40(1H,s),9.74(1H,s),8.02(1H,s),7.82(2H,d,J 7.5 Hz),7.47-7.40(3H,m),7.28(1H,t,J 7.3 Hz),7.07(1H,dd,J 8.5 1.6 Hz),6.83(1H,d,J 1.1 Hz),2.67-2.60(1H,m),1.13(6H,d,J 6.7 Hz)
5-ニトロ-2-フェニルベンゾフラン
2-ヨード-4-ニトロフェノール(500mg、1.89mmol)、プロリノール(573mg、5.66mmol)、炭素担持パラジウム(60mg、0.06mmol)、トリフェニルホスフィン(59.4mg、0.226mmol)及びヨウ化銅(22mg、0.113mmol)の水(6mL)溶液を室温で1時間攪拌した。エチニルベンゼン(482mg、4.72mmol)をゆっくり加え、得られた混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え、混合物をCelite(登録商標)のパッドを通した。濾液を水で洗浄し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を酢酸エチル/ヘキサン類1:40容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物134mg(30%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.62(1H,d,J 2.4 Hz),8.23(1H,dd,J 9.1 2.5 Hz),8.00-7.96(2H,m),7.89(1H,d,J 9.0 Hz),7.66(1H,d,J 0.4 Hz),7.60-7.46(3H,m)
2-フェニルベンゾフラン-5-アミン
エタノール/水2:1容量/容量(12mL)中の5-ニトロ-2-フェニルベンゾフラン(250mg、1.04mmol)に、80℃で塩化アンモニウム(112mg、2.09mmol)及び鉄粉(292mg、5.23mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で4時間加熱した。冷却後、溶液をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、これをエタノールで洗浄した。有機層を真空で蒸発させて固体を得、次いでこれを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物211mg(96%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.87-7.83(2H,m),7.50-7.44(2H,m),7.40-7.34(1H,m),7.28(1H,d,J 8.7 Hz),7.20(1H,d,J 0.7 Hz),6.74(1H,d,J 2.2 Hz),6.60(1H,dd,J 8.7 2.3 Hz),4.88(2H,s)
N-(2-フェニルベンゾフラン-5-イル)イソブチルアミド
2-フェニルベンゾフラン-5-アミン(210mg、1.00mmol)のピリジン(5mL)溶液に、室温で塩化イソブチリル(120μL、1.10mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で、続いて飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:3容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:2容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物134mg(48%)を得た。(LCMS RT=6.81分、MH+280.1)。
1H NMR(DMSO):9.87(1H,s),8.05(1H,s),7.91(2H,d,J 7.4 Hz),7.58-7.48(3H,m),7.45-7.38(3H,m),2.66-2.54(1H,m),1.13(6H,d,J 6.8 Hz)
2-(4'-クロロフェニル)-5-イソブチルアミド-ベンゾフラン
LCMS RT=7.41分、MH+314.2;1H NMR(DMSO):9.88(1H,s),8.06(1H,d,J 1.9 Hz),7.92(2H,d,J 8.7 Hz),7.59-7.53(3H,m),7.49(1H,d,J 0.8 Hz),7.43(1H,dd,J 9.0 2.2 Hz),2.66-2.56(1H,m),1.13(6H,d,J 6.8 Hz)
2-フェニル-5-(3',3',3'-トリフルオロプロパンアミド)ベンゾフラン
乾燥ジクロロメタン(10mL)中の3,3,3-トリフルオロプロパン酸(136mg、1.06mmol)に、HATU(468mg、1.23mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(580μL、3.35mmol)を加えた。次いで混合物を室温で10分間攪拌した。次いで2-フェニルベンゾフラン-5-アミン(234mg、1.12mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和水溶液で1回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:3容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:1容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物99.3mg(28%)を得た(LCMS RT=6.62分)。
1H NMR(DMSO):10.37(1H,s),8.01(1H,d,J 2.0 Hz),7.92(2H,dd,J 7.5 1.5 Hz),7.61(1H,d,J 8.8 Hz),7.55-7.41(4H,m),7.38(1H,dd,J 8.9 2.2 Hz),3.53(2H,q,J 11.2 Hz)
表2に記載した化合物は、上述した方法と同様の方法により、或いは当業者に知られているか又は適応される文献方法により調製できる。
Claims (38)
- 式(1)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用であって、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療的及び/又は予防的処置のための薬物の製造における前記使用:
同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、
Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、
Wは、O、S、NR20であり、
Yは、N又はCR8であり、
R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(Lは単結合又はリンカー基である)を表し、
さらに、同一又は異なり得るR1、R3〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、
R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらに、R30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表すことができる)を表し、
nは整数0〜2を表し、
さらに、
A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、これらの隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、
XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環Cを形成できる。)。 - 式1の化合物におけるR3が、アルキル、アルコキシ又はアリールを表し、それぞれは、同一又は異なり得る1〜3個の置換基R2により場合によって置換されている請求項1記載の使用。
- Lが単結合であり、R3が、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
場合によって置換されているアリール、
ヒドロキシル、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
OC(=W)NR10R11、
NR15C(=W)R17
を表し、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17が、水素、場合によって置換されているアリールによって場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11が、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12が、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11が、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
同一又は異なり得るR16及びR17がそれぞれ、
1種以上のハロゲン、アルコキシにより場合によって置換されているアリール若しくは場合によって置換されているアリールにより置換されているアルキル、
場合によって置換されているアリールオキシ、
アリール又はNR10R11を表すことができ、
R16又はR17がNR10R11を表す場合、R10及びR11の一方が、場合によって置換されているCOアルキル又は場合によって置換されているCOアリールをさらに表すことができ、
R17と共用される定義の他に、R16がヒドロキシを表すことができる、請求項1記載の使用。 - 同一又は異なり得るR1及びR2が、
1個以上のハロゲン、アルコキシ又は場合によって置換されているアリール、チオアリール若しくはアリールオキシにより、場合によって置換されているアルキル、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルコキシ、
ヒドロキシル、
OC(=W)NR10R11、
アリール、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
NR15C(=W)R17、
P(=O)OR40R41
を表し、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40及びR41が、水素、場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11が、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12が、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11が、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
R16が、ヒドロキシ、アルコキシ又はNR10R11を表すことができ、
R17が、1種以上のハロゲンにより置換されているアルキル、アルコキシ、場合によって置換されているアリール又はNR10R11を表すことができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11が、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができる、請求項2記載の使用。 - Lが、
O、S、(CO)nNR18(nは整数0〜2を表す)、
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン(それぞれは、1個以上のO、S、NR18、又は1個以上のC-C単結合、二重結合若しくは三重結合により場合によって割込まれていてもよい)、
-N-N-単結合若しくは二重結合
であるリンカー基を表し、
R18が、水素、アルキル、COR16を表す、請求項1記載の化合物の使用。 - R4、R5、R6、R7及びR8が、水素、アルキル又は場合によって置換されているアリールを表す、請求項1記載の化合物の使用。
- YがNを表し、XがO、S又はNR4を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- R9が-L-R3を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- いずれかの置換基がアルキルを表す場合、アルキルが飽和しているものであり、炭素原子1〜10個を有する、請求項1記載の化合物の使用。
- アリールが、芳香族炭化水素又は、炭素の他に環構成成分として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環である、請求項1記載の化合物の使用。
- アリールが、フェニル又はナフタレンである、請求項1記載の化合物の使用。
- アリールが、フラン、チオフェン、ピロール又はピリジンである、請求項1記載の化合物の使用。
- 環B又は環Cが、飽和若しくは不飽和3〜10員炭素環又は複素環である、請求項1記載の化合物の使用。
- 環Bが、ベンゼン環である、請求項1記載の化合物の使用。
- 環Cが、3〜10員飽和又は不飽和炭素環である、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1がNR15C(=W)R17を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1がNR15C(=O)R17を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1がCONR10R11を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1がNHCOR17を表し、ここで、R17が、
アルキルC1〜C6、
フェニルにより置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6により置換されているアルキルC1〜C6、
ハロアルキルC1〜C6、
ペルフルオロアルキルC1〜C6、
1種以上のハロゲン、アルキルC1〜C6、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ、ジ(アルキルC1〜C6)アミノ若しくはフェニルにより場合によって置換されているフェニル、
CH:CHフェニル、
ナフチル、ピリジニル、チオフェニル及びフラニル
から選択される、請求項1記載の化合物の使用。 - R1及びR2の一方又は両方が、-COOH以外である、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1がNR15CONR10R11を表し、ここで、同一又は異なり得るR10及びR11が、場合によって置換されているアリール、アルキル及び場合によって置換されているCOアリールから選択される、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1が、NHCONHR15を表し、R15が、フェニル、アルキルC1〜C6及び1種以上のハロゲンにより場合によって置換されているCOフェニルから選択される、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1が、フェニルにより場合によって置換されているアルキルC1〜C6、又はN、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有することが好ましい4〜7員、好ましくは5若しくは6員の飽和若しくは不飽和複素環を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1がCOR16を表し、R16が、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノである、請求項1記載の化合物の使用。
- 少なくとも1つのR1が、
NO2、
ハロゲン、
アミノ、或いはアルキルC1〜C6がフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環により場合によって置換されている(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノ、
NHSO2アルキルC1〜C6、NHSO2フェニル、
SO2アルキルC1〜C6、
C1〜C6アルコキシC1〜C6により場合によって置換されているフェニル、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜3個を含有する5〜10員飽和若しくは不飽和単環若しくは二環式複素環
を表す、請求項1記載の化合物の使用。 - R3がアリールを表し、同一又は異なり得る1〜3個の置換基R2により場合によって置換されている、請求項1記載の化合物の使用。
- R3が、5〜10員芳香族単環又は二環系である、請求項25記載の化合物の使用。
- 前記芳香族系が、炭化水素である、請求項26記載の化合物の使用。
- 前記芳香族炭化水素が、ベンゼン又はナフタレンである、請求項27記載の化合物の使用。
- 前記芳香族系が、N、O及びSから選択されるヘテロ原子3個までを含有する複素環系である、請求項26記載の化合物の使用。
- 前記複素環系が、チオフェン、フラン、ピリジン又はピロールである、請求項30記載の化合物の使用。
- 前記置換基R2が、下記から選択される、請求項2記載の化合物の使用:
それぞれハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル又はフェノキシにより場合によって置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6、
フェニル、
チオアルキルC1〜C6、
ハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル、
NO2、
CN、
NR10R11(同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、アルキルC1〜C6を表し、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を形成する)、
ハロゲン、
SO2R12(R12は、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を表す)、
NHCOR17(R17は、
アルキルC1〜C6(場合によって、
フェニル若しくはハロゲン、又は
アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくはハロゲンにより場合によって置換されているフェニル、又は
5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
により置換されている)、
ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくは基SO2NR10R11により場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
を表す。)。 - NR10R11が、N-ピロール、N-ピペリジン、N'(C1〜C6)アルキルNピペラジン又はN-モルホリンを表す、請求項32記載の化合物の使用。
- 前記Lが、
-NH.NH-、
-CH=CH、
-NCOR16(R16は、ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシにより場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環を表す)
を表す、請求項5記載の化合物の使用。 - A1〜A4のうち2つが窒素を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- A1〜A4のうち1つが窒素を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- すべてのA1〜A4がCR1を表す、請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の、表1に示す化合物の使用。
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