JP2009518411A - 肺感染症を治療する抗感染薬の脂質ベースの組成物及びその使用法 - Google Patents

肺感染症を治療する抗感染薬の脂質ベースの組成物及びその使用法 Download PDF

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Abstract

a)遊離型抗感染薬と、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の混合物を含む医薬調合物;及びb)吸入用送達器具、を含む、肺感染症を治療する又は予防を提供するシステムを開示する。遊離型抗感染薬と、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬との混合物を含む、エーロゾル化した医薬調合物を投与するステップを含む、患者の肺感染症に対して予防を提供する方法と、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の噴霧化時の消失を減らす方法も、開示される。

Description

本出願は、引用をもってその全文をここに援用することとする、2005年12月8日出願の米国仮特許出願一連番号60/748,468号に基づく優先権を主張するものである。
発明の背景
世界保健機構によると、呼吸器疾患は世界中で死亡原因の第一位であり、世界の人口の少なくとも20%が罹患しているという。また2500万を越えるアメリカ人が慢性肺疾患を有しており、アメリカ人就労者を就労不能にする要因の第一位(>500億ドル/年間)であり、第三位の死因でもある。
現在のところ、大半の感染症は、病原体が呼吸器官に進入する場合であっても経口用又は注射用の抗感染薬により治療されている。しばしば抗感染薬は肺への浸透性に乏しく、また、全身への副作用から用量にも制限がある場合もある。これらの問題の多くは、患者の肺へ抗感染薬を吸入により局所送達することで克服することができる。例えば吸入用トブラマイシン(TOBI(R)、カリフォルニア州エメリービル、Chiron 社製)はネブライザ型のトブラマイシンであり、注射用アミノグリコシドに比較して高い効験と、低い腎毒性及び耳毒性を示している。残念ながら、この薬物の吸収が速いために、1回の投与当たりほぼ20分間の時間をかけて1日に二回、この薬物製品を投与せねばならない。小児及び若年成人の嚢胞性線維症患者の場合、この治療計画は、特にこれらの患者が時間のかかる治療法を複数受けているという事実を考慮に入れると、厄介至極であろう。治療時間の短縮はいかなるものでも歓迎される上に、患者のコンプライアンス向上にもつながるであろう。他の患者集団(例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎の急性の気管支増悪など)とのコンプライアンス向上の達成は、治療の便利さや効験に決定的に依存するであろう。従って、本発明の目的は、肺内での活性が持続する調合物を提供することにより、患者のコンプライアンスを向上させることである。抗感染薬の徐放性調合物は、抗感染薬をリポソーム中に被包することにより、達成される。徐放性調合物で肺へのターゲティングを向上させると、薬物の局所濃度が増加し、全身暴露が低下することにより、治療指数も更に向上するであろう。またターゲティングの向上は、用量への要件を低減させるとも期待できる。
吸入された薬物を肺から急速に除去するために協働して作用する複数のクリアランス機序があるため、肺内での薬物徐放達成は困難な課題である。これらのクリアランス法には:(a)粘膜毛様体の上昇作用による、数時間の時間での誘導気道からの急速な除去;(b)肺深部からの肺胞マクロファージによる微粒子の除去;(c)肺内酵素による治療薬の分解;及び(d)全身循環への低分子薬物の急速な吸収、がある。低分子薬物の吸収はほぼ定量的であることが示されており、親水性低分子の吸収時間は約1時間であり、また親油性薬物の吸収時間は約1分間である。
TOBI(R)の場合、肺からの吸収半減期は1.5時間のオーダーである。薬物の当初のピーク濃度が高いと適応性耐性が引き起こされる場合があるが、有効最小阻止濃度(MIC)未満又はそれに近いレベルが実質的な時間続くと、耐性表現型が選択されてしまう可能性もある。肺内徐放性調合物で、抗感染薬のレベルを長時間、MICより上に維持すると(即ち治療的トラフレベル未満に下がることを防ぐと)、耐性表現型の発生可能性が抑えられるであろうとの仮説が立てられている。従って、本発明の更なる目的は、耐性株の選択可能性を減らすべく、24時間目の時点での肺内濃度/時間曲線より下の面積の、MIC(即ちAUIC)に対する比を、充分な持続的治療的レベルだけでなく、臨界レベルよりも上に、維持することである。
「遊離」(被包されていない)薬物のみが殺菌活性を有すると考えられている。リポソーム型徐放調合物の潜在的短所の一つは、投与直後に細菌の効率的な致死を達成するのに必要な薬物である遊離型薬物だが、その薬物をリポソーム型調合物内に被包すると、肺内の病原体に到達するその濃度が低下してしまうことである。従って、本発明の更なる目的は、投与直後に殺菌性を持つように、充分な遊離型薬物を含有する調合物を提供することである。
前述の開示の全文を、引用をもってここに援用することとする。
発明の概要
本発明の目的の一つは、肺経路を通じて個体に投与される抗感染薬の治療効果を向上させるために脂質ベースの組成物被包を用いることである。
本発明は、遊離型と、リポソームに被包された型の両方の抗感染薬を含む医薬組成物を投与すると、肺感染症の治療が向上するという認識に端を発する。
ある局面では、本発明は、肺感染症を治療する又は予防を提供するシステムに関し、該システムは、遊離型と、脂質ベースの組成物に被包された型の抗感染薬の混合物を含む医薬調合物と吸入用送達器具とを含み、但しこの場合、遊離型抗感染薬の量は即時の殺菌活性を提供するのに必要な量であり、そして被包された型の抗感染薬の量は、持続的殺菌活性を提供すると共に、感染性物質の耐性株の発生を減らすために充分な量である。
遊離型の抗感染薬を利用すると、大量の即時性抗菌活性を提供することができる。 肺内投与後に脂質ベースの組成物から抗感染薬が徐放されることは、抗感染薬の継続的投与と同じ意味があるため、肺内での抗感染薬のレベルを一定にするのに役立つ。AUCレベルを持続させられれば、投与と投与の間の殺菌活性を長引かせることができる。更に、脂質ベースの組成物から抗感染薬が持続的なレベルで放出されることにより、耐性の微生物株の発生の防止を高めることが期待される。
遊離型及び被包された型の薬物の組合せは、(a)遊離型と、噴霧化しても安定な被包された型のとの薬物の混合物の調合;(b)噴霧化時にバーストするような被包された型の薬物の調合、により、達成することができる。
遊離型、対、被包された型の薬物の比は、約
1:100 w:w 乃至約 100:1 w:wの間であると考えられ、感染性物質の最小阻止濃度や、当該調合物の持続放出特性により、決定されよう。また、特定の感染性物質及び薬物処方に応じて、遊離型、対、被包された型の薬物の比を、細菌致死及び耐性防止に関して公知の薬力学的ターゲットに基づいて最適化することができる。 Schentag, J. J. J. Chemother.
1999, 11, 426-439。
更なる実施態様では、本発明は、抗感染薬が抗生剤、抗ウィルス剤、及び抗カビ剤から成る群より選択されるような、前述のシステムに関する。更なる実施態様では、前記抗感染薬は、セファロスポリン、キノロン、フルオロキノロン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド、リンコサミン、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、及びスルホンアミドから成る群より選択される抗生剤である。更なる実施態様では、前記抗感染薬はアミノグリコシドである。更なる実施態様では、前記抗感染薬はアミカシン、ゲンタマイシン、又はトブラマイシンである。
更なる実施態様では、前記脂質ベースの組成物はリポソームである。更なる実施態様では、前記リポソームは単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む。更なる実施態様では、前記リポソームはホスホリピド及びステロールを含む。更なる実施態様では、前記リポソームは、ホスファチジルコリン及びステロールを含む。更なる実施態様では、前記リポソームはジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びステロールを含む。更なる実施態様では、前記リポソームはジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びコレステロールを含む。
更なる実施態様では、本発明は、前記抗感染薬がアミノグリコシドであり、前記リポソームがDPPC及びコレステロールを含むような前述のシステムに関する。
更なる実施態様では、前記抗感染薬はアミカシンであり、前記リポソームはDPPC及びコレステロールを含み、そして前記リポソームは単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む。
更なる実施態様では、遊離型抗感染薬、対、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の重量比が約1:100 乃至約100:1の間であるような前述のシステムに関する。更なる実施態様では、前記重量比は約 1:10 乃至約 10:1の間である。更なる実施態様では、前記重量比は約1:2 乃至約 2:1の間である。
別の実施態様では、本発明は、患者の肺疾患を治療する又は予防を提供する方法に関し、本方法は、抗感染薬を含むエーロゾル状医薬調合物を患者の肺へ投与するステップを含み、但しこの場合、前記医薬調合物は、遊離型と、脂質ベースの組成物に被包された型の抗感染薬の混合物を含み、遊離型の抗感染薬の量は殺菌活性を提供するために充分な量であり、被包された型の抗感染薬の量は、感染性物質の耐性株の発生を減らすために充分な量である。
更なる実施態様では、前述の方法は、肺感染症を阻害する上での抗感染薬の最小阻止濃度(MIC)をまず決定するステップを含むが、但しこのとき、遊離型抗感染薬の量は、当該抗感染薬のMICの少なくとも2倍であり、好ましくはMICの4倍を越え、そして好ましくはMICの10倍を越えるとよく、また当該のMICは、肺の上皮内層内の最小阻止濃度か、又は代替的には、肺の充実組織内の最小阻止濃度だと定義される(感染の性質に依る)。
更なる実施態様では、本発明は、前記エーロゾル状医薬調合物が1週間当り少なくとも1回、投与されるような前述の方法に関する。
更なる実施態様では、本発明は、前記抗感染薬が抗生剤、抗ウィルス剤、及び抗カビ剤から成る群より選択されるような前述の方法に関する。更なる実施態様では、前記抗感染薬は、セファロスポリン、キノロン、フルオロキノロン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド、リンコサミン、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、及びスルホンアミドから成る群より選択される抗生剤である。
更なる実施態様では、前記抗感染薬はアミノグリコシドである。更なる実施態様では、前記抗感染薬はアミカシン、ゲンタマイシン、又はトブラマイシンである。
更なる実施態様では、前記脂質ベースの組成物はリポソームである。更なる実施態様では、前記リポソームに被包された型の抗感染薬は、ステロールと混合されたホスファチジルコリンを含む。更なる局面では、前記ステロールはコレステロールである。更なる局面では、前記リポソームに被包された型の抗感染薬は、単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む。更なる局面では、前記リポソームに被包された型の抗感染薬は、コレステロールと混合されたホスファチジルコリンを含み、この場合、前記リポソームに被包された型の抗感染薬は、単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む。
また、24時間目の時点でのMIC(即ちAUIC)に対する肺内濃度/時間曲線より下の面積は、25を越えるが、好ましくは100を越えるとよく、そして好ましくは250を越えるとよい。
遊離型/被包された型の薬物の治療的比や、必要な公称用量は、肺送達の効率や、薬物製品のクリアランスを選択されたエーロゾル送達器具で確立すれば、標準的な薬物動態モデルで決定することができる。
ある局面では、本発明は、患者の肺感染症を治療する方法に関し、本方法は、細菌の致死を高め、表現型上の耐性の発生を抑えるための、脂質ベースの組成物に被包された型の抗感染薬による治療のサイクルと、それに続く、適応性耐性の発生を抑えるための治療なしのサイクルとを含む。当該の治療計画を、臨床研究により決定してもよい。ある実施態様では、当該の治療計画は、約7日、14日、21日、又は30日間のオン・サイクル治療と、約7日、14日、21日、又は30日間のオフ・サイクル無治療であってもよい。
別の局面では、本発明は、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の噴霧化時の消失を減らす方法に関し、本方法は、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬を遊離型抗感染薬と一緒に投与するステップを含む。
本発明のシステム及び方法は、例えば嚢胞性線維症患者、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、アクテリアル(原語:acterial)肺炎、及び、慢性気管支炎の急性気管支増悪(ABECB)における肺感染症などを治療するために有用である。
加えて、当該技術は、結核菌や生物テロの吸入性物質(例えば炭そ菌及びツラレミア)) を含む細胞内感染の治療に有用である。また当該技術を、免疫無防備状態の患者(例えば臓器移植又はAIDS患者)における日和見性真菌感染(例えばアスペルギルス症)を処置するための予防薬として用いてもよい。
細菌及び他の感染性物質が伝統的な治療に対してますます耐性になってきたため、感染性物質に関連する疾病のための新規かつより効果的な治療が求められている。本発明は、遊離型と、脂質ベースの組成物に被包された型の両方の抗感染薬を含む医薬組成物及び吸入器具を含むシステムを提供することにより、これらの問題に対処するものである。遊離型と、脂質ベースの組成物に被包された型の抗感染薬の混合物として抗感染薬を調合すると、いくつかの利点があるが、そのいくつかの中には(a)即時の殺菌活性に向けて大量の遊離型抗感染薬を提供でき、また、耐性の防止に向けて持続的なレベルの抗感染薬を提供できる;(b)ダイアフィルトレーションを通じて取り除かねばならない遊離型抗感染薬が少なくてすむため、製造プロセスが簡略化される;及び(c)薬物製品中の抗感染薬含有量をより多量にすることができる、ことがある。
本発明のこれらの実施態様、他の実施態様、並びにそれらの特長及び特徴は以下の説明、図面及び請求の範囲から明白となるであろう。
発明の詳細な説明
定義
便宜上、本発明の更なる説明をする前に、本明細書、実施例及び付属の請求項で用いられたいくつかの用語をここに集める。これらの定義は、本開示の他の部分を参照しつつ読まれ、当業者と同じ通りに理解されねばならない。そうでないと定義しない限り、ここで用いられた全ての技術及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。
冠詞「一つの(原語:“a”)」及び「一つの(原語:”an“)」は、一つ又は二つ以上の(即ち少なくとも一つの)、この冠詞の文法上の目的語を言うためにここで用いられている。例を挙げると、「一つの要素」とは、一つの要素又は二つ以上の要素を意味する。
用語「抗細菌性」は当業で公知であり、本発明の化合物による、細菌の微生物の成長の防止、阻害又は破壊能を言う。
用語「抗感染薬」及び「抗感染剤」は、限定はしないが細菌、酵母及び真菌、ウィルス、原虫又は寄生生物を含め、特定の他の有害な病原性生物を致死又はその成長を阻害することができると共に、生きた生物、特に哺乳動物、特にヒト、などの動物に投与することのできる生物学的に活性な物質を述べるために、本明細書全体で交換可能に用いられている。
用語「抗菌性」は当業で公知であり、本発明の化合物による、細菌、真菌、原虫及びウィルスなどの微生物の成長の防止、阻害又は破壊能を言う。
用語「生物学的利用能ある」は当業で公知であり、投与された先の対象又は患者にとって、それが、又は、投与量の一部分が、吸収される、取り込まれる、あるいは生理学的に利用可能であるような形の本発明を言う。
用語「含む(原語:"comprise”)」及び「含む(原語:”comprising")」は、付加的な要素を含めてもよいことを意味する包含的な開いた意味で用いられている。
用語「疾病」は、ここで用いられる場合、ある生物の感染により引き起こされる、あるいはある生物の感染に関連するいずれかの疾病を言う。
用語「含む(原語"including”)」は、「限定はしないが含む」を意味するためにここで用いられている。「含む(原語”including”)」及び「限定はしないが含む(原語”including but not limited
to”)」は交換可能に用いられている。
用語「脂質ベースの組成物」は、ここで用いられる場合、主に脂質を含む組成物を言う。脂質ベースの組成物の非限定的な例は、被覆された脂質粒子、リポソーム、乳濁液、ミセル等の形を採るものであろう。
用語「哺乳動物」は当業で公知であり、哺乳動物の例にはヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類(例えばマウス及びラット)がある。
用語「微生物」は当業で公知であり、顕微的生物を言う。いくつかの実施態様では、微生物と言う用語は細菌に用いられる。他の実施態様では、この用語はある顕微的生物の病原性型を言う。
本方法で治療しようとする「患者」、「対象」、又は「ホスト」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味する場合がある。
用語「薬学的に許容可能な塩」は当業で公知であり、本発明の組成物中に含有されるものなどを含め、化合物の比較的に無毒性の無機及び有機酸添加塩を言う。
用語「プロドラッグ」は当業で公知であり、生理条件下で本発明の抗菌物質に添加する化合物を包含するものと、意図されている。生理条件下で加水分解して所望の化合物を提供する部分を選択するには、プロドラッグを作製する通常の方法が用いられる。他の実施態様では、前記プロドラッグは、ホスト動物又は標的細菌の酵素活性により転化させられる。
用語「治療する」は当業で公知であり、いずれかの状態又は疾患の少なくとも一つの症状を治癒や改善することを言う。
脂質
本発明の医薬調合物中に用いられる脂質は、合成であっても、半合成であっても、又は、天然で生じる脂質でもよく、その中にはホスホリピド、トコフェロール、ステロール、脂肪酸、アルブミンなどの糖タンパク質、負に帯電した脂質及び陽イオン性脂質がある。ホスホリピドの場合、これらには、卵ホスファチジルコリン(EPC)、卵ホスファチジルグリセロール(EPG)、卵ホスファチジルイノシトール(EPI)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、ホスファチジルエタノールアミン(EPE)、及びホスファチジン酸(EPA)などの脂質;大豆ホスファチジルコリン(SPC);SPG、SPS、SPI、SPE、及びSPAなどの大豆相当物; 水素化卵及び大豆相当物(例えばHEPC、HSPC)、12乃至26個の炭素原子の鎖を含有するグリセロール位置の2及び3の脂肪酸のエステル結合と、グリセロールの1位にコリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンを含む異なる先頭基とからなる他のホスホリピドや、対応するホスファチジン酸が含まれよう。これらの脂肪酸上の鎖は飽和していても、又は不飽和でもよく、そして当該ホスホリピドは、様々な鎖長及び様々な不飽和度の脂肪酸から成っていてもよい。具体的には、本調合物の組成物には、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、天然で生じる肺サーファクタントの主要な成分を含めることができる。他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)及びジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPQ及びジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPQ及びジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジオレイルホスファチジル−エタノールアルニン(原語:ethanolarnine )(DOPE)及び混合型ホスホリピド、例えばパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)及びパルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール(PSPG)、及び単一アシル化ホスホリピド、例えばモノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアルニン(原語:ethanolarnine )(MOPE)がある。
ステロールには、コレステロール、コレステロールヘミスクシネートを含むコレステロールのエステル、硫酸水素コレステロール及び硫酸コレステロールを含むコレステロールの塩、 エルゴステロール、エルゴステロールヘミスクシネートを含むエルゴステロールの塩、硫酸水素エルゴステロール及び硫酸エルゴステロールを含むエルゴステロールの塩、ラノステロール、ラノステロールヘミスクシネートを含むラノステロールのエステル、硫酸水素ラノステロール及び硫酸ラノステロールを含むラノステロールの塩、を含めることができる。トコフェロールには、トコフェロール、トコフェロールヘミスクシネートを含むトコフェロールのエステル、硫酸水素トコフェロール及び硫酸トコフェロールを含むトコフェロールの塩、を含めることができる。用語「ステロール化合物」には、ステロール、トコフェロール等が含まれる。
用いられる陽イオン性の脂質には、脂肪酸、ホスホリド及びグリセリドのアンモニウム塩を含めることができる。脂肪酸には、飽和又は不飽和のいずれかである、12乃至26個の炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸がある。いくつかの具体的な例には:ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミン及びステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン(DLEP)、ジミリストイルエチルホスホコリン(DMEP)、ジパルミトイルエチルホスホコリン(DPEP)及びジステアロリルエチルホスホコリン(DSEP)、N-(2, 3- ジ-(9−(Z)-オクタデセニルオキシ)-プロップ-1-イル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)及び1, 2-ビス(オレオイルオキシ)-3-(トリメチルアンモニオ)プロパン(DOTAP)、がある。
用いることのできる負に帯電した脂質には、 include ホスファチジル-グリセロール (PG)、ホスファチジン酸 (PA)、ホスファチジルイノシトール(Pl)
及びホスファチジルセリン(PS)がある。例には、DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS 及び DSPSがある。
DPPCなどのホスファチジルコリンは、肺内の細胞(例えば肺胞マクロファージ)による取り込みを助け、また、肺内の生理活性物質の放出を持続する助けもする。PG、PA、PS及び PIなど、負に帯電した脂質は、粒子の凝集を減らすことに加え、吸入調合物の持続的な放出特性や、全身への取り込みに向けた肺を横切った調合物の輸送(経細胞輸送)においても一役を担うと考えられている。ステロール化合物は調合物の放出特性に影響すると考えられている。
リポソーム
リポソームは、捕捉された水性容積を内包する、完全に密封された脂質二重層の膜である。リポソームは(単一膜の二重層を持つ)単層のベシクルであったり、又は、(それぞれが隣から水性の層により分離された複数の膜の二重層を特徴とするタマネギ様の構造)多層のベシクルであったりする。二重層は、疎水性の「尾」の領域と、親水性の「頭」の領域とを有する二つの脂質単層から成る。この膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性の(非極性の)「尾」が二重層に中心に向かっており、他方、親水性の「頭」が水相を向いているような構造である。
リポソームは多様な方法により作製することができる(レビューについては例えばCullis et al. (1987) を参照されたい)。バンハムの手法 (J. Mol. Biol. (1965)では通常の多層ベシクル(MLV)が作製される (MLV)。レンクら(米国特許第4,522,803号、第
5,030,453 号、及び第5,169,637号)、ファウンテンら(米国特許第 4,588,578号)及びカリスら(米国特許第4,975,282号)らは、それらの水性区画のそれぞれに実質的に等しい層間溶質分布を有する多層リポソームを作製する方法を開示している。パファドジョポラスらは米国特許第4,235,871号で逆相蒸発によるオリゴ層リポソームの調製を開示している。
単層ベシクルはMLVから、例えばカリスら(米国特許第5,008,050号)及びラフリーら(米国特許第5,059,421号)の押出法など、多数の技術により作製することができる。音波破砕及びホモジナイゼーションを用いると、小型の単層リポソームをより大型のリポソームから作製することができる(例えばPaphadjopoulos et al. (1968);
Deamer and Uster (1983); and Chapman et al. (1968)を参照されたい)。
バンハムら (J. Mol. Biol., 1965, 13:238-252)
の最初のリポソーム調製は、有機溶媒にホスホリピドを懸濁させた後、乾燥するまで蒸発させて反応容器上にホスホリピドのフィルムを残させるステップを含む。次に、適量の水相を加え、60混合物を「膨潤」させて、多層ベシクル(MLV)から成る出来たリポソームを機械的手段により分散させる。この調製法はパパハジョポラスら(Biochim. Biophys, Acta., 1967,
135:624-638)が解説した小型の音波破砕された単層ベシクル及び大型の単層ベシクルの開発の基盤となる。
逆相蒸発法、注入法、及び界面活性剤希釈法など、大型の単層ベシクル(LUV)を作製する技術を用いてリポソームを作製することができる。リポソームを作製するためのこれら及び他の方法のレビューは、引用をもってその関連部分をここに援用することとする文献 Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel
Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1に見られる。また引用をもってその関連部分をここに援用することとするSzoka, Jr. et al., (1980, Ann. Rev. Biophys.
Bioeng., 9:467)も参照されたい。
ベシクルを調製するために用いられる他の技術には、逆相蒸発ベシクル(REV)を形成するもの、パパハジョポラスらの米国特許第4,235,871号、がある。用いてもよい別のクラスのリポソームは、実質的に等しい層溶質分布を有すると特徴付けられるものがある。このクラスのリポソームは、レンクらの米国特許第4,522,803 が定義した通りの安定な多重層ベシクル(SPLV)と命名されており、その中にはファウンテンらの米国特許第4,588,578 号が解説した通りの単相ベシクルや、上述した通りの凍結解凍された多層ベシクル(FATMLV)がある。
コレステロールヘミスクシネートなど、多種のステロール及びそれらの水溶性誘導体が、リポソームを形成するために用いられてきた;具体的にはジャノフらの、標題「ステロイド系リポソーム」である1988年1月26日発行の米国特許第4,721,612号を参照されたい。1985年3月14日に発行されたメイヒューらのPCT公報WO 85/00968号は、アルファ−トコフェロール及び特定のその誘導体を含むリポソーム中にそれらを被包することにより、その毒性を低減する方法を解説した。また、多種のトコフェロール及びそれらの水溶性の誘導体が、リポソームを形成するために用いられてきた。1987年4月23日に公開された標題「アルファトコフェロール・ベースのベシクル」であるジャノフらのPCT公報 87/02219号を参照されたい。
リポソームは平均直径がほぼ0.01 ミクロン乃至ほぼ 3.0 ミクロン、好ましくは約0.2
乃至1.0 ミクロンの範囲の粒子からなる。リポソーム製品の持続的な放出特性は、脂質メンブレンの性質や、組成中への他の医薬品添加物(例えばステロール)の含有により、調節することができる。
感染性物質
本発明の範囲に含まれる感染性物質は細菌である場合もある。当該細菌は:シュードモナス-アエルギノーサ(原語:Pseudomonas aeruginosa)、バシラス-アンスラシス(原語:Bacillus anthracis)、リステリア-モノサイトゲネス(原語:Listeria
monocytogenes)、スタフィロコッカス-アウレウス(原語:Staphylococcus aureus)、 サルメネローシス(原語:Salmenellosis)、イェルシニア-ペスティス(原語:Yersina pestis)、マイコバクテリウム-レプレー(原語:Mycobacterium leprae)、M.アフリカヌム(原語:M. africanum)、M.アジアチクム(原語:M. asiaticum)、M.アヴィウム-イントゥラセルライレ(原語:M. avium-intracellulaire)、M.ケロネイ-アブセッサス(原語:M. chelonei
abscessus)、M.ファラックス(原語:M. fallax)、M.フォーテュイタム(原語:M. fortuitum)、M.カンサシー(原語:M. kansasii)、M.レプレー(原語:M. leprae)、M.マルモエンセ(原語:M. malmoense)、M.シモイデイ(原語:M. shimoidei)、M.シミエー(原語: M. simiae)、M.スズルガイ(原語:M. szulgai)、M.キセノピー(原語:M. xenopi)、M.ツベルキュローシス(原語:M. tuberculosis)、ブルセラ-メリテンシス(原語:Brucella melitensis)、ブルセラ-スイス(原語:Brucella suis)、ブルセラ-アボルツス(原語:Brucella abortus)、ブルセラ-カニス(原語:Brucella canis)、レジオネラ-ニューモノフィリア(原語:Legionella pneumonophilia)、フランシセラ-ツラレンシス(原語:Francisella
tularensis)、ニューモシスティス-カリニー(原語:Pneumocystis carinii)、マイコプラズマ、及びブルクホルデリア-カパシア(原語:Burkholderia cepacia)から選択することができる。
本発明の範囲に含まれる感染性物質はウィルスであってもよい。当該ウィルスは;ハンタウィルス、呼吸器発疹ウィルス、インフルエンザ、及びウィルス性肺炎から選択することができる。
本発明の範囲に含まれる感染性物質は真菌であってもよい。考えられる真菌性疾患には:アスペルギルス症、播種性カンジダ症、ブラストマイコーシス、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、ムコール菌症、及びスポロトリクム症、がある。
抗感染薬
抗感染薬という用語は、本明細書全体を通じ、限定はしないが細菌、酵母及び真菌、ウィルス、原虫又は寄生生物を含め、特定の他の有害な病原性生物を致死又はその成長を阻害することができると共に、生きた生物、特に哺乳動物、特にヒト、などの動物に投与することのできる生物学的に活性な物質を述べるために用いられている。
本発明の抗感染性組成物に用いてもよい抗生剤の非限定的な例には、セファロスポリン、キノロン及びフルオロキノロン、ペニシリン、及びベータラクタマーゼ阻害剤、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド及びリンコサミン、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、スルホンアミド等がある。それぞれのファミリーは数多くのメンバーを含む。
セファロスポリン
セファロスポリンは世代によって更に分類される。世代によるセファロスポリンの非限定的な例には以下のものがある。第一世代のセファロスポリンの例には、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、及びセファラジン(原語:Cephradine)がある。第二世代セファロスポリンの例には、セファクロール、セファマンドール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフトメタゾール(原語:Ceftmetazole)、セフロキシム、セフロキシム-アキセチル、及びロラカルベフがある。第三世代セファロスポリンの例には、セフジニル、セフチブテン、セフジトレン、セフェタメット、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム(アセキチル)、セフロキシム(ナトリウム)、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム-プロキセチル、セフタジジム、セフチゾキシム、及びセフトリアキソンがある。第四世代セファロスポリンの例にはセフェピムがある。
キノロン及びフルオロキノロン
キノロン及びフルオロキノロンの非限定的な例には、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロヴァフロキサシン、オキソリン酸、ゲミフロキサシン、及びペルフロキサシン(原語:Perfloxacin)がある。
ペニシリン
ペニシリンの非限定的な例には、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン-インダニル、メズロシリン、ピペラシリン、及びチカルシリンがある。
ペニシリン及びベータ-ラクタマーゼ阻害剤
ペニシリン及びベータ-ラクタマーゼ阻害剤の非限定的な例には、アモキシシリン-クラブラン酸、アンピシリン-スルバクタム、スルファクタム、タゾバクタム(原語:Tazobactam)、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンG(ベンザチン、カリウム、プロカイン)、ペニシリンV、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、イソキサゾイルペニシリン、アミノペニシリン、ウレイドペニシリン、ピペラシリン+タゾバクタム、チカルシリン+クラブラン酸、及びナフシリン、がある。
カルベペネム
カルベペネムの非限定的な例には、イミペネム-シラスタチン(原語:Imipenem-Cilastatin)及びメロペネムがある。
モノバクタム
モノバクタムの非限定的な例にはアズトレオナムがある。
マクロライド及びリンコサミン
マクロライド及びリンコサミンの非限定的な例にはアジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、及びトロレアンドマイシンがある。
グリコペプチド
グリコペプチドンの非限定的な例には、テイコプラニン及びヴァンコマイシンがある。
リファンピン
リファンピンの非限定的な例には、リファブチン、リファンピン、及びリファペンチンがある。
オキサゾリドノン
オキサゾリドノンの非限定的な例にはリネゾリドがある。
テトラサイクリン
テトラサイクリンの非限定的な例にはデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、及びクロルテトラサイクリンがある。
アミノグリコシド
アミノグリコシドの非限定的な例にはアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、及びパロモマイシンがある。
ストレプトグラミン
ストレプトグラミンの非限定的な例にはキノプリスチン+ダルフォプリスチン(原語:Quinopristin+Dalfopristin)がある。
スルホンアミド
スルホンアミドの非限定的な例にはマフェニド、スルファジアジン銀、スルフアセトアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、及びスルファメチゾールがある。
その他
その他の抗生剤の非限定的な例にはバシトラシン、クロラムフェニコール、コリステメテート(原語:Colistemetate)、フォスフォマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノヴォビオシン、ポリミキシンB、スペクチノマイシン、トリメトプリン、トリメトプリン/スルファメトキサゾール、陽イオン性ペプチド、コリスチン、イセガナン、シクロセリン、カプレオマイシン、ピラジンアミド、パラ-アミノサリチル酸、及びエリスロマイシンエチルスクシネート+スルフィソキサゾールがある。
抗ウィルス薬には、限定はしないが:ジドブジン、アシクロヴィル、ガンシクロヴィル、ヴィダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、リバヴィリン、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ)がある。
抗菌剤には、限定はしないが:アンフォテリシンB、ナイスタチン、ハミシン、ナタマイシン、ピマリシン、アンブルチシン、イトラコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾール、ヴォリコナゾール、ミコナゾール、ニッコーマイシンZ、グリセオフルヴィン、カンジシジン、シロフンギン、クロトリマゾール、クリオキノール、カスプフンギン(原語:caspufungin)、トルナフテートがある。
投薬量
本発明のいずれかの組成物の投薬量は、患者の症状、年齢及び体重、治療もしくは防止しようとする障害の性質及び重篤度、投与経路、及び当該組成物の形に応じて様々であろう。当該の調合物のいずれも、一回分の用量として投与しても、あるいは、分割した用量にして投与してもよい。本発明の組成物の投薬量は、当業者で公知の技術により、又は、ここで教示するように、容易に決定できよう。
いくつかの実施態様では、当該の化合物の投薬量は、一般に、体重1kg当り約 0.01 ng 乃至約 10 gの範囲、具体的には1kg当り約1 ng 乃至約0.1 g の範囲、そしてより具体的には1kg当り約 100 ng 乃至 約10 mg の範囲であろう。
当該の調合物の有効な用量又は量、あるいは投与のタイミングに対するいずれかの考え得る影響、を、本発明のいずれか特定の組成物について特定する必要があるかも知れない。これは、一つ又は複数のグループの動物(好ましくは1グループ当り少なくとも5匹の動物)あるいは適当であればヒトでの治験を用いて、ここで解説する通りの慣例的実験により、達成できよう。当該の組成物の有効性や、治療又は防止の方法は、当該組成物を投与し、一種以上の適用可能な指数を測定することにより、その投与の効果を評価し、これらの指数の治療前の数値を、治療後の同じ指数の数値に比較することにより、評価できよう。
ある患者において最も有効な治療を生ずるような、いずれか特定の組成物の精確な投与時期及び量は、当該組成物の活性、薬物動態、及び生物学的利用能や、患者の(年齢、性別、疾患の種類及び段階、全身の健康状態、特定の投与量及び医薬種に対する応答性を含む)生理的状態、投与経路等に応じるであろう。ここで提示する指針を用いて、例えば最適な投与時期及び/又は量を決定するなど、治療を最適化してもよく、それには、対象を観察し、投薬量及び/又は時期を調節することから成るごく慣例的な実験が必要なだけであろう。
対象を治療中、治療期間の間の所定の時点で関係する一つ以上の関係する指数を測定することにより、患者の健康を観察してもよい。このような観察の結果に従って、組成物、量、投与時期及び調合物を含め、処置を最適化してもよい。また同じパラメータを測定することにより、患者を定期的に再評価して、改善の程度を判定してもよい。投与される当該組成物の量や、可能性としては投与時期の調節を、これらの再評価に基づいて行なってもよい。
当該の化合物の最適な用量よりも少ない、より小量の投薬量で処置を開始してもよい。その後、最適な治療効果が得られるまで、この投薬量を小量ずつ増加させていってもよい。
様々な薬剤の効果の開始及び持続期間が補完的である場合があるため、このような組成物の使用により、当該組成物(例えばFabI阻害剤)に含まれたいずれか個別の薬剤の必要な投薬量が減じられる場合がある。
当該の組成物の毒性及び治療効果は、例えばLD50及びED50を判定するなど、細胞培養又は実験動物での標準的な薬学的手法により、判定できよう。
細胞培養検定及び動物研究で得られたデータを、ヒトでの使用に向く投薬量範囲を処方する際に用いてもよい。いずれかの組成物の投薬量は、好ましくは、ED50を含むか、あるいは毒性が小さいか、又は全く含まないような循環濃度範囲にあるとよい。投薬量はこの範囲内で、用いる剤形や治療する投与経路に応じて様々であろう。本発明の組成物の場合、治療上有効な用量は、まず細胞培養検定から推定できよう。
医薬調合物
抗感染薬の医薬調合物は、リポソーム及び遊離抗感染薬の水性懸濁液から成っても、あるいは、リポソーム及び遊離抗感染薬を含有する無水粉末から成っていてもよい。当該の調合物は、リポソームを形成するための脂質医薬品添加物、そして適当な浸透圧及びpHを提供するための塩/緩衝剤を含有していてもよい。乾燥粉末調合物は、乾燥中や、吸入用に適した粒子サイズ(即ち1-5μm)を作るために必要かも知れない微粉砕ステップ中に、被包された型の抗感染薬が漏出することを防ぐための付加的な医薬品添加物を含有するであろう。このような医薬品添加物は、当該の抗感染薬調合物のガラス転移温度を高めるようにデザインされる。当該の医薬品添加物は、いずれか当該の組成物又はその成分を身体の一つの器官又は部分から身体の別の器官又は部分に運ぶ又は輸送することに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入材料であってもよい。各医薬品添加物は、当該の組成物やその成分に対して適合性があり、かつ、患者にとって有害でないという意味において「許容可能」でなくてはならない。適した医薬品添加物にはトレハロース、ラフィノース、マンニトール、スクロース、ロイシン、トリロイシン、及び塩化カルシウムがある。他の適した医薬品添加物の例には(1)ラクトース及びグルコースなどの糖類;(2)コーンスターチ及びいもでんぷんなどのでんぷん;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバター及びザ薬用ろうなどの医薬品添加物;(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油類;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質なしの水;(17)等張生理食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;及び(21)医薬調合に用いられる、その他の非毒性適合性物質、がある。
吸入器具
本発明の医薬調合物を、鼻腔内投与に適合させたいずれかの投薬量調剤器具に入れて用いてもよい。当該の器具は、計量精度が最適であり、容器、バルブ及びアクチュエータなど、その構成要素の鼻腔用調合物との適合性が最適であるように構築されねばならず、また、例えば計量ネブライザ、乾燥粉末吸入器、ソフトミスト吸入器、又はネブライザのそれなど、機械的なポンプ・システムに基づくであろう。投与される用量が大きいため、好適な器具には、ジェット・ネブライザ(例えばAKITA社製 PARI LC Star)、ソフトミスと吸入器(例えば PARI e-Flow)、及びカプセル・ベースの乾燥粉末吸入器(例えばPH&TTurbospin)がある。適した推進剤はフルオロカーボン、ハイドロカーボン、窒素及び酸化二窒素、又はこれらの混合物などの気体から選択されよう。
吸入送達器具はネブライザ又は計量吸入器(MDI)であっても、あるいは、当業者に公知の他の適した吸入送達器具であってもよい。当該の器具は、一回分の用量の抗感染薬組成物を含み、そしてこれを送達するために用いることができるが、あるいは当該の器具は、複数回分の用量の本発明の組成物を含み、そしてこれを送達するために用いることもできる。
ネブライザ型の吸入送達器具には、本発明の組成物を溶液、通常は水性である溶液又は懸濁液として含めることができる。吸入に向けて当該組成物の噴霧化したスプレーを生じさせる場合、当該のネブライザ型送達器具を、圧縮空気、他の気体などにより超音波的に駆動しても、あるいは、電気的又は機械的に駆動してもよい。当該の超音波によるネブライザ器具は通常、高速で振動する波形を当該調合物の液膜に、電気機械的に振動する表面を介して印加することにより、作動するものである。ある振幅でその波形は不安定となり、そこでそれは液膜を崩壊させて、当該調合物の小さな液滴を生じさせる。空気又は他の気体により駆動される該ネブライザ器具は、高圧の気流が局所的な圧力低下を生ずると、毛管作用によりこの気流の中に液体調合物が引き込まれるという原則に基づいて機能する。次に、この微細な液流はせん断力により崩壊させられる。該ネブライザのデザインは携帯可能で手持ち式でもよく、電気装置を内蔵していてもよい。該ネブライザ器具は、中を通った液体調合物を加速することのできる、規定されたアパチャの大きさの2つの一致する出口チャンネルを有するノズルを含んでもよい。この結果、2つの流れが衝突し、当該の調合物が噴霧化する。該ネブライザは、規定されたアパチャの大きさの多オリフィス・ノズルを通過するように液体の調合物に強制することで吸入用の当該調合物のエーロゾルを発生させるような機械的アクチュエータを用いてもよい。一回分の用量用のネブライザのデザインにおいては、一回分の用量の当該調合物を含有するブリスタ・パックを用いてもよい。
本発明において、該ネブライザを用いると、粒子の大きさが、肺膜などの中の粒子の位置決めにとって最適になるように確実にすることができよう。
計量吸入器(MDI)を、本発明の組成物用の吸入送達器具として用いてもよい。この器具は加圧式(pMDI)であり、その基本構造は計量バルブ、アクチュエータ及び容器から成る。推進剤を用いて当該調合物をこの器具から排出する。当該組成物は、規定されたサイズの粒子を、加圧された推進剤液体中に懸濁させたものから成っていてもよく、あるいは、当該組成物は、加圧された液体推進剤の溶液又は懸濁液中にあってもよい。用いられる推進剤は、主に、134a及び227など、環境に優しいハイドロフルオロカーボン(HFC)である。CFC-11、12 及び114 のような伝統的なクロロフルオロカーボンは、必要な場合にのみ、用いられる。吸入システムの該器具は、ブリスタ・パックなどを通じて一回分の用量を送達するものでも、あるいは、デザイン上、複数回分の用量であってもよい。当該吸入システムの、加圧され、計量された用量吸入器を、精確な用量の脂質含有調合物を送達するために呼吸で駆動することもできる。用量を精確にするために、当該調合物の送達を、吸入サイクルの一定の時点で発生するようにマイクロプロセッサを通じてプログラムしてもよい。MDIは携帯可能及び手持ち式であってよい。
実施例
実施例1
健康なボランティアにおいて遊離型と被包された型の両方のアミカシンとして送達される場合のアミカシンの薬物動態。 噴霧化させたリポソーム型アミカシンは被包された型の(ほぼ60%)及び遊離型(ほぼ40%)のアミカシンの混合物を含有する。健康なボランティアでの吸入後、補正された公称用量はガンマ・シンチグラフィーで判定したときに100mgだった。図1は、経時的な血清中濃度の薬物動態学的モデリングに基づく、アミカシン及びTOBI(R)(100%遊離型で投与)の肺内濃度を示す。両方の曲線とも、200mlの肺内のアミノグリコシドの分布体積を表したものである。興味深いことに、肺内の抗感染薬のピーク・レベルは、100 mg の用量のリポソーム型アミカシンと、300 mg の用量のTOBI(R)でほぼ等しい。これは、全身循環に吸収されることで、約1.5時間の半減期で肺から遊離型トブラマイシンが急速に除去された結果である。これらの結果は、リポソームへの被包によりもたらされる、肺ターゲティングの向上の実証として役立つ。当該のアミカシン調合物中の遊離型及び被包された型の抗感染薬の存在が、観察された2つの成分薬物動態プロファイルにより実証されている。遊離型アミカシンは全身循環に急速に吸収される(半減期はTOBIと同様)が、被包された型のこの薬物は、約45時間の肺内半減期を有する。遊離型アミカシンは殺菌活性を提供するのに利用されるが、被包された型のこの薬物は持続的な肺内薬物レベルを提供するため、耐性細菌株の致死の向上を可能にする。リポソーム区画の測定された肺内濃度は、シュードモナス-アエルギノーサの1240種の臨床分離株のMIC50の有意に上であり、耐性の発生を抑えると考えられる。
実施例2
噴霧化後の、リポソーム内に被包されたアミカシンのパーセンテージに対する遊離型アミカシンの影響。 アミカシンのリポソーム型製剤は、被包された型の薬物の著しい漏出を噴霧化中に示すと考えられる。下の表1に示すように、溶液中の遊離型アミカシンの存在により、抗感染薬のリポソームからの漏出が約4分の1、減少することが示された。いずれの特定の理論に縛られることも望む訳ではないが、噴霧化中にリポソームが弾け、再形成すると、その過程で被包された型の抗感染薬が失われると考えられる。あるいは、被包された型の抗感染薬は、リポソーム膜が漏出性となって噴霧化中に失われる。過剰な遊離型抗感染薬が溶液中に存在すると、リポソームの近傍ではこの遊離型抗感染薬が容易に利用可能になって、再形成中のリポソームに取り込まれる。
Figure 2009518411
表中、nは測定の回数である。
引用による援用
ここで引用した全ての特許及び公開文献は、引用をもってここに援用されたものである。
均等物
当業者であれば、ごく慣例的な実験を行なうのみで、ここに解説された本発明の特定の実施態様の均等物を数多く、認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと意図されている。
図1は、公称用量300mgの被包された型でないトブラマイシン(TOBI(R)、カリフォルニア州エメリーヴィル、Chiron社製)と、公称用量100mgのリポソーム型アミカシンの肺内濃度(μg/ml)を噴霧化後の時間関数にしたプロットを示す。両方の薬物製品の肺内濃度は、200mlの肺内のアミノグリコシドの分布体積を想定して計算されている。トブラマイシンの曲線は、時間的なトブラマイシン血漿中濃度曲線の薬物動態学的モデリングにより判定された(Le Brun thesis, 2001)。

Claims (45)

  1. 肺感染症を治療する又は予防を提供するシステムであって:
    a)遊離型抗感染薬と、脂質ベースの組成物に被包された型の抗感染薬の混合物を含み、但しこの場合、遊離型抗感染薬の量は即時の殺菌活性を提供するのに必要な量であり、そして被包された型の抗感染薬の量は、持続的殺菌活性を提供すると共に、感染性物質の耐性株の発生を減らすために充分な量である、医薬調合物と;
    b)吸入用送達器具と
    を含む、システム。
  2. 前記抗感染薬が抗生剤、抗ウィルス剤、及び抗カビ剤から成る群より選択される、請求項1に記載のシステム。
  3. 前記抗感染薬が、セファロスポリン、キノロン、フルオロキノロン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド、リンコサミン、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、及びスルホンアミドから成る群より選択される抗生剤である、請求項1に記載のシステム。
  4. 前記抗感染薬がアミノグリコシドである、請求項1に記載のシステム。
  5. 前記抗感染薬がアミカシンである、請求項1に記載のシステム。
  6. 前記抗感染薬がゲンタマイシンである、請求項1に記載のシステム。
  7. 前記抗感染薬がトブラマイシンである、請求項1に記載のシステム。
  8. 前記脂質ベースの組成物がリポソームである、請求項1に記載のシステム。
  9. 前記リポソームが単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む、請求項8に記載のシステム。
  10. 前記リポソームがホスホリピド及びステロールを含む、請求項8に記載のシステム。
  11. 前記リポソームがホスファチジルコリン及びステロールを含む、請求項8に記載のシステム。
  12. 前記リポソームがジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びステロールを含む、請求項8に記載のシステム。
  13. 前記リポソームがジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びコレステロールを含む、請求項8に記載のシステム。
  14. 前記抗感染薬がアミノグリコシドであり、前記リポソームがDPPC及びコレステロールを含む、請求項8に記載のシステム。
  15. 前記抗感染薬がアミカシンであり、前記リポソームがDPPC及びコレステロールを含み、そして前記リポソームが単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む、請求項8に記載のシステム。
  16. 遊離型抗感染薬、対、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の重量比が約1:100 乃至約100:1の間である、請求項1に記載のシステム。
  17. 遊離型抗感染薬、対、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の重量比が約 1:10 乃至約 10:1の間である、請求項1に記載のシステム。
  18. 遊離型抗感染薬、対、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の重量比が約1:2 乃至約 2:1の間である、請求項1に記載のシステム。
  19. 患者の肺疾患の予防を提供する方法であって、抗感染薬を含むエーロゾル状医薬調合物を患者の肺へ投与するステップを含み、但しこの場合、前記医薬調合物は、遊離型と、脂質ベースの組成物に被包された型の抗感染薬の混合物を含み、遊離型の抗感染薬の量は殺菌活性を提供するために充分な量であり、被包された型の抗感染薬の量は、感染性物質の耐性株の発生を減らすために充分な量である、方法。
  20. 肺感染症を阻害する上での抗感染薬の最小阻止濃度(MIC)を決定するステップをまず含み、但しこのとき、遊離型抗感染薬の量は、MICの少なくとも2倍である、請求項19に記載の方法。
  21. 遊離型抗感染薬の量がMICの少なくとも4倍である、請求項20に記載の方法。
  22. 遊離型抗感染薬の量がMICの少なくとも10倍である、請求項20に記載の方法。
  23. 24時間目の時点でのMICに対する肺内濃度/時間曲線より下の面積の比が、25を越える、請求項20に記載の方法。
  24. 24時間目の時点でのMICに対する肺内濃度/時間曲線より下の面積の比が、100を越える、請求項20に記載の方法。
  25. 24時間目の時点でのMICに対する肺内濃度/時間曲線より下の面積の比が、250を越える、請求項20に記載の方法。
  26. 前記抗感染薬が抗生剤、抗ウィルス剤、及び抗カビ剤から成る群より選択される、請求項19に記載の方法。
  27. 前記抗感染薬が、セファロスポリン、キノロン、フルオロキノロン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド、リンコサミン、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、及びスルホンアミドから成る群より選択される抗生剤である、請求項19に記載の方法。
  28. 前記抗感染薬がアミノグリコシドである、請求項19に記載の方法。
  29. 前記抗感染薬がアミカシンである、請求項19に記載の方法。
  30. 前記抗感染薬がゲンタマイシンである、請求項19に記載の方法。
  31. 前記抗感染薬がトブラマイシンである、請求項19に記載の方法。
  32. 前記脂質ベースの組成物がリポソームである、請求項19に記載の方法。
  33. 前記リポソームが単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む、請求項32に記載の方法。
  34. 前記リポソームがホスホリピド及びステロールを含む、請求項32に記載の方法。
  35. 前記リポソームがホスファチジルコリン及びステロールを含む、請求項32に記載の方法。
  36. 前記リポソームがジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びステロールを含む、請求項32に記載の方法。
  37. 前記リポソームがジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びコレステロールを含む、請求項32に記載の方法。
  38. 前記抗感染薬がアミノグリコシドであり、前記リポソームがDPPC及びコレステロールを含む、請求項32に記載の方法。
  39. 前記抗感染薬がアミカシンであり、前記リポソームがDPPC及びコレステロールを含み、そして前記リポソームが単層ベシクル及び多層ベシクルの混合物を含む、請求項32に記載の方法。
  40. 遊離型抗感染薬、対、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の重量比が約1:100 乃至約100:1の間である、請求項19記載の方法。
  41. 遊離型抗感染薬、対、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の重量比が約 1:10 乃至約 10:1の間である、請求項19に記載の方法。
  42. 遊離型抗感染薬、対、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の重量比が約1:2 乃至約 2:1の間である、請求項19に記載の方法。
  43. エーロゾル状医薬調合物が一週間当り少なくとも一回、投与される、請求項19に記載の方法。
  44. 前記肺感染症が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、アクテリアル(原語:acterial)肺炎、及び、慢性気管支炎の急性気管支増悪(ABECB)、結核菌、生物テロの吸入性物質により引き起こされる感染症、及び日和見性真菌感染から成る群より選択される、請求項19に記載の方法。
  45. 脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬を遊離型抗感染薬と一緒に投与するステップを含む、脂質ベースの組成物中に被包された型の抗感染薬の噴霧化時の消失を減らす方法。
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