JP2009505650A - 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 - Google Patents
改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009505650A JP2009505650A JP2008527537A JP2008527537A JP2009505650A JP 2009505650 A JP2009505650 A JP 2009505650A JP 2008527537 A JP2008527537 A JP 2008527537A JP 2008527537 A JP2008527537 A JP 2008527537A JP 2009505650 A JP2009505650 A JP 2009505650A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- binding molecule
- modified
- substitution
- amino acid
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/522—CH1 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Description
1)当該アッセイは、抗体の抗原結合領域により認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を用い;
2)当該アッセイは、効果細胞として、ランダムに選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血液単核細胞を使用し;
3)当該アッセイは、以下のプロトコル:
i) 標準的な密度遠心法を用いてPBMCを単離され、そしてRPMI細胞培養培地中に5×106細胞/mlで懸濁し;
ii) 標的細胞を標準的組織培養法により生育させ、90%より高い生存度を有する指数増殖期から回収し、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100μキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、そして105細胞/mlの密度で細胞培養培地中に懸濁する標準組織培養法により生育させ;
iii) 100μlの最終標的細胞懸濁液を、96ウェルマイクロタイター・プレートの各ウェルに移し、
iv) 抗体を細胞培養培地中に4000ng/ml〜0.04ng/mlで連続希釈し、50μlの得られた抗体溶液を96ウェルマイクロタイタープレートの標的細胞に加え、上記全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度を三回試験し;
v) 最大放出(MR)対照では、標識された標的細胞を含むプレートの3個の追加のウェルは、抗体溶液(上記iv)の代わりに、非イオン性界面活性剤(Nonidet, Sigma, St. Louis)の2%(V/V)水溶液(50μl)を受容し;
vi) 自発的放出(SR)対照では、標識された標的細胞を含むプレートの3個の追加ウェルは、抗体溶液(上記iv)の代わりに50μlのRPMI細胞培養培地を受容し;
vii) 次に、96ウェルマイクロタイタープレートを50×gで1分間遠心し、そして1時間4℃でインキュベートし、
viii) 50μlのPBMC懸濁液(上記(i))は、25:1の効果細胞:標的細胞の比をもたらすように各ウェルに加えられ、そして当該プレートは、37℃で4時間、5%CO2雰囲気下のインキュベーター内に配置され;
ix) 各ウェルからの細胞を含まない懸濁液を回収し、そして実験的に放出された放射活性(ER)をγカウンターを用いて定量し;
x) 特定の可溶性の割合を式:
(ER-MR)/(MR-SR)×100
[式中、
ERは、抗体濃度について定量された平均放射活性(上記ixを参照のこと)であり、
MRは、MR対照(上記vを参照のこと)について定量された平均放射活性(上記ixを参照のこと)であり、そして
SRは、SR対照(上記viを参照のこと)について定量された平均放射活性(上記ixを参照のこと)である]
に従って各抗体濃度を計算する、
に従って行われ、
4)「高いADCC」は、上で試験された抗体濃度範囲内で観察された具体的な溶解の最大割合の増加、及び/又は上で試験された抗体濃度範囲内で観察された具体的な溶解の最大割合の半分を達成するために必要とされる抗体の濃度の低下のいずれかとして定義される。ADCCの増加は、当業者に知られている同じ標準生産、精製、剤形及び貯蔵方法を用いて宿主細胞の同じタイプにより精製されたが、GnTIIIを過発現するように操作されていない宿主細胞により産生されなかった同じ抗体により媒介される上記アッセイで計測されたADCCと比較される。
1の態様では、本発明は、改変重鎖及び/又は軽鎖のV領域及び/又はC領域を含むABMに関し、そしてこれらのABMが標的抗原の細胞シグナル活性を誘導し、及び/又は標的抗原の架橋を媒介する能力がこのような改変により増大(つまり誘導又は増加)されるか、又は低減(つまり阻害又は低下)されるということに関する。こうして、本発明は、改変された重鎖及び/又は軽鎖のV領域及び/又はC領域を有するABM、このようなポリペプチドをコードする核酸配列(例えば、ベクター)、改変重鎖及び/又は軽鎖のV領域及び/又はC領域を有するポリペプチドを精製させる方法、及び様々な疾患及び障害の治療において同じモノを使用する方法を提供する。
(1) 疎水性:メチオニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン;
(2) 中性親水性:システイン、セリン、スレオニン
(3) 酸性:アスパラギン酸、グルタミン酸;
(4) 塩基性:アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン;
(5) 鎖の向きに影響を与える残基:グリシン、プロリン;及び
(6) 芳香族:トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン。
1の態様では、本発明は、細胞シグナル活性を誘導するか及び/又は抗原の架橋を媒介するABMの能力を変化させるアミノ酸改変を有する抗原結合分子に関する。1の実施態様では、ABMの改変は、親分子に比べて重鎖又は軽鎖の可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸残基の置換を含む。特定の実施態様では、置換は、重鎖FR1においてアミノ酸残基を置換する。好ましい実施態様では、ABMへの改変は、重鎖可変領域における8、9、10、11、12、又は13カバット位のうちの1以上のアミノ酸残基の置換を含む。別の実施態様では、ABMへの改変は、重鎖FR4におけるアミノ酸残基の置換を含む。具体的な実施態様では、ABMへの改変は、重鎖可変領域における110又は112カバット位のうちの1以上でアミノ酸残基の置換を含む。別の実施態様では、ABMへの改変は、V領域とC領域との間の境界で軽鎖において少なくとも1のアミノ酸残基の置換を含む。より具体的な実施態様では、ABMについての改変は、40、80、83、105、又は106カバット位の1以上でのアミノ酸残基の置換を含む。
キメラマウス/ヒト化抗体が記載されてきた。例えば、Morrison, S. L.ら、PNAS 11:6851-6854 (1984年11月);欧州特許公報第173494号;Boulianna, G. L,ら、Nature 312:642 (1984年12月); Neubeiger, M. S.ら、Nature 314:268 (1985年3月); 欧州特許公報第125023号;Tanら、J Immunol. 135:8564 (1985年11月); Sun, L. Kら、Hybridoma 5(1):517 (1986); Sahaganら、J. Immunol. 137:1066- 1074 (1986)を参照のこと。一般的に、Muron, Nature 312:597 (1984年12月); Dickson, Genetic Engineering News 5(3) (1985年3月); Marx, Science 229:455 (1985年8月);及びMorrison, Science 229:1202-1207 (1985年9月)を参照のこと。PCT国際公開番号第WO/88104936号でRobinsonらは、CD20のエピトープに特異性を有するマウス可変領域とヒト定常領域を有するキメラ抗体を記載する。Robinsonの引用文献のキメラ抗体のマウス部分は、2H7マウスモノクローナル抗体(γ2b,κ)に由来する。記載されたキメラ抗体がB細胞障害の治療用の「刺激候補」であると引用文献が示す一方、この記載は、当該示唆がこの特定の抗体について正確であるかないかを決定する示唆として当業者にみなされることはない。なぜなら、当該引用文献は、治療有効性の判定をサポートするデータを有さないからであり、そして重要なことに、霊長類又はヒトなど高等哺乳動物を用いたデータを欠くからである。
1の実施態様では、本発明のABMは、重鎖V及び/又はCH1領域及び/又は軽鎖V及び/又はC領域における1以上のアミノ酸を含む本発明のABMは、さらにヒトFc領域を含みうる。具体的な実施態様では、ヒト定常領域はIgG1であり、配列番号80及び81に記載され、そして以下に記載される:
当業者に周知である方法が、適切な転写/翻訳制御シグナルにそって親抗体と実質的に同じ結合特異性を有する改変ABMのコード配列を含む発現ベクターを構築するために使用できる。これらの方法は、in vitro組換えDNA技術、合成技術、及びin vivo組換え/遺伝子組み替えが挙げられる。例えば、Maniatisら、MOLECULAR CLONING A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory, N. Y. (1989)及びAusubelら、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y (1989)を参照のこと。
別の態様では、本発明はさらに、少なくとも1のアミノ酸置換をV又はCH1領域に含む改変されたABMのグリコシル化プロファイルを改変する方法であって、本発明の改変ABMをコードする核酸及びGnTIII活性を有するポリペプチドをコードする核酸、又はこのような核酸を含むベクターを宿主細胞中で発現させることを含む、前記方法にさらに関する。好ましくは、改変されたポリペプチドは、IgG又はFc領域を含むその断片である。特に好ましい実施態様では、ABMはヒト化抗体又はその断片である。別の実施態様では、宿主細胞は、本発明のABM、GnTIII及びマンノシダーゼII(ManII)を共発現するように操作される。
本発明は、さらに本発明の改変ABM及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明は、改変されたグリコシル化パターンを有する本発明の改変ABMの生成のための宿主細胞発現システムを提供する。具体的には、本発明は、改善された治療価値を有する本発明の改変ABMの糖型を生成するための宿主細胞システムを提供する。その結果、本発明は、選択又は操作されて、GnTIII活性を有するポリペプチドを発現する宿主細胞発現を提供する。1の実施態様では、GnTIII活性を有するポリペプチドは、異種のゴルジ内在ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドである。具体的に、このような宿主細胞発現システムは、構成又は制御プロモーターシステムに作用可能なように結合されたGnTIIIを有するポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含むように操作されてもよい。
本発明の改変ABMのコード配列を含み、かつ生物学的に活性な遺伝子産物を発現する宿主細胞は、少なくとも4個の一般的アプローチ:(a)DNA-DNA又はDNA-RNAハイブリダイゼーション;(b)マーカー遺伝子機能の有無;(c)宿主細胞においてそれぞれのmRNA転写物の発現により計測される転写レベルの評価;そして(d)免疫アッセイにより又は生物学的活性により計測される遺伝子産物の検出、により同定されてもよい。
好ましい実施態様では、本発明は、マウスB-Ly1抗体と実質的に同じ結合特異性を有し、そして抗体依存性細胞傷害性を含むエフェクター機能の増加を有するキメラ改変ABMの糖型を提供する。抗体のグリコシル化の操作は、以前に記載された。例えば、米国特許6,602,684号を参照のこと。当該特許はその全てを本明細書に援用される。
最も広い意味で、本発明の改変されたABMは、特に、標的抗原が細胞表面上に発現される場合に、当該標的抗原を発現する細胞をin vivo又はin vitroで標的するために使用できる。標的抗原を発現する細胞は、診断又は治療目的のために標的化されうる。1の態様では、本発明の改変ABMは、標的抗原を発現している細胞において細胞シグナル活性を変化させるために使用できる。別の実施態様では、本発明の改変ABMは、1以上の標的抗原の架橋及び/又はオリゴマー化を変化させるために使用できる。本発明の改変ABMについての標的抗原は、非限定的に、CD20、CD21、CD22、CD19、CD47、CD99、CD2、CD45、Her1(EGFR)、Her2/neu、Her3、Her4、TRAIL受容体(例えば、TRAILR1、TRAILR2)、TNFR、FGF受容体(例えば、FGFR1)、IGF受容体、PDGF受容体、VEGF受容体、及び他の細胞表面関連受容体を含む細胞表面受容体でありうる。特有の実施態様では、標的抗原はCD20である。本発明の改変ABMはまた、細胞周期を停止するように作用し、標的細胞(例えば腫瘍細胞)のアポトーシスを引き起こし、血管新生を阻害し、及び/又は標的細胞の分化を引き起こす。
標的抗原による細胞シグナル伝達の変化又は異常制御、及び/又は1以上の標的抗原の架橋及び/又はオリゴマー形成を媒介する能力の変化に関連する障害(例えば癌)についての予測バイオマーカーの発現及び/又は活性化を検出する1又は複数の試薬で治療前にヒト対象由来のサンプルをアッセイすることによって、治療を必要とするヒト対象において改変ABMを用いた治療への応答性を予測し;
1以上の予測バイオマーカーの発現及び/又は活性化のパターン決定し、ここで当該パターンが改変ABM治療へのヒト対象の応答性を予測し;そして
改変ABMでの治療に応答性であると予測されたヒト対象に、本発明の改変ABMを含む組成物の治療有効量を投与する
を含む、方法を提供する。本明細書に使用される場合、改変ABM治療に応答すると予測されるヒト対象は、改変ABMが、標的抗原による細胞シグナル伝達の変化又は異常制御、及び/又は1以上の標的抗原の架橋及び/又はオリゴマー化を媒介する能力の変化に関連する疾患又は障害について計測可能な効果(例えば、腫瘍退行/収縮)を有するヒトであり、そして改変ABM治療の治療効果が、有害な効果を下回ることがないヒトである。本明細書に使用される場合、サンプルは、1の生物、特にヒト由来の任意の生物学的サンプルについてのサンプルを意味し、1以上の細胞、例えば任意の器官、組織、又は生検サンプルであって、乳房、肺、消化管、皮膚、子宮頸部、卵巣、前立腺、腎臓、脳、頭部及び頸部などの器官から取りだされたサンプル、並びに非限定的にスメア、淡、分泌物、脳脊髄液、胆汁、血液、リンパ液、尿、及び糞便を含む他の生体サンプルを含む。
他に記載がない限り、以下の実施例において具体的なアミノ酸残基の位置の番号付けは、カバット番号付けシステムに従う。
材料と方法
組換え抗体B-Lys1のクローニング及び発現
B-Ly1発現ハイブリドーマセル(例えば、Poppema, S.ら、1987, Proceedings of the 9th Biotest Symposium, Institute of Education, London, (Sonneborn, H.H. and Tills, D.共編); Ling, N.R,ら、1987, In Leucocyte Typing Conference III: White cell differentiation antigens, 302-355, Oxford University Press, Oxford. (AJ. McMichael編.); Knapp, W. 1990. Leukocyte Typing Conference TV Proceedings, Oxford University Press, Oxfordを参照のこと)を10%FBS及び4mMのL-グルタミンを含むRPMI中で増殖させた。90%を超える生存度の6×106細胞を回収し、そしてトータルRNAを、Qiagen RNAeasymidiキットを用いて単離した。B-Ly1の可変軽鎖及び重鎖をコードするcDNAを、RT-PCRにより増幅した。RT-PCR反応を以下の条件:初回のcDNA鎖の合成について50℃で30分;初回変性について95℃で15分;94℃で1分、45℃で1分、72℃で1分を30サイクル;そして最終伸張ステップを72℃で10分行った。予期されるPCR産物のサイズを、ゲル電気泳動により確認した。PCR産物を適切な大腸菌(E.coli)ベクター中にクローニングし、そしてDNAシーケンスにより、様々な軽鎖及び重鎖コード遺伝子が単離されたということを確認した。
PNGaseF切断によりオリゴ糖を抗体から酵素的に放出させた。抗体は、PVDF膜に固定されているか又は溶液中に存在した。
PVDF(Immobilon P, Millipore, Bedford, Massachusetts)膜で作成された96ウェルプレートのウェルを、100μlのメタノールで湿らせ、そしてマルチスクリーン吸引マニフォールド(Millipore, Bedford, Massachusetts)に適用された吸引を用いて液体を、PVDF膜を通して排出した。PVDF膜を300μlの水で3回洗浄した。次にウェルを50μlのRCM緩衝液(8M尿素、360mM・Tris、3.2mM・EDTA、pH8.6)で洗浄した。30〜40μgの抗体を、10μlのRCM緩衝液を含むウェル中に充填した。ウェル中の液体を吸引を適用することにより膜を通して排出し、そして続いて膜を2回50μlのRCM緩衝液で洗浄した。ジスルフィド結合の還元を、50μlの0.1Mジチオスレイトールを含むRCMを添加することにより37℃で1時間行った。
40〜50μgの抗体を2.5mUのPNGaseF(Glyko, USA)を含む2mM・Tris、pH7.0、終体積25μlと混合し、そして混合液を37℃で3時間インキュベートした。
PNGaseにより放出されたオリゴ糖を次にエンドグリコシダーゼH(EC3.2.1.96)で切断した。エンドH切断では、15mUのエンドH(Roche, Switzerland)をPNGaseF切断産物(上記溶液方法の抗体)に加えて、最終体積30μlにし、そして混合物を37℃で3時間インキュベートした。エンドHは、N結合オリゴ糖のキトバイオースコアにおけるN-アセチルグルコサミン残基間で切断する。酵素は、オリゴマンノース及び多くのハイブリッド型グリカンのみを切断でき、一方複合型オリゴ糖は加水分解されない。
酢酸を終濃度150mMになるまで加えた後に、放出されたオリゴ糖を含む酵素切断産物を、さらに3時間室温でインキュベートし、そして次に0.6mlのカチオン交換レジン(AG50W-X8レジン、水素型、100〜200メッシュ、BioRad、Swizerland)が充填されたマイクロ-バイオ-スピンクロマトグラフィーカラム(BioRad, Switzerland)を通過させて、カチオン及びタンパク質を取り除いた。得られたサンプルの1μlをステンレス鋼製の標的プレートに適用し、そして1μlのsDHBマトリックスとプレート上で混合した。2mgの2,5-ジヒドロキシ安息香酸+0.1mgの5-メトキシサリチル酸を含む1mlのエタノール/10mM塩化ナトリウム水溶液(1:1(v/v))中に溶解することにより、sDHBマトリックスを調製した。サンプルを風乾し、0.2μlのエタノールを加え、そしてサンプルを最終的に空気の下で再結晶させた。
質量スペクトルを得るために使用されたMALDI-TOF質量分析計は、Voyager Elite(Perspective Biosystems)であった。当該装置を線形構成で操作し、20kVの加速及び80nsの遅延であった。オリゴ糖標準を用いた外部較正を、イオンの質量数決定に用いた。200のレーザーショットから得たスペクトルを合計して最終的なスペクトルを得た。
健常ドナーからえた495μlのヘパリン化血液を5mlのポリスチレンチューブに一定量に分け、5μlの100倍濃縮抗体サンプル(1〜1000ng/ml終濃度)又はPBSのみを加え、そしてチューブを37℃でインキュベートした。24時間後、50μlの血液を新たなチューブに移し、そして抗CD3-FITC、抗CD19-PE、及び抗CD45-CyChrome(Becton-Dickinson)で15分間室温で暗所において染色した。血液サンプルのCD3-FITC及びCD19-PE蛍光を、CD45-CyChromeの閾値を設定することによりフローサイトメトリーにより分析した。CD19+B細胞対CD3+T細胞の比をプロットすることにより、B細胞の消失を測定した。
200000細胞を含む180μlのFACS緩衝液(2%FCS及び5mMEDTAを含むPBS)を5mlのポリスチレンチューブに移した。次に、20μlの10倍濃縮抗-CD20抗体サンプル(1〜5000ng/ml終濃度)又はPBSのみを加え、そしてチューブを4℃で30分間インキュベートした。次に、サンプルをFACS緩衝液で2回洗浄し、そして300×gで3分間ペレット化した。上清を吸込みにより取り除き、そして細胞を100μlのFACS緩衝液に溶解させた。次に1μlの抗Fc特異的F(ab')2-FITC断片(Jackson Immuno Research Laboratories, USA)を加え、そしてチューブを4℃で30分間インキュベートした。FACS緩衝液でサンプルを2回洗浄し、そしてフローサイトメトリーによる分析用に0.5μg/mlのPIを含む500μlのFACS緩衝液に溶解した。抗体濃度に対して幾何平均蛍光をプロットすることにより結合性を測定した。
高ホモロジー・アクセプター・アプローチ
マウスB-ly1タンパク質配列をヒト生殖細胞系列の集合に整列させ、そして最も高い配列同一性を示したヒト配列を拾い上げることにより、高ホモロジー抗体アクセプター・フレームワークのサーチを行った。ここで、VBaseデータベースから得たVH1_10(位置1-e、受託番号DP-88)を重鎖フレームワークアクセプター配列として選択し、そしてIMGTデータベースから得たIGKV2-40(受託番号X59314)配列を、軽鎖についてのフレームワークアクセプターとして選択した。これら2個のアクセプターフレームワーク上に、マウス重鎖及び軽鎖可変ドメインを移植した。フレームワーク4の領域が、生殖細胞系列V遺伝子の可変領域の一部ではないので、当該位置での配列比較を個別に行った。JH4領域を重鎖について選択し、そしてJK4領域を軽鎖について選択した。設計された免疫グロブリンドメインの分子モデリングは、CDRの外側においてヒトのアミノ酸残基の代わりにマウスのアミノ酸残基を潜在的に必要とする1の点を明らかにした。ヒトフレームワーク中にマウスアミノ酸残基を再導入することは、いわゆる復帰突然変異を生成する。例えば、27カバット位におけるヒトアクセプターアミノ酸残基を、チロシン残基へと復帰突然変異した。ヒト化抗体バリアントを、復帰突然変異を含むか又は除外するように設計された。ヒト化抗体軽鎖は、任意の復帰突然変異を必要としなかった。タンパク質配列を設計した後に、本タンパク質をコードするDNA配列を以下に詳述されるように合成した。
ヒトアクセプターフレームワークの決定的なアミノ酸位(良好な抗原結合親和性又は抗体機能を維持するために決定的である)で復帰突然変異の誘導を避けるために、全フレームワーク領域1(FR1)、又はフレームワーク領域1(FR1)及び2(FR2)のいずれかが、天然のヒト生殖細胞系列の配列における重要な位置において、ドナー残基又は機能的に同等な残基をすでに有するヒト抗体配列により置き換えられうるということが調査された。この目的のため、マウスB-ly1配列のVHフレームワーク1及び2を、個別にヒト生殖細胞系列配列に整列させた。ここで、最も高い配列同一性は、アクセプターフレームワークを選択するために重要でなく、そして用いられなかったが、その代わりに幾つかの決定的な残基が適合することが、より重要であると評価された。これらの決定的残基は、24、71、及び94残基(カバット番号)を含み、そしてまた、27、28、及び30位での残基(カバット番号)を含んだ。これらの残基は、カバット位よるCDR1定義から外れているが、しばしば抗原結合性に関与した。IMGT配列IGHV3-15(受託番号X92216)を適切な配列として選択した。タンパク質配列を設計した後で、これらのタンパク質をコードするDNA配列を以下に記載される様に合成した。このアプローチを用いて、復帰突然変異は、良好なレベルの抗原結合性を保持するために、軽鎖又は重鎖のいずれかに必要とされなかった。
ヒト化抗体V領域のアミノ酸配列を設計した後に、DNA配列を作成しなければならなかった。個々のフレームワーク領域のDNA配列データを、ヒト生殖細胞系列配列のデータベースから発見した。CDR領域のDNA配列を、対応するマウスcDNAデータから取得した。これらの配列では、全DNA配列が事実上集められた。このDNA配列データを有するので、サイレントミューテーションを導入し、制限エンドヌクレアーゼについての認識部位を作成することにより、診断制限部位を実際の配列に導入した。天然のDNA鎖を得るために、遺伝子合成を行った(例えば、Wheelerら、1995)。この方法では、オリゴヌクレオチドは、目的の遺伝子から設計され、その結果一連のオリゴヌクレオチドは、コード鎖に由来し、そして他の一連のオリゴヌクレオチドは非コード鎖に由来する。各オリゴヌクレオチドの3'及び5'末端は(列における1番目と最後を除く)は、常に、反対の鎖に由来する2個のプライマーに対する相補鎖を示す。任意の熱安定性ポリメラーゼに適した反応緩衝液中にオリゴヌクレオチドを入れ、そしてMg2+、dNTP、及びDNAポリメラーゼを加えた場合、各オリゴヌクレオチドは、その3'末端から伸張される。新たに形成された、1のプライマーの3'末端は、反対側の鎖の次のプライマーにアニールし、そして、鋳型依存性DNA伸張に適した条件下で、その配列をさらに伸張させる。大腸菌中に増殖させるために最終生成物を慣用されるベクターへとクローニングした。
ヒト重鎖及び軽鎖リーダー配列(分泌用)を上記可変領域配列の上流に加え、そしてこれらは次に、標準的な分子生物学的技術を用いて、それぞれヒトIgG1κ定常重鎖及び軽鎖配列の上流に結合させた。MPSVプロモーターの制御下及び合成ポリA部位の上流で、得られた全長抗体の重鎖及び軽鎖DNA配列を哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした(1を軽鎖及び1を重鎖)。実施例1に記載される様に各ベクターはEBV OriP配列を有する。上記実施例1に記載されるように、つまり、HEK293EBNAを哺乳動物抗体重鎖及び軽鎖発現ベクターで共トランスフェクションし、トランスフェクション後5〜7日に馴化培養培地を回収し、そしてタンパク質A親和性クロマトグラフィーを行い、続いてカチオン交換クロマトグラフィーを行い、そして最終的なサイズ排除クロマトグラフィーステップにより分泌された抗体を精製して純粋なモノマーIgG1抗体を単離した。抗体を25mMリン酸カリウム、125mM塩化ナトリウム、100mMグリシン溶液(pH6.7)中に剤形した。上記実施例1のキメラ抗体について記載される様にヒト化抗体バリアントの糖鎖操作バリアントを、GnT-IIIグリコトランスフェラーゼ発現ベクターと一緒に、又はGnT-III発現ベクター+ゴルジマンノシダーゼII発現ベクターと一緒に、抗体発現ベクターをコトランスフェクションすることにより産生される。糖鎖操作されていない抗体について上に記載されるのと同様に糖鎖操作抗体を精製し、そして剤形した。抗体のFc領域に結合されるオリゴ糖を、以下に記載される様にMALDI/TOF-MSにより分析した。
抗体のオリゴ糖を放出する方法では、40〜50μgの抗体を含む溶液を2.5mUのPNGaseF(Glyko、U.S.A.)を含む2mM・Tris、pH7.0、終体積25μl中に混合し、そして混合液を37℃で3時間インキュベートした。
放出されたオリゴ糖を含む酵素切断産物を、酢酸を最終濃度150mMまで添加した後に、放出されたオリゴ糖を含む酵素切断産物をさらに室温で3時間インキュベートし、そして次に、マイクロ-バイオ-スピンクロマトグラフィーカラム(BioRad, Switzerland)中に充填された0.6mlのカチオン交換レジン(AG50W-X8レジン、水素型、100〜200メッシュ、BioRad, Switzerland)に通過させて、カチオン及びタンパク質を取り除く。得られたサンプル1μlをステンレス鋼標的プレートに適用し、そして1μlのsDHBマトリクスとプレート上で混合した。sDHBマトリクスを2mgの2,5-ジヒドロキシ安息香酸+0.1mgの5-メトキシサリチル酸を含む1mlのエタノール/10mM塩化ナトリウム水溶液(1:1、v/v)に溶解することにより調製した。サンプルを風乾し、0.2μlのエタノールを加え、そしてサンプルを最終的に空気の下で再結晶化させた。
質量スペクトルを得るために使用されたMALDI-TOF質量分析計は、Voyager Elite(Perspective Biosystems)であった。当該装置を線形構成で操作し、20kVの加速及び80nsの遅延させた。オリゴ糖標準を用いた外部較正を、イオンの質量数決定に用いた。200のレーザーショットから得たスペクトルを合計して最終的なスペクトルを得た。
上記実施例1のキメラB-ly1抗体に記載される様に、フローサイトメトリーに基くアッセイを用いて、精製モノマーヒト化抗体バリアントを、Raji B細胞リンパ腫標的細胞上のヒトCD20への結合性について試験した。
ヒトNK細胞を新たに単離された末梢血単核細胞(PBMC)から単離し、CD16及びCD-56陽性細胞を濃縮する陰性選別(MACSシステム、Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach/Germany)を適用した。CD56発現により決定される純度は、88〜95%であった。新たに単離されたNK細胞を、カルシウム及びマグネシウムイオンを伴わないPBS中で37℃で20分間インキュベートして(3×105細胞/ml)、NK細胞に付随したIgGを取り除いた。106細胞/mlの細胞を、様々な濃度の抗-CD20抗体(0、0.1、0.3、1、3、10μg/ml)を含むPBS、0.1%BSAとインキュベートした。数回洗浄した後に、抗体の結合を、1:200FITC結合F(ab')2ヤギ抗ヒト、F(ab')2特異的IgG(Jackson Immuno Research, West Grove, PA/USA)及び抗ヒトCD56-PE(BD Biosciences, Allschwil/Switzerland)とインキュベートすることにより検出した。抗FcγRIIIA 3G8F(ab')2断片(Ancell、Bayport, MN/USA)を10μg/mlの濃度で加えて、抗体グリコバリアントの結合と競合させた(3μg/ml)。結合抗体バリアントを指す蛍光強度を、CD56陽性細胞について、FACSCalibur(BD Biosciences, Allschwil/Switzerland)で測定した。CHO細胞をFcγRIII A-Val158α鎖及びγ鎖をコードする発現ベクターで電気穿孔(280V、950μF、0.4cm)によりトランスフェクションした。形質転換体を、6μg/mlのピューロマイシンを添加することにより選別し、そして安定なクローンを、10μlのFITC結合抗FcγRIII 3G8モノクローナル抗体(BD Biosciences, Allschwill/Switzerland)を106細胞に用いてFACSにより分析した。IgG1のFcγRIII A-Val158発現CHO細胞への結合は、上に記載されるNK細胞結合と同様に行われた。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を効果細胞として用い、そしてHistopaque-1077(Sigma Diagnostics Inc., St.Louis, MO63178 USA)を用い、そして製品説明書に実質的に従って製造した。簡潔に記載すると、静脈血をボランティアからヘパリン化シリンジで取った。当該血液を1:0.75〜1.3でPBS(Ca2+又はMg2+を含まない)で希釈し、Histopaque-1077に積層した。時間を空けずに勾配を400×gで30分間室温で遠心した。PBMCを含有する境界面を回収し、そしてPBS(2個の勾配から得た細胞あたり50ml)で洗浄し、そして室温で300×gで10分間遠心することにより回収した。ペレットをPBSで懸濁後、PBMCを計数し、そして200×gで10分間室温で遠心することにより二回目の洗浄を行った。次に細胞を、次なる方法に用いるのに適切な培地中に懸濁した。
((x-SR)/(MR-SR)*100
[式中、
xは、具体的な抗体濃度でVmaxの平均値であり、
SRは、自然に生じる放出のVmaxの平均値であり、そして
MRは、最大放出のVmaxの平均値である]
標的細胞を計数し、PBSで洗浄し、1mlあたり100万個の細胞を含むようにAIM-V(Invitrogen)中に懸濁した。50μlの細胞を、平底96ウェルプレートのウェル毎にプレートした。抗体希釈液をAIM-V中に調製し、そして当該細胞に50μlを加えた。室温で10分間抗体を細胞に結合させた。ヒト血清補体(Quidel)を新たに融解し、AIM-Vで3倍に希釈し、そして50μlをウェルに加えた。ラビット補体(Cedarlane Laboratories)を製造者により記載されるとおりに調製し、AIM-Vで3倍に希釈し、そして50μlをウェルに加えた。対照として、補体ソースを30分間56℃で加熱してアッセイに加えた。アッセイプレートを37℃で2時間インキュベートした。細胞の殺傷を、LDH放出を計測することにより測定した。簡潔に記載すると、プレートを300×gで3分間遠心した。1ウェルあたり50μlを新たな96ウェルプレートに移し、そして細胞傷害性キット(Roche)から得た50μlのアッセイ試薬を加えた。ELISAリーダーでの反応速度測定が、上清中のLDH濃度に対応するVmaxを測定した。当該細胞を1%TritonX-100の存在下でインキュベートすることにより最大放出を測定した。
抗CD20抗体による全血中の通常のB細胞の消失を上記実施例1に記載される様に行った。
抗体のアポトーシス効力を、一晩(16〜24時間)当該細胞(5×105細胞/mlの標的細胞濃度)を10μg/ml(抗原結合について飽和状態)の抗体とインキュベートすることによりアッセイした。サンプルをAnnV-FITCで染色し、そしてFACSにより分析した。アッセイを3回行った。
ヒト化B-ly1軽鎖(BKV1)と複合体形成した抗体バリアントB-HH1、BHH2、B-HH4のヒトCD20抗原への結合性と、親、キメラ抗体chB-ly1(上記実施例1に記載されている)のヒトCD20抗原への結合性の比較により、全ての抗体が似通ったEC50値を有するが、B-HH1コンストラクトが、B-HH2及びB-HH3バリアントに比べて低い強度/化学両論で結合することが示された(図11)。B-HH1は、その部分的なヒトCDR1及びCDR2領域(カバット定義)、並びに28位(カバット番号付け)でAla/Thrを有する点でB-HH2及びB-HH3とは区別される。このことにより、28位、完全CDR1及び/又は完全CDR2のいずれかが抗体/抗原相互作用に重要であることが示唆される。
アポトーシス活性に影響する更なる試験残基として、BHH2重鎖の6個のバリアントBHH2-A(V11L)(配列番号124)、BHH2-B(K12V)(配列番号125)、BHH2-C(A9G)(配列番号126)、BHH2-D(E10G)(配列番号127)、BHH2-E(T110I)(配列番号128)、及びBHH2-F(S112I)(配列番号129)を作成した。これらのバリアント・コンストラクトを、本明細書の上において記載された方法により標的抗原(CD20)への結合性について試験した。6個全てのバリアント・コンストラクトは、結合活性を保持した。
Claims (58)
- 重鎖又は軽鎖可変領域を含み、親抗原結合分子の重鎖又は軽鎖可変領域に比較して当該重鎖又は軽鎖可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸残基置換基を含む、改変抗原結合分子であって、当該改変抗原結合分子が、当該標的抗原と複合体形成する場合、標的抗原の細胞シグナル活性の変化をもたらす、前記分子。
- 重鎖又は軽鎖可変領域を含み、親抗原結合分子の重鎖又は軽鎖可変領域に比較して当該重鎖又は軽鎖可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸残基置換基を含む、改変抗原結合分子であって、当該改変抗原結合分子が、当該置換の結果として1以上の標的抗原の架橋を媒介する能力を変化させる、前記分子。
- 前記置換が、前記重鎖可変領域内に存在する、請求項1又は2に記載の改変抗原結合分子。
- 前記置換が、前記重鎖可変領域のFR1内に存在する、請求項3に記載の改変抗原結合分子。
- 前記重鎖可変領域のFR1全体が、生殖細胞系列VH FR1により置換される、請求項3に記載の改変抗原結合分子。
- 前記生殖細胞系列VH FR1が、以下の:配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、及び配列番号105からなる群から選ばれる8〜13カバット位におけるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の改変抗原結合性分子。
- 前記重鎖可変領域のFR1における前記置換が、8、9、10、11、12又は13カバット位のうちの1以上でアミノ酸残基の置換を含む、請求項4に記載の改変抗原結合分子。
- 前記重鎖可変領域のFR1における前記置換が、11カバット位でアミノ酸残基置換を含む、請求項7に記載の改変抗原結合分子。
- 前記置換が、11カバット位のアミノ酸残基をバリンに置換することを含む、請求項8に記載の改変抗原結合分子。
- 前記重鎖可変領域のFR1における前記置換が、12カバット位でアミノ酸残基置換を含む、請求項7に記載の改変抗原結合分子。
- 前記置換が、12カバット位のアミノ酸残基をリジンに置換することを含む、請求項10に記載の改変抗原結合分子。
- 前記重鎖可変領域のFR1の前記置換が、11及び12カバット位でアミノ酸残基の置換を含む、請求項7に記載の改変抗原結合分子。
- 前記置換が、11カバット位でアミノ酸残基をバリンに置換し、そして12カバット位でアミノ酸残基をリジンに置換することを含む、請求項12に記載の改変抗原結合分子。
- 前記置換が、11カバット位でアミノ酸残基をロイシンに置換し、そして12カバット位でアミノ酸残基をバリンに置換することを含む、請求項12に記載の改変抗原結合分子。
- 前記置換が、前記重鎖可変領域のFR4において少なくとも1のアミノ酸残基の置換を含む、請求項3に記載の改変抗原結合分子。
- 前記重鎖可変領域のFR4における前記置換が、1以上の110又は112カバット位でアミノ酸残基の置換を含む、請求項15に記載の改変抗原結合分子。
- 前記置換が、前記軽鎖可変領域内に存在する、請求項1又は2に記載の改変抗原結合分子。
- 前記軽鎖可変領域における前記置換が、40、80、83、105、又は106カバット位のうちの1以上でアミノ酸残基を置換することを含む、請求項17に記載の改変抗原結合分子。
- 前記改変細胞シグナル活性が、アゴニスト活性の増加である、請求項1に記載の改変抗原結合分子。
- 前記アゴニスト活性の増加が、アポトーシスの誘導である、請求項19に記載の改変抗原結合分子。
- 前記改変細胞シグナル活性が、アンタゴニスト活性の増加である、請求項1に記載の改変抗原結合分子。
- 前記改変抗原結合分子が、ヒトCD20に特異的に結合する、請求項1又は2に記載の改変抗原結合分子。
- 前記改変抗原結合分子が、受容体チロシンキナーゼに特異的に結合する、請求項1又は2に記載の改変抗原結合分子。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、HER1(EGFR1)、HER2/neu、HER3、HER4、IGF-1R、FGFR、PDGFR、VEGFR1、VEGFR2、及びVEGFR3からなる群から選ばれる、請求項23に記載の改変抗原結合分子。
- 前記親抗原結合分子が、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、及び配列番号62からなる群から選ばれる重鎖可変領域を含む、請求項1又は2に記載の改変抗原結合分子。
- ヒトFc領域をさらに含む、請求項1又は2に記載の改変抗原結合分子。
- 前記Fc領域が、改変オリゴ糖を有するように改変された、請求項26に記載の改変抗原結合分子。
- 前記Fc領域が、非改変Fc領域に比べて、フコース残基の割合の低下を有するように改変された、請求項27に記載の改変抗原結合分子。
- 前記Fc領域が、非改変Fc領域に比べて、改変Fc領域においてフコース残基に対するGlcNAC残基の高い比率を有する、請求項27に記載の改変抗原結合分子。
- 親ポリペプチドのCH1ドメインに比較して、少なくとも1のアミノ酸残基の置換を含むCH1ドメインを含む改変抗原結合分子であって、当該置換が、当該改変結合分子が当該標的抗原と複合体形成する場合に標的抗原の細胞シグナル活性の変化、又は当該置換の結果として1以上の標的抗原の架橋を媒介する能力の変化をもたらす、前記分子。
- CH1における前記置換が、148、149、又は150位のうちの1以上でアミノ酸残基の置換を含む、請求項30に記載の改変抗原結合分子。
- 重鎖又は軽鎖可変領域を含むポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチドであって、当該重鎖又は軽鎖可変領域が、親重鎖又は軽鎖可変領域に比べて少なくとも1のフレームワーク領域の少なくとも1のアミノ酸残基の置換を含み、そして当該ポリペプチドが当該標的抗原と複合体を形成する場合、上記置換が標的抗原の細胞シグナル活性の変化又は当該置換の結果として1以上の標的抗原の架橋を媒介する能力の変化をもたらす、前記単離ポリヌクレオチド。
- 請求項32に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項33に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 当該宿主細胞により産生されるポリペプチドのFc領域におけるオリゴ糖を改変するために十分な量のβ(1,4)-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも1の核酸を発現するように操作された宿主細胞であって、当該ポリペプチドが、請求項1又は2に記載の改変抗原結合分子である、前記宿主細胞。
- 前記宿主細胞により産生される抗原結合分子が、当該オリゴ糖改変の結果としてエフェクター機能の増加を示す、請求項35に記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能の増加が、Fc媒介性細胞傷害性の増加である、請求項36に記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能の増加が、直接的なシグナル誘導性アポトーシスの増加である、請求項37に記載の宿主細胞。
- 重鎖又は軽鎖可変領域を含み、親抗原結合分子の重鎖又は軽鎖可変領域に比較して当該重鎖又は軽鎖可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸残基置換基を含む、改変抗原結合分子を製造する方法であって、ここで、当該置換が、当該改変抗原結合分子が当該標的抗原と複合体を形成する場合、標的抗原の細胞シグナル活性の変化をもたらし、ここで当該方法が以下の:
(i)当該ポリヌクレオチドの発現を許容する条件下で、請求項34に記載の宿主細胞を培養し;そして
(ii)当該改変抗原結合分子を培養培地から回収する
を含む、前記方法。 - 重鎖又は軽鎖可変領域を含み、親抗原結合分子の重鎖又は軽鎖可変領域に比較して当該重鎖又は軽鎖可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸残基置換基を含む、改変抗原結合分子を産生する方法であって、ここで当該置換が、当該置換の結果として架橋を媒介する能力の変化をもたらし、当該方法が以下の:
(i)当該ポリヌクレオチドの発現を可能にする条件下で請求項34に記載の宿主細胞を培養し;
(ii)当該培養培地から改変抗原結合分子を回収する
を含む、前記方法。 - 請求項1、2、又は30のいずれか一項に記載の改変抗原結合分子、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
- 癌又は前癌症状若しくは前癌病変を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1又は2に記載の抗原結合分子の使用。
- 前記癌が、B細胞リンパ腫、乳癌、膀胱癌、頭部及び頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、肺癌、子宮癌、大腸癌、前立腺癌、腎臓癌、及び脳癌からなる群から選ばれる、請求項42に記載の使用。
- 前記前癌症状又は前癌病変が、口腔白板症、日光角化症 (日光性角化症)、結腸又は直腸の前癌性ポリープ、胃の上皮性異形成、腺腫性異形成、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌(HNPCC)、バレット食道、膀胱異形成、及び前癌性頚部症状からなる群から選ばれる、請求項42に記載の使用。
- 前記抗原結合分子が、約1.0mg/kg〜約15mg/kgの治療有効量で使用される、請求項42に記載の使用。
- 細胞シグナル活性の変化及び/又は1以上の標的抗原の架橋の変化に関係する疾患の治療又は予防における医薬としての使用のための、請求項1又は2に記載の改変抗原結合性分子。
- 前記細胞シグナル活性の変化が、アポトーシスの増加である、請求項46に記載の改変抗原結合分子。
- 前記疾患が、B細胞疾患である、請求項46に記載の改変抗原結合分子。
- 前記標的抗原が、CD20である、請求項46に記載の改変抗原結合分子。
- 細胞においてアポトーシスを誘導するための医薬の製造のための、重鎖又は軽鎖可変領域を含む改変抗原結合分子の使用であって、当該重鎖又は軽鎖可変領域が、親抗原結合分子の重鎖又は軽鎖可変領域に比較して当該重鎖又は軽鎖可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸残基置換基を含み、そして当該改変抗原結合分子が、当該親ポリペプチドに比べてアポトーシスを誘導する能力の増加を有する、前記使用。
- 標的抗原の細胞シグナル活性の変化により治療できる疾患又は障害の治療用の医薬の製造のための、改変抗原結合分子の使用であって、当該改変抗原結合分子が、重鎖又は軽鎖可変領域を含み、親抗原結合分子の重鎖又は軽鎖可変領域に比較して当該重鎖又は軽鎖可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸残基置換基を含み、そしてここで当該改変抗原結合分子が当該標的抗原と複合体形成する場合、標的抗原の細胞シグナル活性の変化をもたらす、前記使用。
- 前記改変細胞シグナル活性が、アポトーシスの誘導の増加である、請求項51に記載の使用。
- 1以上の標的抗原の架橋を媒介する能力の変化により治療できる疾患又は障害の治療のための医薬の製造のための改変抗原結合分子の使用であって、当該改変抗原結合分子が、
重鎖又は軽鎖可変領域を含み、親抗原結合分子の重鎖又は軽鎖可変領域に比較して当該重鎖又は軽鎖可変領域の少なくとも1のフレームワーク領域において少なくとも1のアミノ酸置換を含み、当該改変抗原結合分子が、当該置換の結果として1以上の標的抗原の架橋を媒介する能力の変化を有する、前記使用。 - 前記改変抗原結合分子が、当該重鎖可変領域を含む、請求項51又は53に記載の使用。
- 前記改変抗原結合分子が、配列番号4、配列番号36、及び配列番号38からなる群から選ばれる重鎖可変領域を含む、請求項54に記載の使用。
- 前記疾患又は障害が、細胞増殖障害である、請求項51又は53に記載の使用。
- 前記細胞増殖障害が癌である、請求項56に記載の使用。
- 前記癌がB細胞リンパ腫である、請求項57に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71145405P | 2005-08-26 | 2005-08-26 | |
US60/711,454 | 2005-08-26 | ||
PCT/IB2006/003294 WO2007031875A2 (en) | 2005-08-26 | 2006-08-25 | Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013030821A Division JP5912090B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-02-20 | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009505650A true JP2009505650A (ja) | 2009-02-12 |
JP5373396B2 JP5373396B2 (ja) | 2013-12-18 |
Family
ID=37865318
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008527537A Active JP5373396B2 (ja) | 2005-08-26 | 2006-08-25 | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
JP2013030821A Active JP5912090B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-02-20 | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
JP2014215276A Active JP6081974B2 (ja) | 2005-08-26 | 2014-10-22 | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013030821A Active JP5912090B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-02-20 | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
JP2014215276A Active JP6081974B2 (ja) | 2005-08-26 | 2014-10-22 | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070071745A1 (ja) |
EP (3) | EP2395024B1 (ja) |
JP (3) | JP5373396B2 (ja) |
KR (2) | KR101460932B1 (ja) |
CN (2) | CN103204935B (ja) |
AR (1) | AR055137A1 (ja) |
AU (1) | AU2006290433B2 (ja) |
BR (2) | BRPI0615397B1 (ja) |
CA (1) | CA2619298C (ja) |
CL (2) | CL2010000823A1 (ja) |
HK (1) | HK1185357A1 (ja) |
IL (1) | IL189756A (ja) |
NO (2) | NO345919B1 (ja) |
PH (1) | PH12012502376B1 (ja) |
RU (2) | RU2547931C2 (ja) |
SG (1) | SG192479A1 (ja) |
TW (2) | TWI478940B (ja) |
WO (1) | WO2007031875A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200802500B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012521379A (ja) * | 2009-03-31 | 2012-09-13 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | アフコシル化抗体と、ヒトgm−csf、ヒトm−csf及び/又はヒトil−3から選択される1又は2以上のサイトカインとの組合せ療法 |
JP2013116120A (ja) * | 2005-08-26 | 2013-06-13 | Roche Glycart Ag | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
JP2018515532A (ja) * | 2015-05-11 | 2018-06-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ループス腎炎を治療する組成物及び方法 |
JP2018525339A (ja) * | 2015-06-24 | 2018-09-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | リンパ腫又は白血病におけるリンパ球増加症を誘導することにおける使用のためのヒトcsf−1rに対する抗体 |
JP2019515874A (ja) * | 2016-03-01 | 2019-06-13 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 改変された細胞死誘導を有するオビヌツズマブ変異体 |
Families Citing this family (117)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
JP2007535895A (ja) | 2003-05-01 | 2007-12-13 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | ヒトインシュリン様成長因子−1受容体に対する完全ヒト抗体 |
WO2005044859A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glycart Biotechnology Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
AR052285A1 (es) | 2005-02-07 | 2007-03-07 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de union al antigeno que fijan egfr, vectores que las codifican y usos de las mismas |
EP2100614B8 (en) | 2005-06-17 | 2013-11-20 | ImClone LLC | Antibody against PDGFR-alpha for use in the treatment of tumours |
EA017265B1 (ru) | 2006-02-03 | 2012-11-30 | Имклоун Элэлси | Применение антитела imc-a12, которое является ингибитором igf-ir, для лечения рака предстательной железы |
AR062223A1 (es) | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
CN102838673B (zh) | 2007-06-25 | 2016-05-11 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体 |
US20110243931A1 (en) | 2007-09-02 | 2011-10-06 | Thomas Friess | Combination therapy with type i and type ii anti-cd20 antibodies |
US20090098118A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
US20090110688A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Georg Fertig | Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor |
WO2009086072A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Genentech, Inc. | Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
AU2009224690B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-10-09 | Biotest Ag | Agent for treating disease |
CA2718191C (en) * | 2008-03-13 | 2018-05-15 | Biotest Ag | Agent for treating disease |
KR20100135257A (ko) * | 2008-03-13 | 2010-12-24 | 바이오테스트 아게 | 질병 치료제 |
MX2010009647A (es) * | 2008-03-25 | 2010-09-28 | Roche Glycart Ag | Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano. |
US20100260668A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
US9029508B2 (en) * | 2008-04-29 | 2015-05-12 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
PE20100092A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-03-12 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma |
PE20100054A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-03-03 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual |
RU2011104348A (ru) * | 2008-07-08 | 2012-08-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение |
PT2341937E (pt) * | 2008-09-29 | 2015-02-18 | Biotest Ag | Composição para tratamento de doença |
MX2011010159A (es) | 2009-04-02 | 2011-10-17 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla. |
EP2417159A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-erbb-3/anti-c-met antibodies |
JP5616428B2 (ja) | 2009-04-07 | 2014-10-29 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 三価の二重特異性抗体 |
CN102361883A (zh) | 2009-04-07 | 2012-02-22 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 双特异性抗-ErbB-1/抗-c-Met抗体 |
WO2010138184A2 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Synageva Biopharma Corp. | Avian derived antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
TW201109438A (en) * | 2009-07-29 | 2011-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
RU2012109451A (ru) * | 2009-08-14 | 2013-09-27 | Роше Гликарт Аг | Комбинированная терапия на основе афукозилированного антитела к cd20 в сочетании с флударабином и/или митоксантроном |
TWI409079B (zh) | 2009-08-14 | 2013-09-21 | Roche Glycart Ag | 非典型岩藻醣化cd20抗體與苯達莫斯汀(bendamustine)之組合療法 |
TWI412375B (zh) | 2009-08-28 | 2013-10-21 | Roche Glycart Ag | 人類化抗cdcp1抗體 |
TW201113037A (en) | 2009-08-28 | 2011-04-16 | Hoffmann La Roche | Antibodies against CDCP1 for the treatment of cancer |
NZ598929A (en) * | 2009-09-01 | 2014-05-30 | Abbvie Inc | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
WO2011034605A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
AR078651A1 (es) * | 2009-10-15 | 2011-11-23 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
SI2516469T1 (sl) | 2009-12-22 | 2016-05-31 | Roche Glycart Ag | Protitelesa proti her3 in uporabe le-teh |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
MY160445A (en) | 2010-08-03 | 2017-03-15 | Abbvie Inc | Dual Variable Domain Immunoglobulins And Uses Thereof |
CN103153341B (zh) | 2010-08-03 | 2015-05-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物 |
TW201208703A (en) | 2010-08-17 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated CD20 antibody with an anti-VEGF antibody |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
JP2013539364A (ja) | 2010-08-26 | 2013-10-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
TW201302793A (zh) | 2010-09-03 | 2013-01-16 | Glaxo Group Ltd | 新穎之抗原結合蛋白 |
BR112013014522A2 (pt) | 2010-12-16 | 2017-09-26 | Roche Glycart Ag | anticorpo anti-cd20 afucosilado e seu uso, composição e método para tratamento de um paciente que sofre de câncer |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
WO2012116926A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antigen binding proteins |
AR085403A1 (es) | 2011-02-28 | 2013-09-25 | Hoffmann La Roche | Proteinas monovalentes que se unen a antigenos |
RU2014114119A (ru) | 2011-09-23 | 2015-10-27 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические анти-egfr/анти igf-1r-антитела |
CA2850322C (en) * | 2011-09-30 | 2023-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule inducing immune response to target antigen |
US20130302274A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-11-14 | Roche Glycart Ag | Combination therapy |
EP2797955A2 (en) | 2011-12-30 | 2014-11-05 | AbbVie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins against il-13 and/or il-17 |
RU2644341C2 (ru) | 2012-02-10 | 2018-02-08 | Дженентек, Инк. | Одноцепочечные антитела и другие гетеромультимеры |
EP2867253B1 (en) | 2012-06-27 | 2016-09-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
CA2871882A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
KR20210111353A (ko) | 2012-11-01 | 2021-09-10 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP2727943A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | MAB Discovery GmbH | Trispecific antibodies against human EGFR, HER2 and HER3 |
EP2727942A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | MAB Discovery GmbH | Bispecific antibodies against human EGFR, HER2, and HER3 |
EP2727941A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | MAB Discovery GmbH | Method for the production of multispecific antibodies |
US20150259430A1 (en) | 2012-11-05 | 2015-09-17 | Mab Discovery Gmbh | Method for the production of multispecific antibodies |
AR094403A1 (es) | 2013-01-11 | 2015-07-29 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3 |
WO2014122144A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Engmab Ag | BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST CD3ε AND BCMA |
EP2762496A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Method for the selection of antibodies against BCMA |
BR112015022210A8 (pt) | 2013-03-13 | 2018-01-23 | Genentech Inc | formulações de anticorpo |
EP2970459A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AbbVie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17 |
CA2922912A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies |
WO2015082446A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of cancer using an anti-cdcp1 antibody and a taxane |
CN105899535A (zh) | 2013-12-17 | 2016-08-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和抗cd20抗体治疗癌症的方法 |
PT3148581T (pt) | 2014-05-30 | 2020-01-06 | Henlix Biotech Co Ltd | Anticorpos antirrecetor do fator de crescimento epidérmico (egfr) |
EP3193932B1 (en) | 2014-09-15 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
PT3262071T (pt) | 2014-09-23 | 2020-06-16 | H Hoffnabb La Roche Ag | Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b |
US20170313779A1 (en) * | 2014-11-05 | 2017-11-02 | The University Of Chicago | Methods and compositions pertaining to human cerebral cavernous malformations |
CN107001482B (zh) | 2014-12-03 | 2021-06-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多特异性抗体 |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
EP3108897A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias |
EP3313887A2 (en) | 2015-06-26 | 2018-05-02 | MAB Discovery GmbH | Monoclonal anti-il-1racp antibodies |
CN108473573A (zh) | 2015-06-29 | 2018-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于器官移植中 |
EA036975B1 (ru) | 2015-08-03 | 2021-01-21 | Энгмаб Сарл | Моноклональные антитела против bcma |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
CA2997406C (en) | 2015-12-09 | 2024-05-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies or cytokine release |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
MY201207A (en) * | 2016-04-01 | 2024-02-09 | Amgen Inc | Chimeric receptors to flt3 and methods of use thereof |
US11649284B2 (en) | 2016-04-18 | 2023-05-16 | Baylor College Of Medicine | Cancer gene therapy targeting CD47 |
EP3241845A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-08 | MAB Discovery GmbH | Humanized anti-il-1r3 antibodies |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
BR112019022558A2 (pt) | 2016-06-02 | 2020-05-19 | Hoffmann La Roche | anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de uma doença proliferativa e para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, composições farmacêuticas, kit, usos de uma combinação de um anticorpo anti-cd20 e de um anticorpo e invenção |
EP3257866A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Academisch Medisch Centrum | Modified anti-tnf antibody and use thereof in the treatment of ibd |
US10277886B2 (en) | 2016-07-19 | 2019-04-30 | Gopro, Inc. | Mapping of spherical image data into rectangular faces for transport and decoding across networks |
EP4295918A3 (en) | 2016-11-02 | 2024-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma |
PL3559034T3 (pl) | 2016-12-20 | 2021-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137) |
EP3401332A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-11-14 | MAB Discovery GmbH | Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions |
CN110869391A (zh) | 2017-07-26 | 2020-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用BET抑制剂,Bcl-2抑制剂和抗CD20抗体的组合疗法 |
CN111278461A (zh) * | 2017-08-16 | 2020-06-12 | 百时美施贵宝公司 | 可前药化抗体、其前药以及使用和制备方法 |
WO2019036855A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Adagene Inc. | ANTI-CD137 MOLECULES AND THEIR USE |
WO2019148445A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
CN111683961A (zh) | 2018-03-13 | 2020-09-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 4-1bb激动剂与抗cd20抗体的治疗剂组合 |
US20220009959A1 (en) * | 2018-11-26 | 2022-01-13 | North Carolina State University | Peptide ligands for capture of host cell proteins |
AU2018451747A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
WO2020254352A1 (en) * | 2019-06-19 | 2020-12-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for the generation of a trivalent antibody expressing cell by targeted integration of multiple expression cassettes in a defined organization |
US20220275065A1 (en) * | 2019-07-31 | 2022-09-01 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Multivalent dna antibody constructs and use thereof |
EP4028054A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-07-20 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
EP4045090A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
CN111411079A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-07-14 | 北京时合生物科技有限公司 | 细胞培养方法、改造抗体、细胞培养基、细胞产品及其应用 |
CA3175530A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
MX2023007846A (es) | 2021-01-06 | 2023-07-07 | Hoffmann La Roche | Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20. |
CA3213599A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
WO2022241446A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
TW202337499A (zh) | 2021-08-07 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
WO2024102734A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068821A2 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
WO2005044859A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glycart Biotechnology Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
PT1516628E (pt) | 1995-07-27 | 2013-09-24 | Genentech Inc | Formulação de proteína liofilizada isotónica estável |
US6001358A (en) * | 1995-11-07 | 1999-12-14 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Humanized antibodies to human gp39, compositions containing thereof |
UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
WO1999060025A1 (fr) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anticorps recombines de gene |
EP0999853B1 (en) | 1997-06-13 | 2003-01-02 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
IL138801A0 (en) | 1998-04-03 | 2001-10-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanized antibody against human tissue factor and process for the preparation thereof |
ATE458007T1 (de) * | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
EP1141711A1 (en) * | 1999-01-05 | 2001-10-10 | Unilever Plc | Binding of antibody fragments to solid supports |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
WO2003056914A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-17 | Glycofi, Inc. | Methods to engineer mammalian-type carbohydrate structures |
CN1451048A (zh) | 2000-07-31 | 2003-10-22 | 比奥莱克斯公司 | 在浮萍中表达生物活性多肽 |
WO2002034790A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof |
RU2306952C2 (ru) * | 2001-01-31 | 2007-09-27 | Байоджен Айдек Инк. | Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием комбинации применений, связанных с антителами, уменьшающими количество b-клеток, и с иммуномодулирующими антителами |
EP1383800A4 (en) * | 2001-04-02 | 2004-09-22 | Idec Pharma Corp | RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII |
US7321026B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-01-22 | Skytech Technology Limited | Framework-patched immunoglobulins |
EP2298809A3 (en) | 2001-07-12 | 2012-02-15 | FOOTE, Jefferson | Super humanized antibodies |
CA2838062C (en) * | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
WO2003024388A2 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for psma |
US20040093621A1 (en) * | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US7432063B2 (en) | 2002-02-14 | 2008-10-07 | Kalobios Pharmaceuticals, Inc. | Methods for affinity maturation |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
JP5350573B2 (ja) | 2002-03-19 | 2013-11-27 | スティヒティング ディーンスト ランドバウクンディフ オンデルズーク | 植物におけるgntiii発現 |
EP1490405B1 (en) * | 2002-03-21 | 2007-08-22 | Eli Lilly And Company | ANTAGONISTIC ANTI-hFAS LIGAND HUMAN ANTIBODIES AND FRAGMENTS THEREOF |
US20030190689A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-09 | Cell Signaling Technology,Inc. | Molecular profiling of disease and therapeutic response using phospho-specific antibodies |
AU2003251597A1 (en) | 2002-06-19 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Method for predicting response to epidermal growth factor receptor-directed therapy |
ATE536188T1 (de) | 2002-08-14 | 2011-12-15 | Macrogenics Inc | Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon |
SI1539966T1 (sl) | 2002-09-12 | 2010-10-29 | Greenovation Biotech Gmbh | Postopek za produkcijo proteinov |
AU2003298799A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-06-23 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to phospholipase a2 and uses thereof |
JP4559358B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-10-06 | グリーンオベーション バイオテク ゲーエムベーハー | コケ細胞における異種グリコシル化タンパク質の産生 |
WO2004063351A2 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
US7960512B2 (en) * | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
AU2004205802B2 (en) | 2003-01-22 | 2009-11-05 | Roche Glycart Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
WO2004065417A2 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
BRPI0408317A (pt) * | 2003-03-14 | 2006-03-07 | Pharmacia Corp | anticorpos do receptor de igf-i para o tratamento de cáncer |
EP1629001A2 (en) * | 2003-06-05 | 2006-03-01 | Genentech, Inc. | Blys antagonists and uses thereof |
US20050042664A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
BRPI0417270A (pt) * | 2003-12-23 | 2007-03-27 | Rinat Neuroscience Corp | anticorpos agonistas antitrkc e métodos para utilização dos mesmos |
AU2005214988A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-09-01 | Absalus, Inc. | Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus |
US7501121B2 (en) * | 2004-06-17 | 2009-03-10 | Wyeth | IL-13 binding agents |
MX2007002883A (es) * | 2004-09-13 | 2007-06-15 | Macrogenics Inc | Anticuerpos humanizados contra el virus de nilo occidental y usos terapeuticos y profilacticos del mismo. |
JP2008523815A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | 認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体 |
JP2008541770A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 改変したフコシル化レベルを有する抗体の産生方法 |
BRPI0615397B1 (pt) * | 2005-08-26 | 2023-10-03 | Roche Glycart Ag | Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo |
-
2006
- 2006-08-25 BR BRPI0615397-6A patent/BRPI0615397B1/pt active IP Right Grant
- 2006-08-25 CN CN201310053310.5A patent/CN103204935B/zh active Active
- 2006-08-25 BR BR122020020335-8A patent/BR122020020335B1/pt active IP Right Grant
- 2006-08-25 EP EP11163025.7A patent/EP2395024B1/en active Active
- 2006-08-25 KR KR1020137024997A patent/KR101460932B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-25 CA CA2619298A patent/CA2619298C/en active Active
- 2006-08-25 CN CN2006800388491A patent/CN101291954B/zh active Active
- 2006-08-25 TW TW095131256A patent/TWI478940B/zh active
- 2006-08-25 AR ARP060103708A patent/AR055137A1/es active IP Right Grant
- 2006-08-25 JP JP2008527537A patent/JP5373396B2/ja active Active
- 2006-08-25 EP EP06831581.1A patent/EP1931712B1/en active Active
- 2006-08-25 US US11/509,842 patent/US20070071745A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-25 WO PCT/IB2006/003294 patent/WO2007031875A2/en active Application Filing
- 2006-08-25 SG SG2013052113A patent/SG192479A1/en unknown
- 2006-08-25 KR KR1020087007364A patent/KR101379568B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-25 EP EP11163023.2A patent/EP2395023B1/en active Active
- 2006-08-25 AU AU2006290433A patent/AU2006290433B2/en active Active
- 2006-08-25 RU RU2012139197/10A patent/RU2547931C2/ru active
- 2006-08-25 TW TW103141056A patent/TWI615407B/zh active
- 2006-08-25 RU RU2008111068/10A patent/RU2482132C2/ru active
- 2006-08-25 NO NO20081328A patent/NO345919B1/no unknown
-
2008
- 2008-02-25 IL IL189756A patent/IL189756A/en active IP Right Grant
- 2008-03-18 ZA ZA2008/02500A patent/ZA200802500B/en unknown
-
2010
- 2010-07-30 CL CL2010000823A patent/CL2010000823A1/es unknown
- 2010-07-30 CL CL2010000822A patent/CL2010000822A1/es unknown
-
2012
- 2012-11-29 PH PH12012502376A patent/PH12012502376B1/en unknown
-
2013
- 2013-02-20 JP JP2013030821A patent/JP5912090B2/ja active Active
- 2013-11-14 HK HK13112748.5A patent/HK1185357A1/xx unknown
-
2014
- 2014-10-22 JP JP2014215276A patent/JP6081974B2/ja active Active
- 2014-12-19 US US14/577,180 patent/US20150344584A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-04 NO NO20210557A patent/NO20210557A1/no unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068821A2 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
WO2005044859A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glycart Biotechnology Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012048613; 蛋白質 核酸 酵素 Vol.43, No.2, 19980201, p.159-167 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013116120A (ja) * | 2005-08-26 | 2013-06-13 | Roche Glycart Ag | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 |
JP2012521379A (ja) * | 2009-03-31 | 2012-09-13 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | アフコシル化抗体と、ヒトgm−csf、ヒトm−csf及び/又はヒトil−3から選択される1又は2以上のサイトカインとの組合せ療法 |
JP2018515532A (ja) * | 2015-05-11 | 2018-06-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ループス腎炎を治療する組成物及び方法 |
JP2021185142A (ja) * | 2015-05-11 | 2021-12-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ループス腎炎を治療する組成物及び方法 |
JP2018525339A (ja) * | 2015-06-24 | 2018-09-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | リンパ腫又は白血病におけるリンパ球増加症を誘導することにおける使用のためのヒトcsf−1rに対する抗体 |
JP2019515874A (ja) * | 2016-03-01 | 2019-06-13 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 改変された細胞死誘導を有するオビヌツズマブ変異体 |
US11525007B2 (en) | 2016-03-01 | 2022-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibody fab and Fc variants |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6081974B2 (ja) | 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子 | |
NO20220263A1 (no) | Humanisert, glykoomkonstruert Type II anti-CD20 antistoff og anvendelse derav, samt vertscelle og farmasøytisk sammensetning | |
AU2012216702B2 (en) | Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090825 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120327 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120626 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120927 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130528 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130820 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5373396 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |