JP2009046464A - 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素活性の選択的阻害剤を含む、グルココルチコイド関連中枢神経系障害治療のための医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、中枢神経系障害、認知機能の年齢関連もしくはグルココルチコイド関連の低下、例えば、アルツハイマー病および関連認知症に見られるものを含む、多様な状態に関連する認知障害および認知症、大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、クッシング症候群におけるうつ並びに治療抵抗性うつを11β−HSD1阻害剤を用いて治療するための医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、中枢神経系障害、認知機能の年齢関連もしくはグルココルチコイド関連の低下、例えば、アルツハイマー病および関連認知症に見られるものを含む、多様な状態に関連する認知障害および認知症、大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、クッシング症候群におけるうつ並びに治療抵抗性うつの治療に有用である。
A1は、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、−NR7−[C(R8R9)]n−C(O)−R10、−O−[C(R11R12)]p−C(O)−R13、−OR14、−N(R15R16)、−CO2R17、−C(O)−N(R18R19)、−C(R20R21)−OR22および−C(R23R24)−N(R25R26)からなる群より選択され;
R1およびR2は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキル−NH−アルキル、アリールオキシアルキル、アリール−NH−アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、複素環オキシアルキル、複素環−NH−アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環−複素環およびアリール−複素環からなる群より選択され、またはR1およびR2はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルからなる群より選択され、またはR3およびR4はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルからなる群より選択される環を形成し;
またはR2およびR3はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し;
R7は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R8およびR9は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され、またはR8およびR9はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび非芳香族複素環からなる群より選択される環を形成し;
R10は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび−N(R27R28)からなる群より選択され;
R11およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され、またはR11およびR12はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび非芳香族複素環からなる群より選択される環を形成し;
R13は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび−N(R29R30)からなる群より選択され;
R14は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R15およびR16は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR15およびR16はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R17は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R18およびR19は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR18およびR19はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し;
R20、R21およびR22は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され;
R23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され;
R25およびR26は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され、またはR25およびR26はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R27およびR28は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR27およびR28はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し;並びに
R29およびR30は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR29およびR30はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成する。)
N−[(Z)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
2−[(シス)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(Z)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパンアミド;
2−アゼパン−1−イル−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
(E)−4−[({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]−1−アダマンチルカルバメート;
(E)−4−[(2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]−1−アダマンチルアセテート;
N−[(E)−5−(アセチルアミノ)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−フルオロ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(Z)−5−フルオロ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−[4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({1−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({1−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−シクロプロピル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−({1−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−シクロブタンカルボニル}−アミノ)−アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−N−(5−ヒドロキシメチル−アダマンタン−2−イル)−2−[4−(5−トリフルオロエチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−イソブチルアミド;
(E)−N−(5−ホルミル−アダマンタン−2−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−イソブチルアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−メチル−2−(1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−メチル−2−(4−m−トリル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−プロピオニルアミド]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−メチル−2−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[5−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロル−2−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−メチル−2−(3−ピリジン−3−イル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノン−9−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミド;
(E)−4−[({4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド:
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸(チアゾル−5−イルメチル)−アミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸2−メトキシ−ベンジルアミド;
(E)−4−(2−メチル−2−フェニルアミノ−プロピオニルアミノ)−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−メチル−2−(3−ピリジン−3−イル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノン−9−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,5]ジアゾカン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[7−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
N2−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−N1−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アラニンアミド;
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(6,7,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g][3]ベンゾアゼピン−8−イル)プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンアミド;
2−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}(2S)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(2R)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
2−[3−(4−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[3−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N1−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−N2−メチルアラニンアミド;
N2−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N1−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−N2−メチルアラニンアミド;
2−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−1−イル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)プロパンアミド;
(E)−N−メチル−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−N−メトキシ−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−(アミノメチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−1−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}シクロプロパンカルボキサミド;
N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−1−ピペリジン−1−イルシクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−[(E)−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾル−5−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−[(2−{4−[[(4−クロロフェニル)スルホニル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]プロパンアミド;
(E)−4−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
メチル(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシレート;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[(2S)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−メチル−N−[(E)−5−(4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{[2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[(2R)−2−メチル−4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[(3S)−3−フルオロピペリジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[((2S)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[((2R)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[{{2−(トリフルオロメチル)−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(シクロプロピル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[(1−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}シクロブチル)カルボニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[9−(6−クロロピリジン−3−イル)−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノン−3−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(1,3−ベンゾチアゾル−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニルピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−N,N−ジメチル−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−(アセチルアミノ)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(3−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(2−{4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−(2−{[((E)−4−{[2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸;
N−{(E)−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−アダマンチル}−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(N,2−ジメチル−N−フェニルアラニル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2,3−ジシアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−(シアノメチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
{(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}酢酸;
(E)−4−({2−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−{4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]−1−アダマンチルカルバメート;
(E)−4−[(2−{4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{3−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[2−メチル−N−(3−メチルフェニル)アラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(2R)−2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
(E)−4−({2−[4−(2−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[N−(3−クロロフェニル)−2−メチルアラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[N−(3−メトキシフェニル)−2−メチルアラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)−N−(1,3−チアゾル−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
N−[({(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}アミノ)カルボニル]グリシン;
(E)−4−({2−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(1,3−チアゾル−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[N−(4−メトキシフェニル)−2−メチルアラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−メチルアラニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アラニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アラニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−N−(tert−ブチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;および
N−[(E)−5−(ホルミルアミノ)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド、
である。
A1は、水素、アルケニル、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、−NR5−[C(R6R7)]n−C(O)−R8、−O−[C(R9R10)]p−C(O)−R11、−OR12、−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−N(R13R14)、−CO2R15、−C(O)−N(R16R17)、−C(R18R19)−OR20、−C(R21R22)−N(R23R24)、−C(=NOH)−N(H)2、−C(R18aR19a)−C(O)N(R23R24)、−S(O)2−N(R25R26)および−C(R18aR19a)−S(O)2−N(R25R26)からなる群より選択され;
R18aおよびR19aは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは0もしくは1であり;
pは0もしくは1であり;
Dは、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群より選択される一員であり;Eは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルからなる群より選択される構成要素であり、もしくはR4およびEはこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群より選択され、またはR3およびR4はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R5は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択される一員であり;
R6およびR7は、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され、またはR6およびR7はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R8は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−N(R27R28)からなる群より選択され;
R9およびR10は、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され、またはR9およびR10はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R11はヒドロキシおよび−N(R29R30)からなる群より選択され;
R12は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R13およびR14は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され;
R15は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび−アルキル−C(O)N(R201R202)からなる群より選択され、またはR16およびR17はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R201およびR202は水素およびアルキルからなる群より独立して選択され;
R18、R19およびR20は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群より選択され;
R21およびR22は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され;
R23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR23およびR24はこれらが結合している原子と共にヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R25およびR26は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR25およびR26はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R27およびR28は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR27およびR28はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;並びに
R29およびR30は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR29およびR30はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;ただし、R1が水素である場合;A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1つは水素ではない。)
E−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[(2−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−メチル−2−[(3−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(シクロヘプチルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[(4−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−2−{4−クロロ−フェノキシ)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
E−{[2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
E−4−{[2−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
tert−ブチル4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ)フェニルカルバメート;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−N−[4−(アミノカルボニル)メチル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
3−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイルアミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
E−4−({2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)酢酸;
N−[(E)−5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)− 5−(2H−テトラゾル−5−イルメチル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−{(E)−5−[(アミノスルホニル)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(E)−5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(4{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)チオ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミドアミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルフィニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{{2−メチル−2−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−{4−クロロ−2−[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾル−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルチオ)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルフィニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−({[1−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]カルボニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)メチル]スルホニル}アミノ)メチル]安息香酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−(1H−イミダゾル−2−イル)−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
(2E)−3−((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)アクリル酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{[5−(1H−ピラゾル−1−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−イソキサゾル−5−イル−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)メチル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
E−4−({2−メチル−2−[(5−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(ピリジン−2−イルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
3−((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ)−1−アダマンチル)プロパン酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−{(E)−5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}−2−メチルプロパンアミド;
E−4−[(2−{[5−(1H−イミダゾル−1−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(1H−ピラゾル−3−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−メチル−2−{[(1S,2S)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−メチル−2−[(2−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(シクロヘプチルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[(3−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[({(E)−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
E−4−({2−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(1−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(2−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−メチル−2−[(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(1,1’−ビフェニル−3−イルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(1,3−チアゾル−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2,5−ジブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N,N−ジメチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((E)−5−{[(4−メトキシ−6−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}−2−アダマンチル)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−(4−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
エチル4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ)フェニルカルバメート;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(プロピルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−{4−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]フェノキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルフィニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルホニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾル−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;および
E−4−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド、
である。
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、2から10個の炭素原子を含み、2個の水素を除去することによって形成される少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが含まれる。本発明のアルケニルは非置換であっても、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルからなる群より選択される1つの置換基で置換されていてもよい。
エピソード記憶は記憶形成を生じるのに1回の露出を必要とする長期記憶の1タイプである。アルツハイマー病の患者は、他の認知障害のうちでも、エピソード記憶障害を被る。加えて、アルツハイマー病の遺伝的危険性を有する患者がエピソード記憶および管理機能の早期障害を有することが研究で示されている(Ringman,J.Geriatr.Psychiatry Neurology,2005,18:228−233)。
インビボ信号伝達研究を行ってA−918446に関連する認知効力に機構的に関与し得る生化学的経路を試験した。学習および記憶の基礎をなすシナプス柔軟性の生化学的相関として機能する重要な信号伝達プロセスは、長期記憶に重要な転写因子であるCREB(c−AMP−応答要素結合タンパク質)のリン酸化である。CREBリン酸化に対する化合物Aの効果を調べるため、処置および試験(図1に示されるデータ)したCD1マウスに、試験後、免疫組織化学的手順の開始に先だって、24時間の休息を与えた。
マウスにおける24時間抑制回避モデルを亜慢性(3回投与)投薬計画後の化合物Aおよび化合物Bの効果の評価に用いた。
アルツハイマー病および統合失調症のような障害においては社会的記憶および社会的認知が損なわれる。より一般的に用いられる社会的認識記憶の前臨床モデルの1つがラットにおける短期社会的認識であり、これは成体ラットによる幼若ラットの認識に基づく短期記憶のモデルであるである。成体ラットを幼若ラットと5分間触れ合わせたとき、成体は、5分間の試行持続期間の40−50%もの間、幼若体を近接追随し、グルーミングし、もしくは臭いを嗅ぐなどの挙動を示す。その後、幼若ラットを取り出して120分後に再導入し、成体ラットの触れ合い挙動を再度監視する。試験1および2の間隔にわたって記憶が失われている場合、触れ合いの程度は等しく(T1/T2の長鎖時間の比として表される)、この比は1に近付く。しかしながら、成体がこの幼若体を覚えている場合、調査比は低下する。非特異的効果について試験するため、馴染みのある幼若体の代わりに新たな幼若体を120分で導入する。この比が1未満である場合、これはこの薬物が認知に特異的ではあり得ない効果を有していることを示す。
Claims (8)
- 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素活性の選択的阻害剤を含む、グルココルチコイド関連中枢神経系障害の治療のための医薬組成物。
- 障害がアルツハイマー病および関連認知症における認知機能の低下、加齢および神経変性に関連する認知障害、認知症、老人性認知症、AIDS認知症、大うつ病障害、精神病性うつ、治療抵抗性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、クッシング症候群におけるうつ、ステロイド誘導急性精神病、糖尿病に関連する認知障害、一般的な注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、穏やかな認知損傷ならびに統合失調症を含む群より選択され、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素活性の選択的阻害剤を含む、中枢神経系障害の治療のための医薬組成物。
- 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素活性の選択的阻害剤が式(I)またはこれらの治療上適切な代謝物、塩もしくはプロドラッグを有する、請求項1および2の医薬組成物。
A1は、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、−NR7−[C(R8R9)]n−C(O)−R10、−O−[C(R11R12)]p−C(O)−R13、−OR14、−N(R15R16)、−CO2R17、−C(O)−N(R18R19)、−C(R20R21)−OR22および−C(R23R24)−N(R25R26)からなる群より選択され;
R1およびR2は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキル−NH−アルキル、アリールオキシアルキル、アリール−NH−アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、複素環オキシアルキル、複素環−NH−アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環−複素環およびアリール−複素環からなる群より選択され、またはR1およびR2はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルからなる群より選択され、またはR3およびR4はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルからなる群より選択される環を形成し;
またはR2およびR3はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し;
R7は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R8およびR9は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され、またはR8およびR9はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび非芳香族複素環からなる群より選択される環を形成し;
R10は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび−N(R27R28)からなる群より選択され;
R11およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され、またはR11およびR12はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび非芳香族複素環からなる群より選択される環を形成し;
R13は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび−N(R29R30)からなる群より選択され;
R14は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R15およびR16は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR15およびR16はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R17は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R18およびR19は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR18およびR19はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し;
R20、R21およびR22は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され;
R23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され;
R25およびR26は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され、またはR25およびR26はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R27およびR28は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR27およびR28はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し;並びに
R29およびR30は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはR29およびR30はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成する。) - 式(I)の化合物が、
N−[(Z)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
2−[(シス)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(Z)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパンアミド;
2−アゼパン−1−イル−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
(E)−4−[({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]−1−アダマンチルカルバメート;
(E)−4−[(2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]−1−アダマンチルアセテート;
N−[(E)−5−(アセチルアミノ)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−フルオロ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(Z)−5−フルオロ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−[4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({1−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−シクロプロパンカルボニル)−アミノ)−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({1−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−シクロプロピル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−({1−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−シクロブタンカルボニル}−アミノ)−アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−N−(5−ヒドロキシメチル−アダマンタン−2−イル)−2−[4−(5−トリフルオロエチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−イソブチルアミド;
(E)−N−(5−ホルミル−アダマンタン−2−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−イソブチルアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−アセチルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−メチル−2−(1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−メチル−2−(4−m−トリル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−プロピオニルアミド]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[2−メチル−2−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[5−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロル−2−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−メチル−2−(3−ピリジン−3−イル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノン−9−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−(3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルアミド;
(E)−4−[({4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボニル}−アミノ)−メチル]−安息香酸;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド:
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸(チアゾル−5−イルメチル)−アミド;
(E)−4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボン酸2−メトキシ−ベンジルアミド;
(E)−4−(2−メチル−2−フェニルアミノ−プロピオニルアミノ)−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−[2−メチル−2−(3−ピリジン−3−イル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノン−9−イル)−プロピオニルアミノ]−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
(E)−4−{2−メチル−2−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,5]ジアゾカン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{2−[7−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボキシアミド;
N2−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−N1−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]アラニンアミド;
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(6,7,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g][3]ベンゾアゼピン−8−イル)プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンアミド;
2−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]−N−[(1R,3S)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}(2S)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(2R)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
2−[3−(4−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[3−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N1−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−N2−メチルアラニンアミド;
N2−[2−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N1−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−N2−メチルアラニンアミド;
2−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−1−イル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)プロパンアミド;
(E)−N−メチル−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−N−メトキシ−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−(アミノメチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−1−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}シクロプロパンカルボキサミド;
N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−1−ピペリジン−1−イルシクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−[(E)−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾル−5−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−[(2−{4−[[(4−クロロフェニル)スルホニル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]プロパンアミド;
(E)−4−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
メチル(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシレート;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[(2S)−2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−メチル−N−[(E)−5−(4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{[2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[(2R)−2−メチル−4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[(3S)−3−フルオロピペリジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[((2S)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[((2R)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[{{2−(トリフルオロメチル)−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(シクロプロピル{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[(1−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}シクロブチル)カルボニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[9−(6−クロロピリジン−3−イル)−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノン−3−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(1,3−ベンゾチアゾル−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニルピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−N,N−ジメチル−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−(アセチルアミノ)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(3−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(2−{4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−(2−{[((E)−4−{[2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸;
N−{(E)−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−アダマンチル}−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(N,2−ジメチル−N−フェニルアラニル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2,3−ジシアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(E)−5−(シアノメチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
{(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}酢酸;
(E)−4−({2−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−{4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[2−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]−1−アダマンチルカルバメート;
(E)−4−[(2−{4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{3−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[2−メチル−N−(3−メチルフェニル)アラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
tert−ブチル4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(2R)−2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンアミド;
(E)−4−({2−[4−(2−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[N−(3−クロロフェニル)−2−メチルアラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−{[N−(3−メトキシフェニル)−2−メチルアラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)−N−(1,3−チアゾル−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
N−[({(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}アミノ)カルボニル]グリシン;
(E)−4−({2−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−[4−(3−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−({2−メチル−2−[4−(1,3−チアゾル−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−{[N−(4−メトキシフェニル)−2−メチルアラニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−メチルアラニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アラニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アラニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({2−[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−N−(tert−ブチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;および
N−[(E)−5−(ホルミルアミノ)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンアミド
からなる群より選択される、請求項3の医薬組成物。 - 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素活性の選択的阻害剤が式(II)またはこれらの治療上適切な代謝物、塩もしくはプロドラッグを有する、請求項1および2の医薬組成物。
A1は、水素、アルケニル、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、−NR5−[C(R6R7)]n−C(O)−R8、−O−[C(R9R10)]p−C(O)−R11、−OR12、−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−N(R13R14)、−CO2R15、−C(O)−N(R16R17)、−C(R18R19)−OR20、−C(R21R22)−N(R23R24)、−C(=NOH)−N(H)2、−C(R18aR19a)−C(O)N(R23R24)、−S(O)2−N(R25R26)および−C(R18aR19a)−S(O)2−N(R25R26)からなる群より選択され;
R18aおよびR19aは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは0もしくは1であり;
pは0もしくは1であり;
Dは、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群より選択される一員であり;
Eは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルからなる群より選択される構成要素であり、またはR4およびEはこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群より選択され、またはR3およびR4はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R5は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択される一員であり;
R6およびR7は、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され、またはR6およびR7はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R8は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−N(R27R28)からなる群より選択され;
R9およびR10は、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され、またはR9およびR10はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R11はヒドロキシおよび−N(R29R30)からなる群より選択され;
R12は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R13およびR14は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され;
R15は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび−アルキル−C(O)N(R201R202)からなる群より選択され、またはR16およびR17はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R201およびR202は水素およびアルキルからなる群より独立して選択され;
R18、R19およびR20は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群より選択され;
R21およびR22は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され;
R23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR23およびR24はこれらが結合している原子と共にヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される環を形成し;
R25およびR26は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR25およびR26はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
R27およびR28は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR27およびR28はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;並びに
R29およびR30は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはR29およびR30はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し;
ただし、R1が水素である場合;A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1つは水素ではない。) - 式(II)の化合物が、
E−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[(2−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−メチル−2−[(3−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(シクロヘプチルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[(4−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−2−{4−クロロ−フェノキシ)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
E−{[2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
E−4−{[2−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
tert−ブチル4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ)フェニルカルバメート;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−N−[4−(アミノカルボニル)メチル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
3−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイルアミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
E−4−({2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)酢酸;
N−[(E)−5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)− 5−(2H−テトラゾル−5−イルメチル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−{(E)−5−[(アミノスルホニル)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(E)−5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(4{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)チオ]−2−メチル]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミドアミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルフィニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{{2−メチル−2−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−{4−クロロ−2−[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾル−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルチオ)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルフィニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−({[1−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]カルボニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)メチル]スルホニル}アミノ)メチル]安息香酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−(1H−イミダゾル−2−イル)−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
(2E)−3−((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)アクリル酸;
(E)−4−[(2−メチル−2−{[5−(1H−ピラゾル−1−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−イソキサゾル−5−イル−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)メチル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
E−4−({2−メチル−2−[(5−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(ピリジン−2−イルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
3−((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ)−1−アダマンチル)プロパン酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−{(E)−5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}−2−メチルプロパンアミド;
E−4−[(2−{[5−(1H−イミダゾル−1−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(1H−ピラゾル−3−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−メチル−2−{[(1S,2S)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−メチル−2−[(2−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(シクロヘプチルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[(3−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[({(E)−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
E−4−({2−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(1−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(2−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−メチル−2−[(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(1,1’−ビフェニル−3−イルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(2−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(1,3−チアゾル−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(3−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2,5−ジブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N,N−ジメチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((E)−5−{[(4−メトキシ−6−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}−2−アダマンチル)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−(4−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
エチル4−(2−{[(E)−5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ)フェニルカルバメート;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(プロピルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−{4−[(3,3−ジメチルブタノイル)アミノ]フェノキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルフィニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルホニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾル−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;および
E−4−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項5の医薬組成物。 - 請求項3に記載の式(I)の化合物および医薬的に許容し得る坦体を含む、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素活性の阻害剤が治療上の利益を有するものである中枢神経系の障害を治療するための医薬組成物。
- 請求項5に記載の式(II)の化合物および医薬的に許容し得る坦体を含む、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素活性の阻害剤が治療上の利益を有するものである中枢神経系の障害を治療するための医薬組成物。
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