JP2008514649A - 薬剤の製造並びに炎症及び炎症性疼痛の身体状態の治療におけるカリオフィレンの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬剤、並びに炎症及び炎症性疼痛の身体状態の治療に関連した、カリオフィレンの使用に関する。
Description
本発明は、薬剤、並びに炎症及び炎症性疼痛の身体状態の治療に関するカリオフィレンの使用に関するものである。特に、ヒトの身体を含む動物の身体の炎症状態の治療のための薬剤の製造における、カリオフィレンの使用に関する。本発明はまた、炎症性の疼痛を含む身体の炎症状態の治療のための、カリオフィレンの使用に関する。
カリオフィレンは、種々の応用において有用である既知の化学化合物である。例えば、特許文献US3,987,008は、セスキテルペン誘導体が嗅覚及び味覚改変剤である事を明らかにし;J. Nat. Prod. 1992 Jul;55(7):999−1003において、ベータ−カリオフィレン及びアルファ−フムレンは、可能性のある抗癌剤として引用され;WO9218001においては、アルファ及びベータ−フムレン並びに(−)−ベータ−カリオフィレンは、コナジラミ類の防除において引用され;特許US5,314,693は、アルファ−フムレンがマツノザイセンチュウの防除剤として引用され;WO02078719においてはアルファ及びベータ−カリオフィレンは、抗癌組成物に含まれている。
本発明は、ある一つの特定の態様において、カリオフィレンの新規のおよび有用な使用に関するものであり、さらに詳細には、広い意味での抗炎症剤及び鎮痛剤としてのアルファ−フムレン又はベータ−カリオフィレンに関する。より特定の意味で、前記の化合物は、炎症過程に関与していることが知られている実体の有用な阻害剤であることが見い出された:
−炎症促進性サイトカインIL−1β(インターロイキン1β)及びTNFα(腫瘍壊死因子α);
−PGE2(プロスタグランジン−E2)、
−COX−2(シクロオキシゲナーゼ(cycloxigenase)−2)及びiNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素)酵素の発現。
−炎症促進性サイトカインIL−1β(インターロイキン1β)及びTNFα(腫瘍壊死因子α);
−PGE2(プロスタグランジン−E2)、
−COX−2(シクロオキシゲナーゼ(cycloxigenase)−2)及びiNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素)酵素の発現。
本発明のカリオフィレンの一つの特定の例は、CAS(ケミカルアブストラクトサービス)登録番号6753−98−6で識別されるセスキテルペンであるアルファ−フムレンであって、次の構造式で表されるアルファ−カリオフィレンとしても知られている:
本発明のカリオフィレンのもう一つの特定の例は、同じくCAS(ケミカルアブストラクトサービス)登録番号87−44−5で識別されるセスキテルペンであるトランス−カリオフィレン(またはベータ−カリオフィレン)であって、次の代替構造式A及びBで表される:
本明細書で用いられる意味では、本発明の対象であるカリオフィレンに言及する場合は、その分子自体、それらの塩、異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和(水和物を含む)及び付加物を含む。
セスキテルペンを含むテルペン類は、植物から抽出された複合的混合物の構成要素としてしばしば言及され、当業者には知られているように、どの単一の化合物又は複数の化合物が効果的であるのか、それらがどの程度効果的であるのか、及びそれらがそれ自身で効果的であるのか、組成物が含む媒体/溶媒(水、アルコール、他の溶媒、これらの混合物等)を介して効力があるのか、又は混合物中の他の成分との相互作用を介して効力があるのか、については決定されていない。天然の又は合成産物(例えばJ. Am. Chem. Soc., 99, 3864 (1977))の個々のテルペンは、有効な薬剤としては殆ど言及されていない。アルファ−フムレンは、抗炎症または化学療法効果に関しては事実上不活性であると言われてさえいる(参考文献: Carcinogenesis (2002), 23(5), 795−802)。
出願人は、今回カリオフィレン、特にアルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンが、炎症性疼痛を含めて、著明な抗炎症効果があることを見出し、その効果が、炎症促進サイトカインIL−1βおよびサイトカインTNFα、プロスタグランジンPGE2の生産、又は酵素COX−2及びiNOSの発現に与える阻害効果にあることを見出した。
出願人はまたカリオフィレン、特にアルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンが、抗アレルギー効果、特に抗ヒスタミン効果がある事も見出した。
本発明のカリオフィレンは、炎症に関与している生理病理学的プロセスを阻害し、直接的または間接的な炎症作用を有する薬剤を求める、現在進行中の探索の一部である。そのような薬剤は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス(eritematosus)、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性湿疹、粥状動脈硬化症のような慢性変性疾患、並びに抑うつ及び蜂巣炎のような非変形性疾患、及びアレルギーの制御に用いられる。
したがって、本発明の目的の一つは、動物の身体、特にヒトの身体の炎症状態の治療用の薬剤の製造における、カリオフィレン、特にアルファ−フムレン及び/又はトランス−カリオフィレンの使用、又はカリオフィレンを含む組成物の使用である。
本発明の他の目的は、動物の身体、特にヒトの身体の炎症状態の治療におけるカリオフィレン、特にアルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンの使用、又はカリオフィレンを含む組成物の使用である。
本発明の他の目的は、カリオフィレン、特にアルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンの治療有効量を患者に投与することを含む、動物の身体、特にヒトの身体の炎症状態の治療方法である。
本発明の他の目的は、サイトカインIL−1β、サイトカインTNFα、プロスタグランジンPGE2の体内での1つまたはそれ以上の生産、酵素COX−2及びiNOSの発現の阻害のための、カリオフィレン、特にアルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレン、又はカリオフィレンを含む組成物の使用である。
本発明のカリオフィレン並びに本発明のカリオフィレンを含む組成物を、治療を必要とする対象へ、経口、局所、経皮、皮下、腹腔内、静脈内、浸潤、吸入、経皮、経粘膜、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、眼内及び舌下を含む、経腸または非経口のいずれかの適した経路を通して投与することが出来る。本発明の特に適した投与方法は、全身的(浸潤、経口、噴霧吸入、経皮)及び局所的投与法である。本発明のカリオフィレンを、緩慢なまたは制御された放出組成物に構成することが出来る。既知の補助剤及び賦形剤を、該組成物に用いることが出来る。本発明に関連した組成物にとって有用である薬剤剤形に関する参照は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishingに見出すことが出来る。
カリオフィレンを含む組成物を、固体、液体又は半液体、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、分散剤及び他の全ての有用な既知の剤形で、患者に投与できる。
本組成物は、所望の効果に応じて、例えば抗生物質のような他の活性剤を更に含んでも良い。
錠剤又はカプセル(軟及び硬カプセル両方)として経口投与する場合は、カリオフィレンを、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、マニトール、ソルビトール等のような、薬学的に許容できる不活性賦形剤と併用することが出来る;液体の剤形で経口投与する場合は、カリオフィレンを、エタノール、グリセロール、水等と併用することが出来る。所望する又は必要である場合は、凝集剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤及び芳香剤を混合物に加えることが出来る。一般的な凝集剤は、グルコース、β−乳糖、コーン甘味剤、天然又は合成ゴム(アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等である。滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
本発明に関する組成物は、リポソームとして、又は媒体として可溶性高分子と結合させても投与することが出来る。
経口投与のための液体剤形は、患者の受容性を増加するために、着色剤及び甘味料を含んで良い。水溶性剤形に許容される賦形剤は、水、適切なオイル、食塩水、水性デキストロース、他の糖溶液及びグリコール(プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど)、リン酸緩衝液である。
本発明に関する組成物は、通常約1mgから約1000mgの1つ又はそれ以上のカリオフィレン、特に約10から200mg、より特別に約30から100mgを含む。そのような組成物においては、カリオフィレンは約0.1から99重量%を占め、特に約1から70%、より特別には約10から40%を占める。場合により、少なくとも、1つの薬学的に許容できる賦形剤を含んでも良い。
(実施例)
以下の実施例は本発明の特定の実施形態を表すが、本発明の範囲を限定するものではなく、それは本明細書に添付された特許請求の範囲によってのみ制限される。
以下の実施例は本発明の特定の実施形態を表すが、本発明の範囲を限定するものではなく、それは本明細書に添付された特許請求の範囲によってのみ制限される。
カラギーナン(CARREGENIN)によって誘導される炎症性侵害受容
この試験で用いられた評価法は、Vaz等によって、J. Pharmacol. Exp. Ther. 278:304−312, 1996に記載されている。
この試験で用いられた評価法は、Vaz等によって、J. Pharmacol. Exp. Ther. 278:304−312, 1996に記載されている。
雄のマウス(25から35g)を実験開始1時間前に投与したアルファ−フムレン50mg/kgで全身的に(経口的に)処置した。0.9%食塩水(0.1ml/10g)で処置した動物を対照として用いた。動物のもう一つの群を、パラセタモール(600mg/kg、処置1時間前に経口投与)で処置して、陽性対照として用いた。炎症性疼痛を誘導するために、動物に、カラギーナンを0.05ml(足当たり300μg)を右後足底表面に注射した。この用量は、注射された足の浮腫、痛覚感受性及びかなりの腫れを引き起こす。
痛覚感受性は、3,4及び6時間後Von Frey線維(0.4g)を用いて評価した。反応の基底値を得るために、動物を前日に0.4g von Frey線維を用いて、予備試験を行なった。約20%の反応を示した動物のみを選択した。以下の基準に従って、線維を右後足に当てた:(1)線維が曲がるまでの十分な圧力を足底表面に垂直に当て、全圧を得た;(2)4つの足がスクリーンに触れている場合に、動物の評価を行った;(3)動物が足を支持スクリーンから完全に離した場合が、足引っ込め反応であると考えた;(4)各動物は連続10回刺激を受け、それぞれの刺激は1秒間続いた;(5)各足引っ込め事象を反応の10%と考え、10回の足引っ込め事象は100%反応に相当する。
下のグラフ1は、アルファ−フムレンによって得られた疼痛阻害を、パラセタモールの投与と比較したものである。各点は、5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す。
本発明に従って、アルファ−フムレンのようなカリオフィレンが、炎症を減少させた結果、既知の鎮痛剤であるパラセタモールと同程度に炎症性の減少の結果としての痛覚感受性を減少させたことを、グラフは明瞭に示している。
マウスの足におけるカラギーナン浮腫
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci. 70:159−169,2001に記載されている。
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci. 70:159−169,2001に記載されている。
雄の25gから35gのマウスをエーテルで軽く鎮静させ、右足にカラギーナン(300μl/足)を含む50μlの食塩水を注射した。左足には同量の食塩水を注射し、陰性対照とした。腫れを、催炎剤の注射後種々の時間に、血管内血量計(Ugo Basile、Italy製造)を用いて測定した。右足および左足の体積の差(mlで)を数値化し、浮腫の指標とした。試験1時間前に、動物をアルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレン50mg/kg(経口)で全身的に処置した。
下のグラフ2は、アルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンのいずれかの投与による浮腫の容量の阻害と、陽性対照として用いられたデキサメタゾン(0.5mg/kg,試験4時間前に皮下注射)投与によって得られた阻害とを比較している。浮腫の体積測定時間間隔は、30、60、120及び240分、24時間及び48時間であった。各点は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す。
本発明によって、アルファ−フムレンのようなカリオフィレンが、デキサメタゾンのように炎症の体積を減少させたことをグラフは明瞭に示している。
マウスの足におけるブラジキニン浮腫
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci.70:159−169,2001に記載されている。
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci.70:159−169,2001に記載されている。
雄の25gから35gのマウスをエーテルで軽く鎮静させ、右足足底内にブラジキニン(BK、3nmol/足)を含む50μlの食塩水を注射した。左足には同量の食塩水を注射し、陰性対照とした。腫れを、催炎剤の注射後種々の時間間隔で、血管内血量計(Ugo Basile、Italy製造)を用いて測定した。右足及び左足の体積の差(mlで)を数値化し、浮腫の指標とした。試験1時間前に、動物をアルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレン50mg/kg(経口)で全身的に処置した。
キニンの分解を避けるために、動物を試験1時間前にカプトプリル5mg/kg皮下注射前処理を行った。
下のグラフ3A及び3Bは、アルファ−フムレン(3A)又はトランス−カリオフィレン(3B)の投与による浮腫体積の阻害を比較している。浮腫の体積測定時間間隔は、10、20、30、60及び120分、24時間及び48時間であった。各点は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す。
本発明に従って、アルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンのようなカリオフィレンが、ブラジキニン誘導の足の浮腫を著明に減少させたことをグラフは明瞭に示している。
マウスの足におけるヒスタミン誘導浮腫
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci. 70:159−169,2001に記載されている。
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci. 70:159−169,2001に記載されている。
雄の25gから35gのマウスをエーテルで軽く鎮静させ、右足足底内にヒスタミン(100nmol/足)を含む50μlの食塩水を注射した。左足には同量の食塩水を注射し、陰性対照とした。腫れを、催炎剤の注射後種々の時間間隔で、血管内血量計(Ugo Basile、Italy製造)を用いて測定した。右足と左足の体積の差(mlで)を数値化し、浮腫の指標とした。試験1時間前に、動物をアルファ−フムレン50mg/kg(経口)で全身的に処置した。
下のグラフ4は、アルファ−フムレンの投与による浮腫体積の阻害を比較している。浮腫の体積測定時間間隔は、10、20、30、60及び120分、24時間及び48時間であった。各点は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す。
本発明によって、アルファ−フムレンのようなカリオフィレンが、ヒスタミン誘導の浮腫の形成を有意に減少させたことをグラフは明瞭に示している。アレルギーに対する効果も間接的に示している。
マウスの足の血小板凝集因子(PAF)誘導浮腫
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci.70:159−169,2001に記載されている。
以下に用いた試験は、Cunha等によって、Life Sci.70:159−169,2001に記載されている。
雄の25gから35gのマウスをエーテルで軽く鎮静させ、右足足底内に血小板凝集因子(PAF、3nmol/足)を含む50μlの食塩水を注射した。左足には同量の食塩水を注射し、陰性対照とした。腫れを、催炎剤の注射後種々の時間間隔で、血管内血量計(Ugo Basile、Italy製造)を用いて測定した。右足と左足の体積の差(mlで)を数値化し、浮腫の指標とした。試験1時間前に、動物をアルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレン50mg/kg(経口)で全身的に処置した。
下のグラフ5は、アルファ−フムレン(5A)およびトランス−カリオフィレン(5B)の投与による浮腫体積の阻害を比較している。浮腫の体積測定時間間隔は、30、45、60及び120分であった。各点は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す。
本発明によって、アルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンのようなカリオフィレンが、PAF誘導の浮腫の形成を著明に減少させたことをグラフは明瞭に示している。PAFはまた、アレルギープロセスに関与していることが知られているので、そのようなデータは、アレルギー状態の管理におけるカリオフィレンの使用の支持を更に強めることとなる。
マウスの耳におけるアラキドン酸誘導浮腫
下の試験における耳の浮腫は、Calixtoらによって報告されたProstaglandins, 5:515−526, 1991の記載に従って測定されたが、多少の修正を加えた。
下の試験における耳の浮腫は、Calixtoらによって報告されたProstaglandins, 5:515−526, 1991の記載に従って測定されたが、多少の修正を加えた。
第一の群の雄の25gから35gのマウスには、耳の内側の表面にアルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンを0.025から0.2%までの範囲で含む軟膏を局所塗布した。陽性対照群には、耳あたりフェニドン0.05mgを動物に局所塗布した。60分後に、動物の右の耳の内側の表面に、アセトンに溶解したアラキドン酸(2mg/耳)20μlを塗布した。浮腫を、デジタルマイクロメーターを使用して測定し、反応をアラキドン酸塗布の前後の耳の厚さの差をμmで表した。カリオフィレンで処置した動物の反応を、軟膏基剤で処置した対照群の動物において観察される反応と比較した。
下のグラフ6Aおよび6Bは、アルファ−フムレン(6A)及びトランス−カリオフィレン(6B)の局所投与による浮腫体積の阻害を比較している。カリオフィレンを0.025%、0.05%、0.1%及び0.2%含む軟膏の塗布後、浮腫体積の測定を行い、フェニドン及びアラキドン酸(C)塗布によって誘起される浮腫体積と比較した。各点は、5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す。
本発明によって、アルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンのようなカリオフィレンの局所塗布が、用量依存的に浮腫の形成を著明に減少させたことをグラフは明瞭に示している。
炎症促進性サイトカインIL−1βのレベル
以下に用いられた試験は、CamposらによりBr. J. Pharmacol. 135:1107−1114, 2002に記載されたものに拠ったが、多少の修正を加えた。
以下に用いられた試験は、CamposらによりBr. J. Pharmacol. 135:1107−1114, 2002に記載されたものに拠ったが、多少の修正を加えた。
160から180gの雄ラットにアルファ−フムレン50mg/kgを経口的に与えた。0.9%(0.1ml/10g)食塩水で処置した動物を対照として使用した。動物の別の群に、試験4時間前にデキサメタゾン0.5mg/kgを皮下注射して、陽性対照として使用した。60分後、動物に、カラギーナン100μlを足底に注射し(300μg/足)、180分後に屠殺した。対照動物には、食塩水を注射した。注射した足の皮下組織を取り出し、0.5%ツイーン20、0.1mM 塩化ベンズアメトニウム(benzametonium chloride)、10mM EDTA、2μg/m アプロチニン、0.1mM PMSF(フッ化フェニルメチルスルホニル)及び0.5% BSA(ウシ血清アルブミン)を含むリン酸緩衝液に入れた。組織をホモゲナイズし、−4℃で10分間3000gで遠心分離した。上清を試験に用いた。IL−1βのレベルを、製造者指示に従いElisaキット(R&D Systems(登録商標), USA)を用いて測定した。試験は二組で行ない、3回繰り返した。測定値を、pg/組織1mgで表した。
下のグラフ7(それぞれの結果は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す)は、ラットの足内でカラギーナンによって誘導された、炎症性サイトカインIL−1βの生産の阻害を比較している。
本発明によって、アルファ−フムレンのようなカリオフィレンの投与が、ラットの足内でカラギーナンによって誘導された炎症促進性サイトカインIL−1βの生産を著明に阻害することを、グラフは明瞭に示している。
炎症促進性サイトカインTNFαのレベル
以下に用いられた試験は、Campos等によりBr. J. Pharmacol. 135:1107−1114, 2002に記載されたものに拠ったが、多少の修正を加えた。
以下に用いられた試験は、Campos等によりBr. J. Pharmacol. 135:1107−1114, 2002に記載されたものに拠ったが、多少の修正を加えた。
160から180gの雄ラットに、トランス−カリオフィレン50mg/kgを経口的に与えた。0.9%(0.1ml/10g)食塩水で処置した動物を対照として使用した。動物の別の群に、試験4時間前にデキサメタゾン0.5mg/kgを皮下注射して、陽性対照として使用した。60分後、動物に、カラギーナン100μlを足底に注射し(300μg/足)、180分後に屠殺した。対照動物には、食塩水を注射した。注射した足の皮下組織を取り出し、0.5%ツイーン20、0.1mM 塩化ベンズアメトニウム(benzametonium chloride)、10mM EDTA、2μg/ml アプロチニン、0.1mM PMSF(フッ化フェニルメチルスルホニル)及び0.5% BSA(ウシ血清アルブミン)を含むリン酸緩衝液に入れた。組織をホモゲナイズし、−4℃で10分間3000gで遠心分離した。上清を試験に用いた。TNFαのレベルを、製造者の指示に従いElisaキット(R&D Systems(登録商標),USA)を用いて測定した。試験は二組で行ない、3回繰り返した。測定値はpg/組織1mgで表した。
下のグラフ8(それぞれの結果は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す)はラットの足内でカラギーナンによって誘導された、炎症性サイトカインTNFαの生産の阻害を比較している。
本発明によって、トランス−カリオフィレンのようなカリオフィレンの投与が、ラットの足内でカラギーナンによって誘導された炎症促進性サイトカインTNFαの生産を著明に阻害することを、グラフは明瞭に示している。
PGE2のレベル
以下で用いられた試験はPinheiro等によって、Inflamm. Res. 51: 603−610, 2002 に記載されたものに拠ったが、多少の修正を加えた。
以下で用いられた試験はPinheiro等によって、Inflamm. Res. 51: 603−610, 2002 に記載されたものに拠ったが、多少の修正を加えた。
160から180gの雄ラットにトランス−カリオフィレン50mg/kgを経口的に与えた。0.9%(0.1ml/10g)食塩水で処置した動物を対照として使用した。動物の別の群に、試験4時間前にデキサメタゾン0.5mg/kgを皮下注射して、陽性対照として使用した。60分後、動物に、カラギーナン100μlを足底に注射し(300μg/足)、180分後に屠殺した。
足の浸出物を、2本のポリエチレン製のカニューレを用いた透析により採取し、製造者指示に従いElisaキット(R&D Systems(登録商標), USA)を用いた、PGE2の定量に用いた。試験を二組で行ない、3回繰り返した。測定値はpg/組織1mgで表した。
下のグラフ9(それぞれの結果は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す)は、アルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンの投与による、ラットの足内でカラギーナンによって誘導されたPGE2レベルの増加の阻害と、デキサメタゾン(dexomethasone)処置によって得た効果とを比較したものである。
本発明によって、アルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンのようなカリオフィレンの投与が、ラットの足内でカラギーナンによって誘導されたPGE2レベルの増加を著明に阻害することを、グラフは明瞭に示している。
酵素COX−2及びiNOSの発現の阻害
酵素COX−2及びiNOSの発現は、Medeiros等によって、Circ Res. 28:1375−1382, 2004に記載された方法に従って、ウエスタンブロットによって決定した。
酵素COX−2及びiNOSの発現は、Medeiros等によって、Circ Res. 28:1375−1382, 2004に記載された方法に従って、ウエスタンブロットによって決定した。
160から180gの雄ラットにトランス−カリオフィレン50mg/kgを経口的に与えた。0.9%(0.1ml/10g)食塩水で処置した動物を対照として使用した。動物の別の群に、試験4時間前にデキサメタゾン0.5mg/kgを皮下注射して、陽性対照として使用した。60分後、動物に、カラギーナン100μlを足底に注射し(300μg/足)、180分後に屠殺し、カラギーナン注射240分後に足の皮下組織を取り出した。
採取した組織をただちに液体窒素中で冷凍し、低張の溶解緩衝液(10mM HEPES N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸、1.5mM MgCl2、10mM KCl、0.5mM PMSF フッ化フェニルメチルスルホニル、1.5μg/ml トリプシンインヒビター、7μg/ml ペプスタチンA、5μg/ml ロイペプチン、0.1mM ベンズアミジン0.1mM及び0.5mM ジチオスレイトール)に再懸濁し、ホモゲナイズした。ホモジネートを三つの2mlアリコートに分け、氷中で15分冷却し、20μl 10%の非イオン界面活性剤Nonidet P−40(Roche Diagnostics, USA)の存在下で、激しく撹拌し、再び氷中で冷却した。核分画を遠心分離(1,500g、5分)により沈殿させ、細胞質抽出物を含む上清を、−70℃で貯蔵し、ウエスタンブロッティング試験に供した。タンパク濃度を、Bradford法(BioRad Laboratories Inc. キット、Milan, Italy)によって決定した。抽出液を等容のLaemmly緩衝液(125mM Tris−HCl、2mM EDTA、4%ドデシル硫酸ナトリウム、20%グリセロール、10% 2−メルカプトエタノール及び0.1% クマシ−ブリリアントブルー、pH6.8)と共に煮沸した。タンパクをニトロセルロース膜(100μg/ウェル)に移し、電気泳動によって分離した。その後、膜をスキム粉ミルク(10% PBS)で一夜4℃で定温放置して、ブロックし、次いで室温で1時間、抗−iNOS又は抗−COX−2抗体とインキュベートした。膜を抗体−ペルオキシダーゼ結合体(抗ウサギ)を含む10% Triton−X/PBSで3回洗浄した。こうして得られたバンドを、化学発光キット及び放射線フィルムの濃度解析(相対ユニット)によって定量した。
下のグラフ10(それぞれの結果は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す)は、カラギーナンを注射した皮下組織又は足を測定した場合、アルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンの投与によって得られたCOX2酵素の発現の阻害と、デキサメタゾン処置によって得た、カラギーナンによって誘導されたCOX2の発現とを、比較したものである。
本発明によって、アルファ−フムレン又はトランス−カリオフィレンのようなカリオフィレンの投与が、ラットの足内でカラギーナンによって誘導された酵素COX−2の発現を著明に阻害することを、グラフは明瞭に示している。
下のグラフ11(それぞれの結果は5匹の動物の平均値を表し、垂直のバーは、平均の標準誤差偏差を表す)は、カラギーナンを注射した皮下組織又は足を測定した場合、アルファ−フムレン投与によって得られたiNOS酵素の発現の阻害と、デキサメタゾン処置によって得た、カラギーナンによって誘導されたiNOSの発現に及ぼす効果とを、比較したものである。
本発明に従って、アルファ−フムレンのようなカリオフィレンの投与が、ラットの足内でカラギーナンによって誘導された酵素iNOSの発現を著明に阻害することを、グラフは明瞭に示している。
本実施例及び本明細書に示した情報は、本発明の特定の実施形態に関し、本明細書に添付した請求項の範囲によってのみ制限される。
Claims (20)
- カリオフィレン又はカリオフィレンを含む組成物の使用であって、それが動物の身体、特にヒトの身体の炎症状態及び炎症性疼痛の治療のための薬剤の製造におけるものであるという事実を特徴とする、使用。
- カリオフィレン又はカリオフィレンを含む組成物の使用であって、それが動物の身体、特にヒトの身体の炎症状態及び炎症性疼痛の治療におけるものであるという事実を特徴とする、使用。
- カリオフィレン又はカリオフィレンを含む組成物の使用であって、それがサイトカインIL−1β、サイトカインTNFα、プロスタグランジンPGE2を含む群の一つ以上の体内での生産、又は酵素COX−2及びiNOSの発現の阻害のためであるという事実を特徴とする、使用。
- カリオフィレン又はカリオフィレンを含む組成物の使用であって、それがサイトカインIL−1β、サイトカインTNFα、プロスタグランジンPGE2からなる群の一つ以上の体内での生産、又は酵素COX−2及びiNOSの発現の阻害のための薬剤の製造におけるものであるという事実を特徴とする、使用。
- 請求項1から4の一項に記載の、カリオフィレンの使用であって、それがリウマチ性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス(eritematosus)、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性湿疹、粥状動脈硬化症の群を含む慢性変性疾患の治療、又は抑うつ、並びに蜂巣炎の群を含む非変形性疾患、及びアレルギーの、治療におけるものであるという事実を特徴とする、使用。
- 請求項1から4の一項に記載の、カリオフィレンの使用であって、それがリウマチ性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性湿疹、粥状動脈硬化症の群に含まれる慢性変性疾患の治療のための、又は抑うつ、及び蜂巣炎の群を含む非変形性疾患、又はアレルギーの、治療においての薬剤の製造におけるものであるという事実を特徴とする、使用。
- 請求項1から4の一項に記載の、カリオフィレン又はカリオフィレンを含む組成物の使用であって、それが経口、局所、経皮、皮下、腹腔内、静脈内、浸潤、吸入、経皮、経粘膜、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、眼内及び舌下を含む、経腸又は非経口経路を通して投与されるという事実を特徴とする、使用。
- 前記投与が、局所又は全身性であって、特に浸潤、経口、吸入又は経皮の中から選択される事を特徴とする、請求項7に記載の使用。
- 請求項1から4の一項に記載の、カリオフィレン又はカリオフィレンを含む組成物の使用であって、前記カリオフィレンが一つ以上のアルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンであるという事実を特徴とする、使用。
- 動物の身体、特にヒトの身体の炎症状態及び炎症性疼痛の治療の方法であって、それが患者へのカリオフィレンの治療有効量の投与を含むという事実を特徴とする、方法。
- 前記炎症状態及び炎症性疼痛が、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性湿疹、粥状動脈硬化症の群に含まれる慢性変性疾患、又は抑うつ、及び蜂巣炎の群に含まれる非変形性疾患、又はアレルギーに、存在する事を特徴とする、請求項10に記載の方法。
- サイトカインIL−1β、サイトカインTNFα、プロスタグランジンPGE2の1又はそれ以上の体内での生産、又は酵素COX−2及びiNOSの発現を阻害する方法であって、それがカリオフィレンの治療有効量の患者への投与を含むという事実を特徴とする、方法。
- 前記カリオフィレンが一つ以上のアルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンであるという事実を特徴とする、請求項10から12の一項に記載の方法。
- カリオフィレンを含む組成物であって、前記カリオフィレンの用量が約1から約1000mgであるという事実を特徴とする、組成物。
- 前記用量が約10から約200mgであるという事実を特徴とする、請求項14に記載の組成物。
- 前記用量が約30から約100mgであるという事実を特徴とする、請求項14に記載の組成物。
- 請求項14に記載の組成物であって、前記カリオフィレンが、前記組成物の約0.1から約99重量%を構成するという事実を特徴とする、組成物。
- 請求項14に記載の組成物であって、前記カリオフィレンが、前記組成物の約1から約70重量%を構成するという事実を特徴とする、組成物。
- 請求項14に記載の組成物であって、前記カリオフィレンが、前記組成物の約10から約40重量%を構成するという事実を特徴とする、組成物。
- 前記カリオフィレンが一つ以上のアルファ−フムレン及びトランス−カリオフィレンであるという事実を特徴とする、請求項15から19の一項に記載の組成物。
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