JP2008514223A5 - - Google Patents

Claims (21)

1. 以下の構造を有するsiRNA化合物：
   5' ugaagggugaaauauucuc-Z-3'(アンチセンス鎖 配列願号：48)
   3'Z'-acuucccacuuuauaagag (センス鎖 配列願号：25);
   ここで、a、c、u、およびgの各々はリボヌクレオチドであり、かつ各連続したリボヌクレオチドは共有結合によってリボヌクレオチドに連結されている；および
   ここで、ZおよびZ'の各々は存在していても欠失していてもよいが、存在する場合はdTdTであり、それが存在する鎖の3’末端と共有結合する；および
   ここで、アンチセンス鎖およびセンス鎖の両方における代替リボヌクレオチドは、その糖残基において修飾され、ここでは、2’-O-Me基が存在し、および、糖残基がアンチセンス鎖の5'および3'末端に存在し、および、糖残基がセンス鎖の5'および3'末端に存在する。
2. 前記共有結合が、ホスホジエステル結合である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記ＺおよびＺ’が、ともに欠失している、請求項１または２に記載の化合物。
4. 前記アンチセンスおよびセンス鎖が、3'および5’末端でリン酸化されていない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 前記アンチセンスおよびセンス鎖が、3'および5'末端でリン酸化されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
6. ヒトp53の発現を阻害するのに有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物と、キャリアとを含む薬学的組成物。
7. 障害をもつ患者を治療するための薬剤の調製のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
8. 前記患者が、主要な外科手術後に急性腎不全を発症するリスクが大きい、請求項７に記載の使用。
9. 主要な外科手術後の患者における急性腎不全を防ぐための薬剤の調製のための、請求項７に記載の化合物の使用。
10. 前記外科手術が、心臓外科手術である、請求項８または９に記載の使用。
11. 前記障害が、シスプラチンによって誘発された聴覚消失症である、請求項７に記載の使用。
12. 前記薬剤が、局所的投与用に調製される、請求項１１に記載の使用。
13. 前記障害が脱毛症である、請求項７に記載の使用。
14. 遺伝子p53のmRNA転写物を以下の構造を有する化合物と接触させることを含む、対照と比較して少なくとも50％まで遺伝子p53の発現を下方制御する方法：
    5' (N) _x −Z 3’（アンチセンス鎖）
    3' Z'−(N') _y 5’（センス鎖）
    各NおよびN’は、その糖残基において修飾されていても修飾されていなくてもよいリボヌクレオチドであり、かつ（N) _x および（N') _y は、各々連続的なNまたはN’が次のNまたはN’と共有結合によって連結しているオリゴマーであり；
    ｘおよびｙの各々は19〜40の整数であり；
    ZおよびZ’の各々は存在していても欠失していてもよいが、存在する場合はdTdTであり、それが存在する鎖の3’末端と共有結合し；かつ
    (N) _x の配列は、表ＡからＣに示されたp53のcDNAに対するアンチセンス配列を含む。
15. p53ポリペプチドの上昇したレベルによってもたらされる疾患または障害を治療または予防するための薬剤の調製のための、ヒトp53を阻害するのに有効なsiRNA化合物の使用。
16. 主要な外科手術後の患者の急性腎不全を防ぐための、請求項１５に記載の使用。
17. 前記外科手術が、心臓外科手術である、請求項１６に記載の使用。
18. シスプラチンによって誘発された聴覚消失症を治療するための、請求項１５に記載の使用。
19. 前記薬剤が、局所的投与用に調製される、請求項１８に記載の使用。
20. 前記障害が脱毛症である、請求項１５に記載の使用。
21. 前記脱毛症が、化学療法によって誘発される、請求項２０に記載の使用。