JP5646320B2 - 遺伝子発現と疼痛 - Google Patents

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Description

本願は、２００７年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／９１７，５８３号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／９１７，５８３号は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
本発明はオリゴヌクレオチドデコイと称される２本鎖核酸、その医薬組成物、および侵害受容シグナル伝達を調節するため、ならびに疼痛を予防および／または処置するためのそのようなオリゴヌクレオチドデコイおよび医薬組成物の使用に関する。
疼痛は実際の、もしくは潜在的な組織の損傷に関連する不快な感覚的および情動的経験として定義されるか、または、そのような損傷の観点において説明され得る。慢性疼痛は合衆国人口の４０％が罹患しており、そして多くの有害な医学的状態と関連している。持続的で高度に消耗性の慢性疼痛は一般的に虚弱、不眠、食欲欠乏、過敏性および抑うつを伴っている。経時的には、生活の質が深刻な影響を受け、そして患者は日常生活の単純作業を遂行することが不可能である場合が多い。
現在使用されている疼痛処置は以下の薬物、即ち非オピオイド（例えばアスピリン、アセトアミノフェン等）、次に、必要に応じて軽度のオピオイド（例えばコデイン）および最終的には強力なオピオイド（例えばモルヒネ）の投与が推奨される３段階の疼痛のラダーを適用している。この薬物の手段にもかかわらず、慢性疼痛を有する患者の５０％超が効果的に処置されない。
現在の疼痛の処置の無効性は、特に既存薬物療法に伴う顕著な毒性の問題点に起因する。軽度〜重度の毒性は全クラスの疼痛薬物により誘導され、非ステロイドの炎症薬は胃腸の損傷をもたらし、コキシブ類は心不全に関連し、そしてオピオイドは多くの副作用、例えば呼吸抑制、鎮静状態、消化機能不全および中毒の原因となる。
転写因子は多数のシグナル伝達経路において重要な因子であり、そして多くの遺伝子の同時発現を頻繁に制御する。多くの転写因子は疼痛に関与している遺伝子の発現の調整に関与しており、例えばＰＯＵ因子、上流刺激因子（ＵＳＦ）、ＥＧＲ１、ｃＡＭＰ−応答エレメント結合蛋白質／活性化転写因子（ＣＲＥＢ／ＡＴＦ）、活性化蛋白質１（ＡＰ１）、血清応答因子（ＳＲＦ）、プロモーター選択的転写因子（ＳＰ１）およびｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）が挙げられる。
即ち、疼痛に関与する遺伝子の発現をモニタリングするために、転写因子の阻害における顕著な治療上の潜在能力が存在し得る。したがって、必要とされているものは、選択的で容易に使用できる非毒性の転写因子阻害剤である。
本発明は、これらの要求およびその他の要求を、オリゴヌクレオチドデコイ、例えば２本鎖オリゴヌクレオチド、その医薬組成物、ならびに侵害受容シグナル伝達を調節するため、および疼痛を予防および／または処置するためのそのようなオリゴヌクレオチドデコイおよび医薬組成物の使用を提供することにより満足する。一般的に、オリゴヌクレオチドデコイは転写因子阻害剤である。
１つの態様において、１つ以上の転写因子結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイが提供される。特定の実施形態においては、各転写因子結合部位はＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択される転写因子に結合する。特定の実施形態においては、転写因子結合部位に結合する転写因子はヒト転写因子である。他の実施形態においては、転写因子結合部位に結合する転写因子は非ヒト転写因子（例えばトリ、哺乳類（例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ等）、または霊長類の転写因子）である。
関連の態様において、２つ以上の転写因子結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイが提供される。特定の実施形態においては、各転写因子結合部位はＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択される転写因子に結合する。特定の実施形態においては、デコイ内の２つの転写因子結合部位の相対的位置が、転写因子とその転写因子結合部位の間の結合親和性を、転写因子と単一の転写因子結合部位を有するデコイとの間の結合親和性と比較して、調節（例えば増大）する。特定の実施形態においては、デコイ内の２つの転写因子結合部位の相対的位置は、部位に結合した転写因子の２量化を促進する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは、（ａ）配列番号１〜４０、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列、または（ｂ）配列番号１〜４０、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列と少なくとも５０％の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシド誘導体として提供できる。
別の態様において、オリゴヌクレオチドデコイを含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、一般的に１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイおよび薬学的に許容しうるビヒクルを含む。
別の態様において、疼痛を処置または予防するための方法が提供される。本方法は、一般的にそのような処置または予防を必要とする患者に本発明のオリゴヌクレオチドデコイまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
別の態様において、脊髄後根神経節および／または脊髄ニューロンのような、侵害受容シグナル伝達に関与する細胞における遺伝子の転写を調節するための方法が提供される。該方法は、一般的にオリゴヌクレオチドデコイの有効量を細胞に投与することを含む。
別の態様において、脊髄後根神経節および／または脊髄ニューロンのような、侵害受容シグナル伝達に関与する細胞における侵害受容シグナル伝達を調節するための方法が提供される。該方法は、一般的にオリゴヌクレオチドデコイの有効量を細胞に投与することを含む。
更に別の態様において、細胞における侵害受容シグナル伝達に関与する蛋白質の蛋白分解をモニタリングするための方法が提供される。該方法は、一般的にオリゴヌクレオチドデコイの有効量を細胞に投与することを含む。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
２つの転写因子結合部位を含むオリゴヌクレオチドデコイであって、各転写因子結合部位がＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択される転写因子に結合する、オリゴヌクレオチドデコイ。
（項目２）
前記デコイ上の前記２つの転写因子結合部位の相対的位置が、前記オリゴヌクレオチドデコイと標的転写因子の間の結合親和性を増大させる、項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目３）
前記２つの転写因子結合部位がオーバーラップしている、項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目４）
前記２つの転写因子結合部位が同じ転写因子に結合する、項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目５）
前記転写因子がＥＧＲ１である、項目４に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目６）
前記２つの転写因子結合部位が異なる転写因子に結合する、項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目７）
前記デコイが約２０〜４０塩基対長である、項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目８）
式（３）で表される配列を含む、項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目９）
前記配列が配列番号３の配列と少なくとも７０％の同一性を有する、項目８に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目１０）
位置１５〜２１におけるヌクレオチドが存在しない、項目８に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目１１）
（ａ）配列番号４２の配列；または、
（ｂ）配列番号４２の配列と少なくとも８０％の同一性を有する配列；
を含む、項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目１２）
第３の転写因子結合部位を更に含む項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイであって、前記第３の転写因子結合部位がＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択される転写因子に結合する、オリゴヌクレオチドデコイ。
（項目１３）
（ａ）配列番号４５の配列；または、
（ｂ）配列番号４５の配列と少なくとも７０％の同一性を有する配列；
を含む、項目１２に記載のオリゴヌクレオチドデコイ。
（項目１４）
：
（ａ）配列番号１〜４０、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列；（ｂ）配列番号１〜３９、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列；
（ｃ）配列番号１〜１７、１９〜３９、４２、４５、４７〜５３よりなる群から選択される配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列；または、
（ｄ）配列番号１〜５、７〜１７、１９〜３９、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列と少なくとも８０％の同一性を有する配列；
を含む、オリゴヌクレオチドデコイ。
（項目１５）
項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイおよび薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
（項目１６）
項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイおよび場合により前記オリゴヌクレオチドデコイを使用するための説明書を含む、キット。
（項目１７）
項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイの有効量を細胞に投与することを含む、侵害受容シグナル伝達に関与する細胞中に存在する遺伝子の転写を調節するための方法。
（項目１８）
前記細胞がニューロンである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
転写の調節が遺伝子発現を抑制、阻害、活性化、誘導または安定化する、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記遺伝子がＢＤＫＲＤ２、ＨＴＲ３Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＢＤＮＦ、ＧＲＭ５、ＮＯＳ１、ＧＣＨ１、ＣＤＫ５Ｒ１、およびＰＮＭＴよりなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイの有効量を細胞に投与することを含む、該細胞における侵害受容シグナル伝達を調節するための方法。
（項目２２）
前記細胞がニューロンである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
項目１に記載のオリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を患者に投与することを含む、該患者における疼痛を処置または予防するための方法。
（項目２４）
該疼痛が急性から慢性の疼痛の何れかの疼痛である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記疼痛が術後疼痛である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記オリゴヌクレオチドデコイを硬膜外／硬膜周囲または髄腔内に投与する、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を患者に投与することを含む、該患者における疼痛を処置または予防するための方法であって、各オリゴヌクレオチドデコイが転写因子結合部位を含み、そして前記転写因子結合部位がＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲよりなる群から選択される転写因子に結合する、方法。
（項目２８）
各オリゴヌクレオチドデコイが２つの転写因子結合部位を含み、そして各転写因子結合部位がＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲよりなる群から選択される転写因子に結合する、項目２７に記載の方法。
図１Ａ．デコイ２重鎖アニーリングの制御。配列番号４０（３４ｂｐ）および配列番号４４（２０ｂｐ）を２．５％アガロースゲル上の異なるサイズのデコイ配列のアニーリングを制御するために使用した。個々の１本鎖は２本鎖デコイよりも高速で移動する。図１Ｂ．転写因子ＥＬＩＳＡ感度。Ｋ５６２細胞（ＴＰＡ刺激）核抽出物５μｇ、１０μｇまたは１５μｇの何れかの存在下にビオチン結合配列番号４０へのｈＥＧＲ１の結合を計測した。各蛋白質の量に対して得られたＯＤ４５０ｎｍ値を示す。図１Ｃ．特異性の制御。ＥＬＩＳＡ実験におけるデコイ配列による非特異的結合の非存在は、配列番号４６の配列との配列番号４３の配列のアニーリングにより形成されたミスマッチの突然変異オリゴヌクレオチド（以降配列番号４３／４６と称する）に対する配列番号４０のｈＥＧＲ１結合活性を比較することにより制御した。配列番号４０および配列番号４３／４６は両方ともビオチニル化した。各配列に対して得られたＯＤ４５０ｎｍ値を示す。 図２Ａ．相対的親和性。ｈＥＧＲ１に関連する定量的競合ＥＬＩＳＡは、一定濃度のプローブとしてのビオチニル化された配列番号４０（１２０ｎＭ）および１０μｇの蛋白質抽出物を用いて実施した。プローブ蛋白質混合物を漸増濃度の配列番号４０、配列番号４１または配列番号４２競合物質とともにインキュベートした。プローブによるｈＥＧＲ１結合の阻害は種々の濃度において各競合物質につき計測し、そして得られた阻害曲線を指数崩壊モデルにあてはめた。ＩＣ５０はそれぞれ２１５ｎＭ、２５０ｎＭ、および９９ｎＭであった。平均±ＳＥＭは競合物質の非存在下におけるプローブにより得られた最大ｈＥＧＲ１結合のパーセントとして示す；ｎ＝２〜４。図２Ｂ．相対的特異性。ｈＳＰ１およびｈＷＴ１転写因子へのＥＧＲ１オリゴヌクレオチドデコイ配列の相対的結合は、定量的ＥＬＩＳＡを用いて計測した。上側のグラフ：ｈＥＧＲ１結合と比較した場合の、ｈＳＰ１またはｈＷＴ１転写因子の何れかへの配列番号４０（１２８ｎＭ）の代表的なＯＤ結合値は、配列番号４２競合物質（５１２ｎＭ）の存在下または非存在下の何れかにおいて転写因子特異的抗体を用いて検出した。比較のために、ｈＳＰ１への配列番号１１の結合を示す。下側のグラフ：各因子に対する結合阻害曲線を示す。平均およびＳＥＭは、競合物質の非存在下において観察された各転写因子に対する最大結合のパーセントとして示す；Ａｂ＝抗体、ｎ＝１〜３。 図３Ａ．ＳｑＲＴ−ＰＣＲ感度。ＣＤＫ５Ｒ１およびＡＣＴＢｍＲＮＡのＰＣＲ検出は、一定量の出発ｃＤＮＡ物質および漸増ＰＣＲサイクル数を用いて実施した。ＣＤＫ５Ｒ１およびＡＣＴＢのバンドサイズはそれぞれ７１１ｎｔおよび１９８ｎｔである（左側パネル）。結果はシグナル強度とＰＣＲサイクル数の間の直線関係を示していた（右側）；黒線：ＡＣＴＢ、灰色線：ＣＤＫ５Ｒ１、ＯＤ＝バンドの光学密度。図３Ｂ．ＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡのアップレギュレーション。ビタミン処置の前後におけるＣＤＫ５Ｒ１ｃＤＮＡ検出の典型的なゲル画像を示す。対照およびビタミン処置ＨＬ６０細胞におけるＥＧＲ１ｍＲＮＡの存在も示す。図３Ｃ．ＨＬ６０細胞におけるデコイトランスフェクション。配列番号４０−蛍光色素トランスフェクション（５００ｎＭ）の２４時間後におけるＨＬ６０細胞の明視野および相当する蛍光写真。計算されたトランスフェクション収率は７０％である；ｎ＝３。図３Ｄ．デコイ毒性。配列番号４０または配列番号４２（５００および１０００μＭ）の何れかのトランスフェクションの４８時間後における死滅ＨＬ６０細胞のパーセントを、トリパンブルー色素排除手法を用いて計測した；値は平均±ＳＥＭ、ｎ＝２〜４で示す。図３Ｅ．デコイ特異性制御。ｃＤＮＡ検出によれば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３処置後のＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現レベルの３倍増大が明らかになった。デコイ処置の特異性は、配列番号４２および対照配列である配列番号４３／４６によりもたらされたＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現の阻害レベルと比較することにより制御した（左側グラフ）。特異性は、ＢＣＬ２遺伝子調整に対する配列番号４２の作用の欠如を示すことによりさらに制御した（右側グラフ）。デコイ配列は５００ｎＭでトランスフェクトした。値は平均±ＳＥＭで示し、ｍＲＮＡ発現レベルはＡＣＴＢｍＲＮＡに対して正規化した（任意の単位）；ＣＴＲ＝対照、ＶＩＴ＝１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３処置。＊＝対照との差、ｐ＜０．０１、ｎ＝２．４。 用量応答。ＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現レベルは、漸増濃度のＥＧＲ１オリゴヌクレオチドデコイのトランスフェクション後にｓｑＲＴ−ＰＣＲにより計測した（２５０ｎＭ、５００ｎＭ、および１０００ｎＭ）。ＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現レベルはＡＣＴＢｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化し、そして結果は１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３適用の４８時間後の最大ＣＤＫ５Ｒ１発現レベルの阻害のパーセントとして示す。５０％のＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現阻害を達成するために必要な配列番号４０、配列番号４１および配列番号４２の濃度（ＩＣ５０）はそれぞれ４４５ｎＭ、５０２ｎＭ、および１３６ｎＭである；値は平均±ＳＭＥで示し、＊＝コンセンサス配列番号４１との差、ｐ≦０．０５、ｎ＞３である。図４Ｄ．デコイ有効性の説明。１％アガロースゲル上で分離した代表的なＣＤＫ５Ｒ１ｓｑＲＴ−ＰＣＲ産物を配列番号４０または配列番号４２の何れかでの処置の前および後に示した；ＣＴＲ＝対照、ＶＩＴ＝１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３処置。 図５Ａ．ＰＣ１２細胞におけるデコイトランスフェクション。蛍光色素コンジュゲート配列番号４０トランスフェクションの２４時間後のＰＣ１２細胞の明視野および相当する蛍光写真。計算されたトランスフェクション収率は８０％である；ｎ＝３。図５Ｂ．疼痛遺伝子の基礎発現の阻害。ＰＣ１２細胞中で発現された１１の疼痛遺伝子の発現レベルを、配列番号４２トランスフェクションの前（白色バー）および２４時間後（破線バー）で示したものである；値は平均±ＳＥＭで示し、＊ｐ≦０．１、＊＊ｐ≦０．０５、ｎ＝２〜５。図５Ｃ．疼痛遺伝子のアップレギュレーションの阻害。配列番号トランスフェクションの前後における、ＮＧＦ＋フォルスコリン処置の２４時間後の１１の疼痛遺伝子発現を示す；値は平均±ＳＥＭで示し、対照との差に関して＊ｐ≦０．１、＊＊ｐ≦０．０５、ｎ＝２〜４。図５Ｄ．デコイ阻害の説明。左側パネル：対照条件（Ｃ）および配列番号４２処置後（Ｃ＋ｓｅｑ）におけるＢｄｋｒｂ２ｃＤＮＡ検出を示す代表的なゲル。右側パネル：対照（Ｃ）、ＮＧＦ＋フォルスコリン（Ｎ）およびＮＧＦ＋フォルスコリン＋配列番号４２（Ｎ＋ｓｅｑ）条件におけるＧｃｈ１ｃＤＮＡの検出を示す代表的なゲル。図５Ｅ．デコイ特異性の制御。Ｇｃｈ１およびＮｏｓ１遺伝子は、ＮＧＦ＋フォルスコリン処置により強力にアップレギュレートされた（対照＝白色バー、ＮＧＦ＋フォルスコリン＝黒色バー）。ＰＣ１２細胞におけるデコイ処置の特異性は、配列番号４２（点線バー）と比較した場合、Ｇｃｈ１およびＮｏｓ１遺伝子のアップレギュレーションに対する対照配列である配列番号４３／４６（灰色バー）による作用の欠如を示すことにより確認した。デコイは５００ｎＭでトランスフェクトした。値は平均±ＳＥＭで示し、発現の値はＧａｐｄｈ発現レベルに基づいて正規化した（任意の単位）。 図６Ａ．デコイ結合および特異性。ＥＬＩＳＡは、ビオチニル化配列番号４、配列番号１１、配列番号１２および配列番号１５（１２８ｎＭ）を用いて前記したとおり実施した。ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＳＰ１、ＲＵＮＸ１およびＮＦＡＴＣ１一次抗体をそれぞれ用いることにより、配列への転写因子の結合を検出した（白色バー）。各結合の特異性を、それぞれの競合物質（２μＭ、黒色バー）の存在下において確認した。図６Ｂ．疼痛遺伝子のアップレギュレーションの阻害。Ｂｄｎｆ、Ｓｃｎ９ａ、Ｃｄｋ５ｒ１、ＰｎｍｔおよびＮｏｓ１遺伝子は、ＮＧＦ＋フォルスコリン処置の２４時間後にアップレギュレートした（対照＝白色バー、ＮＧＦ＋フォルスコリン＝黒色バー）。グラフは、配列番号４（水平破線バー）、配列番号１２（小点線バー）、および配列番号１５（大点線バー）によるデコイ処置の作用を示し；値は平均±ＳＥＭで示し、発現値はＧａｐｄｈ発現レベルに基づいて正規化（任意の単位）した；対照との差に関して＊＊ｐ≦０．１、＊＊ｐ≦０．０５、ｎ＝２〜５。 図７Ａ．複合デコイＥＧＲ１の結合。ビオチニル化された配列番号４０は、ＥＬＩＳＡにおいて、漸増濃度の競合物質である複合オリゴヌクレオチドデコイ配列番号４５の存在下においてプローブ（１２８ｎＭ）として使用した。配列番号４１競合物質に対して得られた阻害曲線を比較として示す。データは、競合物質の非存在下においてプローブを用いて得られた最大ｈＥＧＲ１結合のパーセントとして示す；ｎ＝１〜３。図７Ｂ．ＣＲＥＢ／ＡＴＦおよびＮＦＡＴの結合。ｈＣＲＥＢ／ｈＡＴＦおよびｈＮＦＡＴＣ１因子に対する配列番号４５の結合は、競合的ＥＬＩＳＡを用いて計測した。ｈＣＲＥＢ／ｈＡＴＦ結合に対しては、ビオチニル化配列番号４をプローブとして、そして配列番号４５を競合物質として使用した。ｈＮＦＡＴＣ１結合に対しては、ビオチニル化配列番号１５をプローブとして、そして配列番号４５を競合物質として使用した。白色バーは各プローブ単独（１２８ｎＭ）の結合を示し、黒色バーは競合物質（２μＭ）の存在下の各プローブの結合を示す。図７Ｃ．用量応答。ＨＬ６０細胞におけるｈＥＧＲ１活性を阻害する場合の配列番号４５の有効性を、ＣＤＫ５Ｒ１発現の阻害の後に計測した。配列番号４５および配列番号４１の両方のＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ阻害曲線を比較のために示す；ＣＤＫ５Ｒ１発現レベルはＡＣＴＢに対して正規化し、平均±ＳＥＭは１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３適用の４８時間後の最大ＣＤＫ５Ｒ１発現レベルの阻害のパーセントとして示す。ｎ＝２〜４。図７Ｄ．疼痛遺伝子阻害。配列番号４、配列番号１５、配列番号４２または配列番号４５の何れかの独立した処置によるＰＣ１２細胞におけるＢｄｋｒｂ２およびＳｃｎ９ａ遺伝子の相対的阻害。デコイは５００ｎＭでトランスフェクトし；値は平均±ＳＥＭで示し、発現値はＧａｐｄｈ発現レベルに対して正規化（任意の単位）した；配列番号４、配列番号１５または配列番号４２の何れかとの差に関して＊ｐ≦０．１、＊＊ｐ≦０．０５。 図８Ａ．第１日における配列番号４２の抗アロディニア作用。ラットの機械的感受性を、２種の異なる力、即ち１グラムおよび６グラムのフォンフライフィラメントを用いてＣＦＡ注射後第１日において試験した。ビヒクルおよび配列番号４２の処置条件を試験した。図８Ｂ．第４日における配列番号４２の抗アロディニア作用。ＣＦＡ後第４日において機械的感受性を再度試験した。ここでもまた、ビヒクルおよび配列番号４２の処置条件の両方を試験した；値は平均±ＳＥＭで示し、ｎ＝７とした。
定義
「結合」とは、オリゴヌクレオチドデコイへの転写因子の結合の文脈において使用される場合、転写因子とオリゴヌクレオチドデコイとの間の直接の相互作用（たとえば、水素結合、ファンデルワールス結合等を含む、転写因子とオリゴヌクレオチドデコイの間の非共有結合）を指す。したがって、転写因子に結合しないオリゴヌクレオチドは該転写因子とは直接相互作用しない。
「慢性」とは数か月（たとえば少なくとも２か月）または数年を含む期間を指す。
「化合物」とは２本鎖オリゴヌクレオチドを指し、本発明においてはオリゴヌクレオチドデコイとも称する。本明細書に記載した化合物は１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、したがって二重結合立体異性体（即ち幾何異性体）等の立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。したがって、本明細書に記載した化学構造は説明した化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を含み、たとえば立体異性的に純粋な形態（たとえば幾何異性的に純粋、エナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）およびエナンチオマー的および立体異性体的な混合物を包含する。エナンチオマー的および立体異性的な混合物は当該分野で良く知られている分離手法またはキラル合成手法を用いてそれらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割できる。化合物はまた、数種の互変異体、たとえばエノール型、ケト型およびそれらの混合物において存在してよい。したがって、本明細書に記載したキラル構造は化合物の全ての可能な互変異体を包含する。本明細書に記載した化合物はまた、１つ以上の原子が自然界において従来より観察される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体的に標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込んでよい同位体の例は限定しないがたとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等を包含する。化合物は未溶媒和型並びに溶媒和型、たとえば水和型およびＮ−オキシドにおいて存在してよい。一般的に、化合物は水和、溶媒和またはＮ−オキシドであってよい。特定の化合物は多結晶型または不定形の形態において存在してよい。全ての物理的形態が本明細書において意図される使用に関して同等である。更にまた、当然ながら、化合物の部分的構造を記載する場合、カッコは、部分的構造の分子の残余への結合の点を示している。
「遺伝子発現レベルのモジュレーション」とは遺伝子発現レベルにおける何れかの変化、たとえば誘導または活性化（たとえば遺伝子発現の増大）、阻害または抑制（たとえば遺伝子発現の低下）、または安定化（たとえば疼痛誘導刺激のような刺激に応答して通常起こる遺伝子のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションの予防）を指す。
「侵害受容シグナル伝達」とは、神経伝達物質の合成および放出、神経伝達物質誘導シグナル伝達、膜脱分極、および関連の細胞内および細胞間のシグナル伝達事象を包含する疼痛の知覚をもたらす、有害な刺激または潜在的に有害な刺激の検出に関与する分子および細胞の機序を指す。
「オリゴヌクレオチド」とは約２００ヌクレオチド（または１００塩基対）未満であり、そして限定しないがたとえばＤＮＡ、ＲＮＡおよびＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを包含する何れかの２本鎖の核酸含有重合体を指す。この用語は、ＤＮＡおよびＲＮＡの知られた塩基類縁体の何れかを含むが、これに限定されない、たとえば２，６−ジアミノプリン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、イノシン、ウラシル−５−オキシ酢酸、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルアデニン、Ｎ−ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ケオシン、２−チオシトシン、５−ブロモウラシル、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、オルマセタール、３’−チオホルムアセタール、ニトロキシド骨格、スルホン、スルファメート、モルホリノ誘導体、ロックド核酸（ＬＮＡ）誘導体、および／またはペプチド核酸（ＰＮＡ）誘導体を包含する配列を包含する。一部の実施形態においては、オリゴヌクレオチドは共にアニーリングした２つの相補的な１本鎖オリゴヌクレオチドよりなる。他の実施形態においては、オリゴヌクレオチドは実質的に２本鎖構造を生じさせる分子内塩基対を形成する１つの１本鎖オリゴヌクレオチドよりなる。
「疼痛」とは実際の、または潜在的な組織の損傷に関連する不快な感覚的および情動的経験を指し、あるいは、そのような損傷の観点において説明されている。疼痛の種々の異なる顕在化状態および性質の全て、たとえば機械的疼痛（たとえば機械的刺激により、または身体の運動により誘導される）、温度誘導疼痛（たとえば熱い、温かいおよび／または冷たい温度により誘導される疼痛）、および化学的に誘導される疼痛（たとえば化学物質により誘導される疼痛）が挙げられる。特定の実施形態においては、疼痛は慢性、亜慢性、急性、または亜急性である。特定の実施形態においては、疼痛は痛覚過敏（即ち痛みの刺激に対する増大した感受性）および／または異痛（即ち通常は痛みではない刺激に対する痛みの応答）を特徴とする。特定の実施形態においては、疼痛は患者において既に存在している。他の実施形態においては、疼痛は医原性であり、患者において誘導されている（たとえば術後疼痛）。
「薬学的に許容しうる塩」とは親化合物の所望の薬理学的活性を保有している化合物の塩を指す。そのような塩は、以下に限定されないがたとえば（１）たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成された；または、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、ピルビ酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸等の有機酸と共に形成された酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性のプロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン等により置き換えられた場合に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機の塩基との配位物質を包含する。
「薬学的に許容しうるビヒクル」とは本発明の化合物を共に投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
「患者」とは鳥類、哺乳類、霊長類、およびヒトを包含する何れかの動物を含む。
「予防する」または「予防」とは（１）疾患または障害を獲得する危険性の低減（たとえば疾患の臨床症状の少なくとも１つを、疾患に曝露されるかまたはその素因があると考えられるが未だ疾患の症状を経験または呈していない患者において、発生しないようにすること）、または（２）疾患または障害に関連する症状の考えられる重症度の低減（たとえば疾患に曝露されるかまたはその素因があると考えられるが未だ疾患の症状を経験または呈していない患者において、疾患の臨床症状少なくとも１つの考えられる重症度を低減すること）を指す。
「亜急性」という用語は時間を含む期間（たとえば１時間〜２４時間）を指す。
「亜慢性」という用語は日または月を含む期間（たとえば２カ月未満）を指す。
何れかの疾患または障害を「処置する」または「処置」とは、一部の実施形態においては、疾患または障害を緩解すること（即ち疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を停止または低減すること）を指す。他の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、患者により認識されない場合がある少なくとも１つの身体パラメーターを緩解することを指す。更に他の実施形態においては、「処置する」または「処置」とは身体的（たとえば認識される症状の安定化）、生理学的（たとえば身体パラメーターの安定化）の何れか、または両方において、疾患または障害を抑制することを指す。更に他の実施形態においては、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
「治療有効量」とは、患者に投与された場合に、特定の疾患または状態のそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は化合物、疾患、疾患の重症度、および処置対象の患者の年齢、体重等に応じて変動することになる。
ここで本発明の好ましい実施形態を詳細に参照することにする。本発明は好ましい実施形態に関連して説明することになるが、当然ながら、本発明はこれらの好ましい実施形態に限定されることを意図していない。むしろ反対に、代替例、変形例、および同等例は添付の請求項により定義される本発明の精神および範囲内に包含されるものの対象であることを意図している。
オリゴヌクレオチドデコイ
本発明はオリゴヌクレオチドデコイ、その医薬組成物、および侵害受容シグナル伝達を調節するため、および疼痛を予防および／または処置するためのそのようなオリゴヌクレオチドデコイおよび医薬組成物の使用に関する。
特定の実施形態においては、本発明は１つ以上の転写因子結合部位（たとえば１、２、３、４、５つ等）を含むオリゴヌクレオチドデコイを特徴とする。関連する実施形態において、各転写因子結合部位はＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択される転写因子に結合する。特定の実施形態においては、転写因子結合部位は緊密に関連した転写因子のファミリーの２つ以上のメンバーに結合する。そのような転写因子ファミリーの代表的なメンバーは、ＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択できる。即ち、特定の実施形態においては、たとえばＥＧＲ１に結合するオリゴヌクレオチドデコイは１つ以上の追加的なファミリーメンバー、たとえばＥＧＲ２、ＥＧＲ３、ＥＧＲ４にも結合できる。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは２つ以上の転写因子結合部位（たとえば２、３、４、５つ等）を含む。関連する実施形態においては、各転写因子結合部位はＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択される転写因子に結合する。特定の実施形態においては、デコイ内部の転写因子結合部位２つ以上の相対的位置は、標的転写因子（即ち特定の結合部位が結合するように設計されている転写因子）とその転写因子結合部位との間の結合親和性を、たとえば転写因子と転写因子に特異的な単一の転写因子結合部位（たとえばコンセンサス結合部位）を有するデコイとの間の結合親和性と比較して、調節（たとえば増大または低下）する。即ち、本発明のオリゴヌクレオチドデコイ内部の２つの転写因子結合部位の相対的位置は、標的転写因子に対する（たとえばデコイによりターゲティングされる１つ以上の転写因子に対する）オリゴヌクレオチドデコイの親和性を増大させることができる。特定の実施形態においては、標的転写因子に対するオリゴヌクレオチドデコイの親和性の増大は、１．２倍以上（たとえば約１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０倍以上）である。特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイ内部の２つの転写因子結合部位の相対的位置は、部位に結合している転写因子間の蛋白質−蛋白質相互作用、たとえば転写因子のホモ２量化またはヘテロ２量化を促進する。特定の実施形態においては、転写因子間のそのような蛋白質−蛋白質相互作用はオリゴヌクレオチドデコイに対するそれらの相互作用、たとえば結合を安定化し、これにより１つ以上の標的転写因子に対するオリゴヌクレオチドデコイの結合親和性を増大する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイ中に存在する転写因子結合部位に結合する転写因子はヒト転写因子である。別の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイ中に存在する転写因子結合部位に結合する転写因子は、非ヒト、たとえばトリ、哺乳類（たとえばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ等）、または霊長類の転写因子である。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイの転写因子結合部位は各々、同じ転写因子（たとえばＥＧＲ１）に結合する。別の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイの転写因子結合部位は、異なる転写因子、転写因子の緊密に関係するファミリーの異なるメンバー（たとえばＥＧＲ１ファミリーの異なるメンバー）、またはＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ、ＰＯＵ３Ｆ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＯＵ５Ｆ１、ＵＳＦ、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＡＰ１、ＣＥＢＰ、ＳＲＦ、ＥＴＳ１、ＭＥＦ２、ＳＰ１、ＲＵＮＸ、ＮＦＡＴ、ＥＬＫ１、三元複合体因子、ＳＴＡＴ、ＧＡＴＡ１、ＥＬＦ１、核因子−顆粒球／マクロファージａ、ＨＮＦ１、ＺＦＨＸ３、ＩＲＦ、ＴＥＡＤ１、ＴＢＰ、ＮＦＹ、ｃａｃｃｃ−ボックス結合因子、ＫＬＦ４、ＫＬＦ７、ＩＫＺＦ、ＭＡＦ、ＲＥＳＴ、ＨＳＦ、ＫＣＮＩＰ３およびＰＰＡＲ転写因子よりなる群から選択される転写因子の組み合わせに結合する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイの転写因子結合部位はリンカー配列により相互に分離される。リンカー配列は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の塩基対長であることができる。典型的にはリンカー配列は２〜５塩基対長となる。他の実施形態において、転写因子結合部位は相互に直接隣接できる（たとえばリンカー配列が存在しない）か、またはオーバーラップすることができる。転写因子結合部位がオーバーラップしている場合、転写因子結合部位は１、２、３、４、５、またはそれより多い塩基対を共有してよい。あるいは、転写因子結合部位の一方または両方が部位に結合する転写因子のためのコンセンサス結合配列の部分を別様に形成する塩基対を欠いていてよい。しかしながら一般的には、転写因子結合部位と部位に結合する転写因子の間の結合相互作用に重要な塩基対（たとえば特定の転写因子のためのコンセンサス結合配列において本質的に普遍である塩基対）は転写結合配列がオーバーラップしている場合には共有や消失されることはない。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイはデコイ配列の各末端に位置するフランキング配列を含む。フランキング配列は１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の塩基対長であることができる。一般的に、フランキング配列は２〜５塩基対長である。好ましい実施形態においては、５’フランキング配列はＧ／Ｃ塩基対で開始し、そして３’フランキング配列はＧ／Ｃ塩基対で終止する。好ましい実施形態においては、フランキング配列は転写因子結合部位の部分を形成せず、および／または転写因子と相互作用および／または結合しない。他の実施形態において、フランキング配列は隣接転写因子結合部位に結合した転写因子と弱い相互作用を生じる。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、またはそれ以上の塩基対長である。関連の実施形態においてオリゴヌクレオチドデコイは一般的に６５、６０、５５、５０、または４５塩基対長未満である。好ましい実施形態においてオリゴヌクレオチドデコイは、２０〜４０塩基対長未満である。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは約２０〜３５、２５〜４０、または２５〜３５塩基対長である。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは（ａ）配列番号１〜４０、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列；または（ｂ）配列番号１〜４０、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する配列を含む。関連の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号１〜３９、４２、４５および４７〜５２よりなる群から選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号１〜１７、１９〜３９、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号１〜５、７〜１７、１９〜３９、４２、４５および４７〜５３よりなる群から選択される配列と少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号１〜４、７〜９、１３、１５〜１７、１９〜２３、２６〜３９、４５、４８、５０、５１および５３よりなる群から選択される配列と少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号１〜３、７〜９、１３、１５〜１７、１９〜２３、２６、２８、３０、３２、３４〜３６、３８〜３９および４８よりなる群から選択される配列と少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号２〜３、９、１３、１５〜１６、１９〜２３、２６、２８、３０、３２、３４〜３６、３８および３９よりなる群から選択される配列と少なくとも６５％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号２、１３、１５〜１６、２１、２３、２６、３０、３２、３４〜３６、３８および３９よりなる群から選択される配列と少なくとも６０％の同一性を有する配列を含む。更に他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号１６、２３、３０、３２、３４、３５、３８および３９よりなる群から選択される配列と少なくとも５５％の同一性を有する配列を含む。更に他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイは配列番号３０、３２、３５、および３８よりなる群から選択される配列と少なくとも５０％の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｇ、またはＴヌクレオチドであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴヌクレオチドであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号（１）のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＯＵ２Ｆ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＯＵ２Ｆ２、ＰＯＵ３Ｆ１−２、およびＰＯＵ５Ｆ１のようなＰＯＵ２Ｆ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｄ１１、ｄ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、およびｎ１７よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、または７つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｄ１１、ｄ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、およびｎ１７よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７０％の同一性を配列番号１のヌクレオチドに対して有している。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｇ、またはＴヌクレオチドであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴヌクレオチドであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、「Ｖ」はＡ、Ｃ、またはＧであることができ、「Ｙ」はＣまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６０％、６５％，７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＵＳＦ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＵＳＦ２のようなＵＳＦ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ１４、ｎ１５、ｃ１６、ｖ１７、ｙ１８、ｄ１９、ｂ２０、ｇ２１、およびｙ２２よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、または９つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ１４、ｎ１５、ｃ１６、ｖ１７、ｙ１８、ｄ１９、ｂ２０、ｇ２１、およびｙ２２よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６０％の同一性を配列番号２のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｇ、またはＴヌクレオチドであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、「Ｍ」がＣまたはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは（３）少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＧＲ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＧＲ２−４のようなＥＧＲ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｗ１７、ｗ１８、ｗ１９、ｇ２０、ｓ２１、およびｇ２２よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、または９つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｗ１７、ｗ１８、ｗ１９、ｇ２０、ｓ２１、およびｇ２２よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６５％の同一性を配列番号３のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（４）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴであり、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、「Ｍ」はＣ、またはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（４）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号４のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＣＲＥＢ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＣＲＥＢ３−５およびＡＴＦ１−７のようなＣＲＥＢ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（４）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｂ１３、ｍ１４、ｎ１５、およびｎ１６よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、または４つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｂ１３、ｍ１４、ｎ１５、およびｎ１６よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号４のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（５）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、「Ｈ」はＣ、ＴまたはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（５）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号５のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＡＰ１／ＪＵＮ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＡＰ１／ＪＵＮ−Ｂ、−ＤおよびＡＰ１／ＦＯＳのようなＡＰ１／ＪＵＮ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（５）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｋ１１、ｎ１２、ｈ１３、ｒ１４、ｒ１５、ｒ１６、およびｔ１７よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、または７）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｋ１１、ｎ１２、ｈ１３、ｒ１４、ｒ１５、ｒ１６、およびｔ１７よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号５のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（６）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（６）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号６のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＣＥＢＰＡ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＣＥＢＰ−Ｂ、−Ｄ、−Ｅ、−Ｇ、−ＺのようなＣＥＢＰＡ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（６）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｓ１５、ｓ１６、ａ１７、ａ１８、ｋ１９、ｓ２０、ｎ２１、およびｇ２２よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、または８つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｓ１５、ｓ１６、ａ１７、ａ１８、ｋ１９、ｓ２０、ｎ２１、およびｇ２２よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８５％の同一性を配列番号６のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（７）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡ、またはＴであることができ、ＹはＣ、またはＴであることができ、「Ｒ」はＧ、またはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（７）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号７のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＲＦ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＬＫ１のようなＳＲＦ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（７）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｇ７、ｇ８、ａ９、ｔ１０、ｒ１１、ｔ１２、ａ２３、ｇ２４、ａ２５、ｔ２６、ｎ２７、ｎ２８、ｎ２９、ｎ３０、ｗ３１、ｗ３２およびｓ３３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６、または１７）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｇ７、ｇ８、ａ９、ｔ１０、ｒ１１、ｔ１２、ａ２３、ｇ２４、ａ２５、ｔ２６、ｎ２７、ｎ２８、ｎ２９、ｎ３０、ｗ３１、ｗ３２およびｓ３３よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７０％の同一性を配列番号７のヌクレオチドに対して有している。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（８）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｄ」はＡであることができ、Ｔ、またはＧ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（８）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号８のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＲＦ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＴＳ１のようなＳＲＦ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（８）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｄ１１、ｄ１２、ｄ１３、ｄ１４、ｄ１５、ｄ１６、ｄ１７、ｄ１８およびｄ１９よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８または９つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｄ１１、ｄ１２、ｄ１３、ｄ１４、ｄ１５、ｄ１６、ｄ１７、ｄ１８およびｄ１９よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７０％の同一性を配列番号８のヌクレオチドに対して有している。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（９）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｍ”はＣまたはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（９）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号９のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＭＥＦ２Ａ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＭＥＦ２Ｂ−ＣのようなＭＥＦ２Ａ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（９）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｃ２０およびｔ２１よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、または６）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｃ２０およびｔ２１よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６５％の同一性を配列番号９のヌクレオチド配列に対して有している。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１０）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１０）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１０のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＰ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＰ２−８のようなＳＰ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１０）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｒ１２、ｒ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｒ１７、およびｒ１８よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、または７）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｃ２０およびｔ２１よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号１０のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１１）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１１）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１１のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＰ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＰ２−８のようなＳＰ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１１）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｓ１３、ｓ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７、ｓ１８、ｓ１９、ｓ２０、ｓ２１、ｓ２２、およびｓ２３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｓ１３、ｓ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７、ｓ１８、ｓ１９、ｓ２０、ｓ２１、ｓ２２、およびｓ２３よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号１１のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１２）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、ＹはＣまたはＴであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｔ、またはＧであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１２）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１２のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＲＵＮＸ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＲＵＮＸ２−３のようなＲＵＮＸ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１２）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｔ１１、ｈ１２、ｈ１３、ｈ１４、ｈ１５、およびｇ１６よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、または６）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｔ１１、ｈ１２、ｈ１３、ｈ１４、ｈ１５、およびｇ１６よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号１２のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１３）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１３）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１３のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＲＵＮＸ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＲＵＮＸ２−３のようなＲＵＮＸ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１３）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ１７、ｎ１８、ｎ１９およびｎ２０よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、または４）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９およびｎ２０よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６０％の同一性を配列番号１３のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１４）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、「Ｈ」はＡ，Ｔ、またはＣであることができ、「Ｙ」はＣ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１４）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１４のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＴＳ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＬＫ１のようなＥＴＳ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１４）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｙ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７およびｃ１８よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、または５）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｙ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７およびｃ１８よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号１４のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１５）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｄ」はＡ，Ｇ、またはＴであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｍ」はＣまたはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１５）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１５のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＡＴＣ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＡＴＣ２−４のようなＮＦＡＴＣ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１５）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ１３、ｎ１４、ｄ１５、ｗ１６、ｗ１７、ｇ１８、ｇ１９、ａ２０、ａ２１、ａ２２、ａ２３、ｎ２４、ｎ２５、ｄ２６およびｗ２７よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ１３、ｎ１４、ｄ１５、ｗ１６、ｗ１７、ｇ１８、ｇ１９、ａ２０、ａ２１、ａ２２、ａ２３、ｎ２４、ｎ２５、ｄ２６およびｗ２７よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６０％の同一性を配列番号１５のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１６）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴまたはＣであることができ、「Ｖ」はＧ、Ａ、またはＣであることができ、「Ｍ」はＣ、またはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１６）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１６のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＬＫ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＴＳ１のようなＥＬＫ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１６）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｙ１４、ｖ１５、ｍ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｙ２０およびｖ２１よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、または８つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｙ１４、ｖ１５、ｍ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｙ２０およびｖ２１よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５５％の同一性を配列番号１６のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１７）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１７）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１７のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは三元複合体因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＲＦのような三元複合体因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１７）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｇ１５、ｇ１６、ｃ１７、ｃ１８およびｔ１９よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、または５）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｇ１５、ｇ１６、ｃ１７、ｃ１８およびｔ１９よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７０％の同一性を配列番号１７のヌクレオチドに対して有している。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１８）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１８）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１８のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＴＡＴ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＳＴＡＴ２−６のようなＳＴＡＴ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１８）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｗ１５、ｗ１６、ｇ１７、ｇ１８、ｗ１９、ｗ２０およびｗ２１よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、または７）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｗ１５、ｗ１６、ｇ１７、ｇ１８、ｗ１９、ｗ２０およびｗ２１よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも９０％の同一性を配列番号１８ヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（１９）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（１９）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号１９のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＧＡＴＡ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＧＡＴＡ２−４のようなＧＡＴＡ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（１９）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｃ１５、ｔ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｇ１９およびｇ２０よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、または６）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｃ１５、ｔ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｇ１９およびｇ２０よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６５％の同一性を配列番号１９のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２０）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２０）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２０のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＬＦ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＯＵ１Ｆ１のようなＥＬＦ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２０）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｗ１２、ｗ１３、ｇ１４、ａ１５、ｇ１６、ｇ１７、ａ１８、ａ１９、ａ２０、ａ２１、ｗ２２およびｗ２３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｗ１２、ｗ１３、ｇ１４、ａ１５、ｇ１６、ｇ１７、ａ１８、ａ１９、ａ２０、ａ２１、ｗ２２およびｗ２３よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６５％の同一性を配列番号２０のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２１）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｋ」はＧ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２１）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２１のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイは「核因子−顆粒球／マクロファージａ」転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイは「核因子−顆粒球／マクロファージｂ−ｃ」のような「核因子−顆粒球／マクロファージａ」転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２１）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｋ１２、ｃ１３、ａ１４、ｃ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｇ１９、ａ２０、ｇ２１、ａ２２およびｔ２３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｋ１２、ｃ１３、ａ１４、ｃ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｇ１９、ａ２０、ｇ２１、ａ２２およびｔ２３よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６０％の同一性を配列番号２１のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２２）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｋ」はＧ、またはＴであることができ、「Ｍ」はＡ、またはＣであることができ、「Ｒ」はＡ、またはＧであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２２）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２２のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＯＵ４Ｆ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＯＵ４Ｆ２−３のようなＰＯＵ４Ｆ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２２）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｔ１３、ｒ１４、ｍ１５、ｗ１６、ｎ１７、ｒ１８、ｍ１９およびｗ２０よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、または８つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｔ１３、ｒ１４、ｍ１５、ｗ１６、ｎ１７、ｒ１８、ｍ１９およびｗ２０よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６５％の同一性を配列番号２２のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２３）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴまたはＣであることができ、「Ｖ」はＧ、Ａ、またはＣであることができ、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、「Ｄ」はＧ、Ａ、またはＴであることができ、「Ｈ」はＡ、Ｔ、またはＣであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２３）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２３のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＨＮＦ１Ａ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＨＮＦ１Ｂ−ＣのようなＨＮＦ１Ａ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２３）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｈ１５、ｈ１６、ｈ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｈ２１およびｈ２２よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、または８つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｈ１５、ｈ１６、ｈ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｈ２１およびｈ２２よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５５％の同一性を配列番号２３のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２４）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２４）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２４のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＺＦＨＸ３転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＺＦＨＸ−２、−４のようなＺＦＨＸ３転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２４）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｔ１１、ｎ１２、ｎ１３、ａ１４およびｔ１５よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、または５）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｔ１１、ｎ１２、ｎ１３、ａ１４およびｔ１５よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号２４のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２５）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡ、またはＴであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｇ、またはＴであることができ、「Ｈ」はＡ、Ｃ、またはＴであることができ、「Ｍ」はＡ、またはＣであることができ、「Ｋ」はＧ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２５）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２５のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＩＲＦ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＩＲＦ２のようなＩＲＦ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２５）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｋ１２、ｗ１３、ｗ１４、ｍ１５、ｃ１６、ｓ１７、ｓ１８、ｄ１９、ｈ２０、ｗ２１、ｍ２２、ｓ２３およびｈ２４よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｋ１２、ｗ１３、ｗ１４、ｍ１５、ｃ１６、ｓ１７、ｓ１８、ｄ１９、ｈ２０、ｗ２１、ｍ２２、ｓ２３およびｈ２４よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号２５のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２６）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴまたはＣであることができ、「Ｖ」はＧ、Ａ、またはＣであることができ、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、「Ｄ」はＧ、Ａ、またはＴであることができ、「Ｈ」はＡ、Ｔ、またはＧであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２６）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２６のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＥＡＤ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＥＡＤ２−４のようなＴＥＡＤ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２６）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｙ１３、ｈ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｙ２０、ｈ２１、ｂ２２、ｂ２３およびｋ２４よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｙ１３、ｈ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｙ２０、ｈ２１、ｂ２２、ｂ２３およびｋ２４よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６０％の同一性を配列番号２６のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２７）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２７）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２７のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＢＰ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＢＰＬ１−２のようなＴＢＰ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２７）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｗ１０、ｗ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｄ１４、ｎ１５、ｔ１６、ａ１７、ｔ１８、ｗ２１、ｗ２２、ｎ２３、ｎ２４、およびｗ２５よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｗ１０、ｗ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｄ１４、ｎ１５、ｔ１６、ａ１７、ｔ１８、ｗ２１、ｗ２２、ｎ２３、ｎ２４、およびｗ２５よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号２７のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２８）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｋ」はＧ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２８）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２８のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＢＰ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＢＰＬ１−２のようなＴＢＰ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２８）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｗ１６、ｗ１７およびｗ１８よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、または７）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｗ１６、ｗ１７およびｗ１８よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６５％の同一性を配列番号２８のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（２９）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｍ」はＡ、またはＣであることができ、「Ｋ」はＧ、またはＴであることができ、「Ｙ」はＣまたはＴであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（２９）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号２９のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＹＡ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＹＢ−ＣのようなＮＦＹＡ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（２９）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｔ１３、ｍ１４、ｂ１５およびｙ１６よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、または４）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｔ１３、ｍ１４、ｂ１５およびｙ１６よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号２９のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３０）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴまたはＣであることができ、「Ｈ」はＡ、Ｔ、またはＣであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３０）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３０のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＹＡ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＹＢ−ＣのようなＮＦＹＡ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３０）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｙ１６、ｈ１７、ｙ１８、ｂ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｙ２３、ｙ２４、ｈ２５、ｈ２６およびｖ２７よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｙ１６、ｈ１７、ｙ１８、ｂ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｙ２３、ｙ２４、ｈ２５、ｈ２６およびｖ２７よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５０％の同一性を配列番号３０のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３１）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３１）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３１のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＣＡＣＣＣ−ボックス結合因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３１）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｓ９、ａ１０、ｓ１１、ｓ１２、ｓ１３、ｗ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７およびｗ１８よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｓ９、ａ１０、ｓ１１、ｓ１２、ｓ１３、ｗ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７およびｗ１８よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号３１のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３２）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴまたはＣであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３２）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３２のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＬＦ４転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＬＦ−１、−５のようなＫＬＦ４転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３２）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｙ１３、ｙ１４、ｙ１５、ｙ１６、ｙ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｙ２１、ｙ２２、ｙ２３、ｙ２４およびｙ２５よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｙ１３、ｙ１４、ｙ１５、ｙ１６、ｙ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｙ２１、ｙ２２、ｙ２３、ｙ２４およびｙ２５よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５０％の同一性を配列番号３２のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３３）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｄ」はＡ、Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３３）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３３のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＬＦ７転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＬＦ−１、−２、および−５のようなＫＬＦ７転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３３）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｗ１１、ｄ１２、ｇ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｗ１６、ｗ１７およびｗ１８よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、または８）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｗ１１、ｄ１２、ｇ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｗ１６、ｗ１７およびｗ１８よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号３３のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３４）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３４）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３４のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＭＡＦＧ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＭＡＦ−Ａ、Ｂ、−Ｆ、−ＫのようなＭＡＦＧ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３４）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｗ１５、ｗ１６、ｗ１７、ｗ１８、ｃ１９、ｇ２０、ｇ２１、ｗ２２、ｇ２３およびｗ２４よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｗ１５、ｗ１６、ｗ１７、ｗ１８、ｃ１９、ｇ２０、ｇ２１、ｗ２２、ｇ２３およびｗ２４よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５５％の同一性を配列番号３４のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３５）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、ＹはＣまたはＴであることができ、「Ｈ」はＡ、Ｔ、またはＣであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、「Ｄ」はＧ、Ａ、またはＴであることができ、「Ｙ」はＣ、またはＴであることができ、「Ｂ」がＣ，Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３５）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３５のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＲＥＳＴ転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３５）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ２５、ｎ２６およびｎ２７よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、または３）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ２５、ｎ２６およびｎ２７よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５０％の同一性を配列番号３５のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３６）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｍ」はＡ、またはＣであることができ、「Ｒ」はＡ、またはＧであることができ、「Ｋ」はＧ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３６）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３６のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＣＮＩＰ３転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３６）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｋ１２、ｓ１３、ａ１４、ｇ１５、ｋ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｇ２１、ａ２２、ｒ２３およびｍ２４よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｋ１２、ｓ１３、ａ１４、ｇ１５、ｋ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｇ２１、ａ２２、ｒ２３およびｍ２４よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも６０％の同一性を配列番号３６のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３７）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｍ」はＡ、またはＣであることができ、「Ｒ」はＡまたはＧであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３７）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３７のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＣＮＩＰ３転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３７）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｓ１３、ｗ１４、ｇ１５、ｗ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｇ２１、ａ２２およびｒ２３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｓ１３、ｗ１４、ｇ１５、ｗ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１、ｎ２０、ｇ２１、ａ２２およびｒ２３よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号３７のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３８）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｖ」はＡ、Ｃ、またはＧであることができ、「Ｄ」はＧ、Ａ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３８）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３８のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＰＡＲＡ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＰＡＲ−Ｄ、−ＧのようなＰＰＡＲＡ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３８）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｓ１４、ｓ１５、ｎ１６、ｖ１７、ｖ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｓ２２およびｇ２３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｓ１４、ｓ１５、ｎ１６、ｖ１７、ｖ１８、ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｓ２２およびｇ２３よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５０％の同一性を配列番号３８のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（３９）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｒ」はＡ、またはＧであることができ、「Ｍ」はＡ、またはＣであることができ、「Ｙ」はＣ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（３９）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号３９のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＨＳＦ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイはＨＳＦ２のようなＨＳＦ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（３９）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｙ１１、ｗ１２、ｍ１３、ｇ１４、ｎ１５、ｎ１６、ａ１７、ｒ１８、ｍ１９、ｒ２０、ｗ２１、ｗ２２およびｙ２３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｙ１１、ｗ１，２ｍ１３、ｇ１４、ｎ１５、ｎ１６、ａ１７、ｒ１８、ｍ１９、ｒ２０、ｗ２１、ｗ２２およびｙ２３よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも５５％の同一性を配列番号３９のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（４７）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（４７）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号４７のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＬＫ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＥＴＳ１のようなＥＬＫ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（４７）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０およびｎ２１よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｎ２０およびｎ２１よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号４７のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（４８）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴまたはＣであることができ、「Ｖ」はＧ、Ａ、またはＣであることができ、「Ｋ」はＴまたはＧであることができ、「Ｄ」はＧ、Ａ、またはＴであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｍ」はＣまたはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（４８）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号４８のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＨＮＦ１Ａ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＨＮＦ１Ｂ−ＣのようなＨＮＦ１Ａ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（４８）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、ｎ２４およびｎ２５よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、ｎ２４およびｎ２５よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７０％の同一性を配列番号４８のヌクレオチドに対して有している。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（４９）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴまたはＣであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（４９）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号４９のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＹＡ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＮＦＹＢ−ＣのようなＮＦＹＡ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（４９）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ２、ｎ３およびｎ２０よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、または３）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ２、ｎ３およびｎ２０よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号４９のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（５０）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｒ」はＧ、またはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（５０）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号５０のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＬＦ４転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＫＬＦ−１、−５のようなＫＬＦ４転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（５０）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｒ２１、ｒ２２、ｎ２３、ｎ２４およびｎ２５よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｒ２１、ｒ２２、ｎ２３、ｎ２４およびｎ２５よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号５０のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（５１）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｈ」はＡ、Ｔ、またはＣであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、「Ｄ」はＧ、Ａ、またはＴであることができ、「Ｙ」はＣ、またはＴであることができ、「Ｂ」はＣ、Ｇ、またはＴであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（５１）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号５１のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＲＥＳＴ転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（５１）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ２７、ｎ２８、ｎ２９およびｎ３０よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、または８つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ２７、ｎ２８、ｎ２９およびｎ３０よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号５１のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（５２）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｗ」はＡまたはＴであることができ、「Ｒ」はＧまたはＡであることができ、「Ｍ」はＣまたはＡであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（５２）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号５２のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＰＡＲＡ転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＰＰＡＲ−Ｄ、−ＧのようなＰＰＡＲＡ転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（５２）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｍ２、ｒ３、ｍ４、ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２およびｇ２３よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、または８つ）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｍ２、ｒ３、ｍ４、ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２およびｇ２３ｈよりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも８０％の同一性を配列番号５２のヌクレオチド配列に対して有する。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは下記式（５３）：
Figure 0005646320
 ［式中、「Ａ」はアデニンヌクレオチドであり、「Ｃ」はシトシンヌクレオチドであり、「Ｇ」はグアニンヌクレオチドであり、「Ｔ」はチミンヌクレオチドであり、「Ｓ」はＧまたはＣヌクレオチドであることができ、「Ｎ」は何れかのヌクレオチドであることができ、「Ｙ」はＴ、またはＣであることができ、「Ｋ」はＴ、またはＧであることができ、小文字は場合により欠失させることができ、そして下付き文字は配列内のヌクレオチドの位置を表す］で表される２本鎖配列を含む。式は１本鎖を示しているが、当然ながら相補鎖が構造の部分として包含される。好ましい実施形態においては、式（５３）で表される配列を有するオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも約７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を配列番号５３のヌクレオチド配列に対して有している。そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＥＡＤ１転写因子に結合できる。特定の実施形態においては、そのようなオリゴヌクレオチドデコイはＴＥＡＤ２−４のようなＴＥＡＤ１転写因子に緊密に関連する１つ以上の転写因子に結合できる。
特定の実施形態においては、式（５３）で表されるオリゴヌクレオチドデコイはｓ２、ｃ３、ｔ４、ｔ５、ｇ６、ｙ７、ｋ８、ｇ９、ｙ１０、ｋ１１、ｃ１８、ｇ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３およびｎ２４よりなる群から選択される１つ以上（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７）のヌクレオチドの欠失を含む。特定の実施形態においては、ｓ２、ｃ３、ｔ４、ｔ５、ｇ６、ｙ７、ｋ８、ｇ９、ｙ１０、ｋ１１、ｃ１８、ｇ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３およびｎ２４よりなる群から選択される１つ以上のヌクレオチドの欠失を含むオリゴヌクレオチドデコイは少なくとも７５％の同一性を配列番号５３のヌクレオチド配列に対して有する。
別の配列との配列同一性の特定のパーセント（たとえば６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％）を有する２本鎖オリゴヌクレオチドとは、アラインされた場合に、比較している２つの配列において塩基の配置の一致のレベルをそのパーセントが決定することを意味する。このアライメントおよびパーセント相同性または同一性はローカルアライメントを可能にする当該分野で知られた何れかの適当なソフトウエアプログラムを用いて決定できる。ソフトウエアプログラムは配列の全体の長さを包含する必要なく２つの配列の間のローカル同一性の領域を発見できなければならない。一部の実施形態においては、そのようなプログラムはたとえば限定しないがＥＭＢＯＳＳペアワイズアライメントアルゴリズム（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ）より入手可能）、ＣｌｕｓｔａｌＷ プログラム（やはりＥｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ）より入手可能）、またはＢＬＡＳＴプログラム（ＢＬＡＳＴマニュアル，Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎａｔｌ Ｃｅｎｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｉｎｆ．，Ｎａｔｌ Ｌｉｂ．Ｍｅｄ．（ＮＣＩＢ ＮＬＭ ＮＩＨ），Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．およびＡｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）ＮＡＲ２５：３３８９−３４０２）を包含する。
当業者の知る通り、本発明により包含される配列は例示した配列とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下にハイブリダイズするものを包含する（たとえば配列番号１〜４２、４５、および４７〜５３）。核酸は、核酸の１本鎖が温度および溶液イオン強度の適切な条件下に他の１本鎖核酸にアニーリングできる場合に、他の核酸にハイブリダイズ可能である。ハイブリダイゼーション条件は当該分野で良く知られている。一部の実施形態においては、アニーリングは塩含有溶媒（たとえばＴｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液）中、変性温度（たとえば１００℃）から室温に至る温度の緩徐な低下の間におこる場合がある。
一般的に、本明細書に開示したオリゴヌクレオチドデコイは侵害受容シグナル伝達および／または対象（たとえば患者）の疼痛知覚に関与する遺伝子の発現を調節する転写因子に結合し、そして、たとえばこれによりそれを阻害するために使用してよい。特定の転写因子に結合するように設計された本明細書に開示したオリゴヌクレオチドデコイは転写因子により通常結合される内因性ゲノムＤＮＡ配列を模倣した核酸配列を有する。したがって、本明細書に開示したオリゴヌクレオチドデコイは遺伝子発現に必要な工程を阻害する。更にまた、本明細書に開示したオリゴヌクレオチドデコイは多くの異なる種類の転写因子に結合してよい。
本明細書に開示したオリゴヌクレオチドデコイは当業者に良く知られている方法（たとえばホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート、カーボネート、チオエーテル、シロキサン、アセトアミデートまたはカルボキシメチルエステル連結部のヌクレオチド間への取り込み）により化学修飾することにより、細胞および細胞外液（たとえば血清、脳脊髄液）内のヌクレアーゼによる分解を予防してよい。更にまた、オリゴヌクレオチドデコイはヌクレアーゼ分解を予防または遮蔽するヘアピンおよびダンベル構造を形成するように設計してよい。更にまた、オリゴヌクレオチドデコイは標的細胞中でエピソームの維持または構成的な複製をおこなうことができるより大型のプラスミドの一部分として挿入することにより、デコイ配列へのより長期の増強された細胞内曝露をもたらし、および／またはその分解を低減してもよい。したがって、オリゴヌクレオチドの安定性を増強するための当該分野で知られた何れかの化学的修飾または構造的な改変は本開示の範囲に包含される。一部の実施形態においては、本明細書に開示したオリゴヌクレオチドデコイはたとえばポリエチレングリコール重合体、ペプチド（たとえば蛋白質転座ドメイン）またはオリゴヌクレオチドデコイの治療作用を向上させる蛋白質に結合してよい。そのような修飾されたオリゴヌクレオチドデコイは細胞膜を優先的に通過する場合がある。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシド誘導体として提供される。特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは溶液（たとえば生理学的ｐＨを有する食塩水）中、または凍結乾燥した形態において、提供される。他の実施形態において、オリゴヌクレオチドデコイはリポソーム中で提供される。
特定の実施形態においては、１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイはキットにおいて提供される。特定の実施形態においては、キットはたとえば該１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイを使用することに関する説明書を包含する。特定の実施形態においては、該説明書は本発明の１つ以上の方法、たとえば疼痛を予防または処置するための方法、細胞における遺伝子発現を調節する方法、細胞における侵害受容シグナル伝達を調節するための方法、細胞における蛋白質分解を調節するための方法等を記載している。特定の実施形態においては、キットにおいて提供されるオリゴヌクレオチドデコイは凍結乾燥された形態で提供される。特定の関連する実施形態においては、凍結乾燥された１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイを含むキットは更に、該１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイを再懸濁するために使用できる溶液（たとえば薬学的に許容しうる食塩水）を含む。
本明細書に記載した２本鎖オリゴヌクレオチドは当該分野で知られた従来の方法により作成してよく、そしてしたがって、当業者のよく知るものである。
医薬組成物
本明細書に開示した医薬組成物は、患者への適切な投与のための形態を与えるために、薬学的に許容しうるビヒクルの適当な量と共に、好ましくは精製された形態における１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を含む。患者に投与する場合には、オリゴヌクレオチドデコイおよび薬学的に許容しうるビヒクルは好ましくは滅菌されている。オリゴヌクレオチドデコイを静脈内投与する場合には水が好ましいビヒクルである。食塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた特に注射用溶液のための液体ビヒクルとして使用できる。適当な薬学的ビヒクルは賦形剤、たとえば澱粉、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を包含する。本発明の医薬組成物は、所望により、少量の湿潤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有できる。更にまた、補助剤、安定化剤、濃厚化剤、潤滑剤および着色剤も使用してよい。
医薬組成物は従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥の加工処理により製造してよい。医薬組成物は薬学的に使用できる調製品への本明細書に開示した化合物の加工処理を容易にする１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を用いながら従来の態様において製剤してよい。適切な製剤は選択された投与経路に応じたものとなる。
本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、除放性製剤、座薬、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用に適する何れかの他の形態をとることができる。適当な薬学的ビヒクルの他の例は当該分野に記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１９版、１９９５参照）。
経口デリバリーのための医薬組成物は、たとえば錠剤、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、顆粒、粉末、乳液、カプセル、シロップ、またはエリキシル等の形態であってよい。経口投与される組成物は医薬品として摂取しやすい調製品を得るための１つ以上の任意の剤、たとえば甘味剤、たとえばフラクトース、アスパルテームまたはサッカリン、フレーバー剤、たとえばペパーミント、トウリョクジュ油、またはチェリー着色剤および保存料を含有してよい。更にまた、錠剤または丸薬の形態にある場合は、組成物は胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングすることにより延長された時間に渡る持続性の作用を可能にしてよい。経口組成物は標準的なビヒクル、たとえばマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を包含できる。そのようなビヒクルは好ましくは医薬品等級のものである。
経口用の液体調製品、たとえば懸濁液、エリキシルおよび溶液、適当な担体、賦形剤または希釈剤は、水、食塩水、アルキレングリコール（たとえばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（たとえばポリエチレングリコール）、油脂、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の弱酸性緩衝液（たとえば約５ｍＭ〜約５０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、またはアスコルビン酸塩）等を包含する。更にまた、フレーバー剤、保存料、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等も添加してよい。
他の経路を介した投与のための組成物もまた意図される。口内投与のためには、組成物は従来の態様において製剤される錠剤、ロゼンジ等の形態を取ってよい。ネブライザーおよび液体スプレー装置およびＥＨＤエアロゾル装置とともに使用する場合に適する液体剤型は典型的には薬学的に許容しうるビヒクルとともに化合物を包含することになる。好ましくは、薬学的に許容しうるビヒクルは液体、たとえばアルコール、水、ポリエチレングリコールまたは過フッ化炭素である。場合により、別の物質を添加することにより化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特製を改変してよい。好ましくはこの物質は液体、たとえばアルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸である。エアロゾル装置における使用に適する液体の薬剤溶液または懸濁液を製剤する他の方法は当業者の知る通りである（たとえばＢｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，５５６，６１１号を参照）。化合物はまた直腸用または膣用の組成物、たとえばカカオ脂または他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含有する座薬または貯留浣腸剤に製剤してもよい。前述の製剤に加えて、化合物はデポ調製品として製剤してもよい。そのような長時間作用性の製剤は移植（たとえば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与してよい。即ち、たとえば化合物は適当な重合体または疎水性の物質（たとえば許容可能な油脂中の乳液）またはイオン交換樹脂とともに、または貧溶解性の誘導体として、たとえば貧溶解性の塩として製剤してよい。
オリゴヌクレオチドデコイは上記した製剤の何れかにおいて、または何れかの他の適当な製剤において、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または水和物として包含されてよい。薬学的に許容しうる塩は実質的に親化合物の活性を保持しており、そして適切な塩基または酸との反応により製造してよく、そして、相当する親の形態よりも水性および他のプロトン性の溶媒中においてより可溶性の傾向を示して良い。
治療用途
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイおよび／またはその医薬組成物は、疼痛、限定しないがたとえば機械的疼痛（たとえば機械的痛覚過敏および／または異痛）、化学的疼痛、温度疼痛、慢性疼痛、亜慢性疼痛、急性疼痛、亜急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉疼痛、骨格疼痛、術後疼痛、関節炎の疼痛、および糖尿病性の疼痛に罹患している患者、たとえば動物（たとえば鳥類、哺乳類、霊長類、またはヒト）に投与する。更にまた、特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイおよび／またはその医薬組成物は、限定しないがたとえば術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉疼痛、および骨格疼痛を包含する疼痛に対抗する予防手段として動物のような患者に投与される。特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイおよび／またはその医薬組成物は、疼痛の１つの特徴の予防のために、疼痛の他の症状を同時に処置しつつ、使用してよい。
即ち、特定の実施形態においては、本発明は、本明細書に記載したオリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を疼痛に罹患した患者に投与することを含む患者における疼痛を処置する方法を提供する。関連する実施形態において、患者における疼痛を予防する方法が提供される。そのような方法は本明細書に記載したオリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を、それを要する患者（たとえば術後疼痛のような疼痛を発症する可能性のある患者）に投与することを含む。特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは神経傍に、硬膜上／硬膜周囲、髄腔内、または皮内に投与される。
特定の実施形態においては、本発明は、患者における疼痛を処置または予防するための方法を提供し、これはそれを要する患者に対し、オリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を投与することを含み、そしてこの場合、そのオリゴヌクレオチドデコイは転写因子ＡＰ１、ＥＴＳ１およびＳＴＡＴに結合しない。他の実施形態において、本発明は、患者における疼痛を処置または予防するための方法を提供し、これはそれを要する患者に対し、１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を投与することを含み、そしてこの場合、そのオリゴヌクレオチドデコイはＡＰ１、ＥＴＳ１、ＧＡＴＡおよびＳＴＡＴ転写因子よりなる群から選択される１つ以上の転写因子に結合するが、ただし、疼痛は椎間板障害に起因する下部背部痛ではない。
特定の実施形態においては、本発明は患者における侵害受容シグナル伝達および／または疼痛の知覚に関与する細胞中に存在する遺伝子の転写を調節するための方法を提供する。特定の実施形態においては、モジュレーションは遺伝子発現を抑制または抑止することを含む。他の実施形態においては、モジュレーションは遺伝子発現を安定化することを含む。更に他の実施形態においては、モジュレーションは遺伝子発現を活性化または誘導することを含む。特定の実施形態においては、遺伝子は侵害受容シグナル伝達に関与する。侵害受容シグナル伝達に関与する遺伝子は、限定しないがたとえば、膜蛋白質（たとえばイオンチャンネル、膜受容体等）、可溶性シグナル伝達分子（たとえば細胞内シグナル伝達分子または神経伝達物質）、合成酵素（たとえば神経伝達物質合成酵素）、および転写因子をコードする遺伝子を包含する。そのような遺伝子の特定の例は限定しないがたとえば、ＢＤＫＲＢ２、ＨＴＲ３Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＢＤＮＦ、ＧＲＭ５、ＮＯＳ１、ＧＣＨ１、ＣＤＫ５Ｒ１、ＣＡＣＮＡ１Ｂ、Ｐ２ＸＲ３およびＰＮＭＴを包含する。
他の実施形態において、本発明は細胞における侵害受容シグナル伝達を調節するための方法を提供する。特定の実施形態においては、モジュレーションは侵害受容シグナル伝達を抑制または抑止することを含む。特定の実施形態においては、細胞における侵害受容シグナル伝達を調節することは、該細胞における侵害受容シグナル伝達に関与する蛋白質の蛋白質分解を調節、たとえば増大させること含む。たとえば、以上に高値のプロテアソーム活性は神経可塑性の強度の不全（即ち疼痛の主要な細胞特徴）に関連付けられている。ＥＧＲ１は選択されたプロテアソーム因子の発現を抑止することがわかっており、即ち、ＥＧＲ１依存性侵害受容シグナル伝達活性を制限することは疼痛を処置することに該当する。更にまた、ニュートロフィンは侵害受容シグナル伝達をトリガーする疼痛ニューロンの特定の受容体を活性化する。ＵＳＦ因子は疼痛を誘導できる２つの主要なニューロトロフィンであるＣＧＲＰおよびサブスタンスＰの発現を活性化する。ＵＳＦ因子を阻害することは、侵害受容シグナル伝達を阻害するための潜在的な手順である。特定の実施形態においては、モジュレーションは侵害受容シグナル伝達の阻害剤の活性化を含む。
更に他の実施形態においては、本発明は細胞における侵害受容シグナル伝達に関与する蛋白質の蛋白質分解性の分解を調節、たとえば増大させるための方法を提供している。特定の実施形態においては、蛋白質分解のモジュレーションはプロテオソーム機能の刺激を含む。特定の実施形態においては、蛋白質は侵害受容シグナル伝達に関与している。侵害受容シグナル伝達に関与する蛋白質は、限定しないがたとえば膜蛋白質（たとえばイオンチャンネル、膜受容体等）、可溶性シグナル伝達分子（たとえば細胞内シグナル伝達分子または神経伝達物質）、合成酵素（たとえば神経伝達物質合成酵素）、および転写因子を包含する。そのような蛋白質の特定の例は限定しないがたとえば、ＢＤＫＲＢ２、ＨＴＲ３Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＢＤＮＦ、ＧＲＭ５、ＮＯＳ１、ＧＣＨ１、ＣＤＫ５Ｒ１、ＣＡＣＮＡ１Ｂ、Ｐ２ＸＲ３およびＰＮＭＴを包含する。
特定の実施形態においては、種々の方法の細胞がインビボで（たとえば疼痛に罹患しているか疼痛に罹患する可能性のある患者において）提供される。インビボで提供される細胞は限定しないがたとえば脊髄神経節および／または脊髄を包含する種々の場所に存在できる。他の実施形態において、種々の方法の細胞はインビトロで（たとえばペトリ皿中に）提供される。細胞は侵害受容シグナル伝達に関与する何れかの細胞、限定しないがたとえばニューロン（たとえば脊髄神経節および／または脊髄由来の、または交感神経系由来の疼痛ニューロン）、膠細胞、組織支持細胞（たとえば線維芽細胞）、免疫細胞、または細胞系統由来の細胞（たとえばＰＣ１２細胞）であることができる。
投与方法および投薬量
疼痛の処置または予防のための本発明の方法は、そのような処置または予防を必要とする患者へのオリゴヌクレオチドデコイまたはその医薬組成物の投与を必要とする。化合物および／またはその医薬組成物は何れかの都合のよい経路、たとえば注入または瞬時注射により、上皮または粘膜皮膚ライニング（たとえば口腔粘膜、直腸および腸の粘膜等）を介した吸収により、または経口により投与してよい。投与は全身または局所であることができる。種々の送達系が知られており、たとえば化合物および／またはその医薬組成物を投与するために使用できるリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等の中へのカプセル化が挙げられる。投与の方法は限定しないがたとえば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜上／硬膜周囲、経口、舌下、鼻内、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入または特に耳、鼻、眼、または皮膚への局所投与を包含する。特定の実施形態においては、１つより多いオリゴヌクレオチドデコイを患者に投与する。投与の好ましい様式は専門家の判断に委ねられ、そして部分的には医学的状態の部位に依存することになる。
特定の実施形態においては、処置を必要とする領域に局所的に１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイを投与することが望ましい場合がある。これはたとえば限定しないが、手術中の局所注入、局所適用（たとえば手術後の包帯と組み合わせて）、注射により、カテーテルを使用することにより、座薬を用いることにより、またはインプラントを用いることにより達成してよく、該インプラントは多孔質、非多孔質、またはゼラチン性の物質、たとえば膜、たとえばシアラスティックな膜、または繊維である。一部の実施形態においては、投与は疼痛の部位（たとえば以前、現在、または予測される部位）への直接の注射により行うことができる。
特定の実施形態においては、何れかの適当な経路、限定しないがたとえば脳室内、髄腔内、神経周囲および／または硬膜上／硬膜周囲の注射により、神経系内に１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイを導入することが望ましい場合がある。脳室内注射はたとえばＯｍｍａｙａリザーバのようなリザーバに連結した脳室内カテーテルにより容易に行える場合がある。
たとえば吸入器またはネブライザーおよびエアロゾル化剤を用い他製剤の使用によるか、またはフッ化炭素または合成肺用界面活性剤中の灌流剤による肺投与もまた使用できる。
患者における疼痛の処置または予防において有効となるオリゴヌクレオチドデコイの量は状態の特定の性質に応じたものとなり、そして当該分野で知られた標準的な臨床手法により決定できる。更にまた、インビトロまたはインビボの試験を場合により使用することにより最適な用量範囲の発見に役立てて良い。投与されるオリゴヌクレオチドデコイの量は、当然ながら、種々の要因中で特に処置対象の患者、患者の体重、苦痛の重症度、投与の態様、および処方する医師の判断に応じたものとなる。特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイの単回用量は体重キログラム当たりオリゴヌクレオチドデコイ約５μｇ〜５ｍｇ、５０μｇ〜２．５ｍｇ、１００μｇ〜１ｍｇ、２５０μｇ〜７５０μｇ、または約５００μｇを含む。
好ましくは、剤型は一日当たり２回以下、より好ましくは一日当たり１回のみ患者に投与するように適合される。投薬は単剤として、または他剤との組み合わせにおいておこなってよく、そして疼痛の効果的な処置または予防のために必要とされる長期にわたり継続してよい。
併用療法
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイおよび／またはその医薬組成物はオリゴヌクレオチドデコイを含むがそれに限定されない少なくとも１つの他の治療薬との併用療法において使用できる。オリゴヌクレオチドデコイおよび／またはその医薬組成物および治療薬は相加的、またはより好ましくは相乗的に作用できる。一部の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイおよび／またはその医薬組成物は別のオリゴヌクレオチドデコイを包含する別の治療薬の投与と同時に投与される。他の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイまたはその医薬組成物は別のオリゴヌクレオチドデコイを包含する別の治療薬の投与の前または後に投与される。
実験プロトコル
本発明は更に以下の実験プロトコルを参照することにより定義される。材料および方法の両方に対する多くの変更が本発明の範囲を外れることなく実施してよいことは当業者の知る通りである。
実験モデルは、ニューロン細胞系統、一次脊髄神経節（ＤＲＧ）、および／または脊髄ニューロンに対して、疼痛遺伝子のモジュレーションをトリガーすることが分かっているプロ炎症メディエーター（たとえば神経成長因子、インターロイキン−１β、ブラジキニン、セロトニン、サブスタンスＰ等）の組み合わせを適用することにより疼痛の状況を模倣することより成る。疼痛遺伝子の発現のプロファイリングは、数種の実験状況、限定しないがたとえば、２本鎖オリゴヌクレオチド処置を伴うか伴わない以下のプロ炎症メディエーター刺激における半定量的逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ｓｑＲＴ−ＰＣＲ）により実現される。実験の概要を以下に示す。
Figure 0005646320
 細胞をインビトロ培養し、そして限定しないがたとえば下記：
・正常な遺伝子発現に関する対照として、無処置；
・後続する基底遺伝子発現の作用を計測するためのオリゴヌクレオチドデコイ処置；
・疼痛遺伝子発現を変えることによるインビボの疼痛状況を模倣するためのプロ炎症メディエーターの処置；および、
・後続する疼痛様状況のモジュレーションのレベルを計測するためのプロ炎症メディエーター＋オリゴヌクレオチドデコイの二重処置；
を包含する独立した状況に付してよい。
処置後、細胞を収集し、そしてＲＮＡを抽出する。疼痛遺伝子発現レベルは、恐らくは、半定量的ＲＴ−ＰＣＲにより計測され、そして、各情況の発現プロファイルを相互に比較する。
オリゴヌクレオチドデコイ処置はニューロン細胞系統、ＤＲＧ、および／または脊髄ニューロンにおける配列番号１〜４５から選択される配列の１つ以上のオリゴヌクレオチドデコイのトランスフェクション（同時、または未だ決定されていない時間間隔における順序による）よりなる。細胞系統は、限定しないがたとえば、ＰＣ１２細胞 （ＮＧＦ−分化を伴うか伴わない）、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、Ｗｅｒｉ細胞、Ｈｅｌａ、ＨＥＫ２９３、Ｆ−１１、ＮＳ２０Ｙ、およびＮＤ７／２３細胞、または選択して良い１つ以上の遺伝子を発現している何れかの他の細胞系統（たとえばＡＣＣＮ１−３、ＢＤＫＲＢ１−２、ＢＤＮＦ、ＣＡＣＮＡ１Ｇ−Ｈ、ＣＡＬＣＡ、ＧＲＩＮ１、ＧＲＭ１、ＧＲＭ５、ＨＴＲ１−３、ＮＴＲＫ１、Ｐ２ＲＸ３、ＰＬＣ、ＰＲＫＣ、等）を包含する。１つ以上のトランスフェクションを同じ単一の（またはセットの）オリゴヌクレオチドデコイを含むか含まない、細胞の同じセットに適用する。細胞、即ち細胞系統または一次ニューロンをオリゴヌクレオチドデコイ処置後のある時点において収集する（たとえば処置後２４または４８時間）。トランスフェクション効率は恐らくは蛍光色素のような染料による標識されたオリゴヌクレオチドデコイの取り込みを追跡することにより計測される。効率は標識されたオリゴヌクレオチドデコイを含有する全細胞のパーセントとして示す。
培養された細胞はオリゴヌクレオチドデコイの処置後に収集し、そしてそれらのＲＮＡを抽出する。抽出されたＲＮＡを逆転写によりｃＤＮＡないに形質転換する。内因性ｍＲＮＡの量を反映している各々の選択された遺伝子のｃＤＮＡの量をＰＣＲにより計測する。ＰＣＲ反応産物の同じ量を臭化エチジウムまたはＤＮＡ検出に適する何れかの他の適当な薬剤で飽和したアガロースゲル上にロードする。ＤＮＡの検出はＵＶランプまたは何れかの他の適当な装置の下に実施し、そしてゲル画像を定量ソフトウエアを用いて分析する。各ＰＣＲ反応中に生成したＤＮＡの量は、細胞中に元から存在していたＲＮＡの総量を反映しているハウスキーピング遺伝子（たとえばＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ）に由来する対照ＰＣＲ反応により生成したＤＮＡの量に基づいて正規化する。オリゴヌクレオチドデコイ処置を伴った、そして伴わない、各遺伝子に関して得られた比のシグナル／対照の値の比較により、遺伝子の発現のレベルに対する各オリゴヌクレオチドデコイの影響の相対的計測が行われる。
ミスマッチ（たとえば配列番号４６にアニーリングした配列番号４３、本明細書においては以後配列番号４３／４６と称する）、スクランブル、および／または突然変異した２本鎖オリゴヌクレオチドを用いた対照実験を並行して実施することにより、計測された作用が各オリゴヌクレオチドデコイに特異的なものであることを確認する。オリゴヌクレオチドデコイ処置後の細胞の生存性を計測してよい。
オリゴヌクレオチドデコイと比較するために非ステロイド抗炎症剤またはコキシブ類のような現在の疼痛用薬剤と共に同じ手順を用いてよい。
特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドデコイは患者における侵害受容シグナル伝達および／または疼痛知覚に関与する場合がある１つ以上の遺伝子の阻害および／または誘導を包含するがこれらに限定されない発現パターンにおける作用をもたらす。特定の実施形態においては、阻害された遺伝子はプロ疼痛因子、たとえばプロ炎症メディエーターの受容体をコードする場合があり、そして活性化された遺伝子は抗疼痛因子、たとえばオピオイド受容体をコードする場合がある。
鎖アニーリング
相補鎖の対よりなるオリゴヌクレオチドデコイの場合、相補鎖は食塩水緩衝液、たとえばＴｒｉｓ−ＥＤＴＡ（ＴＥ）中において等モル濃度でアニーリングされる。標準的な操作法は、相補鎖に応じて変動してよい時間にわたり高い変性温度（たとえば１００℃）に両方の鎖の溶液を維持すること、その後、溶液がアニーリングの低温（たとえば２０℃）に到達するまで温度を緩徐に低下させること（たとえば０．３〜１℃／分）を包含する。相補鎖の適切なアニーリングは何れかの適当な標準的な手法、限定しないがたとえば、非変性ポリアクリルアミドゲル上でアニーリングしたオリゴヌクレオチドの試料を未アニーリングのものの隣で泳動させることにより確認して良い。自己アニーリングしているオリゴヌクレオチドデコイに関しては、同じプロトコルを追従する。
細胞培養
ＤＲＧおよび／または脊髄の細胞を動物（たとえば哺乳類、たとえばラットまたはマウス）から収集することができ、そしてニューロンは３７℃においてコラゲナーゼ（たとえばＩＩ型コラゲナーゼ）を用いながら新しく解離させることができる。そのような態様において単離した細胞を適当なペトリ皿（たとえばコラーゲンコーティング）上にプレーティングできる。ニューロンを適切な培地の培養物（たとえばＤＭＥＭ）中に維持する。細胞系統を解凍し、そして入手元の推奨に従って十分な培地およびペトリ皿中に維持する。細胞は典型的には３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞系統は入手元の推奨に従って培養する。
本発明は更に、限定的とみなしてはならない以下の実施例により説明される。
実施例１
本発明のオリゴヌクレオチドデコイは限定しないが表１に示す配列を包含する。一般的に、オリゴヌクレオチドデコイは表中に示した配列を相補配列にアニーリングすることにより形成する。ミスマッチの２本鎖オリゴヌクレオチドを形成するためには、表中に示した配列を、部分的にのみ相補である配列にアニーリングすることができる。例えば、配列番号４３を配列番号４６にアニーリングすることにより後述する実施例に記載するミスマッチ配列である配列番号４３／４６を形成することができる。
Figure 0005646320
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 実施例２：ＥＧＲ１オリゴヌクレオチドデコイ配列の親和性および特異性
ＥＧＲ１転写因子に結合するように設計されている配列番号３は本発明のオリゴヌクレオチドデコイのクラスに典型的な構造を有している。配列番号３の構造は、５’から３’の順に、５’フランキング配列、第１の転写因子結合部位、リンカー配列、第２の転写因子結合部位、そして３’フランキング配列を包含する。配列番号３と９４％の同一性および同じ基本構造を有する配列番号４０は、配列番号３よりも良好にＥＧＲ１に結合することがインシリコで予測されている。配列番号４０の薬理学的分析をＥＧＲ１結合の検出に特異的な転写因子のＥＬＩＳＡキットを用いながら実施した。転写因子ＥＬＩＳＡ技術の感度は古典的なＥＭＳＡ実験よりも１０倍高感度であり、転写因子デコイの詳細な薬理学的試験を可能にする。
配列番号４０のフォワードおよびリバース鎖の適切なアニーリングを図１Ａに示す通り２．５％アガロースゲル上で確認した。結合実験はＴＰＡ刺激Ｋ−５６２細胞の核抽出物中に存在するＥＧＲ１のヒト型（ｈＥＧＲ１）を用いて実施した。例えば図１Ｂを参照できる。
配列番号４０および配列番号４１を用いた定量的競合的ＥＬＩＳＡによれば、配列番号４０は図２Ａに示す通り強力なｈＥＧＲ１結合活性を示している。本発明者等の実験の内容においては、半阻害濃度（ＩＣ５０）の値は、競合物質の非存在下に計測したプローブ結合の５０％阻害を与える競合物質の濃度を示し、即ち、配列の相互に対向する相対的な親和性の尺度となる。結果は２つのＥＧＲ１転写因子結合部位を含有する配列番号４０が単一のＥＧＲ１転写因子結合部位を含有するコンセンサス配列番号４１と同様のｈＥＧＲ１に対する相対的親和性を有していることを示しており、ＩＣ５０はそれぞれ２１５ｎＭおよび２５０ｎＭである。
本発明者等は、配列番号３に７０％相同であるが配列番号３中に存在する２つのＥＧＲ１転写因子結合部位の特定の融合物を包含している配列番号４２が単一のコンセンサス配列である配列番号４１よりも２倍高値のＥＧＲ１に対する親和性を有していることを発見しており、ＩＣ５０は９９ｎＭであった。図２Ａを参照できる。
結晶構造の実験によれば、単一のＥＧＲ１蛋白質は３つの亜鉛フィンガードメインを介して自身のコンセンサス結合配列に結合できることが示されている。蛋白質−蛋白質相互作用はＤＮＡ結合活性を直接変化させることができることが知られており、それはＡＰ１因子であるｃ−ｊｕｎおよびｃ−ｆｏｓに関して明らかにされており、その場合、ｃ−ｊｕｎ：ｃ−ｆｏｓ２量体はｃ−ｊｕｎ：ｃ−ｊｕｎ２量体よりも５〜３０倍良好にＡＰ１応答エレメントに結合する。制約されることを意図しないが、配列番号４２中に存在する２つのＥＧＲ１転写因子結合部位の融合がＥＧＲ１因子間の蛋白質−蛋白質相互作用を誘導し、これによりそれらのＤＮＡ結合親和性を相互に増大させると本発明者等は考える。何れの場合においても、既知結合配列と比較してＥＧＲ１に対する配列番号４２の極めて高い親和性は、配列番号４２をｈＥＧＲ１の医薬品阻害剤として極めて魅力的なものとしている。
本発明者等のＥＬＩＳＡ実験における非特異的オリゴヌクレオチド結合作用の非存在は、図１Ｃに示す通りミスマッチ配列である配列番号４３／４６に結合するＥＧＲ１が欠如していることにより明らかにされている。更にまた、ＥＧＲ１と構造的に関連しており、そしてＥＧＲ１コンセンサス結合配列と同様のＧＣリッチのＤＮＡ配列に結合することができるＳＰ１およびＷＴ１転写因子は、ＥＧＲ１オリゴヌクレオチドデコイには殆ど結合しなかった。ｈＳＰ１結合を検出するＥＬＩＳＡ実験によれば、配列番号４０はＳＰ１特異的オリゴヌクレオチドデコイである配列番号１１と比較してＳＰ１には殆ど結合せず、ＯＤ値は８０％以下であった。図２Ｂ（上側パネル）を参照できる。更にまた、競合実験によれば配列番号４２は図２Ｂの上側および下側パネルに示す通り、大過剰濃度においてもｈＳＰ１に効率的に結合していない。同様の親和性欠如がｈＷＴ１へのＥＧＲ１オリゴヌクレオチドの結合に関しても観察されている。図２Ｂの上側および下側パネルを参照できる。
総括すれば、薬理学的実験により、配列番号４２は、（ｉ）それが単一コンセンサス結合部位デコイ（配列番号４１）および二重コンセンサス結合部位デコイ（配列番号４０）の両方と比較してｈＥＧＲ１に対して高値の相対的親和性を有しており、そして（ｉｉ）それが高度に特異的であることから、強力なｈＥＧＲ１阻害剤化合物であることがわかった。
実施例３：細胞におけるｈＥＧＲ１転写活性の阻害
ヒト細胞におけるｈＥＧＲ１転写活性を阻害する配列番号４０および配列番号４２の能力を、ＣＤＫ５Ｒ１遺伝子発現に対するそれらの作用を介して計測した。ＣＤＫ５Ｒ１はＣＤＫ５キナーゼの活性化物質である。両方とも末梢炎症後の疼痛ニューロンにおいてアップレギュレートされ、そして著明にはカプサイシン受容体ＴＲＰＶ１のホスホリル化を介して侵害受容シグナル伝達を調整する。ｈＥＧＲ１はヒトＨＬ６０細胞においてＣＤＫ５Ｒ１プロモーターに直接結合し、そして１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３による細胞分化の後のそのアップレギュレーションを制御する。ＨＬ６０細胞におけるデコイとして使用される天然のＣＤＫ５Ｒ１プロモーターのセグメントはＣＤＫ５Ｒ１の発現を阻害することが既に知られている。本発明者等は、本発明者等のデコイ配列がｈＥＧＲ１活性を阻害する効率を、ＨＬ６０細胞分化後にそれらがもたらすＣＤＫ５Ｒ１の阻害のレベルを計測することにより評価した。ＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現レベルはｓｑＲＴ−ＰＣＲ（例えば図３Ａ参照）により計測し、そして半阻害濃度ＩＣ５０は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３分化後に計測される最大ＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現レベルの５０％阻害をもたらすために必要なデコイ濃度を指す。
本発明者等は図３Ｂに示す通り、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３適用後のＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現レベルのアップレギュレーション、並びにＨＬ６０細胞におけるｈＥＧＲ１の存在を確認した。ＨＬ６０細胞への本発明者等のデコイ配列の高いトランスフェクション収率（７０％）を図３Ｃに示す。図３Ｄは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３処置単独と１μＭ以下の濃度のデコイ配列との組み合わせの間で死滅細胞数において如何なる有意差も観察しなかったことを示しており、ＨＬ６０細胞におけるＥＧＲ１デコイの毒性の欠如を明らかにしている。
本発明者等のｈＥＧＲ１デコイ配列を用いて実施した２５０ｎＭ〜２μＭの用量応答実験を図４Ａに示す。配列番号４０および配列番号４１は同様のＩＣ５０を有し、値はそれぞれ５４４ｎＭおよび５２９ｎＭであった。これは、２つの配列が概ね同じ結合親和性をｈＥＧＲ１に対して示すという事実と直接一致している。配列番号４２は他のデコイよりもＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現の阻害において３倍以上有効であり、ＩＣ５０＝１５０ｎＭであり、ｈＥＧＲ１に対するその高値の親和性を反映していた。配列番号４０および配列番号４２の示差的ＩＣ５０を示しているアガロースゲル上のＣＤＫ５Ｒ１ｍＲＮＡ発現の検出の典型的な像を図４Ｂに示す。これらのデータはｈＥＧＲ１デコイ配列の相対的親和性とそれらの細胞の観点からの効率の間の直接の関連性を明らかにしており、そして、ｈＥＧＲ１阻害剤としての、および疼痛を処置するための、配列番号４２の治療上の潜在能力を更に確認するものである。
配列番号４２の活性の特異性を２つの方法を用いて確認した。第１に、本発明者等は、ミスマッチ配列である配列番号４３／４６におけるＣＤＫ５Ｒ１発現阻害の非存在を確認しており、これは非特異的ヌクレオチド曝露作用の欠如を示している。図３Ｅの左側パネルを参照できる。第２に、本発明者等は、配列番号４２の活性の特異性を、自身のプロモーター内でｈＥＧＲ１応答エレメントを欠いており、そしてＨＬ６０細胞においてｈＥＧＲ１により調整されることが知られていない抗アポトーシス遺伝子であるＢＬＣ２の調整に対するその作用の欠如を示すことにより、確認した。以前の観察と合致して、本発明者等はＨＬ６０分化の後のＢＣＬ２ｍＲＮＡの発現のダウンレギュレーションを計測しており、そしてこのダウンレギュレーションは配列番号４２オリゴヌクレオチドデコイ処置により改変されなかった。図３Ｅの右側パネルを参照できる。
実施例４：疼痛遺伝子発現の阻害
ＰＣ１２は、それらがＮＧＦまたはｃＡＭＰ上昇化合物のようなプロ炎症メディエーターに応答して内因性疼痛ニューロンと同様の態様において多くの疼痛遺伝子を発現および調整することから、疼痛シグナル伝達経路を研究するためのモデルとして広範に使用されている褐色細胞腫細胞である。本発明者等は疼痛遺伝子発現プロファイルに対する配列番号４２デコイの処置の作用を計測した。本発明者等は１１種の疼痛遺伝子を、（ｉ）多数の疼痛症候群におけるそれらの重要な役割、（ｉｉ）疼痛シグナル伝達経路に沿ったそれらの異なる位置、および（ｉｉｉ）内因性疼痛ニューロンの間のそれらの発現の調整とＰＣ１２細胞との間の強力な平行性に基づいて選択した。それらは４種の遺伝子のクラス、即ち：イオンチャンネル（Ｓｃｎ９ａ、Ｃａｃｎａ１ｂ）、膜受容体（Ｇｒｍ５、Ｂｄｋｒｂ２、Ｐ２ｒｘ３、Ｈｔｒ３ａ）、シグナル伝達および神経伝達物質合成酵素および関連の蛋白質（Ｃｄｋ５ｒ１、Ｇｃｈ１、Ｐｎｍｔ、Ｎｏｓ１）および神経伝達物質（Ｂｄｎｆ）に属する。
本発明者等は図５Ａに示す通りＨＬ６０細胞と比較した場合にＰＣ１２（８０％）細胞において同様のトランスフェクション収率を得た。図５Ｂは配列番号４２のデコイの処置の存在下および非存在下における、Ｇａｐｄｈ発現レベルに対して規格化した選択された疼痛遺伝子の基礎発現レベルを示す。結果はＢｄｋｒｂ２、Ｈｔｒ３ａおよびＳｃｎ９ａの基礎発現が配列番号４２処置により強力に疎外されることを示している。興味深いことに、遺伝子３種全てが膜蛋白質をコードしており、２つが受容体、１つがイオンチャンネルであった。他の遺伝子発現レベルに対する影響が無いことは、ＰＣ１２細胞におけるＥＧＲ１デコイ処置の特異性を強調するものである。
別の実験において、本発明者等はＥＧＲ１を動員することが知られている２種の疼痛模倣刺激物質であるＮＧＦおよびフォルスコリンをＰＣ１２細胞に処置した。ＮＧＦはＥＧＲ１の発現を誘導し、そしてフォルスコリンはＰＣ１２細胞におけるＥＧＲ１活性に対する許容性因子として機能する。ＰＣ１２細胞のＮＧＦ／フォルスコリン処置後２４時間において、本発明者等はＢｄｎｆ、Ｇｒｍ５、Ｓｃｎ９ａ、Ｎｏｓ１、Ｇｃｈ１、Ｃｄｋ５ｒ１およびＰｎｍｔを包含する検査した１１遺伝子のうち７種の有意なアップレギュレーションを観察した。本発明者等の結果はＮＧＦ曝露後のＰＣ１２細胞におけるそのような疼痛遺伝子のアップレギュレーションを示す数種の他の試験と合致している。配列番号４２の処置はＳｃｎ９ａ、Ｎｏｓ１、Ｇｃｈ１、Ｃｄｋ５ｒ１およびＰｎｍｔを包含する遺伝子５種の内因性アップレギュレーションを完全に予防した。興味深いことに、Ｓｃｎ９ａを除くこれらの遺伝子の全てが酵素関連蛋白質をコードしている。配列番号４２処置の２つの補足的な作用、即ち基礎発現の阻害およびアップレギュレーションブロックを示すアガロースゲル上の疼痛遺伝子ｃＤＮＡ検出の典型的な像を図５Ｄに示す。本発明者等は図５Ｅに示す通り２つの疼痛遺伝子に対するミスマッチ配列である配列番号４３／４６による阻害が存在しないことを示すことによりＰＣ１２細胞における非特異的オリゴヌクレオチドの曝露の作用がないことを確認した。
配列番号４２は、２つの異なるレベル、即ち基礎転写および疼痛誘導アップレギュレーションに対する１１種の疼痛遺伝子のうち７種の発現レベルを阻害する。２種の作用は遺伝子の異なるクラスに対して作動する可能性があるが、その理由は、本発明者等の小規模な実験において、基礎転写レベルは本質的に膜蛋白質のみにおいて阻害され、疼痛様条件下では疼痛関連遺伝子の通常のアップレギュレーションは本質的には酵素をコードしている遺伝子のみにおいて阻害された。調整された遺伝子の高い比率およびそれらの補足的な性質は、疼痛におけるＥＧＲ１の重要性を反映しており、そしてＥＧＲ１の非存在下では主要な疼痛症候群は維持されないことを明らかにしている動物ノックアウトおよびアンチセンス試験と合致している。治療上の期待の観点からは、配列番号４２を使用しながらＥＧＲ１活性を阻害することの利点は、疼痛シグナル伝達経路の多数の工程において活性である疼痛遺伝子の多数の発現を同時に調節する能力である。例えば、配列番号４２のユニークな処置は疼痛シグナルを知覚するＢＤＲＫＤ２のような受容体、ニューロン内部で疼痛シグナルをリレーするＳＣＮ９Ａのようなイオンチャンネル、およびニューロン間でのそのシナプス伝達に参加するＧＣＨ１のような神経伝達物質合成酵素を同時に阻害するために十分であるのに対し、通常は複合体の多剤療法の手順がそのような異なる標的に同時に影響するためには必要となる。総括すれば、ＥＧＲ１依存性の疼痛遺伝子の発現に対する配列番号４２の強力な阻害作用を示す実験データは、疼痛処置に対するその治療上の潜在能力を明らかにしている。
実施例５：相補デコイ試験
本発明者等は（ｉ）疼痛遺伝子の発現の柔軟性において重要でありＥＧＲ１の役割を補完する最初期遺伝子であるＣＲＥＢ／ＡＴＦおよびＮＦＡＴ、および（ｉｉ）ニューロン疼痛遺伝子の基礎発現および組織特異的発現の維持において重要なＡＭＬ１およびＳＰ１因子を包含する異なる役割を有する転写因子をターゲティングする数種の他のオリゴヌクレオチドデコイ配列を分析した。
図６ＡはＣＲＥＢ／ＡＴＦをターゲティングする配列番号４、ＳＰ１をターゲティングする配列番号１１、ＲＵＮＸ１をターゲティングする配列番号１２、およびＮＦＡＴをターゲティングする配列番号１５に関するＥＬＩＳＡ実験を示している。グラフはプローブ単独として、またはそれぞれの競合物質の存在下に使用した何れかのビオチニル化型を用いて各配列に対して得られた結合ＯＤ値を示す。バックグラウンドより高値の結合ＯＤにより示される通り、全ての配列がそれらのターゲティングされた因子に結合した。１つの配列と別のものとの結合ＯＤの相違は、恐らくは、ＥＬＩＳＡ検出のために使用された抗体の個々の性質とは別に、核抽出液内の各転写因子の性質における、そして、それらの相対的な活性化のレベルにおける相違を反映していると考えられる。各配列につき競合物質の存在下に観察された結合阻害は、それらの各々の標的に対するそれらの特異性を示している。
配列の３つの治療上の潜在能力を、配列番号４２に関して記載した通り、ＰＣ１２細胞において評価した。ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＮＦＡＴおよびＲＵＮＸ因子の存在はＰＣ１２細胞において以前に記載した。配列番号４、配列番号１２、および配列番号１５デコイ処置の前後における疼痛遺伝子の発現レベルを表２Ａに示す。図６Ｂは疼痛様条件下に計測したオリゴヌクレオチドデコイ処置の作用を示す。各配列は基礎および疼痛様の条件下の両方において多数の遺伝子の発現を阻害した。表２Ａおよび２Ｂ、図６Ｂを参照できる。例えば、ＣＲＥＢ／ＡＴＦ転写因子をターゲティングする配列番号４はＢｄｋｒｂ２、Ｇｒｍ５、Ｈｔｒ３ａ、ＰｎｍｔおよびＮｏｓ１の基礎発現を阻害しており、そしてＳｃｎ９ａ、Ｃｄｋ５ｒ１、ＰｎｍｔおよびＮｏｓ１のアップレギュレーションを予防する。本発明者等は疼痛遺伝子発現の調整に渡るデコイ配列の阻害プロファイルの一部オーバーラップを観察した。そのような重複性は、単一のものによるのではなく転写因子のスカホールドにより遺伝子発現が制御されること、そして全ての検討した因子が疼痛シグナル伝達に関与していることを鑑みれば、意外なことではない。遺伝子発現の調整における転写因子の各々のインビボにおけるそれぞれの関与は、それが発現される、そしてその全般的活性においては複雑な疼痛シグナル伝達経路の統合から生じる、疼痛ニューロンの型に依存していると考えられる。従って、特定のデコイの治療上の妥当性は疼痛の症候群、強度および病期に応じたものとなる場合がある。
一部の重要な疼痛遺伝子、例えば疼痛ニューロンにおける作用の潜在能力の発生において重要であるＳｃｎ９ａ（例えばＳｃｎ９ａにおけるノンセンスの突然変異は疼痛に対する非感受性を発生させる）は、転写調整に対して極めて感受性である。ＮＧＦおよびフォルスコリン処置後のＳｃｎ９ａのアップレギュレーションは３つの最初期遺伝子
Ｅｇｒ１、Ｃｒｅｂ／ＡｔｆおよびＮｆａｔを包含する転写ネットワークに関与していると考えられる。これらの因子の単一のものの活性が本発明者等のデコイ配列の１つにより阻害される場合、調整は失われる。これは、所定の遺伝子の発現をその調整に関与する転写因子のすべてをターゲティングすることを必要とせずに抑制してよいため、デコイ法の重要な潜在的な治療上の利点をもたらすものである。
総括すれば、これらの実験は、本発明者等のデコイ配列が疼痛治療のためのユニークな特徴である多数の疼痛遺伝子を同時に阻害する潜在能力を有していることを明らかにしている。
実施例６：複合オリゴヌクレオチドデコイ
重複性の特定のレベルが転写因子活性の間で作動すると考え、本発明者等はＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦおよびＮＦＡＴの同時疎外のために複合デコイ配列である配列番号４５を開発した。そのような配列の利点はニューロン形成性に関与し、そして疼痛の感覚のために重要な補完的シグナル伝達経路を統合している３つの主要な最初期遺伝子の同時阻害である。多くの代謝生成物産生疼痛受容体（例えばＮＧＦ受容体ＮＴＲＫ１／ＮＧＦＲ）により活性化されるＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路のようなシグナル伝達キナーゼはＥＧＲ１を動員しつつ、カルシウム−およびカチオン性チャンネルにより動員されたカルシウムシグナル伝達経路はＣＲＥＢおよびＮＦＡＴを活性化する。配列番号４５の配列は、５’から３’の順に、ＥＧＲ１、ＣＲＥＢ／ＡＴＦおよびＮＦＡＴに対する転写因子結合部位であり、これらの各々は配列番号３（ＥＧＲ１）、配列番号４（ＣＲＥＢ／ＡＴＦ）、および配列番号１５（ＮＦＡＴ）の個々の応答エレメントから選択される。
各因子に対する配列番号４５の結合特性を図７Ａ、Ｂに示す。配列番号４１および配列番号４５を用いた平行ＥＬＩＳＡ競合実験によれば、ＥＧＲ１に対するこの複合配列の相対的結合親和性はオリゴヌクレオチドデコイ配列番号４１と同様に高値であることがわかる。更にまた、配列番号４５処置により誘導されたＨＬ６０細胞におけるｈＥＧＲ１活性の阻害は配列番号４１により誘導された阻害（図７Ｃ）とマッチしており、両方ともオーバーラップする用量応答曲線を有している。これらの結果は細胞の効率がＥＬＩＳＡ実験において計測された相対的親和性に直接関連しているという本発明者等の以前の観察事例と合致している。最後に、さらなるＥＬＩＳＡ競合実験によれば、ｈＥＧＲ１への結合に加えて、配列番号４５は同様にｈＣＲＥＢ／ｈＡＴＦおよびｈＮＦＡＴ因子に特異的に結合することも示されている。
本発明者等はＰＣ１２細胞における疼痛遺伝子発現に対する配列番号４５の作用を検討した（表２）。複合配列の使用により、以下の２つの利点、即ち：（ｉ）阻害される遺伝子の数および型に対する潜在的に相加的な作用；および、（ｉｉ）単一の転写因子に対して特異的なオリゴヌクレオチドデコイにより部分的にのみ阻害される特定の遺伝子の潜在的により高度な阻害、が与えられる。相加的な作用はＮＦＡＴおよびＥＧＲ１デコイの複合中の示差的阻害による配列番号４５に示された。例えば配列番号４２はＧｒｍ５の基礎発現を阻害しないが、配列番号１５（ＮＦＡＴ）および配列番号４５（複合）の両方は阻害している。同様に、疼痛様状態において、配列番号１５（ＮＦＡＴ）はＮＧＦおよびフォルスコリンの処置後のＳｃｎ９ａアップレギュレーションを予防していないが、配列番号４２（ＥＧＲ１）および配列番号４５（複合は）予防している。
図７Ｄに示す通り、Ｂｄｒｋｂ２およびＳｃｎ９ａ遺伝子発現の調整において強度の作用は強力に生じている。１つの遺伝子が複合配列によりターゲティングされる転写因子の少なくとも２つにより阻害される場合、阻害の強度は個々の配列により与えられる阻害よりも強力である。例えばＢｄｒｋｂ２の基礎発現は、配列番号４および配列番号１５の両方によりファクター５で個々に阻害されるが、複合オリゴヌクレオチドデコイである配列番号４５ではファクター１０で阻害される。
Figure 0005646320
 値は平均±ＳＥＭで示し、そしてＧａｐｄｈ発現レベルに対して規格化した各遺伝子のＰＣ１２細胞における発現レベルを表している。単位は任意である。黒文字は実験が行われなかったことを示す。ｎ＝２〜４。
実施例７：インビボの疼痛処置
炎症は疼痛の主要な発生源である。それは関節炎および術後の疼痛のような多くの疼痛症候群に共通の特徴である。完全フロインドアジュバントモデル（ＣＦＡ）はヒトの炎症性疼痛の特徴を再現するために一般的に使用されている十分特性化された炎症性疼痛のモデルである。例えば後肢の炎症の後、動物は頑健で長時間持続する機械的異痛（即ち通常は非疼痛性の機械的刺激に応答した疼痛）を発症し、この現象は、術後の状況おける患者の歩行、呼吸および摂食に関わる主要な疼痛発生源および制約要因である。
本発明者等の実験において、そして文献によれば、機械的異痛はＣＦＡ後第１日に延焼後肢に対して計測可能であり、そして４日以内に最大に達することが、図８に示す通り分かっている。配列番号４２処置によりＣＦＡ後第１日の抗異痛傾向（図８Ａ）、およびＣＦＡ後第４日の異痛の頑健な復帰（図８Ｂ）が試験した各刺激力に関してもたらされた。これは、ＥＧＲ１が関与しているのは、むしろニューロンの感作および長期の強化のようなニューロン形成事象の維持であって、それらの発生ではないことと合致している。
総括すれば、これらの結果は配列番号４２処置が頑健な抗異痛作用を有しており、インビボの疼痛を処置する場合のその治療上の潜在能力を明らかにしている。特に配列番号４２処置は長期持続疼痛の症候群、例えば慢性術後疼痛の維持の予防において妥当である。
実施例８：材料および方法
細胞培養および生物学的試薬
ＨＬ６０（ヒト末梢血、急性前骨髄球性白血病）およびＰＣ１２（ラット副腎、褐色細胞腫細胞）細胞系統をＵＣＳＦ細胞培養施設（ＣＡ，ＵＳＡ）より購入した。ＨＬ６０細胞は１０％熱不活性化ウシ胎児血清および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）を添加したＲＰＭＩ培地１６４０＋Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）中に生育させた。細胞は、前述の通りデコイトランスフェクションを行うか、行うことなく、１μＭ１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の処置前２４時間に約２００ｘ１０４細胞／ウェルにおいて６穴プレート（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）中にスプリットした。ＰＣ１２細胞は、１，０００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース、Ｌ−グルタミン、２５ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、および１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含有し、そして１０％熱不活性化ウシ胎児血清、５％熱不活性化ウマ血清および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）を添加したＤＭＥＭ中に生育させた。ＰＣ１２細胞は、デコイトランスフェクションを行うか、行うことなく、１００ｎＭＮＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）および５μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭＯ，ＵＳＡ）の処置前２４時間にＣｅｌｌＢｉｎｄの６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）にスプリットした。全細胞を３７℃５％ＣＯ２で生育させた。死滅細胞の計数はＭａｌａｓｓｅｚ計数チャンバー上でトリパンブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）排出法を用いて実施した。
デコイ配列アニーリング
各デコイ配列に関するフォワードおよびリバースの鎖はＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤＮＡＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＡ、ＵＳＡ）が合成し、そして１ｘＴＥ緩衝液、ｐＨ７．４またはｐＨ８の何れかに再懸濁した。各鎖対を５０ｍＭのＮａＣｌの存在下、７分間９５℃の変性工程および０．５℃／分で２５℃までの緩徐な冷却によりアニーリングした。アニーリングの成功は相当する１本鎖に対するデュプレックスの遊走速度がより緩徐であることを観察することにより、臭化エチジウムを用いて２．５％アガロースゲル上で確認した。
デコイ配列トランスフェクション
デコイ配列のトランスフェクションはオリゴフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いながら製造元のプロトコルに従って実施した。ＨＬ６０実験に関しては、デコイ配列トランスフェクション（２５０ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭおよび２０００ｎＭ）の直後に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１μＭ）処置を行った。細胞を４８時間後に収集し、そしてＲＮＡ抽出用に調製した。ＰＣ１２細胞に関しては、ＮＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）およびフォルスコリン（５μＭ）をデコイ配列トランスフェクション（５００ｎＭ）直後に適用した。ＲＮＡ抽出の２４時間後に細胞を収集した。
両方の細胞系統に関して、トランスフェクション収率はトランスフェクション後２４時間に蛍光色素（ＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤＮＡＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＩＡ，ＵＳＡ）にカップリングした配列番号４０を用いて計測した。トランスフェクションの収率は蛍光顕微鏡下に観察された非蛍光細胞に対する蛍光細胞の計数値に基づいて計算した。
半定量的逆転写およびポリメラーゼ連鎖反応（ｓｑＲＴ−ＰＣＲ）
全ＲＮＡは、ＲＮＡ抽出の間のゲノムＤＮＡの除去を確実に行うＲＮｅａｓｙＰｌｕｓキット（Ｑｉａｇｅｎ，ＵＳＡ）を用いながら細胞から抽出した。当量のＲＮＡの量を、Ｆｉｒｓｔ鎖ｃＤＮＡ合成キット（ＧＥｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＮＪ，ＵＳＡ）またはＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ１ｓｔ鎖系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）の何れかを用いながら条件当たりｃＤＮＡ内に逆転写し、そして各ＲＴの１６分の１をＰＣＲ反応当たり使用した。ＰＣＲは総量２０μｌ中、Ｐｒｏｍｅｇａマスターミックス（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ，ＵＳＡ）を用いながら、以下のサイクル、即ち：９５℃１分、５５℃１分、７２℃１分（ハウスキーピング遺伝子ＡＣＴＢおよびＧａｐｄｈに対しては２５サイクル、他の遺伝子に対しては３５サイクルを行うことにより直線検出範囲においてシグナル飽和まで物質の検出を行う）。使用した全プライマー（表３参照）は依然に報告されている。
Figure 0005646320
Figure 0005646320
 各ＰＣＲ反応の１２．５μｌを臭化エチジウム（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＰＡ，ＵＳＡ）で１％アガロースゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）上で検出した。ゲルバンドをＦｌｕｏｒＣｈｅｍＳＰゲルイメージャーシステム（Ａｌｐｈａ Ｉｎｎｏｔｅｃｈ，ＣＡ，ＵＳＡ）でキャプチャーし、そしてＩｍａｇｅＪソフトウエア（ＮＩＨ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いながら分析した。発現レベルは、ＨＬ６０実験に関してはＡＣＴＢレベル、そしてＰＣ１２実験に関してはＧａｐｄｈレベルに対して規格化した。統計学的有意性はスチューデントのｔ検定を用いて計測した。用量応答曲線は指数崩壊方程式にフィットさせた。
転写因子ＥＬＩＳＡ実験
デコイ配列のそれらの転写因子標的に対する親和性および特異性を比色転写因子ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着）キット（Ｐａｎｏｍｉｃｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて計測した。慨すれば、ビオチンにカップリングされた所定のデコイ配列を、標的転写因子を発現するＴＰＡ刺激Ｋ−５６２細胞に由来する核蛋白質抽出物（Ａｃｔｉｖｅｍｏｔｉｆ，ＣＡ，ＵＳＡ）とともに３０分間インキュベートした。蛋白質およびデコイ配列の混合物をキット中に提供されているストレプトアビジンでコーティングした９６穴プレート上にローディングした。各デコイ配列によりキャプチャーされた転写因子の量は、特異的な一次抗体およびセイヨウワサビパーオキシダーゼ（ＨＲＰ）酵素にカップリングされた二次抗体を用いながら供給元によるプロトコルに従って明らかにした。反応の光学密度（ＯＤ）Ｔｈｅｒｍｏｍａｘマイクロプレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて４５０ｎＭで読み取った。
実験はキットの結合緩衝液中の核蛋白質抽出物１０μｇと混合したビオチンカップリングしたデコイ配列（プローブ）６．４ピコモルを用いながら５０μｌ中で実施した。プローブを単独で蛋白質抽出物とともにインキュベートした場合、得られるＯＤはプローブのその標的に対する結合活性を示す。競合するビオチニル化されない型のプローブの漸増濃度を結合反応に加える場合、ＯＤ値の低減は結合の特異性を示す。競合物質としての配列変異体の使用はプローブと比較した場合のターゲティングされた因子に対するそれらの相対的な親和性を計測可能とする。数種の転写因子（ＣＲＥＢ／ＡＴＦ、ＷＴ１、ＮＦＡＴＣ１：入手元Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｇｙ，ＣＡ，ＵＳＡ；ＳＰ１：入手元ｅｍｄ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＷＩ，ＵＳＡ；およびＥＧＲ１：入手元Ｐａｎｏｍｉｃｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）に対する一次抗体の使用により、多数の因子に対するデコイ配列の相対的特異性を検出できる。
挙動実験
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄性、２５０〜３００ｇ）の左後肢の足底表面に１５０μｌの完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）を注射した（３０Ｇ針）。１ｇおよび６ｇのＶｏｎＦｒｅｙフィラメントを用いて後肢の機械的応答性（即ち異痛）に関して試験した。慨すれば各ＶｏｎＦｒｅｙフィラメントを５回適用し、そして肢の撤退の回数を計数した。動物は試験前１時間メッシュ床上に馴化させた。動物の基礎的な機械的感受性を配列番号４２およびＣＦＡ処置の前に試験した。全実験を盲検的に実施した。
配列番号４２はＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤＮＡＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＡ，ＵＳＡ）により合成され、そしてＨＰＬＣ精製された。デコイデュプレックスを２ｍＭ終濃度においてＴＥｐＨ８中で前記した通りアニーリングし、そして１３ナノモル／注射でラットに髄腔内注射した（総量２０μｌ、希釈１：３、ＴＥｐＨ８）。注射／試験の日程は以下の通りである。
・第０日：配列番号４２の第１回注射の後の基礎的ＶｏｎＦｒｅｙ感受性試験
・第１日：ＣＦＡ処置前１時間の配列番号４２の第２回注射
・第２日：ＶｏｎＦｒｅｙ試験前１時間の配列番号４２の第３回注射
・第５日：ＶｏｎＦｒｅｙ試験前１時間の配列番号４２の第４回注射
対照動物には同じ日程に従ってベヒクルとしてＴＥのみを注射する。髄腔内注射の場合、ラットは２％イソフルランで麻酔し、動物の背部を剃毛し、そしてベタジンで調製した。次にラットをボトル内に入れることにより背部を湾曲させたままとした。１７Ｇ１／２針をＬ６横突起の左側に沿ってそれがＬ５に到達するまで吻側にスライドさせた。次に尾部の攣縮により示される通り髄腔内空間に到達するまでＬ５とＬ６の間に針を挿入した。
材料および方法の両方に対して多くの修飾が本開示の範囲を外れることなく実施されることは当業者の知る通りである。従って、本実施形態は制限ではなく説明とみなされ、そして本発明は本明細書に記載した詳細に限定されず、添付請求項の範囲内およびそれと同等物において修飾してよい。
本明細書において引用した全ての公開物および特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

  1. 配列番号４２の配列からなる、オリゴヌクレオチドデコイ。
  2. 請求項１に記載のオリゴヌクレオチドデコイおよび薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
  3. 請求項１に記載のオリゴヌクレオチドデコイおよび場合により前記オリゴヌクレオチドデコイを使用するための説明書を含む、キット。
  4. 請求項１に記載のオリゴヌクレオチドデコイの有効量を含む、侵害受容シグナル伝達に関与する細胞中に存在する遺伝子の転写を調節するための組成物。
  5. 前記細胞がニューロンである、請求項４に記載の組成物。
  6. 転写の調節が遺伝子発現を抑制、阻害、活性化、誘導または安定化する、請求項４に記載の組成物。
  7. 前記遺伝子がＢＤＫＲＤ２、ＨＴＲ３Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＢＤＮＦ、ＧＲＭ５、ＮＯＳ１、ＧＣＨ１、ＣＤＫ５Ｒ１、およびＰＮＭＴよりなる群から選択される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 請求項１に記載のオリゴヌクレオチドデコイの有効量を含む、細胞における侵害受容シグナル伝達を調節するための組成物。
  9. 前記細胞がニューロンである、請求項８に記載の組成物。
  10. 請求項１に記載のオリゴヌクレオチドデコイの治療有効量を含む、患者における疼痛を処置または予防するための組成物。
  11. 前記疼痛が急性から慢性の疼痛の何れかの疼痛である、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記疼痛が術後疼痛である、請求項１０に記載の組成物。
  13. 硬膜外／硬膜周囲または髄腔内に投与されるものであることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
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