ES2646226T3 - Composiciones que comprenden diclofenaco para el tratamiento del dolor posoperatorio - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende: a. 50 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable; e b. hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPβCD); para su uso en el tratamiento de dolor posoperatorio de moderado a intenso evaluado mediante una escala analógica visual (EVA), que resulta de cirugía ortopédica en un mamífero que tiene insuficiencia hepática o renal, en la que la composición está destinada para administración parenteral, en la que dolor de moderado a intenso es una intensidad de dolor >= 50 mm en una EVA de 1-100 mm.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones que comprenden diclofenaco para el tratamiento del dolor posoperatorio

El objeto dado a conocer actualmente se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento del dolor moderado e intenso mediante la administracion de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable formulada con hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD).

Antecedentes de la invencion

Los opioides se usan comunmente para el tratamiento del dolor, pero este tipo de farmacos tiene importantes efectos perjudiciales. La excesiva dependencia en los opioides para la analgesia posoperativa puede aumentar la morbilidad debido a los efectos secundarios relacionados con la dosis y debido a la posibilidad de un desarrollo rapido de tolerancia aguda e hiperalgesia.

Recientemente, la analgesia multimodal, en la que se combina un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con un opioide, se ha convertido en la practica clmica convencional para el control del dolor postoperatorio de moderado a intenso. La analgesia multimodal da como resultado un menor consumo de opioides, y consecuentes disminuciones en las nauseas, vomitos y sedacion posoperatorios.

Los AINE son esenciales para la gestion del dolor postoperatorio agudo. Esto es especialmente cierto en el contexto de la cirugfa “rapida”, que combina anestesia epidural o local, tecnicas mmimamente invasivas, control optimo del dolor y rehabilitacion posoperatoria agresiva, para mejorar significativamente la recuperacion y reducir la morbilidad. La mayona de las cirugfas que se realizan en la actualidad son ambulatorias o se realizan en estancias cortas. El dolor no aliviado puede retrasar el alta del paciente, y es un motivo comun de admisiones no planeadas y readmisiones.

A menudo se prefieren AINE parenterales cuando los pacientes no pueden tolerar o son incapaces de tomar medicaciones orales y cuando requieren una aparicion de analgesia rapida. La anestesia multimodal es importante para acelerar las altas y reducir los efectos secundarios relacionados con los opioides en cirugfa rapida. Una reciente revision sistematica concluyo que solamente los AINE y la ketamina disminuyen la intensidad de dolor postoperatorio al tiempo que reducen los requisitos simultaneos de opioides. Vease Liu et al. Anesth. Analg. 104(3): 689-702 (2007).

No todos los AINE son eficaces para el dolor de moderado a intenso, y no todos los AINE pueden conseguir reducciones clmicamente significativas en los requisitos de opioides. Algunas formulaciones de acetaminofeno y AINE requieren preparacion y/o infusion lenta de cada dosis. El ketorolaco es uno de los analgesicos no narcoticos inyectables mas comunmente usados en Norteamerica. El ketorolaco, aunque eficaz como agente unico administrado mediante bolo rapido intravenoso (i.v.), interfiere con la agregacion plaquetaria e incrementa el riesgo de hemorragia hasta tal punto que una reduccion de la dosis es obligatoria en poblaciones en riesgo tales como los de edad avanzada.

El diclofenaco es un farmaco antiinflamatorio no esteroideo muy conocido (“AINE”) usado en el dolor agudo y cronico tanto en formas de dosificacion parenterales como orales. Las dosis orales oscilan entre 100-200 mg/dfa, mientras que las dosis parenterales oscilan entre 75-150 mg/dfa (1-2 mg/kg/dfa) mediante o bien infusion o bien dosis intermitentes (divididas). Se conoce bien la toxicidad de formas orales y parenterales de diclofenaco, siendo los acontecimientos adversos gastrointestinales, hemorragicos, renales, hepaticos, cardiovasculares y alergicos (alergia dermica severa y anafilactica) los mas significativos.

Una formulacion de diclofenaco actualmente aprobada es Voltarol™, una forma inyectable de diclofenaco. El uso de este producto esta limitado por los requisitos de preparacion y administracion que incluyen dilucion, tamponamiento con disolucion de bicarbonato de sodio, inestabilidad y consecuente necesidad de administracion inmediata tras la preparacion, oscilando los tiempos de administracion entre 30 minutos y 2 horas. La mala solubilidad de diclofenaco ha limitado el uso parenteral de Voltarol™ con respecto al uso intramuscular (i.m.) y/o administracion i.v. lenta de producto diluido (diluyente de 100-500 ml). Ademas, esta formulacion emplea disolventes organicos, tales como propilenglicol y alcohol bendlico, con el fin de aumentar la solubilidad de diclofenaco. Cada uno de estos excipientes es un irritante vascular conocido y puede provocar dolor tras la inyeccion.

Los documentos U.S. 5.679.660 y U.S. 2005/0238674 A1, dan a conocer formulaciones novedosas de diclofenaco con hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD). Estas formulaciones permiten una preparacion mas concentrada y, por tanto, administracion intravenosa rapida.

El documento WO2009/089269 da a conocer metodos de tratamiento del dolor al tiempo que se minimizan los efectos sobre la funcion plaquetaria que incluyen la etapa de administracion al sujeto de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de diclofenaco y una beta-ciclodextrina.

El documento US2007/232566 da a conocer una composicion farmaceutica que contiene una dosis unitaria de un compuesto de diclofenaco eficaz para inducir analgesia; y un compuesto de beta-ciclodextrina; en la que la dosis del

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compuesto de diclofenaco es menor de 10 mg.

El documento EP1574221 da a conocer disoluciones acuosas parenterales estables que comprenden o bien (a) diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable y una ciclodextrina, o bien (b) un complejo de inclusion de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable y una ciclodextrina, o una mezcla de (a) y (b), que son adecuadas para la administracion intramuscular e intravenosa.

Sigue existiendo la necesidad en la tecnica de una formulacion de AINE eficaz a dosis bajas para evitar efectos toxicos y de que sea adecuada para la administracion a poblaciones de alto riesgo que requieren regfmenes de dosificacion especializados. Tales poblaciones incluyen, pero no se limitan a pacientes de edad avanzada, pacientes obesos y pacientes con cancer. Tambien existe la necesidad de un AINE que sea eficaz para tratar el dolor intenso asf como el dolor moderado y para reducir la necesidad de tratamiento con opioides. Ademas, sena ventajoso proporcionar un AINE con al menos la misma eficacia en el tratamiento del dolor que el ketorolaco, pero con menos efectos secundarios.

El objeto dado a conocer actualmente surge, en parte, del descubrimiento de que una formulacion parenteral de diclofenaco de sodio con beta-ciclodextrina puede tratar el dolor posoperatorio y el dolor oncologico de moderado a intenso. El objeto dado a conocer actualmente tambien surge del descubrimiento de que dosis de diclofenaco por debajo de las dosis mmimas aprobadas son tanto eficaces como seguras en poblaciones de pacientes especializadas.

Sumario de la invencion

El objeto dado a conocer actualmente proporciona una composicion farmaceutica que comprende 50 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable; e hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD); para su uso en el tratamiento del dolor posoperatorio de moderado a intenso evaluado mediante una escala analogica visual (EVA), que resulta de cirugfa ortopedica en un mairnfero que tiene insuficiencia hepatica o renal, en la que la composicion esta destinada para administracion parenteral, en la que el dolor de moderado a intenso es una intensidad de dolor de > 50 mm en una EVA de 1-l0o mm.

Segun otro aspecto de la invencion, se proporciona un objeto dado a conocer actualmente que proporciona una composicion farmaceutica que comprende 50 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable; e hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD); para su uso en el tratamiento del dolor posoperatorio de moderado a intenso evaluado mediante una escala analogica visual (EVA), que resulta de cirugfa abdominal o pelvica en un marnffero que tiene insuficiencia hepatica o renal, en el que la composicion esta destinada para administracion parenteral, en el que el dolor de moderado a intenso es una intensidad de dolor > 50 mm en una EVA de 1-100 mm.

Puede proporcionarse alivio del dolor al mamffero en el plazo de aproximadamente diez minutos despues de la administracion. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica esta destinada a administrarse con una cantidad de medicacion de rescate. La cantidad de medicacion de rescate puede reducirse en al menos aproximadamente el 40% dentro de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 24 horas tras la administracion, aproximadamente 48 horas tras la administracion, aproximadamente 72 horas tras la administracion, aproximadamente 96 horas tras la administracion y aproximadamente 120 horas tras la administracion.

La descripcion tambien da a conocer un metodo de tratamiento del dolor posoperatorio que resulta de cirugfa abdominal o pelvica en un mamffero, en el que el metodo comprende administrar parenteralmente al mamffero que lo necesita una composicion farmaceutica de aproximadamente 50 mg o menos de un compuesto de diclofenaco y un compuesto de beta-ciclodextrina. En una realizacion espedfica, el mamffero es un sujeto humano que pesa al menos aproximadamente 210 libras (95 kg). En una realizacion, el mamffero tiene un alto riesgo de sufrir una reaccion adversa a la analgesia. En realizaciones particulares, el mamffero es un sujeto humano que tiene aproximadamente 65 anos de edad o mas. En realizaciones particulares, el mamffero padece dolor de moderado a intenso.

En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende 37,5 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende 18,75 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 9,375 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion, el objeto dado a conocer actualmente proporciona una composicion farmaceutica que comprende 37,5 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable.

Descripcion de las figuras

La figura 1 representa una representacion grafica de la suma media de las diferencias de intensidad del dolor a lo largo del tiempo. Las formulaciones sometidas a prueba incluyen placebo (barra gris oscuro), ketorolaco (barra gris

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claro) y diclofenaco (barra negra). “*” representa que el valor de P es < 0,0001 frente a placebo.

La figura 2 representa la cantidad acumulada de medicacion de rescate administrado a lo largo del tiempo. Las formulaciones sometidas a prueba incluyen placebo (barra gris oscuro), ketorolaco (barra gris claro) y diclofenaco (barra negra). “*” representa que el valor de P es < 0,0001 frente a placebo. “#” representa que el valor de P es < 0,05 frente a ketorolaco.

La figura 3 representa el porcentaje de sujetos en cada grupo de tratamiento que no requirieron medicacion de rescate a lo largo del tiempo. Las formulaciones sometidas a prueba incluyen placebo, ketorolaco y diclofenaco.

La figura 4 representa la evaluacion global del paciente en la ultima valoracion. El grafico muestra el porcentaje de pacientes totales que expresan evaluaciones de “excelente”, “muy bueno”, “bueno”, “aceptable” y “malo” para cada uno de placebo, ketorolaco y diclofenaco.

La figura 5 representa la cantidad media de morfina de rescate administrada (mg) al dfa tras la cirugfa durante los tres primeros dfas para cada uno de placebo, ketorolaco, 18,75 mg de diclofenaco y 37,5 mg de diclofenaco.

La figura 6 representa la lmea de tiempo del estudio en el ejemplo 10.

La figura 7 representa la distribucion de pacientes en los grupos de estudio y los motivos para la retirada del estudio en el ejemplo 10.

La figura 8 representa una representacion grafica de la suma media de las diferencias de intensidad del dolor a lo

largo del tiempo en el ejemplo 10. Las formulaciones sometidas a prueba incluyen placebo, ketorolaco 30 mg,

diclofenaco 18,75 mg, y diclofenaco 37,5 mg.

La figura 9 representa la cantidad media de morfina de rescate administrada a lo largo del tiempo en el ejemplo 10. Las formulaciones sometidas a prueba incluyen placebo, ketorolaco 30 mg, diclofenaco 18,75 mg, y diclofenaco 37,5 mg.

La figura 10 representa la distribucion de pacientes aleatorizados en el ejemplo 11.

La figura 11 representa la evaluacion global del paciente en la ultima evaluacion en el ejemplo 11. El grafico muestra el porcentaje de pacientes totales que expresan evaluaciones de “excelente”, “muy bueno”, “bueno”, “aceptable” y “malo” para cada uno de placebo, ketorolaco y diclofenaco.

La figura 12 representa una representacion grafica de la suma media de las diferencias de intensidad del dolor a lo

largo del tiempo en el ejemplo 11. Las formulaciones sometidas a prueba incluyen placebo (barra gris oscuro),

ketorolaco (barra gris claro) y diclofenaco (barra negra). “*” representa que el valor de P es < 0,05 frente a placebo. “#” representa que el valor de P es < 0,05 frente a ketorolaco.

Las figuras 13A y B representan la eficacia de ketorolaco en pacientes de edad avanzada de alto riesgo a lo largo del tiempo en comparacion con la del placebo y diclofenaco tal como se muestra en el ejemplo 11. La figura 13A representa el porcentaje de pacientes que lograron al menos el 30% de reduccion en la intensidad del dolor en todos los tratamientos. Las formulaciones sometidas a prueba incluyen placebo (barra gris oscuro), ketorolaco (barra gris claro) y diclofenaco (barra negra). “*” representa el valor de P es < 0,05 frente a placebo. La figura 13B representa la cantidad media de medicacion de rescate por tratamiento frente a placebo a lo largo del tiempo. “#” representa el valor de P es < 0,05 frente a ketorolaco.

La figura 14 representa la distribucion de pacientes en los grupos de estudio y los motivos para la retirada del estudio en el ejemplo 12.

La figura 15 representa la distribucion de pacientes asignados a cohortes de edad y peso en el estudio 1 del ejemplo 13.

Las figuras 16A y B representan el efecto de la edad y el peso en la PK de diclofenaco tal como se muestra en el ejemplo 13. La figura 16A representa las concentraciones plasmaticas medias a lo largo del tiempo de diclofenaco despues de la administracion i.v. de 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco a tres cohortes basadas en la edad. La figura 16B representa las concentraciones plasmaticas medias a lo largo del tiempo de diclofenaco despues de la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a cincos cohortes basadas en el peso.

Las figuras 17A y B representan las relaciones entre la edad y los parametros PK de diclofenaco tal como se muestra en el ejemplo 13. La figura 17A representa la relacion entre el volumen de distribucion y la edad despues de la administracion intravenosa de 18,75 mg o 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco del ejemplo 13. La figura 17B representa la relacion entre la semivida de eliminacion terminal y la edad despues de la administracion intravenosa de 18,75 mg o 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco.

Las figuras 18A y B representan la farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco en sujetos con insuficiencia renal tal como se muestra en el ejemplo 13. La figura 18A representa las concentraciones plasmaticas medias a lo largo del

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tiempo de diclofenaco despues de la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a sujetos con insuficiencia renal leve o moderada y a sujetos sanos. La figura 18B muestra las concentraciones plasmaticas medias a lo largo del tiempo del excipiente, HPpCD, despues de la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD- diclofenaco a sujetos con insuficiencia renal leve o moderada y a sujetos sanos.

Las figuras 19A y B representan la farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco en sujetos con insuficiencia hepatica tal como se muestra en el ejemplo 13. La figura 19A muestra las concentraciones plasmaticas medias a lo largo del tiempo de diclofenaco despues de la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a sujetos con insuficiencia hepatica leve y a sujetos sanos. La figura 19B muestra las concentraciones plasmaticas medias a lo largo del tiempo del excipiente, HPpCD, despues de la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a sujetos sanos.

Descripcion detallada de la invencion

El objeto dado a conocer actualmente proporciona metodos de tratamiento de poblaciones especializadas de mamfferos que necesitan analgesia mediante la administracion de una combinacion de una dosis baja de compuesto de diclofenaco y beta-ciclodextrina. En realizaciones espedficas, los marnfferos tienen dolor posoperatorio. En realizaciones particulares, las poblaciones de pacientes especializadas son mamfferos de alto riesgo y/u obesos.

El objeto dado a conocer actualmente se basa, en parte, en los resultados de una comparacion de la eficacia de diclofenaco solubilizado con HPpCD con respecto a ketorolaco y placebo para el tratamiento de dolor posoperatorio de moderado a intenso. La eficacia de diclofenaco solubilizado con HPpCD a diversos niveles de dosis sugiere una aparicion mas rapida de la accion. En particular, el diclofenaco que se elabora con HPpCD proporciona eficacia de dosis unica a aproximadamente el 67%, el 50%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 12,5% y aproximadamente el 5% de la dosis de diclofenaco actual recomendada. Esto, en combinacion con los resultados de farmacocinetica humana para la formulacion, respalda dosis diarias totales reducidas de este AINE con menor riesgo anticipado de toxicidad reduciendo el grado y la duracion de exposicion al farmaco. Este hallazgo tiene importancia clmica.

Definiciones

La “composicion farmaceutica” tal como se usa segun el objeto dado a conocer actualmente se refiere a composiciones que pueden formularse de cualquier manera convencional usando uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Un portador o excipiente “farmaceuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento, significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o tal como se indica en la farmacopea estadounidense o otras farmacopeas generalmente reconocidas para su uso en marnfferos, y mas particularmente en seres humanos.

El termino “dosificacion” se pretende que abarque una formulacion expresada en mg/kg/dfa. La dosificacion es la cantidad de un principio administrado segun un regimen de dosificacion particular. Una “dosis” es una cantidad de un agente administrado a un marnffero en un volumen o masa unitarios, por ejemplo, una dosis unitaria absoluta expresada en mg del agente. La dosis depende de la concentracion del agente en la formulacion, por ejemplo, en moles por litro (M), masa por volumen (m/v), o masa por masa (m/m). Los dos terminos estan estrechamente relacionados, ya que una dosificacion particular resulta del regimen de administracion de una dosis o dosis de la formulacion. El significado particular en cualquier caso sera evidente a partir del contexto.

El termino “mairnfero” se pretende que incluya, cualquier vertebrado de sangre caliente que tiene la piel mas o menos cubierta con pelo. El mamffero puede ser un animal no humano. Los ejemplos de animales incluyen una mascota domestica, tal como un canino o felino, un animal de granja, un animal de trabajo, o un animal en un circo o parque zoologico. Lo mas preferiblemente, el mamnfero es un ser humano.

Tal como se usa en el presente documento, el termino “alto riesgo” se refiere a mamfferos con un alto riesgo de sufrir una reaccion adversa a la analgesia. Los ejemplos de sujetos humanos de alto riesgo incluyen aquellos que pesan menos de aproximadamente 110 libras (50 kg), tienen aproximadamente 65 anos de edad o mas, se estan sometiendo a terapia medica para la ulcera, tienen cancer, estan inmunodeprimidos, o que tienen una puntuacion de Child-Pugh de desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 9, una creatinina serica de desde aproximadamente 1,9 hasta aproximadamente 3,0 mg/dl, una historia de hemorragia o perforacion gastrointestinal, insuficiencia renal, insuficiencia hepatica, o uso concomitante de anticoagulantes. Tal como se usa en el presente documento, el termino “insuficiencia renal” se refiere a un valor de creatinina serica de seleccion mayor que el del intervalo normal, que es de 1,1 mg/dl para mujeres y de 1,3 mg/dl para hombres, o un valor de creatinina en orina mayor que el del intervalo normal, que es de aproximadamente 300 mg/dl. Tal como se usa en el presente documento, el termino “insuficiencia hepatica” se refiere a un valor de bilirrubina total de seleccion mayor que el del intervalo normal para el laboratorio, que es de 1,2 mg/dl para tanto mujeres como hombres.

El termino “PGE” se refiere a la estimacion global de mejora del paciente. PGE se refiere a la estimacion global de tratamiento del paciente. PGE es una evaluacion que realiza el paciente que se pretende que recoja la experiencia global con el tratamiento recibido. Se disena para permitir que el paciente considere factores tales como la eficacia,

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los efectos secundarios, la comodidad y la facilidad de aplicacion del tratamiento.

El termino “dosis mmima aprobada” se refiere a la dosificacion mmima que ha recibido una aprobacion reguladora completa por parte de la autoridad reguladora adecuada de los Estados Unidos o del extranjero, como segura y eficaz para el uso humano o veterinario

El termino “terapeuticamente eficaz” tal como se aplica a la dosis o cantidad se refiere a la cantidad de un compuesto o composicion farmaceutica que es suficiente para dar como resultado una actividad deseada tras la administracion a un mairnfero que lo necesita tal como se usa en el presente documento, el termino “cantidad/dosis terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad/dosis de un compuesto o composicion farmaceutica que es suficiente para producir una respuesta analgesica tras la administracion a un mai^ero.

El termino “cantidad” tal como se usa en el presente documento se refiere una cantidad o a una concentracion segun sea apropiado para el contexto. En el objeto dado a conocer actualmente, la cantidad eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para tratar un paciente/ marnffero que necesita analgesia. La cantidad eficaz de un farmaco que constituye una cantidad terapeuticamente eficaz vana segun factores tales como la potencia del farmaco particular, la via de administracion de la formulacion, y el sistema mecanico usado para administrar la formulacion. Los expertos habituales en la tecnica pueden seleccionar una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco particular con la debida consideracion de tales factores.

El termino “aproximadamente” significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular tal como determina un experto habitual en la tecnica, que dependera en parte de como se mida o se determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medicion. Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar dentro de 3 o mas de 3 desviaciones estandar, segun la practica en la tecnica. Alternativamente, “aproximadamente” puede significar un intervalo de hasta el 20%, preferiblemente de hasta el 10%, mas preferiblemente de hasta el 5%, y mas preferiblemente todavfa de hasta el 1% de un valor dado. Alternativamente, de manera particular con respecto a sistemas o procesos biologicos, el termino puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y mas preferiblemente dentro de 2 veces, de un valor.

Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar” se usa en el presente documento para significar al menos parcialmente reducir, aliviar, reducir el grado de y/o reducir la duracion de al menos un smtoma de dolor en un mamffero. Dentro del significado del objeto dado a conocer actualmente, el termino “tratar” tambien denota detener, retrasar la aparicion (es decir, el periodo antes de la manifestacion clmica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar al menos un smtoma de dolor en un mamnfero.

Composiciones farmaceuticas

Las composiciones farmaceuticas del objeto dado a conocer actualmente comprenden diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. Una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable, puede ser una sal de metal alcalino, por ejemplo la sal de sodio o potasio, o la sal formada con una amina, por ejemplo, un mono-, di- o C1-C4 trialquilamina, por ejemplo dietil- o trietilamina, hidroxi-C2-C4 alquilamina, por ejemplo etanolamina, o hidroxi- (C2-C4-alquil)-Ci-C4 alquilamina, por ejemplo dimetiletanolamina, o una sal de amonio cuaternario, por ejemplo la sal de tetrametilamonio o la sal colina de diclofenaco (vease, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 5.389.681). Preferiblemente, la sal de diclofenaco es diclofenaco de sodio.

En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 50 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende 45 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 40 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende 37,5 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 30 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende 25 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende 20 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 18,75 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende 15 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 10 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende 9,375 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende 5 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable. Las dosis de diclofenaco de 18,75 mg y 50 mg son aproximadamente el 25% y el 67%, respectivamente, de la dosis minima aprobada y aproximadamente el 12,5% o el 33%, respectivamente, de la dosificacion diaria aprobada.

Las formulaciones adecuadas del objeto dado a conocer actualmente para la administracion parenteral incluyen complejos de inclusion de ciclodextrina. Puede emplearse una o mas ciclodextrinas modificadas o no modificadas

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para estabilizar y aumentar la eficacia y solubilidad en agua de compuestos del objeto dado a conocer actualmente. Una ciclodextrina util para este fin incluye hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD). Las formulaciones pueden prepararse tal como se describe en las patentes estadounidenses n.os 5.679.660 y 5.674.854.

La hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD) es un oligomero dclico, derivado de glucosa que consiste en unidades de alfa-1,4-glucosa unidas. Estos oligomeros de glucosa forman una cavidad de tipo cono en la que pueden entrar compuestos escasamente solubles en agua, formando un complejo soluble en agua. Las ventajas de solubilizar diclofenaco con HPpCD incluyen una reduccion en el volumen de dosificacion, reduccion en la irritacion del pH alto o bajo o el uso de disolventes organicos necesarios para la solubilizacion, y evitar la irritacion venosa directa del farmaco en su En una realizacion, la razon de diclofenaco de sodio con respecto a HPpCD es de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:10. En una realizacion, la razon de diclofenaco de sodio con respecto a HPpCD es de aproximadamente 1:8,9. En realizaciones particulares, la razon de diclofenaco de sodio con respecto a HPpCD es de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la razon de diclofenaco de sodio con respecto a HPpCD es de aproximadamente 1:1,5 a 1:2,5.

Se ha evaluado la farmacocinetica de diclofenaco de sodio solubilizado con HPpCD. La concentracion plasmatica de HP-pCD maxima despues de la administracion de Dyloject™, que es una disolucion i.v. que contiene diclofenaco de sodio y HPpCD, se determino que era de 70 |ig/ml en sujetos humanos sanos normales y de 106 |ig/ml en sujetos con insuficiencia renal moderada. La constante de estabilidad del complejo de diclofenaco/ciclodextrina calculada fue de 116 M-1, la fraccion de farmaco unido a protema calculada fue del 99,5%, y la fraccion de farmaco unido a ciclodextrina en plasma calculada fue del 0,00%. Basandose en esto valores, HPpCD tiene un efecto despreciable sobre la fraccion de diclofenaco de sodio unido a protema en plasma o sobre la fraccion del farmaco no unido en plasma.

Las composiciones farmaceuticas incluyen formas de dosificacion solidas, por ejemplo, para administracion peribucal, transnasal (polvo) o rectal (supositorio); y formas de dosificacion lfquidas, por ejemplo, para administracion parenteral, transnasal (aerosol), o administracion peribucal. En una realizacion espedfica, las composiciones farmaceuticas del objeto dado a conocer actualmente se formulan para administracion parenteral, incluyendo administracion intravenosa e intramuscular.

Las composiciones farmaceuticas de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable y HPpCD adecuadas para la administracion parenteral pueden estar en forma de suspensiones, disoluciones o emulsiones, en vehmulos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, de estabilizacion, de solubilizacion y/o de dispersion. La forma puede ser esteril y puede ser fluida. Puede ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y puede conservarse contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. Alternativamente, el diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable y HPpCD pueden estar en forma de polvo esteril para su reconstitucion con un vehmulo adecuado antes de su uso. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en forma de dosis unitaria, en ampollas, u otros envases de dosis unitaria, o en envases de dosis multiples. Alternativamente, las composiciones farmaceuticas pueden almacenarse en un estado se secado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion de un portador lfquido esteril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyeccion improvisadas a partir de polvos esteriles, granulos o comprimidos.

Los excipientes que se usan incluyen conservantes, agentes de suspension, estabilizantes, colorantes, tampones, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, y agentes isotonicos, por ejemplo, azucares o cloruro de sodio. Tal como se usa en el presente documento, el termino “estabilizante” se refiere a un compuesto usado opcionalmente en las composiciones farmaceuticas del objeto dado a conocer actualmente con el fin de evitar la necesidad de sales de sulfito y aumentar la vida de almacenamiento. Los ejemplos de estabilizantes incluyen antioxidantes, preferiblemente monotioglicerol y los descritos en la publicacion de patente estadounidense 2005/0238674.

La composicion farmaceutica puede comprender uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersion. Los ejemplos de portadores farmaceuticamente aceptables incluyen agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), aceites y mezclas adecuadas de los mismos.

La formulacion parenteral puede esterilizarse. Los ejemplos de tecnicas de esterilizacion incluyen filtracion a traves de un filtro que retiene bacterias, esterilizacion terminal, incorporacion de agentes esterilizantes, irradiacion, calentamiento, secado a vado y secado por congelacion.

Vias de administracion

La combinacion de diclofenaco-HPpCD para su uso en el objeto dado a conocer actualmente puede administrarse por medio de cualquier via parenteral adecuada. Los ejemplos de vfas de administracion parenteral incluyen intravenosa, tales como una inyeccion o infusion en bolo, asf como intramuscular, subcutanea, intraperitoneal o intratecal. Los ejemplos de sistemas de administracion parenteral incluyen dispositivos de bolsas intravenosas (i.v.), jeringas, implantes biodegradables, bombas osmoticas, sistemas de infusion implantables, administracion de bomba,

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plumas de inyeccion e inyeccion sin aguja.

Metodos de tratamiento

Tal como se indica anteriormente, las composiciones dadas a conocer son para su uso en la administracion de diclofenaco para tratar el dolor posoperatorio. Los ejemplos de dolor posoperatorio incluyen dolor que resulta de o tras cirugfa ortopedica, abdominal, pelvica, dental, plastica, cosmetica, neurologica, urologica, bariatrica, gastrica, cardiaca, ortoscopica, vascular, endovascular, laparoscopica, oncologica, colorrectal, podiatrica, ocular, otoplastica, rinoplastica o de garganta, o cualquier otra cirugfa que se calificana para > dos d^as de AINE administrados por v^a parenteral programados a lo largo de multiples dfas. En realizaciones particulares, el dolor posoperatorio es dolor que resulta de o tras cirugfa ortopedica, cirugfa abdominal o cirugfa pelvica. Los ejemplos de cirugfa ortopedica incluyen cirugfas de cadera total, de rodilla total, de rodilla total bilateral, de columna vertebral, de hombro, de tobillo, de tejido blando, fusion espinal, reparacion de los manguitos rotadores, laminectoirna, reparacion de fractura y disquectomfa. Los ejemplos de cirugfa abdominal/pelvica incluyen histerectomfa abdominal, laparotomfa abdominal, ^leaste^i^a, histerectomna vaginal, reparacion de hernia ventral o inguinal, miomectomfa, salpingoo^^^i^a, cirug^a bariatrica, cirugfas de colectomna parcial y cirugfa ginecologica o genitourinaria.

Las composiciones dadas a conocer son adecuadas en el tratamiento de todas las intensidades de dolor, incluyendo dolor de moderado a intenso. El dolor moderado o intenso se define como una intensidad de dolor de > aproximadamente 50 mm en una escala analogica visual de 0-100 mm (EVA). En una realizacion, el dolor moderado se caracteriza como una intensidad de dolor de > aproximadamente 50 mm y < aproximadamente 70 mm en una EVA de 1-100 mm. El dolor intenso se caracteriza como una intensidad de dolor de > aproximadamente 70 mm en una EVA de 1-100 mm. Una ventaja del objeto dado a conocer actualmente resulta del descubrimiento sorprendente de que puede usarse diclofenaco para el dolor intenso, puesto que se pensaba previamente que los AlNE solo podfan usarse para tratar dolor de leve a moderado. La composicion farmaceutica comprende 50 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende 45 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 40 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende

37,5 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 30 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende 25 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende 20 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 18,75 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende 15 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende 10 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En realizaciones particulares, la composicion farmaceutica comprende 9,375 mg o menos de compuesto de diclofenaco. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende 5 mg o menos de compuesto de diclofenaco. Las dosis de diclofenaco de 18,75 mg y 50 mg son del 25% y el 67%, respectivamente, de la dosis minima aprobada y aproximadamente del 12,5% o el 33%, respectivamente, de la dosificacion diaria aprobada.

En determinadas realizaciones, el objeto dado a conocer actualmente proporciona para valorar la reduccion de la dosis de diclofenaco y beta-ciclodextrina disminuyendo la dosis unitaria para lograr un efecto analgesico que es suficiente, incluso a un nivel reducido, para las necesidades del paciente, que pueden cumplirse aumentando la frecuencia de la dosis para lograr una dosificacion diaria eficaz que es todavfa menor que la de la dosis minima aprobada. El termino “efecto” significa que hay una diferencia estadfsticamente significativa en una respuesta en los pacientes que toman la formulacion que contiene el diclofenaco en relacion con los pacientes que toman un placebo.

Las composiciones farmaceuticas del objeto dado a conocer actualmente son adecuadas para mamfferos. Preferiblemente, el mamffero es un ser humano. En determinadas realizaciones, el mamffero es un sujeto humano que es un miembro de una poblacion de paciente especializada. En realizaciones particulares, el sujeto humano es un sujeto de alto riesgo u obeso.

En una realizacion, el sujeto humano es un sujeto de alto riesgo. En realizaciones particulares, el sujeto de alto riesgo esta sometiendose a terapia medica para la ulcera, pesa menos de 110 libras (50 kg), tiene una puntuacion de Child-Pugh de desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 9, tiene una creatinina serica de desde aproximadamente 1,9 hasta aproximadamente 3,0 mg/dl, tiene una historia de hemorragia o perforacion gastrointestinal, tiene insuficiencia renal, tiene insuficiencia hepatica, o tiene uso concomitante de anticoagulantes. En algunas realizaciones, el sujeto recibe anticoagulante concomitante para la profilaxis de trombosis venosa profunda (TVP), por ejemplo, heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), aspirina o clopidogrel.

En determinadas realizaciones, el sujeto de alto riesgo es de edad avanzada. En realizaciones particulares, el sujeto de alto riesgo tiene al menos 65 anos de edad. En realizaciones particulares, el sujeto de alto riesgo tiene al menos 65 anos de edad y pesa al menos aproximadamente 210 libras (95 kg). Es probable que los pacientes de edad avanzada tengan deficiencias renales o hepaticas, que conducen a mayores niveles plasmaticos de farmacos administrados. Los pacientes de edad avanzada tambien pueden tener sistemas inmunitarios debilitados. Tambien existe el riesgo de interacciones farmacologicas puesto que estos pacientes toman a menudo multiples medicaciones.

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En determinadas realizaciones, el sujeto de alto riesgo humano tiene cancer. En determinadas realizaciones, el sujeto humano esta inmunodeprimido. Los sujetos humanos con cancer pueden tener sistemas inmunitarios debilitados, deficiencias renales o deficiencias hepaticas debido a los tratamientos contra la enfermedad o el cancer tales como quimioterapia, radiacion y cirugfa. Como con otros pacientes de alto riesgo, los sujetos humanos con cancer tambien pueden correr el riesgo de sufrir interacciones farmacologicas puesto que estos sujetos toman a menudo multiples medicaciones.

Los sujetos de alto riesgo corren un mayor riesgo de efectos secundarios inducidos por opioides AINE, por lo que son preferibles, por tanto, dosificaciones menores de estos farmacos con el fin de minimizar su exposicion y riesgo. Una ventaja significativa del objeto dado a conocer actualmente resulta de la capacidad de lograr eficacia con dosis y dosificacion diaria global menores de diclofenaco. Otra ventaja es la capacidad de reducir la cantidad y la frecuencia de medicacion de rescate. Por consiguiente, es posible reducir las dosificaciones, y por tanto, reducir las toxicidades de estos medicamentos.

En realizaciones particulares, el sujeto humano es obeso. La obesidad es un estado medico en el que un sujeto tiene exceso de grasa corporal. La obesidad esta asociada con varias afecciones medicas, incluyendo aterosclerosis, hipertension, arritmia, diabetes de tipo II, pancreatitis, hipercolesterolemia e hiperlipidemia, resistencia a la insulina, osteoartritis, complicaciones respiratorias y un mayor riesgo de cancer. Una medida de la obesidad es el mdice de masa corporal (IMC), que compara el peso y la altura. Un IMC de mas de 30 se considera generalmente obeso. En determinadas realizaciones del objeto dado a conocer actualmente, el sujeto humano pesa al menos aproximadamente 210 libras (95 kg). Un sujeto humano que pesa 210 libras tiene un IMC de al menos aproximadamente 30 si mide 5'10” o menos. Los pacientes obesos a veces requieren mayores dosis de analgesicos. Falagas et al. The Lancet 375(9710): 248-251 (2010). Una ventaja del objeto dado a conocer actualmente resulta de la capacidad de lograr eficacia con dosis y dosificacion diaria global menores de diclofenaco incluso en pacientes obesos. El objeto dado a conocer actualmente tambien proporciona una reduccion en la cantidad y la frecuencia de medicacion de rescate. Las dosificaciones menores reducen el potencial de las toxicidades de AINE y opioides en pacientes obesos.

Tal como se indica anteriormente, el mairnfero tambien puede ser un animal no humano. Por tanto, el objeto dado a conocer actualmente es util tambien en veterinaria, por ejemplo, para tratar el dolor en una mascota domestica, tal como un canino o felino, un animal de granja, un animal de trabajo, o un animal en un circo o parque zoologico. El objeto dado a conocer actualmente tiene valor particular en el tratamiento del en un caballo, particularmente en deportes, tal como caballos de pura sangre y otras razas, caballos de rodeo, caballos de circo y caballos de adiestramiento. Una ventaja particular del objeto dado a conocer actualmente es que, aumentando la eficacia de una dosis de diclofenaco, es posible administrar una dosis terapeutica que esta por debajo de una dosis maxima permitida por las autoridades reguladoras particulares del deporte.

Puede proporcionarse alivio del dolor al sujeto en el plazo de aproximadamente una hora despues de la administracion. Puede proporcionarse alivio del dolor en el plazo de aproximadamente 45 minutos despues de la administracion, o 30 minutos despues de la administracion, o en el plazo de aproximadamente 15 minutos despues de la administracion, o en el plazo de aproximadamente 10 minutos despues de la administracion, o en el plazo de aproximadamente 5 minutos despues de la administracion.

Ejemplos

EJEMPLO 1: Diclofenaco i.v. para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso tras cirugia ortopedica

Se realizo un estudio en 277 pacientes, multicentrico, de multiples dosis, de multiples dfas, aleatorizado, de doble ciego, controlado por principio activo y placebo, de grupos paralelos en pacientes que se habfan sometido a cirugfa ortopedica. Se asignaron los pacientes aleatoriamente a diclofenaco, ketorolaco o placebo (razon 2:1:1). Los pacientes seleccionados para el estudio teman dolor de moderado a intenso en el plazo de 6 horas tras la operacion, definido como intensidad del dolor de al menos 50 mm en una escala analogica visual (EVA) de 0-100.

Se estratifico la aleatorizacion mediante grupo de riesgo en el nivel inicial. Los grupos fueron de alto riesgo, de riesgo no alto o de peso superior, que era mayor de 210 libras, o 95 kg. Tambien se estratifico la aleatorizacion mediante la estancia anticipada entre una estancia larga, que era mas larga de 24 horas, frente a una estancia mas corta. Los pacientes de alto riesgo pesaban menos de 110 libras (50 kg), teman 65 anos o mas, estaban sometiendose a terapia medica para la ulcera, o teman una puntuacion de Child-Pugh 6-9, una creatinina en suero de 1,9-3,0 mg/dl, o una historia de perforacion o hemorragia gastrointestinal.

La dosis de diclofenaco fue de 37,5 mg en el grupo de riesgo no alto, de 18,75 mg en el grupo de alto riesgo y de 50 mg en el grupo de peso superior. La formulacion de diclofenaco fue Dyloject™. La dosis de ketorolaco fue de 30 mg en los grupos de riesgo no alto y peso superior y de 15 mg en el grupo de alto riesgo. Los pacientes en todos los grupos de tratamiento recibieron una inyeccion i.v. en bolo cada 6 horas hasta las altas, o se interrumpio mas pronto si el paciente abandono la fase de tratamiento activo del estudio debido a un acontecimiento adverso, control inadecuado del dolor, incumplimiento del protocolo o segun el criterio del investigador (por ejemplo, para abordar la enfermedad intercurrente o debido a que ya no se requena mas tratamiento con AINE parenteral). Se observo a los

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pacientes durante al menos 24 horas desde el nivel inicial (inicio del farmaco de estudio) y durante hasta 5 dfas. Se registraron los acontecimientos adversos (efectos adversos) entre la cirugfa y la aleatorizacion, no solo tras el nivel inicial, con el fin de distinguir acontecimientos adversos emergentes del tratamiento.

La medicacion de rescate fue morfina i.v., suministrada cada tres horas segun se necesitase en incrementos de

2,5 mg hasta un total de 7,5 mg. Se alento a los pacientes a que esperaran al menos 30 minutos tras el inicio del farmaco de estudio hasta pedir morfina.

Los pacientes evaluaron su dolor en el nivel inicial y a puntos de tiempo especificados a lo largo de las siguientes 24 horas. Los que permanecieron en el centro mas tiempo evaluaron su dolor cada tres horas hasta que se les dio de alta. Los pacientes regresaron para el seguimiento 5-9 dfas tras el nivel inicial, y recibieron una llamada de telefono de seguimiento 30-37 dfas tras el nivel inicial.

Se necesito una muestra de 120 pacientes con diclofenaco y 60 pacientes con placebo para proporcionar una potencia del 95% para detectar una diferencia clmicamente significativa para cada intervalo de tiempo en la medida de eficacia primaria. Se baso este calculo en una desviacion estandar estimada de 468 durante el intervalo de 0 a 24 horas obtenido a partir de un ensayo central, aleatorizado, controlado por placebo del promotor realizado en una poblacion quirurgica ortopedica. Se obtuvieron las desviaciones estandar para los otros intervalos mediante extrapolacion.

Se realizaron analisis de eficacia usando Software® de analisis estadfstico, y a menos que se indique de otra manera se refiere a la poblacion de intencion de tratar. El analisis del area bajo la curva de diferencia de intensidad del dolor, la diferencia de intensidad del dolor, el area bajo la curva de alivio del dolor, la evaluacion global del paciente y la cantidad de medicacion de rescate se basaron en modelos de analisis de covarianza (ANCOVA), con el tratamiento y el centro como factores y el dolor en el nivel inicial como covariable. Los intervalos de confianza se basaron en la desviacion estandar agrupada obtenida de un modelo de ANCOVA. Se sometieron a prueba las diferencias de tratamiento con contrastes lineales.

Todas las pruebas de significacion estadfstica fueron bilaterales a menos que la prueba realizada fuera inherentemente unilateral. Valores de P de interaccion <0,1 se consideraron significativos; de lo contrario, valores de P <0,05 se consideraron significativos. Para el area bajo la curva de diferencia de intensidad del dolor, las cinco comparaciones entre diclofenaco y placebo se realizaron en el siguiente orden: de 0 a 24, de 0 a 48, de 0 a 72, de 0 a 96 y de 0 a 120 horas. Si cualquiera de las comparaciones no pudo demostrar significacion estadfstica, no se realizaron comparaciones adicionales. El area bajo la curva de alivio del dolor se analizo de manera similar.

Se analizo la proporcion de pacientes que lograba una reduccion en la intensidad del dolor de al menos el 30% y la frecuencia de uso de medicacion de rescate con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel, con el centro como variable de estratificacion.

Para los calculos del area bajo la curva, las evaluaciones tras la administracion de medicacion de rescate o tras la retirada debido a acontecimientos adversos (efectos adversos) o falta de eficacia se imputaron segun reglas especificadas previamente. Para los analisis a posteriori de la intensidad del dolor, se aplico un conjunto de reglas de imputacion incluso mas conservador y simplificado.

No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para ninguna caractenstica de nivel inicial, o bien global o bien dentro de cualquier grupo de riesgo. La distribucion de cirugfas difena por duracion de estancia y por grupo de riesgo. La bunionectoirna u otra cirugfa osea del pie era la mas comun en la poblacion de estancia corta (39%) y el grupo de riesgo no alto (50%). La artroplastia de rodilla era la mas comun en la poblacion de estancia larga (49%) y el grupo de alto riesgo (57%). En el grupo de peso superior, los procedimientos mas comunes fueron bunione^i^ (25%), artroplastia de rodilla (22%) y cirugfa de rodilla distinta de artroplastia (18%). No hubo diferencias significativas entre grupos de tratamiento en la duracion de la cirugfa, duracion de la anestesia o tiempo desde el final de la cirugfa hasta el inicio de la dosis de estudio.

Globalmente, el 78% de los pacientes notifico al menos un acontecimiento adverso, con incidencia similar en los grupos de tratamiento activo. La incidencia de efectos adversos tambien fue similar a lo largo de los grupos de riesgo en comparacion con la poblacion global. La mayona de los efectos adversos (92%) tuvieron una gravedad de leve a moderada. Las nauseas fueron el efecto adverso mas comunmente notificado globalmente y en cada grupo de riesgo. Dentro del grupo de peso superior, el uso de diclofenaco 50 mg no aumento el riesgo de un efecto adverso en comparacion con el placebo. No se notificaron muertes.

La incidencia de efectos adversos relacionados con hemorragia fue similar en los grupos de tratamiento activo (diclofenaco, 21%; ketorolaco, 23%) y no significativamente mayor que en el grupo de placebo (17%). Asimismo, en el subconjunto de pacientes que recibieron anticoagulantes (n=197), no hubo diferencias clmicamente significativas en efectos adversos relacionados con hemorragia a lo largo de los grupos de tratamiento. Hubo un informe de elevacion marcada (mayor de ocho veces el lfmite superior de los normal) de alanina aminotransferasa en el grupo de diclofenaco.

La intensidad del dolor media global en EVA fue de 69 mm en el nivel inicial; el 57% de los pacientes teman dolor

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moderado (50 mm < EVA < 70 mm) y el 43% teman dolor intenso (EVA > 70 mm). No hubo diferencias significativas en el nivel inicial intensidad del dolor a lo largo de los grupos de tratamiento o grupos de riesgo.

Se asignaron once pacientes al grupo de riesgo incorrecto en el nivel inicial. En cuatro casos, el personal del centro descubrio el error y ajusto la dosis de farmaco de estudio. Los analisis a posteriori presentados en este caso se basan en los niveles de dosis recibidos.

La suma de diferencias de intensidad de dolor se muestra en la figura 1. Se evaluo la intensidad del dolor en una escala analogica visual de 100 mm en el nivel inicial y a puntos de tiempo programados a lo largo de al menos 24 horas y durante hasta 120 horas (cinco dfas). Se muestran las puntuaciones de SDID medias para cada uno de los cinco intervalos de tiempo en la medida de eficacia primaria para placebo (barras gris oscuro), ketorolaco (barras gris claro) y diclofenaco (barras negras). Valores mas grandes indican mayor reduccion de la intensidad del dolor desde los valores de nivel inicial posoperatorios. Los porcentajes de valores de SDID imputados a lo largo de 0 a 48, de 0 a 72, de 0 a 96 y de 0 a 120 horas fueron del 47%, el 54%, el 62% y el 68%, respectivamente. *P < 0,0001 frente a placebo. En todos los intervalos de tiempo, la suma media de diferencias de intensidad de dolor (SDID) fue significativamente mejor para diclofenaco y ketorolaco que para placebo (P < 0,0001). Esos resultados concordaban con las intensidades de dolor en el nivel inicial. Comenzando a de 0 a 48 horas, el diclofenaco era numericamente superior de manera constante a ketorolaco.

El alivio del dolor total a lo largo de 0 a 24, de 0 a 48, de 0 a 72, de 0 a 96 y de 0 a 120 horas fue significativamente mejor con diclofenaco y ketorolaco que con placebo (P < 0,0001). Durante cada intervalo, el diclofenaco fue numericamente superior a ketorolaco. Se logro una reduccion del dolor clmicamente significativa en el 81% y el 75% de los pacientes con diclofenaco y ketorolaco, respectivamente, en comparacion con el 43% con placebo. La proporcion de pacientes que teman una reduccion del dolor significativa con diclofenaco fue significativamente superior a la proporcion en el grupo de ketorolaco a los 10 minutos, 42 horas, 48 horas y 60 horas (P < 0,05 para todas las comparaciones).

La aparicion de analgesia fue mas rapida con diclofenaco que con los comparadores. Para la diferencia de intensidad del dolor, que es la intensidad del dolor en el nivel inicial menos la intensidad del dolor en cada evaluacion programada, hubo una diferencia significativa en comparacion con el placebo. Esta diferencia se produjo por primera vez a los 10 minutos con diclofenaco (P = 0,03) y a los 30 minutos con ketorolaco (P = 0,006). Para ambos tratamientos activos, se mantuvo la separacion estadfstica del placebo durante 120 horas.

La figura 2 muestra la cantidad acumulada o medicacion de rescate (mg) requerida a lo largo de los primeros cinco dfas. Se suministro medicacion de rescate (morfina i.v.) cada tres horas segun se necesitase en incrementos de

2,5 mg hasta un total de 7,5 mg. El requisito de morfina total a lo largo de los primeros cinco dfas fue de un 42% inferior con diclofenaco que con placebo (11,8 frente a 20,5 mg), y en cada intervalo de tiempo el efecto de ahorro de opioides fue de al menos el 40% con diclofenaco en comparacion con placebo. Los pacientes tratados con diclofenaco requirieron de manera constante significativamente menos morfina que los que recibieron placebo (P < 0,0001). A lo largo de los cinco dfas de tratamiento, los pacientes con diclofenaco tambien usaron significativamente menos morfina en comparacion con pacientes con ketorolaco (11,8 frente a 18,1 mg, reduccion del 35% frente a ketorolaco, P = 0,008).

Las proporciones acumuladas de pacientes en cada grupo de tratamiento que requirieron medicacion de rescate se muestran en la figura 3. La mediana de tiempo desde la administracion de farmaco de estudio hasta la administracion de medicacion de rescate fue la mas grande para diclofenaco, que tema una mediana de tiempo de 220,0 minutos. La mediana de tiempo desde la administracion de farmaco de estudio hasta la administracion de medicacion de rescate para ketorolaco fue de 137,0 minutos. La mediana de tiempo desde la administracion de farmaco de estudio hasta la administracion de medicacion de rescate para placebo fue de 51,0 minutos. El tiempo hasta el rescate fue significativamente mayor para los grupos de tanto diclofenaco como ketorolaco en comparacion con placebo (P < 0,0001 usando una prueba de rangos logantmicos que compara grupos de tratamiento con placebo). De los pacientes que requirieron rescate, mas de la mitad requirieron rescate dos o menos veces en los grupos de diclofenaco y ketorolaco en comparacion con seis o menos veces en el grupo de placebo (datos no mostrados).

Se realizaron evaluaciones globales de pacientes cada 24 horas tras el tiempo de inicio de la dosificacion inicial y a la finalizacion/terminacion temprana. Se pregunto a los sujetos como clasificanan el farmaco de estudio en una escala de 5 puntos que oscila entre “malo” y “excelente”. Los resultados se muestran en la figura 4. En la ultima evaluacion (finalizacion o terminacion temprana), el 70,2% de los pacientes con diclofenaco y el 57,6% con ketorolaco clasificaron su farmaco como “muy bueno” o “excelente”, frente al 22,9% de aquellos con placebo. Globalmente, las puntuaciones medias para los tratamientos activos fueron significativamente mayores que para placebo (P < 0,0001). En el grupo de riesgo no alto, las puntuaciones de SDID medias para los intervalos de 0 a 6, de 0 a 24, de 0 a 48, de 0 a 72, de 0 a 96 y de 0 a 120 horas fueron mejores con 37,5 mg de diclofenaco que con placebo (P < 0,001), sin diferencias significativas entre tratamientos activos. De manera similar, en el grupo de alto riesgo, las puntuaciones de SDID para todos los intervalos de tiempo fueron mejores con 18,75 mg de diclofenaco que con placebo (P < 0,05). En comparacion con los pacientes que recibieron 15 mg de ketorolaco, los que recibieron 18,75 mg de diclofenaco teman mejores puntuaciones de SDID a lo largo de 0 a 24 horas (P = 0,02) y de

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La mayona de los pacientes recibieron el farmaco de estudio durante tres dfas o menos. De estos, el 55% recibio el farmaco de estudio durante un dfa, el 6% durante dos dfas y el 30% durante tres dfas. Esencialmente, todos los pacientes que esperaban tener una estancia corta estuvieron solo un dfa, y casi todos recibieron cuatro dosis de farmaco de estudio. De los 155 pacientes de estancia larga, el 54% tuvo de 9 a 12 dosis, el 30% tuvo de 1 a 8 y el 16% tuvo 13 o mas dosis.

En el grupo de peso superior, las puntuaciones de SDID para todos los intervalos de tiempo fueron mejores tanto con diclofenaco 50 mg como con ketorolaco 30 mg en comparacion con placebo (P < 0,05), sin diferencias significativas entre tratamientos activos.

Los pacientes de edad avanzada que recibieron diclofenaco tuvieron una respuesta 1,3 veces mayor en comparacion con ketorolaco y tasas de respuesta de 2,4 a 3,5 veces mayores en comparacion con placebo, tal como se define mediante una reduccion del 30% en la intensidad del dolor. La eficacia analgesica a lo largo de 0 a 24 y de 0 a 48 horas, medida mediante puntuaciones de SDID y una reduccion del 30% en la intensidad del dolor, fue mejor con diclofenaco que con ketorolaco (P < 0,05), y los pacientes tratados con diclofenaco necesitaron menos medicacion de rescate que a los que se les administro ketorolaco o placebo (P = 0,05). La cantidad de morfina usada fue un 35,5% menor en pacientes de edad avanzada tratados con diclofenaco frente a pacientes de edad avanzada tratados con ketorolaco (9,6 frente a 14,9 mg), y la frecuencia de uso de morfina tambien fue menor en el grupo de diclofenaco (datos no mostrados).

En el grupo de riesgo no alto, las puntuaciones de SDID medias para los intervalos de 0 a 6, de 0 a 24, de 0 a 48, de 0 a 72, de 0 a 96 y de 0 a 120 horas fueron mejores con 37,5 mg de diclofenaco que con placebo (P < 0,001), sin diferencias significativas entre tratamientos activos. De manera similar, en el grupo de alto riesgo, las puntuaciones de SDID para todos los intervalos de tiempo fueron mejores con 18,75 mg de diclofenaco que con placebo (P < 0,05). En comparacion con pacientes que recibieron 15 mg de ketorolaco, los que recibieron 18,75 mg de diclofenaco teman mejores puntuaciones de SDID a lo largo de 0 a 24 horas (P = 0,02) y de 0 a 48 horas (P = 0,02).

Este estudio establece la seguridad y eficacia de diclofenaco para gestionar el dolor agudo de moderado a intenso solo o en combinacion con un opioide en pacientes que se recuperan de cirugfa ortopedica dolorosa. Se encontro que la administracion de 37,5 mg de diclofenaco cada 6 horas proporcionaba una analgesia significativamente superior que el placebo y efectos analgesicos numericamente mayores que los que recibieron ketorolaco comenzando a las 0 a 48 horas, aunque esto no alcanzo el nivel de significacion estadfstica. Durante el ensayo, todos los grupos de tratamiento recibieron medicacion de rescate segun necesitaran y experimentaron analgesia satisfactoria. De manera importante, los pacientes tratados con diclofenaco requirieron el 35% menos de morfina de rescate que los tratados con ketorolaco, una diferencia que era clmica y estadfsticamente significativa a p=0,008. La mediana de tiempo hasta la administracion de morfina de rescate con diclofenaco i.v. fue de 220 minutos, cuatro veces mayor que los que recibieron placebo y 83 minutos mayor que los que recibieron ketorolaco.

Los pacientes de edad avanzada tratados con la mitad de la dosis de diclofenaco (18,75 mg) tuvieron resultados superiores en comparacion con los que recibieron la mitad de la dosis de ketorolaco (15 mg), incluyendo una probabilidad superior de respuesta analgesica, significativamente mejor eficacia analgesica y un requisito de opioides inferior. Este hallazgo es importante puesto que las personas de edad avanzada corren un mayor riesgo de efectos secundarios incluidos por AINe y opioides y se garantizan dosificaciones inferiores con el fin de minimizar su exposicion y riesgo.

En el periodo perioperatorio, los efectos secundarios de mayor preocupacion con AINE no selectivos son insuficiencia renal, interferencia con la funcion plaquetaria, cicatrizacion de huesos y heridas, y ulceracion peptida o broncoespasmo en individuos en riesgo. El paciente con diclofenaco que desarrollo fallo renal en el presente estudio tema multiples factores de riesgo de insuficiencia renal aguda tras la cirugfa general: mas de 59 anos de edad, sexo masculino, obesidad, insuficiencia cardiaca congestiva activa, hipertension, insuficiencia renal preoperatoria leve y uso de diureticos y vasopresores perioperatorio. El empeoramiento agudo de esta insuficiencia renal comenzo a revertir inmediatamente hacia el nivel inicial tras la correccion de las alteraciones fisiologicas, y no requirio dialisis. Un estudio de etiqueta abierta ha demostrado la seguridad de HPpCD-diclofenaco posoperatorio en cientos de pacientes con factores de riesgo de AINE conocidos, incluyendo edad avanzada, insuficiencia renal o hepatica, o anticoagulacion de rutina. Vease Chelly J et al. Presentation at the International Association for the Study of Pain 13th World Congress on Pain (2010).

La perdida de sangre en este estudio fue ligeramente mayor con los tratamientos activos que con placebo. Sin embargo, la cirugfa de artroplastia de cadera, que a menudo da como resultado una perdida de sangre sustancial, fue mas frecuente en el grupo de diclofenaco (13%) que en los grupos de ketorolaco (10%) o de placebo (10%). Por tanto, se esperana que una sobrerrepresentacion de este procedimiento en el grupo de diclofenaco exagerara cualquier tendencia hacia la perdida de sangre.

En un ensayo cruzado de una unica dosis en voluntarios sanos, 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco dio como resultado una alteracion de la funcion plaquetaria significativamente menor en comparacion con una dosis analgesica de

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diclofenaco oral, ketorolaco i.v. y acido acetilsalidlico. Vease Bauer KA et al. J Clin Anesth. 2010; 22(7):510-518. Ambos conjuntos de hallazgos son importantes para la artroplastia de cadera y rodilla y la cirug^a de fractura de cadera, que estan asociadas con un alto riesgo de tromboembolia. Aunque insuficiente como unico medio de tromboprofilaxis, la analgesia neuraxial se reconoce por su capacidad para atenuar la respuesta hipercoagulable. La American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine ha concluido que los AINE no parecen representar ningun riesgo significativo anadido para el desarrollo de hematoma espinal en pacientes que tienen anestesia epidural o espinal y no deben obviar el rendimiento de bloqueos neuraxiales.

El uso disminuido de medicacion de opioides de rescate observado en este estudio es fundamental para el concepto de analgesia multimodal con un AINE. No todas las moleculas de AINE tienen los mismos mecanismos de accion, y puede concebirse que acciones unicas del diclofenaco potencien su eficacia tras la cirugfa ortopedica. Sin querer restringirse a ninguna teona, se cree que los mecanismos incluyen la estimulacion de canales de potasio sensibles a trifosfato de adenosina y efectos centrales tales como aumento de los niveles de endorfina p en plasma e inhibicion de la ruta de N-metil-D-aspartato.

Incluso tras una artroplastia de rodilla y cadera rapida, la mayona de los pacientes tienen dolor de moderado a intenso durante las primeras 48 horas. La gran mayona de la bibliograrta sobre el uso de AINE para el control del dolor posoperatorio agudo multimodal describe los AINE como generalmente utiles para dolor de leve a moderado, pero no para dolor intenso. En este estudio, el diclofenaco demostro el resultado inesperado de que era eficaz en el tratamiento de dolor intenso asf como dolor moderado. Esto extiende la aplicabilidad clmica de los AINE a una intensidad de dolor que no se pensaba previamente que pudiera controlarse de manera rutinaria con un AINE mas cantidades mmimas de medicacion con opioides de rescate.

El diclofenaco demostro el resultado inesperado de que era eficaz en el tratamiento de dolor intenso asf como dolor moderado. Este estudio demostro ademas que una formulacion i.v. novedosa de diclofenaco, un AINE largamente esperado con un perfil de seguridad bien caracterizado, es segura y eficaz para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso tras cirugfa ortopedica mayor. Ademas, los datos demuestran que puede usarse HPpCD- diclofenaco como analgesico posoperatorio por defecto, con morfina anadida segun sea necesario, en vez de a la inversa.

EJEMPLO 2: Diclofenaco i.v. para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso tras cirugia pelvica o abdominal.

Se realizo un estudio en 331 pacientes multicentrico, de multiples dosis, de multiples dfas, aleatorizado, de doble ciego, de grupos paralelos en pacientes que se habfan sometido a cirugfa pelvica o abdominal. Se asignaron los pacientes aleatoriamente a 18,75 mg de diclofenaco, 37,5 mg de diclofenaco, 30 mg ketorolaco o placebo (razon 1:1:1:1). La formulacion de diclofenaco fue Dyloject™. Los pacientes seleccionados para el estudio teman dolor de moderado a intenso en el plazo de 6 horas tras la operacion, definido como intensidad del dolor de al menos 50 mm en una EVA de 0-100.

A lo largo de las primeras 48 horas tras el inicio del farmaco de estudio, la suma media de diferencias de intensidad de dolor fue significativamente mejor para cada uno de los tratamientos activos en comparacion con los que recibieron placebo y morfina de rescate, tal como se muestra en la tabla 1. Los resultados fueron constantes independientemente de la intensidad del dolor en el nivel inicial. No hubo diferencias significativas entre el grupo de 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco de dosis baja y los que recibieron la dosis de ketorolaco convencional de 30 mg o

37,5 mg de HPpCD-diclofenaco, aunque el grupo de 37,5 mg de diclofenaco tuvo una SDID numericamente mayor que el grupo de 18,75 mg de diclofenaco.

Tabla 1: Suma de las diferencias de intensidad de dolor a lo largo de 0-48 horas

Placebo (N=76) Ketorolaco 30 mg(N=82) 18,75 mg de diclofenaco (N=86) 37,5 mg de diclofenaco (N=87)

Media (DE)

936,0 (1076,56) 1583,2 (982,74) 1303,6 (1029,50) 1573,5 (1060,34)

Intervalo de confianza (IC) del 95% para la diferencia de 18,75 mg de diclofenaco

-7,6, 590,4 -30,3, 562,4

IC del 95% para la diferencia de 37,5 mg de diclofenaco

-274,1, 324,8 -30,3, 562,4

Valor de P frente a placebo

— <0,0001 0,03 0,0001

La suma de diferencias de intensidad de dolor a lo largo del intervalo de 0 a 24 horas fue significativamente mejor con 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco y ketorolaco que con placebo (P < 0,0001). Solo un pequeno numero de pacientes, 15 de 331, necesitaron permanecer mas de 48 horas, de modo que los datos eran insuficientes para evaluar intervalos de tiempo mas largos. La diferencia media de intensidad del dolor (intensidad del dolor en el nivel inicial menos intensidad del dolor en cada evaluacion programada) era mejor de manera constante con los

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tratamientos activos que con placebo a lo largo de las primeras 48 horas.

Las proporciones de pacientes con reduccion del dolor clmicamente significativa fueron mayores con los tratamientos activos que con el placebo. A los 45 minutos tras el inicio del farmaco de estudio, el 34% de los pacientes que recibieron placebo y morfina de rescate teman una reduccion en la intensidad del dolor de al menos un 30%, en comparacion con el 57% de pacientes con ketorolaco, el 42% de pacientes con 18,75 mg y el 46% de pacientes con 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco (P = 0,02 para los tratamientos activos frente al placebo).

Las puntuaciones de alivio del dolor totales medias a lo largo de los intervalos de tiempo de 0 a 24 y de 0 a 48 horas fueron significativamente mejores para los tratamientos activos que para los que recibieron placebo (P< 0,0008). Durante el intervalo de tiempo de las primeras 24 horas la puntuacion media fue significativamente mejor para cada tratamiento activo que para el placebo (P < 0,05), sin diferencias significativas entre tratamientos activos.

El tiempo hasta la administracion de la medicacion de rescate fue mas largo con cada uno de los tratamientos activos que con placebo. El tiempo mediano hasta la administracion de morfina de rescate fue de 2 horas 7 minutos para placebo, 4 horas 15 minutos para ketorolaco, 3 horas 14 minutos para la dosis de 18,75 mg de HPpCD- diclofenaco de dosis baja y 2 horas 24 minutos para la dosis de 37,5 mg convencional de HPpCD-diclofenaco.

A lo largo de todos los intervalos de tiempo estudiados, los pacientes con tratamientos activos requirieron significativamente menos morfina y administraciones de morfina significativamente menos frecuentes en comparacion con el grupo de control de placebo, tal como se muestra en la tabla 2 y la figura 5. A lo largo de las primeras 24 horas, los pacientes que recibieron 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco de dosis baja o la dosis de 30 mg convencional de ketorolaco experimentaron reducciones del 39% y el 40% en las dosificaciones de morfina, respectivamente, en comparacion con los tratados con placebo y morfina de rescate. Los pacientes que recibieron la dosis de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco experimentaron una reduccion del 44% a lo largo del mismo periodo de tiempo de 24 horas. Globalmente, los pacientes con tratamientos activos requirieron aproximadamente la mitad de morfina que los que recibieron placebo.

Tabla 2: Cantidad acumulada de medicacion de rescate, mg

Intervalo de tiempo, horas

Placebo (N=76) Ketorolaco 30 mg(N=82) 18,75 mg de diclofenaco (N=86) 37,5 mg de diclofenaco (N=87)

de 0 a 24

Media (DE)

11,2 (7,61) 6,7 (7,74) 6,8 (6,80) 6,3 (7,33)

Ahorro de opioides frente a placebo, %

— 40 39 44

Valor de P frente a placebo

— <0,0001 0,0001 <0,0001

de 0 a 48

Media (DE)

15,6 (12,61) 8,5 (10,00) 8,4 (9,95) 7,3 (9,29)

Ahorro de opioides frente a placebo, %

— 46 46 53

Valor de P frente a placebo

— <0,0001 <0,0001 <0,0001

de 0 a 72

Media (DE)

15,9 (13,28) 8,5 (10,04) 8,8 (10,44) 7,4 (9,59)

Ahorro de opioides frente a placebo, %

— 47 45 53

Valor de P frente a placebo

— <0,0001 <0,0001 <0,0001

Las evaluaciones globales de pacientes en cada uno de los grupos de tratamiento activo fueron significativamente superiores a las de placebo (P < 0,001) para los intervalos de tanto 0 a 24 horas como de 0 a 48 horas, sin diferencias significativas entre los que recibieron 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco de dosis baja y los que recibieron la dosificacion de 30 mg convencional de ketorolaco o dosificaciones de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco. Conjuntamente, del 83% al 87% de pacientes en los grupos de tratamiento activo evaluaron su farmaco de estudio como “bueno”, “muy bueno” o “excelente” a las 48 horas.

Globalmente, el 85% de los pacientes experimento al menos un acontecimiento adverso, con tasas similares entre los grupos de tratamiento activo. La mayona de los acontecimientos tuvieron una gravedad de leve a moderada. Nauseas, flatulencia y dolor o irritacion en el sitio de inyeccion fueron los acontecimientos adversos mas comunmente notificados entre los pacientes que recibieron tratamientos activos. No hubo ningun indicio de aumento del riesgo de trombosis cardiovascular.

Este estudio demuestra la seguridad y eficacia de 18,75 y 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso tras cirugfa pelvica o abdominal mayor. Tambien demuestra que la administracion cada 6 horas de dosificaciones inferiores de 37,5 mg o 18,75 mg de diclofenaco solubilizado en HPpCD podfa proporcionar analgesia para el dolor de moderado a intenso de manera comparable a una dosis

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convencional de 30 mg de ketorolaco, el analgesico no narcotico inyectable mas comunmente usado en Norteamerica. Las dosis de 37,5 mg y 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco fueron significativamente mas eficaces que el placebo tal como se mide mediante la suma de diferencias de intensidad de dolor, alivio del dolor total, la proporcion de pacientes con una reduccion en la intensidad del dolor de al menos el 30%, la proporcion de pacientes que requieren morfina de rescate y la cantidad promedio de morfina de rescate y comparable a la demostrada para una dosis de 30 mg convencional de ketorolaco.

La incidencia y gravedad de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento y relacionados con el tratamiento demostrados en este ensayo clmico fueron comparables al control de tratamiento activo. No se notifico ningun acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento en ningun grupo de dosis de diclofenaco. El HPpCD- diclofenaco tampoco estaba asociado con un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con hemorragia posoperatoria, incluso cuando se administro de manera concomitante con anticoagulantes.

El dolor y la necesidad de analgesia son normalmente maximos durante el primer dfa tras la cirugfa y disminuyen rapidamente despues de eso. Confirmando la experiencia clmica, el uso de medicacion de rescate en este estudio fue maximo en las primeras 24 horas tras la operacion. Ademas, el efecto de ahorro de opioides de los tratamientos activos, en comparacion con el placebo, fue de al menos el 40% durante cada intervalo de tiempo estudiado. Estos resultados son importantes porque, segun un metaanalisis, una reduccion de morfina de esta magnitud esta asociada con una disminucion significativa en la incidencia de sedacion y vomitos posoperatorios.

Como en los ejemplos previos, el diclofenaco demostro el resultado inesperado de que era eficaz en el tratamiento de dolor intenso asf como dolor moderado. Este estudio apoya ademas la aplicabilidad clmica de AINE a una intensidad de dolor que no se pensaba previamente que pudiera controlarse de manera rutinaria con un AINE mas cantidades mmimas de medicacion con opioides de rescate.

Este estudio demuestra que el diclofenaco, una molecula de AINE bien establecida con un perfil de seguridad conocido y bien caracterizado, mantiene un alto grado de eficacia intrmseca y seguridad para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso cuando se administra en dosificaciones inferiores dentro de una formulacion i.v. de diclofenaco sodico-HPpCD tras cirugfa pelvica o abdominal mayor. Ademas, este estudio apoya la capacidad de estas formulaciones de dosificacion inferior para usarse como analgesico fundamental para pacientes que llegan a la unidad de cuidados tras la anestesia con dolor de moderado a intenso.

EJEMPLO 3: Diclofenaco i.v. para el tratamiento de dolor posoperatorio en una poblacion ampliamente representativa.

Se realizo un estudio prospectivo en 971 pacientes, de etiqueta abierta, de una unica rama para evaluar la seguridad de la administracion de inyecciones en bolo de pequeno volumen de HPpCD-diclofenaco a lo largo del transcurso de dos a tres dfas en pacientes con dolor posoperatorio agudo tras cirugfa ortopedica, cirugfa abdominal/pelvica u otra cirugfa mayor. Las cirugfas ortopedicas mayores fueron cirugfas de cadera total, de rodilla total, de columna vertebral, de hombro, de tobillo y de tejidos blandos. Las cirugfas abdominales/pelvicas mayores fueron cirugfas de histerectoirna, laparotoirna, colectoirna, salpingooforectoirna, hernia inguinal y miomectoiTHa. De los 971 pacientes, 765 pacientes (el 78,8% de los sujetos incluidos) tomaban de manera concomitante anticoagulantes tales como heparina, heparina de bajo peso molecular, warfarina y aspirina. Mas de un tercio de los sujetos teman al menos 65 anos de edad (el 37,8% de los sujetos incluidos). (Aproximadamente un tercio de los sujetos, 335 pacientes, pesaban al menos 210 libras, o 95 kg. La poblacion de pacientes reflejaba los tipos de pacientes comunmente observados en entornos posoperatorios.

Cincuenta y siete sujetos (el 5,9% de los sujetos incluidos) teman insuficiencia renal en el nivel inicial y treinta y un sujetos (el 3,2% de los sujetos incluidos) teman insuficiencia hepatica en el nivel inicial. Para los analisis de laboratorio, los valores de nivel inicial fueron el valor mas reciente obtenido tras la operacion y antes de la primera dosis de farmaco de estudio. Ningun valor obtenido en la seleccion se uso como valor de nivel inicial. Si faltaban los valores de la seleccion, se usaron los valores obtenidos en la visita inicial.

Las dosis de diclofenaco fueron de 37,5 mg y 50 mg. A todos menos a uno de los sujetos que pesaban menos de 210 libras, o 95 kg, se les administro una dosis de 37,5 mg de diclofenaco. A la mayona de los sujetos que pesaban al menos 210 libras, o 95 kg, se les administro una dosis de 50 mg. A catorce sujetos que pesaban al menos 210 libras, o 95 kg, se les administro una dosis de 37,5 mg. En total, 634 pacientes recibieron al menos una dosis de

37,5 mg de diclofenaco y 335 pacientes recibieron 50 mg de diclofenaco. La formulacion de diclofenaco fue Dyloject™.

De los 971 sujetos que recibieron dosis, 943 (el 89,7% de los sujetos incluidos) completaron el estudio. Entre los 28 sujetos que se retiraron, los motivos mas comunes fueron: perdida durante el seguimiento, retirada del consentimiento e incumplimiento de los procedimientos del estudio. Dos sujetos que pesaban mas de 210 libras, o 95 kg, se trataron con 18,75 mg erroneamente y por tanto no aparecen en los datos de resumen para la dosis de diclofenaco de o bien 37,5 mg o bien 50 mg. Como resultado, la suma de sujetos de los dos grupos de dosis es de 969, mientras que el numero de sujetos totales incluidos era de 971.

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La exposicion total a HPpCD-diclofenaco fue de 2.359 dfas sujeto. La mayona de los sujetos recibieron tratamiento de estudio durante tres dfas o menos. Cuarenta y un pacientes (4,2%) se trataron durante un dfa, 607 pacientes (62,5%) se trataron durante dos dfas y 220 pacientes (22,7%) se trataron durante dfas. No hubo diferencias notables en la duracion y frecuencia de la administracion entre los grupos de dosificacion de 37,5 mg y 50 mg.

Se realizaron todos los analisis estadfsticos usando el sistema de software estadfstico SAS™ (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Para variables continuas, se resumieron los datos mediante el tamano de muestra, la media, la desviacion estandar, la mediana, el mmimo y el maximo. Para variables categoricas u ordinales, se resumieron los datos como porcentajes y recuentos de frecuencia. Se trataron los datos que faltaban como una categona separada en los resumenes de datos categoricos. No se aplicaron metodos de imputacion a los datos que faltaban para la seguridad o evaluacion global del paciente.

De los 958 sujetos que completaron el PGE de 5 puntos, el 97,3% indicaron que su experiencia con la medicacion de estudio era “excelente”, “muy buena” o “buena” y el 86,4% evaluaron su experiencia con la medicacion de estudio como “muy buena” o “excelente”.

Para el grupo de pacientes de edad avanzada, que teman al menos 65 anos de edad, la edad media era de 72 anos de edad. En este grupo, 268 de los 367 sujetos de edad avanzada (73,0%) recibieron la dosis recomendada de

37,5 mg de diclofenaco y 99 sujetos de edad avanzada pesaban al menos 210 libras y recibieron la dosis ajustada de 50 mg de diclofenaco. La incidencia global de sujetos que notifican acontecimientos adversos fue similar para los dos grupos de dosificacion. La incidencia global de sujetos que notifican acontecimientos adversos fue tambien similar para los dos grupos de edad de pacientes de edad avanzada y de edad no avanzada. El porcentaje ligeramente superior de efectos adversos en sujetos de edad avanzada (86,4%) en comparacion con sujetos por debajo de 65 anos de edad (83,8%) es probable que se deba no solo a la edad sino tambien a diferencias en comorbilidades, complicaciones posoperatorias e invasividad del procedimiento quirurgico. Por ejemplo, los sujetos de edad avanzada teman una incidencia pequena pero superior de insuficiencia renal aguda (el 1,6% frente al 0,2%) e insuficiencia renal (el 0,8% frente al 0%) que la probablemente asociada con desplazamientos de fluidos que se producen en procedimientos quirurgicos mas extensivos.

Un total de 765 sujetos (78,8%) recibieron terapia con anticoagulantes, incluyendo 602 sujetos (62,0%) que recibieron heparina, heparina de bajo peso molecular o warfarina el ultimo dfa de administracion de farmaco de estudio. En toda la poblacion de estudio, 56 sujetos notificaron uno o mas acontecimientos adversos relacionados con hemorragia emergentes del tratamiento. La mayona de estos acontecimientos (85,7%) se produjo en sujetos que recibieron tratamiento con anticoagulantes. La incidencia de acontecimientos de hemorragia emergentes del tratamiento fue similar en el grupo de 37,5 mg de diclofenaco y el grupo de 50 mg de diclofenaco para ambos sujetos que recibieron tratamiento con anticoagulantes y los de la poblacion global.

Veintiocho de los sujetos que habfan tenido insuficiencia renal en la seleccion pesaban al menos 210 libras. De ellos, 23 recibieron 50 mg de diclofenaco y 5 recibieron 37,5 mg de diclofenaco. Globalmente, menos sujetos en el grupo con insuficiencia renal (79%) teman al menos un efecto adverso que los sujetos sin insuficiencia renal (85%).

Ocho de los sujetos que teman insuficiencia hepatica en la seleccion pesaban al menos 210 libras y recibieron 50 mg de diclofenaco. Veintinueve de los sujetos con insuficiencia hepatica (93,5%) experimentaron al menos un efecto adverso emergente del tratamiento, en comparacion con el 84,5% de los sujetos en el grupo sin insuficiencia hepatica.

La mayona de los sujetos (95,9%) que recibieron 50 mg de diclofenaco pesaban mas de 95 kg, o 209 libras. La incidencia de embolia pulmonar fue superior en la cohorte de peso superior, el 1,4% en comparacion con el 0,3% de la poblacion de estudio global. La incidencia de la mayona de los otros efectos adversos fue inferior o similar para sujetos que recibieron 50 mg de diclofenaco en comparacion con el resto de la poblacion de estudio. Las excepciones fueron pirexia (8%), edema periferico (6%), hipopotasemia (5%), espasmos musculares (4%), astenia (3%) e hiperglucemia (2%). Los informes de efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron similares en la poblacion de seguridad global y el subgrupo de alto peso.

Globalmente, la mayona de los efectos adversos emergentes del tratamiento tuvieron una gravedad de leve a moderada. No se notifico ningun efecto adverso cardiovascular relacionado con el farmaco. Se notificaron dos efectos adversos vasculares perifericos relacionados con el farmaco. Solo se notifico una arritmia cardiaca relacionada con el farmaco (smcope vasovagal). Ningun sujeto indico enrojecimiento o hinchazon palpable mas alla de la longitud de la canula, y ninguno desarrollo infeccion manifiesta. En la evaluacion de alta del estudio/terminacion temprana, la gran mayona de los sujetos (95,3%) no tema reaccion.

En general, la cicatrizacion de heridas no se vio afectada por HPpCD-diclofenaco, teniendo del 90% al 95% de los sujetos resultados normales o mejores de lo esperado. La magnitud de la cicatrizacion, la magnitud y el grado de la inflamacion, y la magnitud del drenaje fueron “normales” o “mejores de lo esperado” en el momento del alta del estudio/terminacion temprana en el 95%, el 95% y el 93% de los sujetos, respectivamente. En todos los casos, se observaron resultados “mas lentos” o “mucho mas lento de lo esperado” en el 3% o menos de los sujetos. En el 83% de los sujetos no hubo separacion de heridas, y en el 96% de los sujetos no hubo separacion localizada. En el 95%

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de los sujetos no habfa signos de infeccion en el sitio de la herida en el momento del alta del estudio/terminacion temprana. Un sujeto (0,1%) recibio antibioticos sinteticos para el tratamiento de la infeccion.

En general, no se observaron cambios significativos en los resultados de laboratorio, con la excepcion de los valores medios de hematocrito, hemoglobina, globulos rojos y globulos blancos tend^an a disminuir en al menos el 10% desde el nivel inicial hasta el alta del estudio/terminacion temprana. Los signos vitales, incluyendo resultados de ECG, y los resultados del examen ffsico mostraron pocos cambios desde el nivel inicial. En este estudio, el unico efecto adverso gastrointestinal grave que se pensaba que estaba relacionado con los AINE fue un caso de hemorragia gastrointestinal superior (0,1%). El etiquetado de la clase de AINE para uso cronico menciona efectos adversos gastrointestinales en el 1% de los pacientes tratados durante de tres a seis meses y de aproximadamente el 2%-4% de los pacientes tratados durante un ano. Para sujetos que teman mas de 65 anos de edad, los indicadores de calidad nacional actuales incluyen una tasa de hemorragia posoperatoria o hematoma del 0,3%, que es superior a la observada en este estudio.

El grado en el que las interacciones farmaco-farmaco, el tipo de cirugfa u otros factores afectan a la incidencia de efectos adversos relacionados con hemorragia podna evaluarse en este estudio debido a la falta de control de placebo. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos relacionados con hemorragia fue similar a o inferior a la que se esperana en una poblacion de sujetos que reciben anticoagulacion profilactica posoperatoria, independientemente de si administro el farmaco de estudio.

La incidencia observada de insuficiencia renal posoperatoria en este estudio tambien se compara favorablemente con los conjuntos de datos quirurgicos nacionales. Por ejemplo, el American College of Surgeons-National Surgical Quality Improvement Program notifica una incidencia de fallo renal agudo posoperatorio del 1,0% en todos los sujetos, con una incidencia superior en subgrupos que se someten a procedimientos mas extensivos o con factores de riesgo tales como edad creciente.

Aunque la poblacion de estudio coma el riesgo de desplazamientos de fluido, equilibrio hemodinamico comprometido y posiblemente funcion renal alterada, los sujetos tratados con HPpCD-diclofenaco teman una baja incidencia del desarrollo de insuficiencia renal transitoria. HPpCD-diclofenaco tambien se tolero bien por los sujetos con alteracion preexistente de la funcion renal.

Los sujetos tratados en este estudio es probable que sean representativos de la poblacion de pacientes diana para HPpCD-diclofenaco. Consecuente con los resultados de dos ensayos multidosis, de multiples dfas aleatorizados controlados de fase 3, este estudio demuestra la seguridad de la inyeccion de HPpCD-diclofenaco para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso tras cirugfa abdominal/pelvica y ortopedica mayor. A una dosis de

37,5 mg, 50 mg para sujetos que pesaban 95 kg o mas, HPpCD-diclofenaco era seguro y se toleraba bien por la poblacion global y por pacientes con factores de riesgo de AINE conocidos, incluyendo edad avanzada, insuficiencia renal o hepatica, o uso de un anticoagulante.

EJEMPLO 4: Dos niveles de dosis de diclofenaco i.v. para el tratamiento de dolor posoperatorio en pacientes de edad avanzada.

Se realiza un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo multicentrico sobre la eficacia, seguridad y efectos de ahorro de opioides de dos dosis de diclofenaco de sodio en pacientes de edad avanzada con dolor posoperatorio.

Se asignan los pacientes aleatoriamente a placebo, 18,75 mg de diclofenaco sodico o 37,5 mg de diclofenaco sodico (razon 1:1:1). La formulacion de diclofenaco es Dyloject™. Se registra la intensidad del dolor en el nivel inicial y luego se administra una administracion en bolo i.v. del tratamiento asignado. La dosis asignada se administra cada 6 horas durante tres dfas durante un total de 12 dosis. Los pacientes seleccionados para el estudio tienen 65 anos o mas con dolor de moderado a intenso tras operaciones quirurgicas. Los resultados quirurgicos, la funcionalidad y la satisfaccion de los pacientes se registran dos veces al dfa. Se determina una evaluacion de la calidad de vida el dfa tres tras la cirugfa.

La medicacion de rescate es un opioide i.v. y se permite para pacientes con control inadecuado del dolor tal como determina el paciente. Se usa opioide de rescate determinado por el investigador segun la practica actual.

Se obtienen puntuaciones de intensidad del dolor y alivio del dolor cada hora tras la primera dosis y luego dos veces al dfa despues de eso. Se mide la intensidad del dolor mediante SDID y se mide el alivio del dolor mediante TOTPAR. Se realiza dos veces al dfa una evaluacion de los efectos adversos provocados relacionados con opioides. Se registran los efectos adversos espontaneos, los cambios en los signos vitales y los cambios en los hallazgos de laboratorio clmico. Se registran los indices de hemorragia antes y despues de la finalizacion del ensayo. Se examinan diariamente la tromboflebitis y la cicatrizacion de heridas. Se realizan evaluaciones de seguimiento de la seguridad con el paciente entre el dfa 4 y 10 tras la operacion y con los pacientes 30-37 dfas tras la operacion.

EJEMPLO 5: Diclofenaco i.v. para el tratamiento de dolor por cirugia bariatrica posoperatorio en pacientes obesos.

Se realiza un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo multicentrico sobre la eficacia, la

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seguridad y los efectos de ahorro de opioides de dos dosis de diclofenaco sodico en pacientes obesos con dolor posoperatorio que resulta de cirugfa bariatrica.

Se asignan los pacientes aleatoriamente a placebo, 50 mg de diclofenaco sodico o 37,5 mg de diclofenaco sodico (razon 1:1:1). La formulacion de diclofenaco es Dyloject™. Se registra la intensidad del dolor en el nivel inicial y luego se administra una administracion en bolo i.v. del tratamiento asignado. Se administra la dosis asignada cada 6 horas durante tres dfas durante un total de 12 dosis. Los pacientes seleccionados para el estudio tienen 18 anos o mas, pesan al menos 95 kg (210 libras) y tienen dolor de moderado a intenso tras cirugfa bariatrica. Algunos de los pacientes tienen mas de 65 anos de edad. Los resultados quirurgicos, la funcionalidad y la satisfaccion de los pacientes se registran dos veces al dfa. Se determina una evaluacion de la calidad de vida el dfa tres tras la cirugfa.

La medicacion de rescate es un opioide i.v. y se permite para pacientes con control inadecuado del dolor tal como determina el paciente. Se usa opioide de rescate determinado por el investigador segun la practica actual.

Se obtienen puntuaciones de intensidad del dolor y alivio del dolor cada hora tras la primera hora y luego dos veces al dfa despues de eso. Se mide la intensidad del dolor mediante SDID y se mide el alivio del dolor mediante TOTPAR. Se realiza dos veces al dfa una evaluacion de los efectos adversos provocados relacionados con opioides. Se registran los efectos adversos espontaneos, los cambios en los signos vitales y los cambios en los hallazgos de laboratorio clmico. Se registran los indices de hemorragia antes y despues de la finalizacion del ensayo. Se examinan diariamente la tromboflebitis y la cicatrizacion de heridas. Se realizan evaluaciones de seguimiento de la seguridad con el paciente entre el dfa 4 y 10 tras la operacion y 30-37 dfas tras la operacion.

EJEMPLO 6: Tres niveles de dosis de diclofenaco i.v. para el tratamiento de dolor posoperatorio.

Se realiza un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo multicentrico sobre la seguridad y los efectos de ahorro de opioides de tres dosis de diclofenaco sodico en pacientes con dolor posoperatorio tras cirugfa ortopedica, cirugfa abdominal o cirugfa toracica mayor.

Se asignan los pacientes aleatoriamente a placebo, 9,375 mg de diclofenaco sodico, 18,75 mg de diclofenaco sodico o 37,5 mg de diclofenaco sodico (razon 1:1:1:1). La formulacion de diclofenaco es Dyloject™. Se registra la intensidad del dolor en el nivel inicial y luego se administra una administracion en bolo i.v. del tratamiento asignado. Se administra la dosis asignada cada 6 horas durante tres dfas durante un total de 12 dosis. Los pacientes seleccionados para el estudio tienen 18 anos o mas con dolor de moderado a intenso tras operaciones quirurgicas ortopedicas, toracicas o abdominales.

La medicacion de rescate es un opioide i.v. y se permite para pacientes con control inadecuado del dolor tal como determina el paciente. Se usa opioide de rescate determinado por el investigador segun la practica actual.

Se obtienen puntuaciones de intensidad del dolor y alivio del dolor cada hora tras la primera hora y luego dos veces al dfa despues de eso. Se mide la intensidad del dolor mediante SDID y se mide el alivio del dolor mediante TOTPAR. Se realiza dos veces al dfa una evaluacion de los efectos adversos provocados relacionados con opioides. Se registran los efectos adversos espontaneos, los cambios en los signos vitales y los cambios en los hallazgos de laboratorio clmico. Se registran los indices de hemorragia antes y despues de la finalizacion del ensayo. Se examinan diariamente la tromboflebitis y la cicatrizacion de heridas. Se realizan evaluaciones de seguimiento de la seguridad con el paciente entre el dfa 4 y 10 tras la operacion y con los pacientes 30-37 dfas tras la operacion.

EJEMPLO DE REFERENCIA 7: Diclofenaco i.v. para el tratamiento de dolor oseo en pacientes con cancer.

Se realiza un estudio aleatorizado, de doble ciego, multicentrico sobre la eficacia, seguridad y efectos de ahorro de opioides de diclofenaco sodico en pacientes con cancer con dolor oseo de moderado a grave.

Se asignan los pacientes aleatoriamente a 37,5 mg de diclofenaco sodico o 7,5 mg de morfina. La formulacion de diclofenaco es Dyloject™. Se registra la intensidad del dolor en el nivel inicial y luego se administra una administracion en bolo i.v. del tratamiento asignado. Se administra la dosis asignada cada 6 horas durante cinco dfas durante un total de 20 dosis. Los pacientes seleccionados para el estudio tienen 18 anos o mas con dolor de moderado a intenso posterior a implicacion osea metastasica.

Se obtienen puntuaciones de intensidad del dolor y alivio del dolor cada hora tras la primera hora y luego dos veces al dfa despues de eso. Se mide la intensidad del dolor mediante SDID y se mide el alivio del dolor mediante TOTPAR. Se realiza dos veces al dfa una evaluacion de los efectos adversos provocados relacionados con opioides. Se registran los efectos adversos espontaneos, los cambios en los signos vitales y los cambios en los hallazgos de laboratorio clmico. Tambien se registraran dos veces al dfa la funcionalidad y satisfaccion. Se determina una evaluacion de la calidad de vida en el dfa cinco tras la cirugfa. Se examinan los pacientes para determinar la calidad (quemazon, pulsatil, punzante, electrico, etc.) y la gravedad (escala numerica de clasificacion del dolor de 11 puntos) del dolor diariamente. Se realizan evaluaciones de seguimiento de la seguridad con el paciente.

La medicacion de rescate es un opioide i.v. y se permite para pacientes con control inadecuado del dolor tal como determina el paciente. Se usa opioide de rescate determinado por el investigador segun la practica actual.

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La demostracion de la seguridad y eficacia de Dyloject™ en pacientes con cancer es importante porque los posibles efectos adversos de AINE pueden ser mayores en pacientes con cancer y aquellos que estan inmunocomprometidos. Los efectos de ahorro de opioides de Dyloject™, tanto en frecuencia como en duracion, es otro factor importante puesto que los pacientes con cancer e inmunocomprometidos tambien es probable que corran un mayor riesgo de reacciones adversas a opioides.

EJEMPLO DE REFERENCIA 8: Diclofenaco i.v. para tratamiento prolongado de dolor en pacientes en cuidado hospitalario o domestico.

Se realiza un estudio aleatorizado, de doble ciego, multicentrico sobre la eficacia de diclofenaco sodico de dosis baja en pacientes en entornos de cuidado domestico u hospitalario a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.

Se asignan los pacientes aleatoriamente a 18,75 mg de diclofenaco sodico mas solucion salina cada 6 horas, 18,75 mg de diclofenaco sodico mas 5 mg de morfina cada 6 horas o 18,75 mg de diclofenaco sodico mas 5 mg de morfina cada 12 horas. La formulacion de diclofenaco es Dyloject™. Se registra la intensidad del dolor en el nivel inicial y luego se administra una administracion en bolo i.v. del tratamiento asignado. Se administra la dosis asignada cada 6 o 12 horas durante hasta 30 dfas. Los pacientes seleccionados para el estudio tienen 18 anos o mas en entornos de cuidado domestico u hospitalario.

La medicacion de rescate es un opioide i.v. y se permite para pacientes con control inadecuado del dolor tal como determina el paciente. Se usa opioide de rescate determinado por el investigador segun la practica actual.

Se obtienen puntuaciones de intensidad del dolor y alivio del dolor cada hora tras la primera hora y luego dos veces al dfa despues de eso. Se mide la intensidad del dolor mediante SDID y se mide el alivio del dolor mediante TOTPAR. Se examinan los pacientes para determinar la calidad (quemazon, pulsatil, punzante, electrico, etc.) y la gravedad (en una escala numerica de clasificacion del dolor de 11 puntos) del dolor diariamente. Se realiza dos veces al dfa una evaluacion de los efectos adversos provocados relacionados con opioides durante los primeros cinco dfas y luego dos veces a la semana despues de eso. Se realizan evaluaciones de seguimiento de la seguridad con el paciente. Se determina una evaluacion de la calidad de vida en los dfas 15 y 30 del tratamiento.

EJEMPLO 9: Analisis del efecto farmacocinetico de HPBCD en un complejo de diclofenaco sodico-HPBCD.

I. Metodos

El papel de las ciclodextrinas, tales como HPpCD, en medicamentos parenterales es principalmente la solubilizacion de farmacos lipofilos escasamente solubles en agua o bien por medio de la formacion de complejos de inclusion o bien por medio de mecanismos alternativos tales como formacion de complejos de no inclusion y nanopartfculas. HPpCD representa una especie de un recipiente que mejora las propiedades de transporte de un farmaco y por tanto promueve su eficacia. Tras la inyeccion intravenosa, una molecula de farmaco se sometera a dos procesos de competencia: interaccion con moleculas de ciclodextrina e interaccion con componentes del plasma, siendo principalmente estos ultimos HSA. Dependiendo del equilibrio entre la afinidad del farmaco a HPpCD y HSA, existe un riesgo hipotetico de que la ciclodextrina pueda provocar una alteracion drastica de la farmacocinetica del medicamento coadministrado que puede conducir a inactivacion del farmaco y otras reacciones adversas. Cuanto mas fuerte es la interaccion farmaco/ciclodextrina y mas debil es la interaccion farmaco/componentes del plasma, menos probable es que se manifiesten los riesgos de insuficiencia terapeutica o seguridad aumentada. Ademas, cuando la constante de estabilidad del complejo de farmaco/ciclodextrina, K11, es lo suficientemente alta como para resistir el efecto contrario de dilucion, un farmaco esta menos disponible para la interaccion con componentes del plasma.

Con el fin de predecir la posibilidad de una influencia desfavorable de la ciclodextrina sobre la farmacocinetica del farmaco, se ha propuesto un modelo teorico relativamente sencillo. Se basa en la sugerencia de que pueden aplicarse dos clases de equilibrios para disoluciones de farmaco/ciclodextrina previstas para inyeccion intravenosa (i.v.). El primer equilibrio tiene lugar en el agua antes de la inyeccion parenteral y puede caracterizarse mediante la siguiente ecuacion:

Agua pura:

Farmaco + HPpCD

imagen1

Complejo de fermaco/HPpCD

imagen2

en la que K11 es la constante de estabilidad del complejo 1:1 de farmaco/HPpCD en la formulacion acuosa, [D] es la concentracion de farmaco libre, [CD] es la concentracion de HPpCD libre y [D/CD] es la concentracion del complejo de farmaco/HPpCD, y fcD es la fraccion unida a HPpCD en la disolucion acuosa.

5 Tan pronto como la disolucion se haya inyectado en el sistema sangumeo, tiene lugar otro proceso de equilibrio competitivo, es decir interaccion de farmaco/protemas plasmaticas:

Plasma:

imagen3

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en la que Kp es la constante de estabilidad para el complejo 1:1 de farmaco/protema plasmatica. En este caso la fraccion unida sera:

imagen4

en donde fp es la fraccion unida a protema plasmatica, [P] es la concentracion de protema plasmatica libre, foD plasma es la fraccion unida a HPpCD en plasma y [D/P] es la concentracion del complejo de farmaco/protema plasmatica.

Se hicieron las siguientes suposiciones. En primer lugar, las interacciones de ciclodextrina/componentes del plasma 15 se ignoran con respecto a la farmacocinetica del farmaco. Esto se basa en los datos de la bibliograffa que indican que la HPpCD muy hidrofila presenta una union a protemas plasmaticas insignificante (Sideris et al., Pharm Res 1994; 11:90-5). En segundo lugar, el unico componente del plasma que se tiene en cuenta es HSA, que es el componente principal de las protemas plasmaticas. Aunque otros componentes, tales como globulina y colesterol, estan presentes en el plasma humano, se cree que su contribucion al efecto de union al farmaco es insignificante en 20 comparacion con HSA. Ademas, la presencia de tales componentes debe reducir mas que potenciar el efecto de

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HPPCD.

Se determino que la concentracion en plasma de HPpCD maxima tras la administracion de Dyloject™ era de 70 |ig/ml en sujetos sanos normales y de 106 |ig/ml en sujetos con insuficiencia renal moderada. En los siguientes calculos, se supone que la concentracion en plasma de HPpCD es de 106 |ig/ml (correspondiente a 0,106 g/litro o 7,57x10-5 M). La concentracion de HSA en plasma es de entre 5x10-4 y 7,5x10-4 M. Se supone que la concentracion de HSA en plasma promedio es de 6x10-4 M.

Se extrajeron los valores de K11 para complejos de farmaco/HPpCD de la bibliograffa disponible. Cuando estan disponibles valores de K11 para un complejo de farmaco/HPpCD dado de mas de una fuente, se uso el valor mas fiable, basandose en la calidad cientifica de la fuente y el uso de condiciones experimentales (temperatura, composicion de los medios, etc.) mas proximas a las del plasma.

II. Resultados

Se buscaron datos para casi 200 farmacos diferentes, de los que 64 teman informacion suficiente para permitir calculos. Tal como se muestra en la tabla 3, los valores de K11 para los farmacos sometidos a prueba oscilaban entre 2 M-1 (fenofibrato) y 40.000 M-1 (telmisartan). La union a protemas plasmaticas oscilaba entre aproximadamente el 20% y mas del 99% aunque el 68% estaban >90% unidos a protemas y mas del 40% estaban >97% unidos a protemas. Incuso para telmisartan con su valor de K11 de 40.000 M-1, solo el 2,9% estara unido a HPpCD en plasma. Este pequeno grado de union tendra un efecto mmimo sobre las fracciones libre o unida (a protemas plasmaticas) de telmisartan, y por tanto HPpCD no tendra practicamente ningun efecto sobre la farmacocinetica del farmaco. Ninguno de los 63 farmacos sometidos a prueba tiene valores de K11 suficientemente altos como para afectar a la union a protemas plasmaticas suficientemente como para alterar su farmacocinetica. En todos los casos, menos del 10% del farmaco estaba unido a HPpCD en plasma. En resumen, en todos los casos HPpCD dara como resultado una disminucion de menos del 10% en las concentraciones de farmaco libre y unido a protemas en plasma a la concentracion de HPpCD pico en plasma de 106 |ig/ml.

Los calculos de la tabla 3 se basan en la union de competicion entre HPpCD y HSA. Tal como se menciono anteriormente la contribucion de otras protemas plasmaticas se ignora, como la union de HPpCD a compuestos circulantes adicionales tales como colesterol. Sin embargo, el efecto de otros compuestos en plasma que pueden competir con el farmaco por HPpCD solo puede reducir los valores de foD plasma presentados en la tabla 3. Por tanto, los valores calculados en la tabla 3 para la union fraccional a HPpCD en plasma (fCD plasma) son valores maximos, y se espera que los valores reales sean inferiores. La tabla 3 muestra el calculo de la fraccion de farmaco de diclofenaco sodico a ciclodextrina en agua pura (fCD agua pura) y en plasma (fCD plasma) a una concentracion de HPpCD de 106 |ig/ml (correspondiente a 0,106 g/litro o 7,57x10-5 M).

Tabla 3: Calculo de la fraccion de diclofenaco sodico unida a ciclodextrina

Farmaco

Vda (l/kg) PMD (Da) Cmaxc (M) K1:1° (M-1) fCD agua pura® (%) Union a protemaf (%) fCD plasma9 (%)

Acetaminofeno

0,95 151 5,0x10-5 400 3,0 20 0,6

Acido acetilsalidlico

0,15 180 5,3x10-4 1001 0,8 80 0,2

Acetazolamida

0,2 222 1,6x10-4 60h 0,5 95 0,02

Aciclovir

0,70 225 7,2x10-6 7702 5,5 33 3,8

Allegra-D (fexofenadina)

3,5 373 1,1x10-6 4103 3,0 70 0,9

Amoxicilina

0,3 365 6,5x10-5 2,5h 0,02 20 0,02

Atropina

2,0 289 7,4x10-9 65h 0,49 50 0,00

Bactrim (sulfametoxazol)

0,25 253 2,3x10-4 3606 2,7 70 0,8

Bimatoprost

0,67 416 1,9x10-1° 1.900' 13 88 1,7

Budesonida

3,0 431 5,4x10-6 3.3004 20 90 2,4

Bupivacama

1,0 288 6,9x10-6 135 0,1 95 0,00

Carbamazepina

1,4 236 3,4x10-5 6306 4,5 75 1,1

Carvedilol

1,7 407 4,0x10-4 5807 4,2 98 0,1

Cefdinir

0,35 395 7,3x10-6 598 0,4 70 0,1

Cefixima

1,0 453 3,6x10-4 1.4009 9,5 65 3,5

Celecoxib

6,5 381 1,9x10-6 63010 4,5 97 0,1

Cefalotina

0,26 396 7,6x10-5 7011 0,5 80 0,1

Cloranfenicol

0,80 323 1,3x10-4 12012 0,9 80 0,2

Clordiazepoxido

0,50 300 9,6x10-6 38013 2,8 96 0,1

Clortalidon (clortalidona)

4,0 339 1,9x10-5 11514 0,9 75 0,2

Ciclosporina

3,0 1203 7,3x10-4 7015 0,5 80 0,1

Cilest (betametasona)

1,2 393 2,9x10-7 3.00016 18 64 7,5

Clomipramina

12 315 1,3x10-4 9.60017 42 97 2,1

Diazepam

1,1 285 3,5x10-6 40018 2,9 98 0,06

Diclofenaco Na

0,17 318 1,3x10-5 116" 0,88 99,5 0,00

Difenhidramina

7,0 255 6,2x10-7 1.60019 10 80 2,4

Nitrato de econazol

Topico 445 5,5x10-6 1320 0,1 (96) 0,00

Etodolaco

0,4 287 1,7x10-4 6021 0,5 99 0,00

Estradiol

1 272 5,3x10‘10 2.00022 13 97 0,5

Ezetimiba

1,5 409 1,2x10-8 1.30023 9,0 90 1,0

Fenofibrato

0,9 361 2,8x10‘b 224 0,02 99 0,00

Fentanilo

4 337 1,4x10-8 7225 0,5 85 0,1

Finasterida

1 373 1,0x10-7 3.800" 22 90 2,8

Fluoxetina

27 309 1,8x10-7 310" 2,3 95 0,1

Flurbiprofeno

0,12 244 6,2x10‘b 7.50026 36 99 0,6

Furosemida

0,2 331 8,6x10-6 2.10027 14 99 0,2

Glimeprida

0,11 491 1,1x10-6 63028 4,6 99,5 0,02

Glipizida

0,2 446 1,4x10-6 36029 2,7 99 0,03

Haloperidol

18 376 8,8x10‘8 2.10030 14 92 1,3

Ibuprofeno

0,18 206 2,8x10-4 5.00031 27 99 0,4

Indometacina

1 358 5,6x10-6 70032 5,0 99 0,05

Ketoprofeno

0,15 254 1,9x10‘b 110" 0,8 99 0,001

Ketorolaco

0,21 376 1,8x10-6 270h 2,0 99 0,02

Lidocama

1,1 234 5,6x10-6 17" 0,13 70 0,04

Acetato de

- 387 1,8x10-6 26033 1,9 90 0,2

medroxiprogesterona Meloxicam

2 351 3,0x10-6 1.60034 11 99 0,1

Miconazol

20 416 2,9x10‘8 940" 6,6 92 0,6

Midazolam

2 326 4,5x10-7 400" 2,9 97 0,1

Nabumetona

0,2 228 1,6x10-4 3,00035 19 99 0,2

Naproxeno

0,16 230 3,4x10-4 2,00036 13 99 0,2

Nicardipina

8,3 480 5,3x10-7 1637 0,1 95 0,00

Omeprazol

0,35 354 4,1x10-6 7038 0,5 96 0,03

Ondansetron

1,7 293 9,0x10-7 18039 1,3 75 0,3

Oxaprozina

0,15 293 7,8x10-4 1.40040 9,5 99 0,1

Pantoprazol

0,15 383 6,5x10-6 42041 3,1 98 0,06

Prednisolona

1,5 360 1,3x10-6 2.40042 15 90 1,8

Propofol

60 178 1,4x10‘5 1.60043 11 99 0,1

Sertalina

20 306 4,6x10-7 3644 0,3 98 0,00

Sildenafilo

1,5 475 9,3x10-7 7045 0,5 96 0,02

Tadalafilo

0,9 389 1,3x10-6 36046 2,7 94 0,2

Telmisartan

7 515 2,8x10-6 40.00047 75 99 2,9

Testosterona

122 288 6,8x10‘10 12.00048 48 98 1,8

Zolpidem

0,54 307 4,4x10-7 15049 1,1 93 0,08

sVd - volumen de distribucion *PM - peso molecular

cCmax - concentracion de farmaco maxima en plasma basandose en la farmacocinetica del farmaco y la administracion de una dosis de farmaco normal

5 dKi i - constante de estabilidad de un complejo de inclusion 1:1 (con numero de referencia en supermdice)

efoD agua pura - fraccion de farmaco unida a ciclodextrina en agua pura fUnion a prote. - fraccion de farmaco unida a protema (fp)

9foD plasma - fraccion de farmaco unida a ciclodextrina en plasma "basandose en datos no publicados 10 'Patente estadounidense n.° 6.933.289

Los resultados indican que ninguno 63 farmacos coadministrados comunmente de manera perioperatoria teman una union a protemas plasmaticas alterada en tanto como el 10% cuando se administran al mismo tiempo que Dyloject™. Por tanto, no parecena que se requirieran ajustes de la dosificacion para un intervalo amplio de farmacos perioperatorios administrados simultaneamente con Dyloject™.

15 La contribucion de otras protemas plasmaticas y la contribucion de la union a HPpCD de otros compuestos del plasma tales como colesterol se ignoran en este calculo. En plasma, otros compuestos que pueden competir con el farmaco por HPpCD reduciran los valores de fcD plasma presentados en la tabla 3. Por tanto, el valor calculado en la

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tabla 3 para la fraccion unida a HPpCD en plasma (fcD plasma) es un valor maximo. Puesto que nada del diclofenaco sodico se unio a HPpCD en plasma, HPpCD no da como resultado una disminucion en la concentracion de diclofenaco sodico libre y diclofenaco sodico unido a protemas en plasma a la concentracion de HPpCD pico en plasma de 106 |ig/ml. La constante de estabilidad para diclofenaco sodico es de 116 M-1. Esta cantidad de union baja tendra un efecto insignificante sobre la fraccion de diclofenaco sodico que esta unido a protemas plasmaticas o sobre la fraccion del farmaco no unido en plasma. Por tanto, HPpCD no tendra practicamente ningun efecto sobre la farmacocinetica del farmaco.

Las siguientes referencias se indican en la tabla 3.

1Choudhury et al., Pharm Res 1993; 10:156-9.

2Aicart et al., J Incl Phenom Macroc Chem 2003; 47:161-5.

3Al Omari et al., Drug Dev Ind Pharm 2007; 33:1205-15.

4Vozone et al., J Incl Phenom Macroc Chem 2003 (fecha de volumen 2002); 44:111-5.

5Moraes et al, Int J Pharm 2007; 331:99-106.

6Loftsson et al, Int J Pharm. 2005; 302:18-28.

7Bhutani et al., JSci Ind Res 2007; 66830-4.

8Aleem et al., J Pharm Biomed Anal 2008; 47:535-40.

9Documento W0/2008/110080; pag. 28.

10Chowdary et al., AAPS Pharm Sci Tech 2006; 7:79.

11Loftsson et al., Pharmazie 1994; 49:292-3.

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14Soica et al., Revista de Chimie (Bucarest, Rumania) 2007; 58:606-11.

15Malaekeh-Nikouei et al., J Incl Phenom Macroc Chem 2007; 59:245-50.

16Piel et al, Int J Pharm 2006; 312:75-82.

17Misiuk et al, Anal Lett 2008; 41:543-60.

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19Le Corre et al, Int J Pharm 1998; 169:221-8.

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22Cappello et al., Drug Dev Ind Pharm 2009; 35:877-86.

23Patel et al., J Incl Phenom Macroc Chem 2008; 60:241-51.

24Palmieri et al, S.T.P. Parma Sci 1997; 7:174-81.

25Holvoet et al, Int J Pharm 2003; 265:13-26.

26Maitre et al, Drug Dev Ind Pharm 2007; 33:311-26.

27Vlachou et al, J Biomater Appl 2003; 17:197-206.

28Ammar et al, Int J Pharm 2006; 309:129-38.

29Zhang et al., Guangpuxue Yu Guangpu Fenxi 2008; 28:711-4.

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31Mura et al, Int J Pharm 1998; 166:189-203.

32Masson et al., Int J Pharm 1998; 164:45-55.

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34Baboota et al., J Incl Phenom Macroc Chem 2005; 51:219-24.

35Valero et al., J Incl Phenom Macroc Chem 1999; 35:663-77.

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37Fernandes et al., Eur J Pharm Sci 2002; 15:79-88.

38Loftsson et al, Int J Pharm 2005; 302:18-28.

39Cho et al, Int J Pharm 2008; 349:101-7.

40Maestrelli et al., J Incl Phenom Macroc Chem 2009; 63:17-25.

10 41Documento WO/2003/059393; pag. 16.

42Larsen et al, J Pharm Sci 2005; 94:507-15.

43Loftsson et al, Int J Pharm 2005; 302:18-28.

44Chen et al, Sepu 2004; 22:595-600.

45Al Omari et al., J Pharm Biomed Anal 2006; 41:857-65.

15 46Badr-Eldin et al, Eur J Pharm Biopharm 2008; 70:819-27.

47Shewale et al, Int J Chem Sci 2008; 6:1449-54.

48Zia et al., Pharm Res 2001; 18:667-73.

49Trapani et al, J Pharm Sci 2000; 89:1443-51.

EJEMPLO 10: Formulacion novedosa inyectable de diclofenaco en comparacion con ketorolaco intravenoso o 20 placebo para dolor agudo de moderado a intenso tras cirugia pelvica o abdominal: un estudio multicentrico de doble ciego, aleatorizado, de multiples dosis.

Se desarrollo adicionalmente el ejemplo 2 tal como se proporciona a continuacion.

I. Metodos 1. Pacientes

25 En 16 centros de los EE.UU., se seleccionaron adultos de 18-65 anos de edad si teman una cirugfa pelvica o abdominal programada en el plazo de 2 semanas. Los criterios de inclusion clave fueron dolor posoperatorio de moderado a intenso, definido como una intensidad de >50 mm en una escala analogica visual (EVA) de 0-100 mm en el plazo de 6 horas tras la cirugfa, y peso >50 kg. Se aplicaron criterios de exclusion a los periodos preoperatorio, intraoperatorio y posoperatorio. Los criterios de exclusion preoperatorios clave fueron una historia de enfermedad 30 cronica o asma grave, un acontecimiento cardiovascular reciente (<6 meses) o electrocardiograma (ECG) anomalo clmicamente significativo en la seleccion, consumo de aspirina (excepto <325 mg/dfa para proteccion cardiaca antiplaquetaria), opioides, distintos de AINE, otros analgesicos comunes, tranquilizantes mayoritarios y minoritarios o antihistammicos <24 horas antes del inicio del farmaco de estudio (excepto si se administran durante la cirugfa), consumo de un inhibidor de monoamina oxidasa, triptofano, carbamazepina o valproato >2 semanas antes del nivel 35 inicial, cualquier anomalfa de laboratorio clmicamente significativa, y ulceracion peptica previa o presente, hemorragia gastrointestinal (GI), o cualquier diatesis hemorragica. Ademas, se interrumpieron inhibidores de COX-2 o AINE de accion prolongada 3 dfas antes de la cirugfa. Tambien se excluyeron sujetos en el caso de una alergia conocida a diclofenaco, AINE, morfina, anestesicos o cualquier excipiente de la preparacion del estudio, receta de cualquier otro medicamento en investigacion en el plazo de 3 meses antes de la administracion del farmaco de 40 estudio, consumo de drogas o alcohol conocido o sospechado, y no querer permanecer en el centro de investigacion clmica durante 2 noches o regresar en el plazo de 5-9 dfas para una visita de seguimiento de seguridad. Los sujetos femeninos con una prueba de embarazo positiva en el plazo de 24 horas de la cirugfa o que estaban lactando en la seleccion tambien se excluyeron. Los criterios de exclusion intraoperatorios fueron incision subcostal durante la cirugfa y uso concomitante de AINE o acetaminofeno (otros medicamentos intraoperatorios no estaban restringidos). 45 Los sujetos con ECG de nivel inicial posoperatorio anomalo se excluyeron de la participacion en el estudio. Ademas, no se permitio la analgesia controlada por el paciente (PCA) antes o durante la dosificacion del farmaco de estudio. Se permitieron oxido nitroso y barbituratos o benzodiazepinas de accion muy corta, siempre que hubiera un periodo de lavado de >1,5 horas antes de la administracion del farmaco de estudio, para evitar efectos residuales sobre las

evaluaciones de la intensidad del dolor. Si preced^a un tiempo de lavado insuficiente (<1,5 horas) a la dosificacion del farmaco de estudio programada, el paciente no se incluyo en el estudio, y no recibio el farmaco de estudio. No se permitio anestesia regional posoperatoria.

2. Diseno del estudio

5 Este fue un estudio en fase 3 multicentrico, de multiples dosis, de multiples dfas, aleatorizado, de doble ciego, controlado por principio activo y por placebo, de grupos paralelos. En el plazo de 6 horas de de la finalizacion de la cirugfa, los pacientes que notificaron una puntuacion de dolor de EVA >50 mm y cumplfan todos los otros requisitos de elegibilidad se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento (razon 1:1:1:1): HPpCD- diclofenaco, 18,75 mg o 37,5 mg; ketorolaco trometamina 30 mg; o placebo. Las asignaciones se realizaron segun 10 un codigo numerico al azar generado por ordenador, y el personal clmico y los pacientes estaban ciegos a la asignacion del farmaco de estudio. La primera dosis del medicamento de estudio (bolo i.v. de 1 ml) la recibieron los pacientes en todas las ramas de tratamiento en el plazo del periodo de las primeras 6 horas (tabla 4).

Tabla 4. Caractensticas demograficas y clmicas en el nivel iniciala

Parametro, n=331

Placebo, n=76 n (%) Ketorolaco 30 mg, n=82 n (%) Diclofenaco 18,75 mg, n=86 n (%) Diclofenaco 37,5 mg, n=87 (%)

Edad, anos Media (DE)

42,8 (9,66) 42,9 (11,42) 42,6 (11) 43,3 (10,83)

Genero Masculino

15 (19,7%) 15 (18,3%) 13 (15,1%) 19 (21,8%)

Femenino

61 (80,3%) 67 (81,7%) 73 (84,9%) 68 (78,2%)

Origen etnico Caucasico

62 (81,6) 60 (73,2) 68 (79,1) 65 (74,7)

Asiatico

0 2 (2,4) 0 2 (2,3)

Hispano

8 (10,5) 10 (12,2) 10 (11,6) 10 (11,5)

Afroamericano

6 (7,9) 10 (12,2) 6 (7,0) 9 (10,3)

Otro

0 0 2 (2,3) 1 (1,1)

Altura, cm Media (DE)

166,6 (8,13) 167,6 (9,76) 165,5 (10,3) 167,2 (9,62)

Peso, kg Media (DE)

82,6 (19,29) 84,2 (23,9) 83,4 (18,3) 83,9 (18,67)

Intervalo

46-142 41-157 47-150 53-155

Tiempo hasta la primera dosis, min Media (DE)

132,8 (101,5) 123,3 (96,2) 128,2 (93,8) 136,2 (110,1)

Mediana

93,5 85,0 89,0 92,0

Intervalo

5-417 7-373 5-376 12-371

Procedimiento quirurgico0 Histerectoirna abdominal

25 (18 (72,0%), 7 20 (17 (85,0%), 3 29 (22 (75,9%),7 18 (15 (83,3%), 3

(28,0%)) (15,0%) (24,1%)) (16,7%))

Histerectoirna vaginal

9 (0 (0,0%), 6 15 (0 (0,0%), 10 13 (0 (0,0%), 6 20 (0 (0,0%), 13

(66,7%)) (66,7%)) (46,2%)) (65,0%))

Cirugfa abdominal

14 (3 (21,4%), 11 12 (2 (16,7%), 10 12 (2 (16,7%), 10 12 (4 (33,3%), 8

(78,6%)) (83,3%)) (83,3%)) (66,7%))

Reparacion de hernia

9 (8 (88,9%), 1 14 (13 (92,9%), 1 10 (9 (90,0%), 1 11 (10 (90,9%), 1

inguinal

(11,1%)) (7,1%)) (10,0%)) (9,1%))

Miomectoirna

3 (3 (100,0%), 0 5 (5 (100,0%), 0 3 (3 (100,0%), 0 6 (6 100,0%), 0

(0,0%)) (0,0%)) (0,0%)) (0,0%))

Colectomfa parcial

3 (2 (66,7%), 1 3 (3 (100,0%), 0 1 (0 (0,0%), 1 2 (0 (0,0%), 2

(33,3%)) (0,0%)) (100,0%)) (100,0%))

Cirugfa pelvica

4 (1 (25,0%), 3 5 (1 (20,0%), 4 6 (0 (0,0%), 6 6 (0 (0,0%) 6

(75,0%)) (80,0%)) (100,0%)) (100,0%))

Salpingooforectoirna

2 (0 (0,0%), 2 3 (2 (66,7%), 1 5 (3 (60,0%), 2 2 (2 (100,0%), 0

(100,0%)) (33,3%)) (40,0%)) (0,0%))

Reparacion de hernia

1 (1 (100,0%), 0 1 (1 (100,0%), 0 3 (3 (100,0%), 0 3 (2 (66,7%), 1

ventral

(0,0%)) (0,0%)) (0,0%)) (33,3%))

Otro

6 (2 (33,3%), 4 4 (2 (50,0%), 2 4 (3 (75,0%), 1 7 (3 (42,9%), 4

(66,7%)) (50,0%)) (25,0%)) (57,1%))

Intensidad del dolor en el nivel inicial, EVAC nd

76 80 85 86

Media (DE)

67,7 (14,12) 67,8 (13,81) 67,0 (12,58) 70,8 (15,64)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Mediana 65,5 65,0 65,0 69,0

Intervalo 50-98 50-99 50-100 50-100

aNumero de pacientes por centro de estudio que oscila entre 1-80, proporcionando 10 centros 1-20 sujetos, proporcionando 4 centros 21-40 sujetos y proporcionando 2 centros >40 sujetos.

*Total (n procedimientos abiertos (% del total), n procedimientos laparoscopicos (% del total)); observese que para algunos pacientes, no se especifico abierto frente a laparoscopico

CEVA = escala analogica visual (0-100 mm).

dCuatro sujetos aleatorizados no teman valores de la intensidad del dolor en el nivel inicial y no se incluyeron en esta evaluacion

La administracion de la primera dosis de farmaco de estudio se tomo como tiempo 0, y todos los puntos de tiempo de dosificacion y evaluacion posteriores estaban en relacion con el momento de la primera dosis de farmaco de estudio. Se recibieron las inyecciones posteriores cada 6 horas hasta las altas o hasta que el paciente se retiro/abandono el estudio, debido o bien a un acontecimiento adverso (AE), control inadecuado del dolor, incumplimiento del protocolo del estudio, o segun el criterio del investigador. Se observo a los pacientes durante al menos 48 horas desde el nivel inicial (inicio del farmaco de estudio), a menos que se les diera el alta antes, y durante hasta 5 dfas.

Estuvo disponible medicacion de rescate (morfina i.v. en bolo 5 mg, ajustada hasta 7,5 mg tras 30 minutos si la analgesia era inadecuada) a peticion del paciente, hasta una vez cada 3 horas en cualquier momento tras la administracion de la dosis inicial del farmaco de estudio, pero se alento a los pacientes a que esperaran al menos 1 hora tras la inyeccion del medicamento de estudio. No se les nego a los pacientes medicacion de rescate, y si no se logro una analgesia adecuada con morfina, se retiro el paciente del estudio y se le administro medicacion contra el dolor segun la practica habitual del investigador.

3. Evaluaciones y mediciones de los resultados

Se evaluo la intensidad del dolor en reposo la registraron los sujetos en una EVA de 0-100 mm (0 = “sin dolor”; 100 = “el peor dolor imaginable”) a puntos de tiempo especificados (5, 10, 15, 30, 45 minutos, y 1, 2, 3, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45 y 48 horas; vease el calendario del estudio tal como se muestra en la figura 6) a lo largo de las 48 horas siguientes a la primera dosis del medicamento de estudio. La figura 6 muestra que tras cumplir los criterios de seleccion y calificacion en el nivel inicial, los pacientes recibieron el farmaco de estudio durante 2-5 dfas. Se indican los puntos de tiempo de evaluacion de la seguridad y evaluacion de la eficacia clave. Los pacientes que permanecieron en el centro mas tiempo evaluaron su dolor cada 6 horas hasta el alta. La medida de eficacia primaria fue SDID (en mmhoras) a lo largo del intervalo de tiempo de 0-48 hora tras la primera dosis de farmaco de estudio. Los pacientes notificaron las evaluaciones y las registraron usando herramientas estandarizadas. Se calculo la diferencia de intensidad del dolor (DID) en cada punto de tiempo restando la intensidad del dolor registrada de la intensidad del dolor en el nivel inicial. Se calculo la SDID como el area bajo la curva de las puntuaciones de DID. Las medidas de eficacia secundaria fueron:

• SDID a lo largo de 0-24 horas

• alivio del dolor total (area bajo la curva de alivio del dolor durante los intervalos de 0-24 y 0-48 horas (0-72, 0-96 y 0-120 horas tambien, si lo permitfan los datos); el alivio del dolor se registro usando una EVA de 0-100 mm (0 = “sin alivio”; 100 = “(alivio) del dolor completo a los mismos puntos de tiempo en los que se registro la intensidad del dolor (excluyendo el nivel inicial)

• proporcion de pacientes con reduccion clmicamente significativa (> 30%) de la intensidad del dolor (frente al nivel inicial, usando una EVA de 0-100 mm)

• DID en cada evaluacion programada

• tiempo desde la administracion de farmaco de estudio hasta la administracion de medicacion de rescate

• frecuencia y cantidad de medicacion de rescate

• evaluacion global notificada por el paciente del farmaco de estudio a las 24 y 48 horas en una escala categorica de 5 puntos (“excelente”, “muy bueno”, “bueno”, “aceptable”, “malo”).

Los pacientes regresaron para un seguimiento de seguridad 5-9 dfas tras el nivel inicial, y recibieron una llamada de telefono de seguimiento 30 dfas tras el nivel inicial. Las evaluaciones de seguridad inclrnan examenes ffsicos, pruebas de laboratorio, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y evaluacion de tromboflebitis en el sitio de inyeccion del farmaco de estudio usando una escala de 6 puntos (tabla 5 y figura 6). Se registraron los AE a lo largo de todo el estudio.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tabla 5. Escala de tromboflebitis en el sitio de inyeccion

Grado / escala________________________Gravedad / descripcion_________________

0 Sin reaccion

1 Dolor a la palpacion a lo largo de la vena

2 Dolor a la palpacion continuo o dolor con enrojecimiento

3 Hinchazon palpable o trombosis dentro de la longitud de la canula

4 Hinchazon palpable o trombosis mas alla de la longitud de la canula

_____5__________Como para el grado 4, con infeccion manifiesta________________

Analisis estadistico

El tamano de la muestra de estudio se baso en el calculo de que ochenta pacientes en la poblacion de intencion de tratar (ITT) por grupo de tratamiento proporcionana una potencia del 80% para detectar una diferencia en la intensidad del dolor de 540 mmhoras entre los grupos de placebo y diclofenaco a lo largo de un periodo de 48 horas. Se baso este calculo en una desviacion estandar estimada de 1.200 mm horas proyectada a partir de Christensen et al., Anesth Prog (2011); 58:73-81.

Se realizaron analisis de eficacia usando Software® de analisis estadistico, y a menos que se indique lo contrario hacen referencia a la poblacion de intencion de tratar. Se calcularon medidas de eficacia de SDID y puntuaciones de alivio del dolor usando la regla trapezoidal. Para los calculos de SDID, las evaluaciones tras la administracion de medicacion de rescate o tras la retirada debido a AE o falta de eficacia se imputaron segun reglas especificadas previamente. Si se requirio medicacion de rescate, se obtuvieron evaluaciones de alivio e intensidad del dolor antes de la administracion de analgesico de rescate. Si se administro medicacion de rescate en el plazo de 3 horas de la siguiente evaluacion programada, se continuo con la peor evaluacion a lo largo de las 6 horas precedentes. Si las evaluaciones necesarias para hacer esto no estaban disponibles, se imputaron evaluaciones con la puntuacion de nivel inicial. Para pacientes que abandonaron debido a AE o falta de eficacia, se continuo con las puntuaciones de nivel inicial. Se aplicaron las mismas reglas a las evaluaciones de alivio del dolor.

Se analizaron DID, la cantidad de medicacion de rescate y la evaluacion global del paciente usando modelos de analisis de covarianza con el tratamiento y el centro como factores y la intensidad del dolor en el nivel inicial como covariable. Se sometieron a prueba las diferencias entre los tratamientos activos y el placebo con contrastes lineales. Se realizaron comparaciones con respecto a la medida de eficacia primaria tal como sigue: 37,5 mg de diclofenaco frente a placebo al nivel de significacion de 0,05; si el resultado era significativo, se sometio a prueba 18,75 mg de diclofenaco frente a placebo al nivel de significacion de 0,05. Se empleo ketorolaco como comparador activo para confirmar la sensibilidad del ensayo. No se realizaron comparaciones entre los grupos de diclofenaco y ketorolaco, ya que el estudio no tema potencia para discernir diferencias significativas entre tratamientos activos.

La proporcion de pacientes que notifican una reduccion >30% desde el nivel inicial en la intensidad del dolor se analizo con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel como el centro como variable de estratificacion. Se analizo el tiempo hasta una reduccion significativa (>30%) en la intensidad del dolor y el tiempo hasta la administracion de medicacion de rescate con tecnicas de analisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Se uso estadfstica descriptiva para AE, resultados de las pruebas de laboratorio, signos vitales, tromboflebitis y resultados de ECG. Se uso regresion logfstica para estimar el riesgo relativo de acontecimientos cardiovasculares.

II. Resultados

Conjuntamente, se asignaron 348 pacientes aleatoriamente a una rama de tratamiento tras la cirugfa (>85 sujetos por grupo de tratamiento) y 331 recibieron >1 dosis de farmaco de estudio (vease la figura 7). La figura 7 muestra la distribucion de pacientes en grupos de estudio y los motivos para la retirada del estudio. De los 17 sujetos que se aleatorizaron pero no recibieron farmaco de estudio, el principal motivo para la exclusion fue no poder cumplir los criterios de elegibilidad, tal como se explico de manera resumida anteriormente (12/17 sujetos (70,6%)). De estos 12 sujetos, un dolor insuficiente en la escala de EVA fue el motivo predominante para la exclusion (9/12 (75%)). Los 331 pacientes que recibieron >1 dosis de tratamiento se incluyeron en la poblacion de ITT y se evaluaron para determinar la demograffa, la eficacia y la seguridad. La distribucion de la poblacion de ITT entre los grupos de tratamiento fue tal como sigue: placebo, n=76; 18,75 mg de diclofenaco, n=86; 37,5 mg de diclofenaco, n=87; ketorolaco, n=82. La mayona de los pacientes (80,1%, n=265) completaron el estudio. La mediana del numero de dosis recibidas a lo largo de los grupos de tratamiento fue de 8 (intervalo, 1-13). Cuarenta y nueve pacientes (14,8%) recibieron farmaco de estudio durante 1 dfa, 267 (80,6%) durante 2 dfas y 15 (4,5%) durante >3 dfas.

La mayona de los pacientes eran de sexo femenino (81%) y de origen etnico caucasico (77%; tabla 4). La edad media en cada grupo de tratamiento era de 43 anos, y el peso corporal medio de los sujetos era de 84 kg. No hubo diferencias significativas a lo largo de los grupos de tratamiento para cualquier caractenstica de nivel inicial (todas p > 0,05). La intensidad del dolor en el nivel inicial media agregada era de 68,4 mm, dentro del intervalo moderado- intenso. En el nivel inicial, el 60% de pacientes teman dolor moderado (50 < EVA < 70) y el 40% teman dolor intenso (EVA >70). La intensidad del dolor en el nivel inicial no era significativamente diferente entre los grupos de tratamiento.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

1. Eficacia

1.1. Medida de eficacia primaria

A lo largo de las primeras 48 horas tras el inicio del farmaco del estudio, SDID media fue significativamente mayor para ambas dosis de HPpCD-diclofenaco (18,75 mg, p = 0,032; 37,5 mg, p = 0,0001), y para ketorolaco (p < 0,0001), que para placebo (vease la figura 8). La figura 8 muestra la suma de diferencias de intensidad de dolor (SDID) de 024 horas y 0-48 horas. Se evaluo la intensidad de dolor mediante la escala analogica visual (EVA) en el nivel inicial y a intervalos especificados en las 48 horas posteriores a la primera dosis de farmaco. Se calculo la diferencia de intensidad de dolor como la intensidad de dolor en el nivel inicial intensidad menos la intensidad de dolor en cada evaluacion programada (los numeros mayores indican mayor alivio del dolor). Se mostro la SDID para los periodos de tiempo de 0-24 y 0-48 horas para placebo, 30 mg de ketorolaco, 18,75 mg de diclofenaco y 37,5 mg de diclofenaco (las barras de error indican el error estandar (EE)). No hubo diferencias significativas en SDID entre tratamientos activos. *p < 0,05, **p < 0,0001 frente a placebo. Estos resultados concordaron independientemente de la intensidad de dolor de nivel inicial. No hubo diferencias estadfsticamente significativas en la eficacia entre los tres grupos de tratamiento activo.

1.2. Medidas de eficacia secundaria

De manera similar al intervalo de 0-48 horas, SDID a lo largo del intervalo de 0-24 fue significativamente mayor que placebo para ambas dosis de HPpCD-diclofenaco (18,75 mg, p = 0,015; 37,5 mg, p < 0,0001) y ketorolaco, (p < 0,0001) (figura 3). Para el periodo de 0-72 horas, 18,75 mg de diclofenaco no condujeron a una SDID significativamente mayor que placebo (p = 0,08), pero 37,5 mg de diclofenaco (p=0,0010) y ketorolaco (p=0,0018) mejoraron significativamente la SDID. La DID media fue de manera constante mayor con los tratamientos activos que con placebo a lo largo de las primeras 45 horas, con la excepcion de las evaluaciones de 6 horas y 30 horas.

El criterio para el alivio del dolor significativo (reduccion > 30%) se baso en el umbral notificado previamente como significativo para el dolor agudo en el entorno posoperatorio. Durante el primer periodo de dosificacion de 6 horas, el 55,3% (n=42) de los pacientes que recibieron placebo tuvieron una reduccion de > 30% en la intensidad de dolor, mientras que el 76,8% (n=63) de los pacientes con ketorolaco, el 64,3% (n=54) de los pacientes con 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco y el 69,8% (n=60) de pacientes con 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco notificaron una reduccion de > 30%. El tiempo medio hasta la reduccion de > 30% en la intensidad de dolor entre sujetos que notificaron esta disminucion en el plazo de 6 tras la primera dosis de farmaco de estudio fue rapido en todos los grupos de tratamiento (27-33 minutos para la poblacion de ITT modificada). Los tiempos medios hasta la reduccion de > 30% en la intensidad de dolor no difirieron entre ninguno de los grupos de tratamiento activo y el placebo (todos p > 0,05).

El alivio del dolor total fue significativamente mayor con tratamiento activo que con placebo a lo largo de los intervalos de tiempo de 0-24 y 0-48 horas (p = 0,0002 y 0,0008, respectivamente). El uso tanto de 18,75 mg como de

37.5 mg de diclofenaco dio como resultado un alivio del dolor total medio significativamente mayor que el placebo (18,75 mg: p=0,037 para el intervalo de 0-24 horas y 0,038 para el intervalo de 0-48 horas; 37,5 mg: p = 0,0018 para los intervalos de 0-24 y 0-48 horas), como lo hizo el uso de 30 mg de ketorolaco (p < 0,0001 para el intervalo de 0-24 horas y p = 0,0001 para el intervalo de 0-48 horas). No hubo diferencias significativas entre tratamientos activos.

La mediana de tiempo hasta la administracion de morfina de rescate en la poblacion de ITT fue de 2:07 (horas:minutos) (IC del 95%: 1:15 - 2:40) para placebo, pero fue significativamente mas largo con 18,75 mg de diclofenaco (3:14, IC del 95%: 2:10 - 5:05; p = 0,014 frente a placebo) y ketorolaco (4:15, IC del 95%: 3:05 - no estimable; p = 0,0007 frente a placebo). El tiempo hasta la administracion de morfina de rescate no cumplio la significacion estadfstica frente a placebo con 37,5 mg de diclofenaco. (2:24, IC del 95%: 1:50 - 4:23; p = 0,0574).

Cantidad y frecuencia de la administracion de opioides de rescate: El tratamiento activo disminuyo la frecuencia de administracion de morfina de rescate, y para todos los intervalos de tiempo estudiados, los pacientes con tratamientos activos requirieron significativamente menos morfina en comparacion con el grupo de placebo (vease la figura 9). La figura 9 muestra la cantidad media de morfina de rescate administrada. La medicacion de rescate (morfina intravenosa) estaba disponible en cualquier momento tras la dosis inicial del farmaco de estudio. Sin embargo, se animo a los sujetos a esperar al menos 1 hora tras la dosificacion inicial de farmaco de estudio. Se muestra la morfina de rescate media administrada por dfa tras la cirugfa para los dfas 1 (0-24 horas), 2 (24-48 horas) y 3 (48-72 horas). La dosis acumulada total recibida tras la cirugfa (0-72 horas) fue de 15,9 mg para el placebo, de

8.5 mg para ketorolaco (30 mg), de 8,8 mg para la dosis de 18,75 mg de diclofenaco y de 7,4 mg para la dosis de

37.5 mg de diclofenaco. **p < 0,0001 frente a placebo para intervalos de 0-24, 0-48 y 0-72 horas. Para el intervalo de 0-24 horas, los pacientes que recibieron 18,75 mg de diclofenaco, 37,5 mg de diclofenaco o 30 mg de ketorolaco experimentaron reducciones del 39%, el 44% y el 40% en la dosificacion de morfina de rescate, respectivamente, en comparacion con los tratados con placebo (todos p < 0,0001). Todos los tratamientos activos condujeron tambien a una reduccion significativa en la dosificacion de morfina a lo largo de los intervalos de 0-48 y 0-72 horas (todos p < 0,0001).

Las evaluaciones globales de pacientes en cada uno de los grupos de tratamiento activo fueron significativamente superiores a placebo (p < 0,001) tanto a las 24 como a las 48 horas, sin diferencias significativas entre grupos de

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tratamiento activo. En total, el 83%-87% de los pacientes en los grupos de tratamiento activo evaluaron su farmaco de estudio como “bueno”, “muy bueno” o “excelente” a las 48 horas.

2. Seguridad

Globalmente, el 84,6% (280/331) de los pacientes experimentaron >1 AA. La mayona de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada. Nauseas, flatulencia y dolor/irritacion en el sitio de inyeccion fueron los AA notificados mas comunmente entre los pacientes que recibieron tratamientos activos (tabla 6). Se ha demostrado que el dolor de moderado a intenso es un factor de riesgo para las nauseas y los vomitos posoperatorios, 17 que fueron ambos los notificados mas comunmente en el grupo de placebo (tabla 6).

Tabla 6. Resumen de acontecimientos adversos

AA (n=331 sujetos totales)

Placebo, n=76 n (%) 30 mg de ketorolaco, n=82 n (%) 18,75 mg de diclofenaco, n=86 n (%) 37,5 mg de diclofenaco, n=87n (%) Diclofenaco total, n=173 n (%)

Nauseas

29 (38,2%) 22 (26,8%) 26 (30,2%) 22 (25,3%) 48 (27,7%)

Flatulencia

19 (25,0%) 22 (26,8%) 22 (25,6%) 12 (13,8%) 34 (19,7%)

Dolor, irritacion en el sitio

de 5 (6,6%) 17 (20,7%) 19 (22,1%) 14 (16,1%) 33 (19,1%)

inyeccion

Estrenimiento

11 (14,5%) 8 (9,8%) 17 (19,8%) 16 (18,4%) 33 (19,1%)

Cefalea

15 (19,7%) 14 (17,1%) 9 (10,5%) 7 (8,0%) 16 (9,2%)

Insomnio

9 (11,8%) 7 (8,5%) 9 (10,5%) 7 (8,0%) 16 (9,2%)

Vomitos

11 (14,5%) 7 (8,5%) 7 (8,1%) 5 (5,7%) 12 (6,9%)

Creatinina fosfocinasa (CPK)

en 3 (3,9%) 12 (14,6%) 7 (8,1%) 6 (6,9%) 13 (7,5%)

sangre aumentada

Fiebre

8 (10,5%) 9 (11,0%) 2 (2,3%) 6 (6,9%) 8 (4,6%)

Tromboflebitis

9 (11,8%) 6 (7,3%) 6 (7,0%) 3 (3,4%) 9 (5,2%)

Prurito

5 (6,6%) 3 (3,7%) 4 (4,7%) 6 (6,9%) 10 (5,8%)

Taquicardia

5 (6,6%) 4 (4,9%) 2 (2,3%) 2 (2,3%) 4 (2,3%)

Diarrea

3 (3,9%) 6 (7,3%) 2 (2,3%) 0 (0,0%) 2 (1,2%)

Numero de pacientes

que 62 (81,6%) 72 (87,8%) 73 (84,9%) 73 (83,9%) 146 (84,4%)

experimentan > 1 AA

Sesenta y siete pacientes (20,2%) en toda la poblacion de estudio experimentaron al menos un AA considerado relacionado con el tratamiento por el investigador. La incidencia de AA relacionados con el tratamiento fue del 23,2% (19/82) en el grupo de 30 mg de ketorolaco, del 19,8% (17/86) en el grupo de 18,75 mg de diclofenaco, del 19,7% (15/76) en el grupo de placebo y del 18,4% (16/87) en el grupo de 37,5 mg de diclofenaco). Se produjo un AA grave (AAG, hematoma abdominal) en el grupo de ketorolaco y se considero posiblemente relacionado con el tratamiento. De nueve AA que provocaron la retirada del estudio, se sospecho que uno (edema periferico moderado, en el grupo de 18,75 mg de diclofenaco) estaba relacionado con el tratamiento. No hubo muertes.

La incidencia de AA cardiovascular fue del 5,4% (18/331), globalmente, del 9,2% (7/76) en el grupo de placebo, del 6,1% (5/82) en el grupo de ketorolaco, del 4,6% (4/87) en el grupo de 37,5 mg de diclofenaco y del 2,3% (2/86) en el grupo de 18,75 mg de diclofenaco. Ningun AA cardiovascular se considero relacionado con el tratamiento. Analisis por terceras partes enmascaradas de ECG no revelaron hallazgos clmicamente significativos. El dolor/irritacion en el sitio de inyeccion fue mas comun en los grupos de tratamiento activo que con placebo (tabla 6). Se notificaron elevaciones lfmite de leves a moderadas de enzimas hepaticas para el 2%-5% de los pacientes en los cuatro grupos. No se notificaron AA hepaticos ni relacionados con el rinon ni insuficiencia aguda hepatica o renal.

La incidencia de AA relacionados con hemorragia fue del 6,6% (5/76) en el grupo de placebo, del 6,1% (5/82) en el grupo de ketorolaco, del 5,7% (5/87) en el grupo de 37,5 mg de diclofenaco y del 2,3% (2/86) en el grupo de 18,75 mg de diclofenaco (tabla 7). No hubo disminuciones en la hemoglobina ni las plaquetas entre el nivel inicial y el seguimiento en ningun grupo de tratamiento. Entre los sujetos que recibieron anticoagulantes o medicaciones con propiedades anticoagulantes, el analisis a posteriori revelo que 4/105 (3,8%) sujetos que recibieron cualquier dosis de diclofenaco notificaron >1 AA relacionado con hemorragia, mientras que 3/49 (6,1%) y 4/47 (8,5%) de los grupos de ketorolaco y placebo, respectivamente, teman AA relacionados con hemorragia.

Tabla 7. Acontecimientos adversos relacionados con hemorragia y cicatrizacion de heridas

Pacientes, n=331 total

Placebo, 30 mg de 18,75 mg de 37,5 mg de Diclofenaco

n=76 n ketorolaco, diclofenaco, diclofenaco, total, n=173

(%) n=82n (%) n=86 n (%) n=87n (%) n (%)

Pacientes con concomitantes

anticoagulantes 47 (62%) 49 (60%) 55 (64%) 50 (58%) 105 (61%)

Tipo de AA relacionado con hemorragia3 Anemia

3 (3,9%) 2 (2,4%) 0 (0,0%) 4 (4,6%) 4 (2,3%)

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Hemorragia rectal

0 (0,0%) 1 (1,2%) 1 (1,2%) 0 (0,0%) 1 (0,6%)

Hemorragia vaginal

1 (1,3%) 0 (0,0%) 1 (1,2%) 0 (0,0%) 1 (0,6%)

Hematoma

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,1%) 1 (0,6%)

Hematoma abdominal

0 (0,0%) 1 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Complicacion en el sitio de incision

1 (1,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Complicacion de heridas

0 (0,0%) 1 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Dehiscencia de heridas

0 (0,0%) 1 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Pacientes totales con AA relacionado con

5 (6,6%) 5 (6,1%) 2 (2,3%) 5 (5,7%) 7 (4,0%)

hemorragia Pacientes totales con anticoagulantes concomitantes con AA relacionado con

4 (8,5%) 3 (6,1%) 2 (3,6%) 2 (4,0%) 4 (3,8%)

hemorragia

a Acontecimiento adverso

Los resultados de este estudio establecen la eficacia analgesica de HPpCD-diclofenaco inyectable en multiples dosis para el tratamiento del dolor posoperatorio agudo, confirmando y ampliando los datos de dos ensayos aleatorizados, de doble ciego, que establedan la eficacia de HPpCD-diclofenaco en dosis unica tras la extraccion del tercer molar (Leeson et al., Reg Anesth Dolor Med (2007);32:303-10; Christensen et al., Anesth Prog (2011);58:73-81). Leeson et al., encontraron que tanto formulaciones de 75 mg de HPpCD-diclofenaco como de 75 mg de diclofenaco inyectable original fueron superiores a placebo en lo que se refiere al criterio de valoracion primario de alivio del dolor total a lo largo de 4 horas, y perfiles de AA similares demostrados. En un segundo estudio, 14 en que los pacientes fueron elegibles solo si teman una intensidad de dolor clasificada segun EVA de nivel inicial de moderado a intenso, HPpCD-diclofenaco fue superior a placebo para el alivio del dolor total a lo largo de 6 horas para 4 de 5 dosis sometidas a prueba (75, 37,5, 18,75 y 9,4 mg). Ademas, las dosis de 37,5 mg y 75 mg de HPpCD-diclofenaco fueron superiores a placebo en la evaluacion mas temprana de alivio de dolor (5 minutos), mientras que una dosis convencional de 30 mg dosis de ketorolaco no lo fue.

Las formulaciones de diclofenaco inyectables que contienen propilenglicol y alcohol bendlico, la forma hasta ahora disponible fuera de los EE.UU. para la prevencion o el tratamiento del dolor posoperatorio, requieren infusion lenta a lo largo de un periodo de 30-120 minutos. Este estudio demuestra que la administracion de un bolo i.v. pequeno de HPpCD-diclofenaco sin una dosis de carga es eficaz para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso tras cirugfa abdominal o pelvica. La administracion de dosificaciones de 18,75 mg o 37,5 mg cada 6 horas proporciono eficacia analgesica significativa con respecto al placebo. La eficacia analgesica tambien fue significativa en sujetos que reciben una dosis convencional de 30 mg de ketorolaco. Los tres farmacos activos fueron significativamente mas eficaces que el placebo tal como se mide por la suma de diferencias de intensidad de dolor, alivio del dolor total y cantidad promedio de morfina de rescate. No se notificaron AAG relacionados con el tratamiento en cualquiera de los grupos de dosis de diclofenaco, mientras que se sospecho que un AAG (hematoma abdominal) notificado en el grupo de ketorolaco estaba relacionado con el tratamiento. Ni diclofenaco ni ketorolaco estaban asociados con una incidencia aumentada de AA relacionado con hemorragia.

Confirmando la experiencia clmica, el uso de medicacion de rescate en este estudio fue el mayor en las primeras 24 horas tras la operacion. El efecto de ahorro de opioides de los tratamientos activos, en comparacion con placebo, fue > 40% durante cada intervalo de tiempo estudiado, un hallazgo clave dado que el metanalisis revela que una reduccion de morfina de esta magnitud disminuye significativamente la incidencia de vomitos y sedacion posoperatorio. Los efectos de ahorro de opioides significativos se observaron previamente con diclofenaco inyectable en un estudio que comparaba una dosis unica de 75 mg de diclofenaco i.v. con 60 mg de ketorolaco i.v. y placebo en 102 pacientes que se sometieron a cirugfa ortopedica (Alexander et al., J Clin Anesth (2002);14:187-92). Los AINE redujeron las necesidades de morfina frente a placebo en hasta el 29% durante 24 horas, y redujeron significativamente las nauseas, los vomitos y el prurito posoperatorio.

La inmensa mayona de la bibliograffa sobre el uso de AINE para el control del dolor posoperatorio agudo multimodal describe los AlNE como utiles generalmente para el dolor de leve a moderado, pero no intenso. En este estudio, sin embargo, la inyeccion i.v. en bolo de diclofenaco (y el agente de comparacion activo, ketorolaco) demostraron eficacias para el dolor intenso, asf como para el moderado, extendiendo de ese modo la aplicabilidad clmica de los AINE a una intensidad de dolor que no se pensaba previamente que pudiera controlarse de manera rutinaria con un AINE mas cantidades mmimas de medicacion con opioides de rescate. Ademas, la capacidad de administrar esta formulacion mediante bolo en contraposicion a una infusion prolongada ofrece la oportunidad de un comienzo mas rapido de alivio del dolor, asf como un tiempo reducido de que la via i.v. no pueda usarse para administrar agentes concomitantes, potencialmente incompatibles.

En conclusion, este estudio demuestra que una formulacion i.v. novedosa de diclofenaco, un AINE bien establecido con un perfil de seguridad conocido, proporciona un alto grado de eficacia para el tratamiento del dolor agudo moderado e intenso tras cirugfa abdominal o pelvica. Dentro de la poblacion de pacientes estudiada, ambas dosis de HPpCD-diclofenaco (18,75 mg y 37,5 mg) proporcionaron una eficacia analgesica significativamente mayor que el placebo, como lo hizo el agente de comparacion activo ketorolaco. Para el tratamiento del dolor, como con la

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farmacoterapia en general, se recomienda que los medicos usen la menor dosis eficaz durante el tiempo necesario mas corto. La capacidad del HPpCD-diclofenaco que va a usarse como opcion analgesica primaria para pacientes que llegan a la UCPA con dolor moderado o intenso, tal como se demuestra en este estudio, puede ofrecer ventajas con respecto a otras formulaciones no narcoticas parenterales, particularmente cuando la exposicion a dosificaciones altas de los AINE y/o los opioides suponen un riesgo significativo para el paciente.

EJEMPLO 11: Eficacia analgesica y seguridad de una formulacion inyectable novedosa de diclofenaco en comparacion con ketorolaco intravenoso y placebo tras cirugia ortopedica: Un ensayo multicentrico, aleatorizado, de doble ciego, de multiples dosis.

El ejemplo 1 se desarrollo adicionalmente tal como se proporciona a continuacion.

I. Materiales y metodos 1. Pacientes

Tras la aprobacion de la junta de revision institucional (IRB) y el consentimiento informado por escrito aprobado por la IRB, se selecciono a los pacientes en 12 centros de estudio. Los criterios de inclusion clave incluyeron 18-85 anos de edad, peso 36-136 kg y expectativa de dolor posquirurgico de moderado a intenso que requiere analgesia i.v. continua tras cirugfa ortopedica electiva. Los criterios de exclusion clave incluyeron deshidratacion en los de edad avanzada, historia reciente de acontecimientos cardiovasculares, historia de ulceras gastricas, insuficiencia renal o hepatica grave y uso reciente de otros analgesicos (tabla 8).

Tabla 8. Criterios de exclusion

•

Deshidratado y edad > 65 anos

•

Historia reciente (< 6 meses) de acontecimiento cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular)

•

Historia de estados no controlados, tales como erosion/ulceracion gastrica o diastesis hemorragica, insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca que requirio hospitalizacion en el mes anterior del examen o que en opinion del investigador hizo que su participacion en el estudio fuera desaconsejable

•

Uso reciente (< 2 semanas) de un inhibidor de monoaminooxidasa, triptofano, carbamazepina o valproato

•

Uso reciente (< 24 horas) de aspirina (excepto 325 mg o menos de dosificacion diaria cardioprotectora), otros AINE, u otros analgesicos comunes; adyuvantes analgesicos que actuan centralmente; tranquilizantes; o antihistammicos, excepto medicamentos administrados durante la cirugfa. Todos los opioides, AINE de accion prolongada o inhibidores de ciclooxigenasa-2 deben haberse interrumpido < 3 dfas antes de la cirugfa.

•

Disfuncion hepatica determinada por la puntuacion de Child-Pugh > 9

•

Examen de creatinina serica > 3 mg/dl

•

Inyeccion de corticosteroides intraarticular en el plazo de los ultimos 3 meses, a menos que la operacion consistiera el sustituir una sola articulacion inyectada; entonces la exclusion fue el plazo del ultimo mes

2. Diseno del estudio

Fue un estudio multicentrico, de multiples dosis, de multiples dfas, aleatorizado, de doble ciego, controlado por principio activo y placebo, de grupos paralelos. Los pacientes con dolor moderado o intenso en el plazo de 6 horas tras la operacion, definido como intensidad del dolor de > 50 mm en una escala analogica visual (EVA) de 0-100 mm, se asignaron aleatoriamente a HBpPD-diclofenaco i.v., ketorolaco o placebo (razon 2:1:1).

Las asignaciones se realizaron segun un codigo de numero aleatorio generado por ordenador. Tambien se estratifico la aleatorizacion por cohorte de riesgo (alto riesgo, riesgo no alto o peso alto [> 95 kg]) en el nivel inicial (vease la figura 10) y por estancia larga prevista (>24 horas) frente a estancia corta, dando como resultado seis niveles dentro de programa de aleatorizacion. La figura 10 muestra la distribucion de pacientes aleatorizados. Un total de 277 pacientes recibieron al menos una dosis del farmaco de estudio y compusieron las poblaciones de intencion de tratar y seguridad. Globalmente, 239 (86%) pacientes completaron el estudio (51/72 con placebo, 71%; 56/60 con ketorolaco, 93%; 132/145 con diclofenaco, 91%). Los pacientes de “alto riesgo” se definieron como los que pesaban <50 kg, teman > 65 anos de edad, se sometieron a terapia medica para la ulcera, teman una insuficiencia renal (a creatinina en suero 1,9-3,0 mg/dl) o hepatica (puntuacion de Child-Pugh 6-9), o una historia de perforacion o hemorragia gastrointestinal.

La dosis de HPpCD-diclofenaco fue de 37,5 mg en la cohorte de riesgo no alto, de 18,75 mg en la cohorte de alto riesgo, y 50 mg en la cohorte de peso alto. La dosis de ketorolaco fue de 30 mg en las cohortes de riesgo no alto y de peso alto y de 15 mg en la cohorte de alto riesgo. Los pacientes en todos los grupos de tratamiento recibieron una inyeccion i.v. en bolo cada 6 horas hasta que se les dio el alta. Los pacientes se observaron durante al menos 24 horas desde el nivel inicial (inicio del farmaco del estudio) y durante hasta 5 dfas. Todos los farmacos de estudio estaban enmascarados para el investigador y el paciente; los niveles de dosis de los tratamientos de estudio

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individuals no estaban enmascarados.

Se dispuso de morfina i.v. de rescate si el farmaco de estudio primario no proporciono alivio y se suministro segun fue necesario en incrementos de 2,5 mg y sin superar un total de 7,5 mg cada tres horas. Se animo a los pacientes a esperar al menos 30 minutos tras el inicio del farmaco del estudio para solicitar morfina, para permitir que el farmaco de estudio primario comenzara a ejercer efectos analgesicos, pero nunca se nego.

3. Mediciones y evaluaciones de resultados

La medida de eficacia primaria fue la suma de diferencias de intensidad de dolor (SDID) a lo largo de cinco intervalos: 0-24, 0-48, 0-72, 0-96 y 0-120 horas que se calcularon sumando la diferencia en intensidad de dolor (mediante una escala analogica visual de 0-100) desde el nivel inicial en puntos de tiempo designados. Las medidas de eficacia secundarias fueron: alivio del dolor total a lo largo de 0-24, 0-48, 0-72, 0-96 y 0-120 horas (globalmente y en el subgrupo de pacientes con dolor intenso en el nivel inicial), la proporcion de pacientes que logra reduccion en intensidad de dolor clmicamente significativa (> 30%), diferencia de intensidad de dolor (DID) en cada evaluacion programada, la cantidad y frecuencia de administracion de morfina de rescate y la evaluacion global del paciente en una escala de 5 puntos (0, Malo; 1, Aceptable; 2, Bueno; 3 Muy bueno; 4 Excelente). Los pacientes clasificaron el farmaco de estudio cada 24 horas tras el comienzo de la dosificacion y a la finalizacion/terminacion temprana.

Los pacientes evaluaron su dolor en el nivel inicial y en puntos de tiempo especificados a lo largo de las siguientes 24 horas (5, 10, 15, 30, 45 minutos, y 1, 2, 3, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 horas tras la primera dosis). Los que permanecieron en el centro mas tiempo evaluaron su dolor cada 3 horas hasta que se les dio el alta. Las evaluaciones de seguridad incluyeron exploraciones ffsicas, analisis de laboratorio, signos vitales, electrocardiogram de 12 derivaciones, evaluacion de tromboflebitis en el sitio de inyeccion, y un cuestionario prospectivo de cicatrizacion de heridas suministrado por el investigador. Se registraron los acontecimientos adversos (AA) entre la cirugfa y la aleatorizacion, no solo tras el nivel inicial, con el fin de distinguir AA emergentes del tratamiento.

4. Analisis estadistico

Se necesito una muestra de 120 pacientes con HPpCD-diclofenaco (incluyendo ambas dosis) y 60 pacientes con placebo para proporcionar una potencia del 95% para detectar una diferencia clmicamente significativa para cada intervalo de tiempo en la medida de eficacia primaria. Se baso este calculo en una desviacion estandar estimada de 468 durante el intervalo de 0-24 horas obtenido a partir de un ensayo central, aleatorizado, controlado por placebo del promotor realizado en una poblacion quirurgica ortopedica.

Se realizaron analisis de eficacia usando Software® de analisis estadistico, y a menos que se indique de otra manera se refiere a la poblacion de intencion de tratar. El analisis de SDID, diferencia de intensidad de dolor, alivio del dolor total, evaluacion global del paciente y cantidad de medicacion de rescate se basaron en modelos de analisis de covarianza (ANCOVA), con el tratamiento y el centro como factores y el dolor en el nivel inicial como covariable. Los intervalos de confianza se basaron en la desviacion estandar agrupada obtenida de un modelo de ANCOVA. Se sometieron a prueba las diferencias de tratamiento con contrastes lineales.

Todas las pruebas de significacion estadfstica fueron bilaterales a menos que la prueba realizada fuera inherentemente unilateral. Valores de P de interaccion <0,1 se consideraron significativos; de lo contrario, valores de P <0,05 se consideraron significativos. For SDID, se realizaron comparaciones entre HPpCD-diclofenaco y placebo en el siguiente orden: 0-24, 0-48, 0-72, 0-96 y 0-120 horas. Si cualquiera de las comparaciones no pudo demostrar significacion estadfstica, no se realizaron comparaciones adicionales. El alivio del dolor total se analizo de manera similar.

Se analizaron la proporcion de pacientes que lograba una reduccion en la intensidad del dolor de al menos el 30% y la frecuencia de uso de medicacion de rescate con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel, con el centro como variable de estratificacion.

Para los calculos resumidos, las evaluaciones tras la administracion de medicacion de rescate o tras la retirada debido a acontecimientos adversos (AA) o falta de eficacia se imputaron segun reglas especificadas previamente. Para los analisis de subgrupos de intensidad de dolor, se aplico un conjunto de reglas de imputacion mas conservador y simplificado.

II. Resultados

1. Pacientes

Se aleatorizaron un total de 277 pacientes y recibieron >1 dosis del farmaco de estudio (vease la figura 10). En total, completaron el estudio 239 pacientes (86%). El motivo mas frecuente de retirada fue falta de eficacia (31 pacientes, 11%), que fue lo mas comun en el grupo de placebo y la poblacion de estancia larga. La mayona de los participates del estudio eran mujeres (178 pacientes, 64%) y De raza blanca (255 pacientes, 92%) (vease la tabla 9). La edad media fue de 55 anos y 82 pacientes (30%) teman > 65 anos de edad. Seis pacientes (2%) pesaban <50 kg y 66

(24%) pesaban >95 kg.

Tabla 9. Caractensticas demograficas y clmicas de nivel inicial

Parametro

HPpCD-diclofenaco (N=145) Ketorolaco (N=60) Placebo (N=72) Total (N=277)

Sexo, n (%) Hombre

53 (36,6) 20 (33,3) 26 (36,1) 99 (35,7)

Muier

92 (63,4)) 40 (66,7) 46 (63,9) 178 (64,3)

Edad, anos Media (DE)

55,9 (14,35) 54,9 (15,77) 54,5 (15,67) 55,3 (14,97)

Peso, kg Media (DE)

88,86 (21,79) 87,42 (18,89) 87,12 (22,99) 88,10 (21,45)

Intervalo

45,0-143,2 53,2-136,4 47,7-138,3 45,0-143,2

Cohorte de riesgo, n (%) Riesgo no alto

63 (43,4) 28 (46,7) 32 (44,4) 123 (44,4)

Alto riesgo

46 (31,7) 18 (30,0) 24 (33,3) 88 (31,8)

Peso alto

36 (24,8) 14 (23,3) 16 (22,2) 66 (23,8)

Categona de riesgo, n (%) Edad > 65 anos

42 (29,0) 17 (28,3) 23 (31,9) 82 (29,6)

Peso < 50 kg

5 (3,4) 0 1 (1,4) 6 (2,2)

Insuficiencia hepatica

3 (2,1) 0 1 (1,4) 4(1,4)

Historia de ulcera

0 1 (1,7) 0 1 (0,4)

Duracion de estancia, n (%) Estancia corta (< 24 horas)

62 (42,8) 28 (46,7) 32 (44,4) 122 (44,0)

Estancia larga (> 24 horas)

83 (57,2) 32 (53,3) 40 (55,6) 155 (56,0)

Intervencion quirurgica, n (%) Bunionectoirna, otra del pie

46 (31,7) 20 (33,3) 23 (31,9) 89 (32,1)

Artoplastia de rodilla

38 (26,2) 16 (26,7) 22 (30,6) 76 (27,4)

Otra cirugfa de rodilla

23 (15,9) 5 (8,3) 6(8,3) 34 (12,3)

Artoplastia de cadera

19 (13,1) 6 (10,0) 7(9,7) 32 (11,6)

Cirugfa de columna vertebral

4(2,8) 2 (3,3) 5(6,9) 11 (4,0)

Escision o reparacion de tejido blando de extremidad inferior

6 (4,1) 2 (3,3) 3 (4,2) 11 (4,0)

Otra cirugfa de hombro

3 (2,1) 5 (8,3) 2 (2,8) 10 (3,6)

Cirugfa de tobillo

3 (2,1) 2 (3,3) 2(2,8) 7 (2,5)

Intensidad de dolor de nivel inicial, EVA Media (DE)

69,54 (14,23) 72,17 (15,19) 66,83 (13,12) 69,40 (14,23)

Mediana

66,00 71,00 64,00 66,00

Intervalo

50-100 50-100 50-100 50-100

Intensidad Moderada (> 50-70 mm,

84(57,9%) 29(48,3%) 46(63,9%) 159(57,4%)

EVA)

61(42,1%) 31(51,7%) 26(36,1%) 118(42,6%)

Intensa (> 70 mm, EVA)

66,00 71,00 64,00 66,00

AINE = farmaco antiinflamatorio no esteroideo; DE = desviacion estandar; EVA = escala analogica visual de 0-100 mm.

5 No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para ninguna caractenstica de nivel inicial, o bien global o bien dentro de cualquier cohorte de riesgo, en la duracion de la cirugfa, la duracion de la anestesia o el tiempo desde el fin de la cirugfa hasta el inicio de la dosis del estudio. La mayona de los pacientes recibieron el farmaco de estudio durante < 3 dfas (< 1 dfa, 153 pacientes, 55%; < 2 d^as, 169 pacientes, 61%; < 3 dfas, 252 pacientes, 91%; < 5 dfas, 277 pacientes, 100%). De los 277 pacientes, 169 (61%) tuvieron 1-8 dosis, 83 (30%) 10 tuvieron 9-12 dosis y 25 (9%) tuvieron >13 dosis.

La intensidad de dolor media global en EVA fue de 69 mm en el nivel inicial (vease la tabla 9), y no difirio entre grupos de tratamiento o cohortes de riesgo. En total, 157 (57%) de los 277 pacientes tuvieron dolor moderado (50 mm < EVA < 70 mm) y 118 (43%) tuvieron dolor intenso (EVA > 70 mm). Once pacientes se asignaron a la cohorte de riesgo equivocada en el nivel inicial, y en 4 casos, se ajusto la dosificacion. Los analisis de subgrupo presentados 15 aqrn se basan en los niveles de dosis recibida.

2. Eficacia

En todos los intervalos de tiempo, la suma media de diferencias de intensidad de dolor (SDID) fue significativamente mayor para diclofenaco y ketorolaco que para placebo (P < 0,0001) (vease la figura 1). La figura 1 muestra la suma de diferencias de intensidad de dolor (SDID) a lo largo del tiempo. Se muestran puntuaciones medias de SDID y

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errores estandar para cinco intervalos de tiempo para placebo, ketorolaco y HPpCD-diclofenaco. Los valores mas grandes indican una reduccion mayor de dolor desde el nivel inicial. Los porcentajes de valores de SDID imputados a lo largo de 0-48, 0-72, 0-96 y 0-120 horas fueron del 47%, el 54%, el 62% y el 68%, respectivamente. “*” representa que el valor de P es < 0,0001 frente al placebo. Esos resultados concordaban con las intensidades de dolor en nivel inicial. No hubo diferencias significativas en los valores de SDID basandose en la duracion de la estancia.

El alivio del dolor total a lo largo de 0-24, 0-48, 0-72, 0-96 y 0-120 horas fue significativamente mejor con HPpCD- diclofenaco y ketorolaco que con placebo (P < 0,0001). En el subgrupo de 118 (43%) de 277 pacientes que teman dolor intenso en el nivel inicial, el alivio del dolor total a lo largo de todos los intervalos de tiempo fue significativamente mejor con HPpCD-diclofenaco y ketorolaco que con placebo (P < 0,05).

Se logro reduccion de dolor clmicamente significativa (> 30% de reduccion en la intensidad) por 117 (81%) de los 145 pacientes con HPpCD-diclofenaco y 45 (75%) de los 60 pacientes con ketorolaco, en comparacion con 31 (43%) de los 72 pacientes con placebo. La proporcion de pacientes que tuvieron reduccion de dolor significativa con HPpCD-diclofenaco fue significativamente superior a la proporcion con ketorolaco a los 10 minutos, 42 horas, 48 horas y 60 horas (P < 0,05 para todas las comparaciones).

HPpCD-diclofenaco puso de manifiesto una analgesia de comienzo mas rapido tal como se mide por la diferencia de intensidad de dolor. HPpCD-diclofenaco fue significativamente mayor que placebo a los 10 minutos (P = 0,03), mientras que ketorolaco requirio 30 minutos (P = 0,006). Para los tratamientos activos, se mantuvo la separacion estadfstica del placebo durante 120 horas. Las evaluaciones globales de los pacientes para los tratamientos activos fueron significativamente superiores que para el placebo (P < 0,0001) (vease la figura 11). La figura 11 muestra la evaluacion global del paciente en la ultima valoracion. En la ultima valoracion, las puntuaciones medias para los tratamientos activos fueron significativamente superiores que para placebo (P < 0,0001), clasificando 99 (70,2%) de 141 pacientes con HPpCD-diclofenaco y 34 (57,6%) de 59 pacientes con ketorolaco sus farmacos como “muy buenos” o “excelentes,” frente a 16 (22,9%) de los 70 pacientes con placebo.

3. Rescate

Los pacientes tratados con HPpCD-diclofenaco requirieron significativamente menos morfina que el grupo control con placebo (P < 0,0001) (vease la figura 2). La figura 2 muestra la cantidad acumulada de medicacion de rescate administrada a lo largo del tiempo. La necesidad de morfina total a lo largo de los primeros 5 dfas fue un 42% menor con HPpCD-diclofenaco que con placebo (11,8 frente a 20,5 mg), y en cada intervalo de tiempo, el efecto de ahorro de opioides fue > 40% con HPpCD-diclofenaco en comparacion con placebo. “*” representa que el valor de P es < 0,0001 frente a placebo. “#” representa que el valor de P es < 0,05 frente a ketorolaco. A lo largo de los 5 dfas de tratamiento, los pacientes con HPpCD-diclofenaco tambien usaron significativamente menos morfina que los que estaban recibiendo ketorolaco (11,8 frente a 18,1 mg, reduccion del 35% frente a ketorolaco, P = 0,008) (vease la figura 3). La figura 3 muestra las proporciones acumuladas de sujetos en cada grupo de tratamiento que requirieron medicacion de rescate. De los pacientes que requirieron morfina de rescate, mas de la mitad requirieron rescate < 2 veces en los grupos de HPpCD-diclofenaco y ketorolaco, en comparacion con < 6 veces en el grupo de placebo. El tiempo medio desde la administracion del farmaco de estudio hasta la administracion de medicacion de rescate (tm) fue mayor para HPpCD-diclofenaco (tm=220,0 minutos, P < 0,0001 en comparacion con placebo) seguido por ketorolaco (tm=137,0 minutos, P < 0,0001 en comparacion con placebo) y placebo (tm=51,0 minutos).

4. Cohortes de riesgo

Las puntuaciones de SDID para HPpCD-diclofenaco fueron significativamente mayores que para placebo en las cohortes de riesgo y peso, y significativamente mayores que ketorolaco en la corte de riesgo alto en los intervalos de 0-24 y 0-48 horas (vease la figura 12). La figura 12 muestra la suma de diferencias de intensidad de dolor (SDID) por cohorte de riesgo. Las puntuaciones de SDID medias para 5 intervalos de tiempo para placebo, ketorolaco y HPpCD-diclofenaco. “*” representa que el valor de P es < 0,05 frente a placebo. “#” representa que el valor de P es < 0,05 frente a ketorolaco. La eficacia de diclofenaco en pacientes de edad avanzada de alto riesgo a lo largo del tiempo en comparacion con la de placebo y ketorolaco se muestra en la figura 13. Un subgrupo de pacientes de alto riesgo, los que teman > 65 anos de edad (n=80), que recibieron HPpCD-diclofenaco en dosis baja tuvieron una tasa de respuesta mayor que los que recibieron ketorolaco o placebo en dosis baja, tal como se define por la reduccion del 30% en la intensidad de dolor (vease la figura 13A). Los pacientes de edad avanzada tratados con HPpCD- diclofenaco necesitaron menos medicacion de rescate que aquellos a los que se suministro ketorolaco o placebo (P = 0,05), y con menos frecuencia (vease la figura 13B). La figura 13A muestra el porcentaje de pacientes que lograron al menos una reduccion del 30% en la intensidad de dolor durante los tratamientos. “*” representa que el valor de P es < 0,05 frente a placebo. La figura 13B muestra la cantidad media de medicacion de rescate en miligramos por tratamiento frente a placebo a lo largo del tiempo. La cantidad total de morfina usada fue un 35,5% menor en pacientes de edad avanzada tratados con HPpCD-diclofenaco en dosis baja frente a los tratados con ketorolaco en dosis baja (9,6 frente a 14,9 mg). “#” representa que el valor de P es < 0,05 frente a ketorolaco.

5. Seguridad

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No se notificaron muertes. Globalmente, 216 (78%) de los 277 pacientes estudiados notificaron uno o mas AA, con una incidencia similar en los grupos de tratamiento activo (tabla 10) y las cohortes de riesgo. La mayona de los AA (92%) fueron de gravedad de leve a moderada. Las nauseas fueron el AA mas comun en global y en cada cohorte de riesgo. Dentro de la cohorte de peso alto, el uso de 50 mg de HPpCD-diclofenaco no aumento el riesgo de un AA en comparacion con placebo. Cuarenta y siete (17%) de los 277 pacientes notificaron uno o mas AA aunque estuvieron relacionados con el tratamiento (tabla 10). Esto incluyo 7 (8%) de los 88 pacientes en la cohorte de alto riesgo, 27 (22%) de los 123 pacientes en la chorote de riesgo no alto y 13 (20%) de los 66 pacientes en la cohorte de peso alto.

Tabla 10. Resumen de acontecimientos adversos (AA)

HPpCD-diclofenaco (n=145) Ketorolaco (n=60) Placebo (n=72)

Acontecimientos adversos totales relacionados con GI (n (%))

48 (33,1%) 24 (40,0%) 40 (57,1%)

Relacionados con GI mas comunes

Nauseas

36 (24,8%) 18 (30,0%) 26 (36,1%)

Vomitos

11 (7,6%) 6 (10,0%) 14 (19,4%)

Estrenimiento

19 (13,1%) 6 (10,0%) 11 (15,3%)

Acontecimientos adversos totales relacionados con el rinon (n (%))

5 (3,5%) 1 (1,7%) 1 (1,4%)

Insuficiencia renal/fallo renal agudo

1 (0,7%) * 0 1 (1,4%) f

Necrosis tubular aguda

0 0 1(1,4%) f

Nefrolitiasis

1 (1,4%) f

Retencion urinaria

3 (2,1%) 0 0

Disuria (quemazon, dificultad para orinar)

1 (0,7%) 1 (1,7%) 0

Acontecimientos adversos totales relacionados con hemorragia (n (%))

23 (15,9%) 13 (21,7%) 12(16,7%)

Relacionados con hemorragia mas comunes

Anemia

16 (11,0%) 9 (15,0%) 11 (15,3%)

Epistaxis

2 (1,4%) 0 0

Contusion

1 (0,7%) 2 (3,3%) 1 (1,4%)

Otros AA que se producen en > 10% de los pacientes

Aumento de creatina-fosfocinasa (CPK) en sangre

21 (14,5%) 8 (13,3%) 9 (12,5%)

Mareos

16 (11,0%) 5 (8,3%) 5 (6,9%)

Fiebre/aumento de la temperatura corporal

6 (4,1%) 5 (8,3%) 14 (19,4%)

* Hombre obeso de 81 anos que se somete a artroplastia de cadera. Historia preoperatoria de insuficiencia renal, anemia, HTN pulmonar y CHF. El paciente experimento anemia posoperatoria e hipotension y aumento en creatina (de 1,5 a 2,6). El paciente recibio hidratacion con solucion salina normal, 1 unidad de concentrado de eritrocitos y furosemida d/c, valsartan HPpCD-diclofenaco. La insuficiencia renal leve se resolvio tras 1 dfa.

f Mujer obesa de 63 anos que se somete a artroplastia de rodilla. Historia preoperatoria de piedras en el rinon e incontinencia urinaria. La paciente experimento hipotension posoperatoria que no respondio a bolos de lfquido, creatinina aumentada con respecto al nivel normal hasta 2,5 mg/dl. La paciente se transfirio a la UCI y se trato con vasopresores. La paciente respondio y se deshabituo de los vasopresores tras 2 dfas. La creatinina volvio a la normalidad 3 dfas despues del aumento inicial. Fallo renal agudo, la necrosis tubular se resolvio tras 5 dfas.

Cinco pacientes tuvieron acontecimientos cardiovasculares graves: tres (2,1%) de los 145 pacientes con HPpCD- diclofenaco desarrollaron trombosis venosa profunda (2 de estos pacientes pesaban >95 kg), uno (1,7%) de los 60 pacientes con ketorolaco desarrollo insuficiencia cardiaca congestiva, y uno (1,4%) de los 72 pacientes con placebo desarrollo hipotension. Ninguno de estos acontecimientos se considero relacionado con el tratamiento.

La incidencia de AA relacionados con hemorragia fue similar en los grupos de tratamiento activo (HPpCD- diclofenaco, 23/145 pacientes, 16%; ketorolaco, 13/60 pacientes, 22%) y no fue significativamente mayor que en el grupo de placebo (12/72 pacientes, 17%). Asimismo, en el subconjunto de pacientes que recibieron anticoagulantes (n=197), no hubo diferencias estadfsticamente significativas en los AA relacionados con hemorragia en los grupos de tratamiento. No hubo diferencias principales en las pruebas de funcion renal o hepatica entre los grupos de tratamiento activo y placebo.

Este estudio establece la seguridad y la eficacia de HPpCD-diclofenaco i.v. para tratar el dolor agudo moderado e intenso solo en combinacion con los opioides en pacientes que se recuperan de cirugfa ortopedica. Se encontro que

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18,75 mg, 37,5 mg, o 50 mg de HPpCD-diclofenaco cada 6 horas proporciona analgesia superior a los que reciben placebo y morfina de rescate y mayores efectos que ketorolaco comenzando a las 0-48 horas. Durante el ensayo, todos los grupos de tratamiento, incluyendo el de con placebo, pudieron recibir morfina complementaria segun fue necesario para ayudar a tratar el dolor. Los pacientes tratados con HPpCD-diclofenaco requirieron un 35% menos de morfina de rescate que los tratados con ketorolaco (P = 0,008). Cuando fue necesaria morfina de rescate, la mediana de tiempo hasta que se administro fue de 220 minutos para HPpCD-diclofenaco, mas de cuatro veces mas tiempo que para placebo (51 minutos) y 83 minutos mas que en aquellos que recibieron ketorolaco (137 min).

Los pacientes de edad avanzada que recibieron HPpCD-diclofenaco en dosis baja (18,75 mg) tuvieron mejores resultados de manera estadfsticamente significativa que los que recibieron ketorolaco en dosis baja (15 mg). Esto incluyo una mayor posibilidad de respuesta analgesica, mejor eficacia analgesica y menores necesidades de opioides globales que los que recibieron ketorolaco. Estos son hallazgos importantes dado que los pacientes de edad avanzada presentan mayor riesgo de efectos secundarios inducidos por opioides y AINE y se permiten menores dosificaciones de cada uno para minimizar su exposicion y riesgo.

En el periodo perioperatorio, los efectos secundarios de preocupacion particular con los AINE son la insuficiencia renal y el aumento del riesgo de hemorragia. Los datos de seguridad concuerdan con lo que se ha demostrado en un ensayo aleatorizado, de multiples dosis de HPpCD-diclofenaco tras cirugfa principal abdominal o pelvica (Gan et al., Acute Pain, (2008);10: 165-166). La perdida de sangre en este estudio fue ligeramente mayor con los tratamientos activos que con placebo.

En este estudio, HPpCD-diclofenaco demostro eficacias en el periodo posoperatorio inmediato para 118 (43%) de los 277 pacientes que tuvieron dolor intenso en el nivel inicial, asf como para aquellos con dolor moderado. Los resultados sugieren que administrar HPpCD-diclofenaco a pacientes con una intensidad dolor que no se pensaba anteriormente que era controlable con AINE solo (mas cantidades mmimas de medicacion de rescate). Esto podna tener implicaciones particularmente importantes para las poblaciones de pacientes de edad avanzada que se someten a intervenciones ortopedicas de manera rutinaria.

En conclusion, este estudio demuestra que una formulacion novedosa de diclofenaco i.v., un AINE largamente esperado con un perfil de seguridad bien caracterizado, es segura y eficaz para el tratamiento de dolor agudo de moderado a intenso tras cirugfas ortopedicas realizadas de manera comun, particularmente en los pacientes de edad avanzada. Aunque la insuficiencia renal y las complicaciones hemorragicas fueron infrecuentes, en conocimiento de los factores de riesgo asociados con sus ongenes debe evaluarse con cuidado. Ademas, los datos sugieren el uso de HPpCD-diclofenaco como analgesico posoperatorio primario por defecto, con morfina anadida si es necesario, mas que lo inverso.

EJEMPLO 12: Seguridad de una formulacion parenteral novedosa de diclofenaco tras cirugia mayor ortopedica o abdominal: ensayo clinico de dosis repetida, abierta, de multiples dias.

Se desarrollo adicionalmente el ejemplo 3 segun se proporciona a continuacion.

I. Materiales y metodos

1. Sujetos de estudio

Se revisaron el protocolo del estudio y el consentimiento informado y se aprobaron por la junta de revision institucional participante de cada centro antes de la inclusion de sujetos. Tras proporcionar el consentimiento por escrito, se seleccionaron sujetos en 52 centros, en los que 51 centros incluyeron >1 sujeto. Los criterios de inclusion clave fueron 18-85 anos de edad y con la prevision de que, en el plazo de tres semanas tras la evaluacion de seleccion, el sujeto se sometena a cirugfa abdominal (laparoscopica o no laparoscopica), ortopedica, abdominal/pelvica o cualquier otro tipo de cirugfa que cumplina los requisitos para > 2 dfas de AINE administrados por via parenteral programados a lo largo de multiples dfas.

Se excluyeron los sujetos si teman historia o evidencias de enfermedad cardiovascular, respiratoria, renal, hepatica u otra enfermedad gastrointestinal significativa, o un trastorno psiquiatrico que hana que la participacion en el estudio fuera inaceptablemente arriesgada. Otros criterios de exclusion clave fueron una historia de cirugfa de injerto de revascularizacion de arterias coronarias, insuficiencia hepatica en la seleccion (bilirrubina serica >2,5 mg/dl), tiempo de protrombina (PT) >20% por encima del lfmite superior de lo normal), insuficiencia renal significativa en la seleccion (creatinina serica >1,9 mg/dl), tratamiento con warfarina <1 semana antes de la cirugfa (o la prevision de que el tratamiento con warfarina empezana antes de la ultima dosis de farmaco de estudio), uso de AINE i.v. intraoperatorio, drogadiccion o alcoholismo conocidos o sospechados, alergia o hipersensibilidad a diclofenaco, otros AINE, o cualquiera de los excipientes de la preparacion farmaco de estudio, y embarazo o periodo de lactancia. Se identifico que los individuos que cumplfan los requisitos con creatinina serica > 1,1 mg/dl (mujeres) o >1,3 mg/dl (hombres) pero menos de 1,9 mg/dl en la seleccion teman funcion renal alterada pero no se excluyeron de su entrada en el ensayo clinico.

2. Intervenciones y diseno del estudio

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Este fue un estudio sobre la seguridad multicentrico, abierto, de dosis repetidas, de multiples dfas, de una unica rama. La administracion de HPpCD-diclofenaco, administrado como bolo i.v., comenzo en el periodo inmediatamente posoperatorio, en cuanto el paciente estaba estable tras la cirugfa segun la practica habitual del centro de estudio. Se administro el farmaco de estudio cada 6 horas (±15 minutos) durante todo el dfa como analgesico posoperatorio primario hasta que el sujeto o bien paso completamente a analgesicos orales, recibio el alta de la institucion, recibio tratamiento durante 5 dfas o se interrumpio su participacion en el estudio. La mayona de los pacientes (65%) recibieron una dosis de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco, y no se redujo la dosificacion para pacientes de edad avanzada o para aquellos con insuficiencia hepatica o renal. Basandose en un estudio farmacocinetico anterior y hallazgos de eficacia de un ensayo controlado de multiples dfas, aleatorizado, los pacientes >95 kg (35%) recibieron 50 mg de HPpCD-diclofenaco, con el fin de mantener una exposicion y eficacia equivalentes. Se exceptuo de este ajuste de la dosificacion a los sujetos >95 kg con un factor de riesgo relacionado con AINE >1. La dosis de 37,5 mg se administro como bolo i.v. de 1,0 ml y la dosis de 50 mg como bolo i.v. de 1,33 ml.

Se permitieron opioides u otros analgesicos posoperatorios convencionales (excepto por otros AINE u opioides de liberacion controlada) segun se necesitaron para suplementar los efectos analgesicos primarios de HPpCD- diclofenaco i.v., y se administraron segun las normas asistenciales de la institucion. Se permitio el tratamiento concomitante con farmacos usados habitualmente con propiedades anticoagulantes durante el estudio. No se permitio cumadin/warfarina durante la coadministracion del farmaco de estudio, pero se permitio su administracion a partir del ultimo dfa de la administracion de farmaco de estudio.

Se considero que los sujetos habfan completado el estudio si recibieron >8 dosis de diclofenaco consecutivas (>2 dfas de tratamiento continuo) y completaron todos los requisitos de seguimiento (seguimiento en la cmica 10 dfas tras la ultima dosis de farmaco de estudio y llamada telefonica de seguimiento 30-37 dfas tras la ultima dosis).

3. Evaluaciones

Se completaron analisis clmicos de laboratorio (hematologfa, bioqmmica, analisis de orina) y electrocardiogram de 12 derivaciones (ECG) en la seleccion, nivel inicial (inmediatamente antes de comenzar el tratamiento) y el alta/terminacion temprana. Para analisis de laboratorio, se definieron valores de nivel inicial como el valor mas reciente obtenido de manera posoperatoria y antes de la primera dosis del farmaco de estudio. Se recopilaron los signos vitales en la seleccion, nivel inicial, alta/terminacion temprana y tras el seguimiento. Se realizaron exploraciones ffsicas en la seleccion y tras el seguimiento. Se recopilaron los signos vitales en la seleccion, nivel inicial, alta/terminacion temprana y seguimiento.

3.1 Acontecimientos adversos

Se registraron AA desde la firma del consentimiento informado hasta la llamada telefonica de seguimiento, y se realizo un seguimiento hasta la resolucion o hasta 30 dfas tras la administracion de la ultima dosis del farmaco de estudio, lo que sucediera primero. Se definieron AA que surgen con el tratamiento como aquellos que se produjeron por primera vez o cuya intensidad empeoro durante el transcurso del estudio, independientemente de su relacion con el farmaco de estudio. La relacion de AA con el tratamiento se definio por los investigadores como “no relacionado”, “poco probable”, “sospechado” o “probable”, y los AA clasificados como “relacionados con el tratamiento” fueron aquellos que el investigador clasifico que teman una relacion “sospechada” o “probable” con el farmaco de estudio.

3.1.1 Acontecimientos relacionados con hemorragia

Los acontecimientos clasificados como “AA relacionados con hemorragia” fueron aquellos que el investigador clmico clasifico como AA de hemorragia clmicamente relevantes. Los cambios en los valores de laboratorio tales como tiempo de protrombina prolongado (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado (PTT), aumento de la razon normalizada internacional (INR) y disminucion de hematocrito en un paciente dado no se clasificaron como AA relacionados con hemorragia a menos que el investigador tambien constatara y registrara un acontecimiento que era lo suficientemente significativo como para codificarse como AA clmico segun convenios de MEDRA en el mismo individuo. La anemia posoperatoria no se clasifico como AA relacionado con hemorragia a menos que el investigador clmico clasificara el acontecimiento de anemia como probablemente provocado por el farmaco de estudio frente a un desenlace previsto de la intervencion quirurgica. Los AA relacionados con hemorragia incluyeron las siguientes descripciones textuales registradas por investigadores clmicos, independientemente de la clasificacion del investigador de la probabilidad de que el acontecimiento adverso estuviera provocado por HPpCD-diclofenaco: hemorragia rectal, anemia hemorragica, pequeno hematoma maloliente inferior con respecto al sitio de cirugfa, hemorragia anal, antebrazos bilaterales con equimosis en el sitio de la inyeccion, hemorragia vaginal, perdida de sangre por la incision quirurgica, hematoma posterior con respecto a la parte izquierda del colon en el sitio de cirugfa, hemorragia de herida posoperatoria, drenaje excesivo de sangre a nivel de la rodilla izquierda en la incision quirurgica, hemorragia GI a nivel de la anastomosis quirurgica, hemorragia en el tracto GI superior, anemia con perdida de sangre aguda, vomitos con sangre, hematuria, coagulo superficial en el sitio de administracion i.v., hematoma de cadera izquierda con infeccion, rectorragia y hematoma en rodilla derecha.

3.1.2 AA relacionados con el rinon

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Los acontecimientos clasificados como “AA renales significativos” fueron aquellos clasificados como AA renal clmicamente significativo. Cambios en los valores de laboratorio tales como aumento de la creatinina en sangre, disminucion del aclaramiento de creatinina renal y aumento de la urea en sangre en un paciente dado no se clasificaron como AA renales significativos a menos que el investigador tambien observara un AA renal clmico en estos pacientes que podfa codificarse dentro de convenios de MEDRA reconocidos en el mismo individuo. Los AA renales significativos incluyeron las siguientes descripciones textuales independientemente de la probabilidad de que el acontecimiento adverso estuviera provocado por HPpCD-diclofenaco: disminucion de la produccion de orina, fallo renal agudo, necrosis tubular renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, azoemia y anuria.

3.2 Evaluacion global de pacientes de la eficacia del tratamiento

Se obtuvo una evaluacion global general del tratamiento en el alta/terminacion temprana. Se pidio a los pacientes que clasificaran su experiencia con el tratamiento como “excelente”, “muy buena”, “buena”, “aceptable” o “mala”.

II. Resultados

1. Datos demograficos / caracteristicas

En total, se seleccionaron 1171 pacientes para el estudio, se incluyeron 1050, y 971 recibieron HPpCD-diclofenaco y se incluyeron en el analisis de poblacion de seguridad (figura 14). La figura 14 representa la disposicion de sujetos del estudio. Tal como se muestra en la figura 14, un total de 971 sujetos recibieron >1 dosis de HPpCD-diclofenaco intravenoso (i.v.) para el dolor posoperatorio agudo, y se incluyeron en el analisis de seguridad. En total, 943 (97,1%) de los sujetos que recibieron >1 dosis de HPpCD-diclofenaco completaron el estudio. Para los 79 pacientes que se incluyeron pero no recibieron el farmaco de estudio, los motivos mas comunes fueron retirada del consentimiento por parte del paciente (n=32), cancelacion de la cirugfa (n=13), AA que se produjeron tras el consentimiento informado y antes del momento de iniciar el farmaco de estudio (n=8), y el uso de medicamentos prohibidos (n=8).

La tabla 11 proporciona datos demograficos detallados para los 971 pacientes tras la cirugfa en el estudio. La edad media fue de 58,8 anos con una proporcion significativa de pacientes con mas de 65 (38%) y 75 (12%) anos de edad. La mayoria de los sujetos se sometieron a intervenciones quirurgicas mayores (por ejemplo, artroplastia total de rodilla o artroplastia total de cadera, histerectoirna abierta, laparotoirna), y el 85% de los pacientes en el estudio recibieron HPpCD-diclofenaco durante de dos a tres dfas tras la cirugfa at a con una pauta posologica de cada seis horas. Mas del 60% de los pacientes en el estudio tambien recibieron anticoagulantes concomitantes para profilaxis de DVT. Los medicamentos mas comunes usados incluyeron heparina (7,8%) y heparinas de bajo peso molecular (LMMW) (51,3%). Se permitio el uso de warfarina en el ultimo dfa de tratamiento y se identifico en 134 pacientes (13,8%) de aquellos en el estudio. Muchos pacientes continuaron con aspirina a dosis baja (de 81 mg a 325 mg/QD) o clopidogrel para la profilaxis cardiaca ademas de los anticoagulantes usados para la profilaxis de DVT. Se trato a un total de 12 pacientes (1,2%) con aspirina o clopidogrel. Los pacientes con insuficiencia renal leve preexistente no se excluyeron del estudio, y se evaluo un total de 57 (5,9%) de los pacientes con insuficiencia renal. Tambien se evaluaron dos niveles de dosificacion diferentes de HPpCD-diclofenaco, 37,5 mg y una dosis 50 mg superior para pacientes que pesaban >95 kg, cada una administrada cada 6 horas.

Tabla 11. Datos demograficos y caracteristicas clmicas de la poblacion de pacientes de estudio

Parametro demografico

Total n=971a; n (%)

Edad

<65 anos

604 (62,2)

65-75 anos

250 (25,7)

>75 anos

117 (12,0)

Media (DE)

58,8 (13,4)

Mediana (intervalo)

60 (18-87)

Sexo

Hombre

354 (36,5)

Mujer

617 (63,5)

Dosis recibida

37,5 mg

634 (65,3)

50 mg

335 (34,5)

18,75 mg (en error)

2 (0,2)

Duracion de la exposicion al farmaco de estudio

1 dfa

41 (4,2)

2 dfas

607 (62,5)

3 dfas

220 (22,7)

4-5 dfas

103 (10,6)

Media (DE)

2,4 (0,8)

Mediana (intervalo)

2,0 (1-5)

Intervencion/intervenciones quirurgica(s) mayor(es) realizada(s)

Ortopedica

676 (69,6)

Artroplastia total de rodilla

450 (46,3)

Artroplastia total de cadera

137(14,1)

Otrasb

89 (9,2)

Abdominal/pelvica

293 (30,2)

Ginecologica/genitourinaria

152 (15,6)

Abdominal

141 (14,5)

Funcion renal en la inclusion

Insuficiencia renalc

57 (5,9)

Funcion renal normal

914 (94,1)

Uso de anticoagulantes concomitantes

Recibe anticoagulante de DVT concomitante

602 (62,0)

Heparina

76 (7,8)

LMWH

498 (51,3)

Warfarinad

134 (13,8)

Aspirina/clopidogrel

12 (1,2)

No recibe anticoagulante de DVT concomitante

369 (38,0)

a 51 centros de estudio; los centros de mayor inclusion teman 124 (12,8% del total), 87 (9,0%) y 80 (8,2%) sujetos, respectivamente

b Incluye artrodesis vertebral, reparacion del manguito de los rotadores, laminectoirna, reparacion de fracturas, discectoirna, y otras sin especificar

5 c Creatinina serica >1,1 mg/dl (mujeres), >1,3 mg/dl (hombres) o creatinina urinaria >300 mg/dl d Comenzando el ultimo dfa de la administracion de farmaco de estudio 2. Seguridad

Un total de 823 (84,8%) pacientes notificaron un AA que surge con el tratamiento y 85 (8,8%) notificaron un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento que el investigador clmico considero que se “sospechaba” 10 que estaba, o que “probablemente” estaba, relacionado con la administracion de HPpCD-diclofenaco.

La tabla 12 presenta los AA que surgen con el tratamiento mas comunes en la poblacion de estudio (que se producen en >5% de los pacientes en el estudio). En la tabla 12 tambien se presentan los AA que surgen con el tratamiento que se notificaron en >5% de los pacientes y se considero que se “sospechaba” que estaban, o que “probablemente” estaban, relacionados con la administracion del farmaco de estudio. La tabla 13 presenta AA 15 relacionados con hemorragia relacionados con el tratamiento y que surgen con el tratamiento notificados por pacientes en la poblacion de estudio, y la tabla 14 presenta AA renales significativos que surgen con el tratamiento o relacionados con el tratamiento que se produjeron durante el periodo de estudio.

Tabla 12. Acontecimientos adversos (AA) que surgen con el tratamiento y relacionados con el tratamiento en la poblacion de estudio

Acontecimiento adverso

Acontecimientos que surgen con el tratamientoa (n=971 sujetos en total) Acontecimientos relacionados con el tratamientob (n=971 sujetos en total)

n % n %

Nauseas

361 37,2% 6 0,6%

Anemia posoperatoria

218 22,5% 0 0,0%

Estrenimiento

181 18,6% 0 0,0%

Insomnio

130 13,4% 0 0,0%

Prurito

125 12,9% 3 0,3%

Vomitos

83 8,5% 2 0,2%

Aumento de CPK en sangre

63 6,5% 11 1,1%

Hipotension

60 6,2% 0 0,0%

Pirexia

58 6,0% 0 0,0%

Cefalea

56 5,8% 1 0,1%

Dolor en el sitio de la

50 5,1% 35 3,6%

infusion/irritacion Mareo

49 5,0% 0 0,0%

20 a Acontecimientos adversos que se producen en > 5% de la poblacion de estudio

b Acontecimientos adversos que el investigador considera que se “sospecha” que estan provocados, o que “probablemente” estan provocados, por HPpCD-diclofenaco y que se producen en > 1 individuo

Otros acontecimientos relacionados con el tratamiento: insuficiencia renal aguda (6 pacientes), dispepsia (5 pacientes), aumento de la creatinina en sangre (4 pacientes), prueba de la funcion hepatica anomala (4 pacientes), disminucion de la produccion de orina (2 pacientes) y trombosis en el sitio de la infusion (2 pacientes)

Tabla 13. Acontecimientos adversos (AA) relacionados con hemorragia relacionados con el tratamiento y que surgen 5 con el tratamiento y anemia posoperatoria en la poblacion de estudio

Acontecimiento adverso

Acontecimientos que surgen con el tratamiento (n=971 sujetos en total) Acontecimientos relacionados con el tratamientoa (n=971 sujetos en total)

n

% n %

Anemia hemorragica

3 0,3% 0 0,0%

Rectorragia

3 0,3% 0 0,0%

Hematemesis

1 0,1% 0 0,0%

Hemorragia rectal

1 0,1% 0 0,0%

Hemorragia en el tracto GI superior

1 0,1% 1 0,1%

Hemorragia anal

1 0,1% 1 0,1%

Cardenal en el sitio de la infusion

1 0,1% 0 0,0%

Hematoma en el sitio de la infusion

1 0,1% 0 0,0%

Hemorragia en el sitio de la infusion

1 0,1% 1 0,1%

Hemorragia en el sitio de la inyeccion

1 0,1% 0 0,0%

Infeccion de hematoma

1 0,1% 0 0,0%

Hemorragia en el sitio de la incision

7 0,7% 0 0,0%

Hemorragia tras la intervencion

4 0,4% 0 0,0%

Hematoma en el sitio de la incision

2 0,2% 0 0,0%

Hemorragia anastomotica

1 0,1% 0 0,0%

Hemorragia vaginal

1 0,1% 0 0,0%

Equimosis

1 0,1% 0 0,0%

Hemorragia de herida

3 0,3% 0 0,0%

Hematoma

2 0,2% 0 0,0%

Anemia posoperatoria

218 22,5% 0 0,0%

a Acontecimientos adversos que el investigador considera que se “sospecha” que estan provocados, o que “probablemente” estan provocados, por HPpCD-diclofenaco y que se producen en > 1 individuo

Tabla 14. Acontecimientos adversos (AA) renales significativos relacionados con el tratamiento y que surgen con el tratamiento en la poblacion de estudio

Acontecimiento adverso

Acontecimientos que surgen con el tratamiento Acontecimientos relacionados con el tratamientoa

(n=971 sujetos en total)

(n=971 sujetos en total)

n

% n %

Disminucion de la produccion de orina

9 0,9% 2 0,2%

Insuficiencia renal aguda

8 0,8% 4 0,4%

Oliguria

2 0,2% 1 0,1%

Anuria

1 0,1% 1 0,1%

Azotemia

1 0,1% 1 0,1%

Necrosis tubular renal

1 0,1% 1 0,1%

Insuficiencia renal aguda

1 0,1% 0 0,0%

Aumento de la creatinina en sangre

10 1,0% 4 0,4%

Aumento de la urea en sangre

2 0,2% 1 0,1%

Disminucion del aclaramiento de creatinina renal

1 0,1% 0 0,0%

10 a Acontecimientos adversos que el investigador considera que se “sospecha” que estan provocados, o que “probablemente” estan provocados, por HPpCD-diclofenaco y que se producen en > 1 individuo

2.1 AA relacionados con hemorragia

Treinta y dos pacientes (3,3%) en la poblacion de estudio notificaron un AA que el investigador describio como acontecimiento relacionado con hemorragia clmica (tabla 13). Ademas, 218 (22,5%) pacientes notificaron anemia 15 posoperatoria con intensidad de leve a moderada. De estas 218 incidencias de anemia posoperatoria, ninguna se considero relacionada con el farmaco de estudio por el investigador clmico responsable (tabla 13). Dada la frecuencia de anemia de leve a moderada que se produce como parte de la recuperacion de intervenciones quirurgicas mayores, la falta de intensidad de estos acontecimientos en los pacientes en el estudio, asf como la falta de asociacion de este acontecimiento por los investigadores clmicos con la coadministracion de HPpCD-diclofenaco,

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el equilibrio de los resultados de seguridad se centrara en AA que los investigadores clmicos describen como relacionados con hemorragia y que tienen la posibilidad de producir consecuencias medicas significativas.

La tabla 15 presenta la incidencia de AA relacionados con hemorragia en diversas categonas de poblaciones de pacientes de riesgo muy reconocidas, tales como pacientes de edad avanzada, uso de anticoagulantes concomitantes, duracion prolongada de la dosificacion, aumento de la dosificacion de AINE y pacientes que se someten a intervenciones quirurgicas mayores. Se observo una diferencia estad^sticamente significativa en la incidencia de AA relacionados con hemorragia entre pacientes que recibieron HPpCD-diclofenaco tras cirugfa abdominal mayor (5,7%) y los que recibieron HPpCD-diclofenaco tras intervenciones ginecologicas o genitourinarias (1,3%), p = 0,04. Sin embargo, no se observo ninguna diferencia significativa entre intervenciones ortopedicas y abdominales / pelvicas o dentro de otras intervenciones espedficas ortopedicas (por ejemplo, artroplastia total de rodilla frente a artroplastia total) (tabla 15). Ademas, ningun otro factor de riesgo examinado se asocio con un aumento significativo en la incidencia de AA relacionados con hemorragia en la poblacion de estudio.

Tabla 15. Incidencia de acontecimientos adversos (AA) relacionados con hemorragia en poblaciones de pacientes de riesgo tras la cirugfa

Poblacion de paciente tras la cirugfa

Acontecimientos adversos relacionados con hemorragia

n % IC del 95% P

Total (n=971)

32 3,3% 2,26; 4,62

Edad

<65 anos (n = 604) de 65 a 75 anos (n = 250) > 75 anos (n = 117)

19 3,1% 1,90; 4,87 11 4,4% 2,22; 7,74 NSa 2 1,7% 0,21; 6,04

Uso de anticoagulantes concomitantes

Con anticoagulantes (n = 602) Sin anticoagulantes (n = 369)

22 3,7% 2,30; 5,48 10 2,7% 1,31; 4,93 NS

Duracion de la dosificacion

2 dfas (n = 648) > 2 pero < 5 dfas (n = 323)

21 3,2% 2,02; 4,91 11 3,4% 1,71; 6,01 NS

Dosis recibida

Dosis normal (37,5 mg; n = 634) Dosis alta (50 mg; n = 355)

22 3,5% 2,19; 5,21 10 3,0% 1,44; 5,42 NS

Tipo de cirugfa

Ortopedica (n = 676) Artroplastia total de rodilla (n = 450) Artroplastia total de cadera (n = 137) Otra ortopedica (n = 89)

22 3,3% 2,05; 4,89 10 2,2% 1,07; 4,05 7 5,1% 2,08; 10,24 NS 5 5,6% 1,85; 12,63

Abdominal / pelvica (n = 293) Ginecologica / genitourinaria (n = 152)

10 3,4% 1,65; 6,19 2 1,3% 0,16; 4,67 NS

Abdominal (n = 141)

8 5,7% 2,48; 10,87 p = 0,04b

a NS = diferencias no significativas entre grupos b Frente a grupo ginecologico / genitourinario

Dos observaciones son particularmente notables con respecto a AA relacionados con hemorragia en poblaciones de riesgo. En primer lugar, resulta interesante observar que la edad como factor de riesgo individual no contribuyo a la incidencia de AA relacionados con hemorragia. De hecho, la menor incidencia de AA relacionados con hemorragia se observo para pacientes de >75 anos de edad (el 1,7% (2/117 pacientes) frente al 3,1% y al 4,4% en los pacientes de <65 y 65-75 anos de edad, respectivamente). Adicionalmente, el uso simultaneo de anticoagulantes con HPpCD- diclofenaco no aumento el riesgo de AA relacionados con hemorragia.

2.3 AA renales

El riesgo de insuficiencia renal aguda asociada con el uso de AINE es otra preocupacion clmica muy reconocida con respecto a poblaciones de pacientes tras la cirugfa. Por tanto, las notificaciones de insuficiencia renal aguda y disminucion de la produccion de orina fueron de particular interes en este estudio, y se evaluo estrechamente el efecto de HPpCD-diclofenaco sobre la incidencia de estos AA renales dentro de numerosas subpoblaciones de pacientes con y sin factores de riesgo reconocidos para insuficiencia renal inducida por AINE. Se evaluaron las incidencias de insuficiencia renal aguda y disminucion de la produccion de orina en pacientes con y sin los siguientes factores de riesgo asociados con disminuciones inducidas por AINE de la funcion renal: historia previa de funcion renal afectada, edad avanzada, cirugfa de >2 horas de duracion, >2 dfas de exposicion a farmaco, aumento de la dosificacion de farmaco e intervenciones quirurgicas mayores (tabla 16).

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Un total de 17 pacientes experimentaron o bien insuficiencia renal aguda (n=8) o bien disminucion de la produccion de orina (n=9). Los pacientes de >75 anos de edad cornan un riesgo significativamente mayor de desarrollar uno de estos AA renales tras la cirugfa que aquellos de < 75 anos de edad (p = 0,001) (tabla 16). Mientras que en los pacientes de > 75 anos de edad se observo un valor de p significativo, los intervalos de confianza (indicacion de la similitud con numeros pequenos) se solaparon lo que sugiere que no hay diferencia.

Tabla 16. Incidencia de acontecimientos adversos (AA) de insuficiencia renal aguda y disminucion de la produccion de orina en poblaciones de riesgo tras la cirugfa

Poblaciones de pacientes tras la cirugfa

Acontecimientos adversos de insuficiencia renal aguda o disminucion de la produccion de orina

n % IC del 95% P

Total (n=971)

17 1,8 1,02; 2,79

Insuficiencia renal aguda Disminucion de la produccion de orina

8 0,8 9 0,9

Funcion renal en la inclusion3

Insuficiencia renal (n=57) Funcion renal normal (n=914)

5 8,8 12 1,3

Edad

<65 anos (n = 604) de 65 a 75 anos (n = 250) > 75 anos (n = 117)

6 1,0 0,37; 2,15 b 5 2,0 0,65; 4,61 6 5,1 1,90; 10,83 0,001c

Duracion de la cirugfa

< 2 horas (n=634) > 2 horas (n=215)

7 0,9 0,37 1,90 < 0 001d 10 4,7 2,25; 8,39 0,001

Duracion de la dosificacion

2 dfas (n = 648) > 2 pero < 5 dfas (n = 323)

10 1,5 0,74; 2,82 7 2,2 0,88; 4,41 NS

Dosis recibida

Dosis normal (37,5 mg; n = 634) Dosis alta (50 mg; n = 355)

14 2,2 1,21; 3,68 3 0,9 0,19; 2,59 NS

Tipo de cirugfa

Ortopedica (n = 676) Artroplastia total de rodilla (n = 450) Artroplastia total de cadera (n = 137) Ora ortopedica (n = 89)

13 2,9 1,55; 4,89 2 1,5 0,18; 5,17 2 2,2

Abdominal / pelvica (n = 293) Ginecologica / genitourinaria (n = 152) Abdominal (n = 141)

o o o o o o

a Creatinina serica >1,1 mg/dl (mujeres), >1,3 mg/dl (hombres) o creatinina en orina >300 mg/dl b NS = diferencias no significativas entre grupos c Frente a sujetos de <65 anos de edad

d Frente a sujetos que se someten a intervenciones quirurgicas de <2 horas en duracion

A los pacientes que desarrollaron insuficiencia renal aguda o disminucion de la produccion de orina se les evaluo mediante el tipo de cirugfa y la duracion de la cirugfa. Ninguno de los pacientes que se sometieron a intervenciones abdominales o pelvicas desarrollo estos acontecimientos agudos (tabla 16). Se encontro que los pacientes que se sometieron a intervenciones ortopedicas mostraron estos acontecimientos en el 1,5-2,9% de los casos. No hubo ningun solapamiento en los intervalos de confianza lo que sugiere una diferencia en las intervenciones de cadera, rodilla y otras intervenciones quirurgicas, pero la variabilidad de los datos hace diffcil extraer cualquier conclusion firme. Para examinar adicionalmente a estos pacientes ortopedicos, se revisaron el tiempo medio en cirugfa y la insuficiencia renal preexistente. Los pacientes que se sometieron a intervenciones de > 2 horas de duracion tambien cornan un riesgo significativamente mayor de experimentar AA de insuficiencia renal aguda o disminucion de la produccion de orina que aquellos que se sometieron a intervenciones de <2 horas de duracion (p<0,001; intervalos de confianza del 95% no solapantes; tabla 16). La incidencia de insuficiencia renal aguda fue espedficamente del 2,4% (n=5/215) en los pacientes que se sometieron a intervenciones de >2 horas de duracion y del 0,5% (n=3/634) en aquellos que se sometieron a intervenciones mas cortas. No hubo ninguna diferencia significativa en las incidencias de estos AA basandose en la duracion de la exposicion a HPpCD-diclofenaco (2 dfas frente a 2-5 dfas) o la dosis recibida (37,5 mg frente a 50 mg/dosis).

En los 17 pacientes que experimentaron insuficiencia renal aguda o disminucion de la produccion de orina, el

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tratamiento consistio en la administracion de Kquidos y agentes diureticos y la interrupcion de HPpCD-diclofenaco. Ninguno de los pacientes en el estudio tuvo que someterse a dialisis como tratamiento para insuficiencia renal. De los ocho pacientes que experimentaron un episodio de insuficiencia renal aguda la mediana de la duracion para este AA fue de 3 dfas y 18 horas (intervalo de 1 d^a y 4 horas a 9 dfas y 12 horas).

De los 8 pacientes que experimentaron insuficiencia renal aguda, 7 (88%) tambien experimentaron un episodio de hipotension antes del acontecimiento de insuficiencia renal aguda. El paciente con insuficiencia renal aguda restante, que no experimento un acontecimiento de hipotension anterior, se identifico que tema insuficiencia renal antes de la cirugfa y del tratamiento con farmaco de estudio. Se produjo insuficiencia renal aguda en el 3,5% (2/57) de los pacientes con aumento de los niveles de creatinina serica antes de la cirugfa pero solo el 0,7% (6/ 914) de aquellos con niveles normales de creatinina serica antes de la cirugfa. La mediana de la edad de aquellos que experimentaron insuficiencia renal aguda fue superior a 79,5 anos de edad (60-84 anos) frente a aquellos que experimentaron disminucion de la produccion de orina de 60,0 anos de edad (23-80 anos). En total, la mediana de la edad de todos los pacientes en el estudio que experimentaron un acontecimiento adverso renal fue de 68 anos de edad (22-84 anos) y significativamente superior a la mediana de edad de los pacientes que no experimentaron un acontecimiento adverso renal de 58,5 anos (18-87 anos).

2.4 Evaluacion global de pacientes de la eficacia del tratamiento

De los sujetos que completaron la evaluacion global de la eficacia, 932/958 (97,3%) indicaron que su experiencia con el medicamento del estudio fue “excelente”, “muy buena” o “buena”, evaluando 839 (86,4%) su experiencia como “excelente” o “muy buena.”

El proposito primario de este estudio fue examinar un gran ensayo multicentrico, de dosis repetidas, de multiples dfas para caracterizar los acontecimientos adversos de hemorragia y renales que se produjeron en una gran poblacion de pacientes tras la cirugfa que recibieron HPpCD-diclofenaco. El estudio se diseno para incluir grandes cohortes de riesgo, incluyendo los sujetos de edad avanzada (367 sujetos de >65 anos de edad), los que recibieron anticoagulantes concomitantes (n=602 sujetos), asf como individuos con insuficiencia renal preexistente (n=57). Este estudio caracteriza el perfil de seguridad de HPpCD-diclofenaco i.v. cuando se administra cada seis horas tras la cirugfa durante un periodo de recuperacion posoperatorio de 2 a 5 dfas.

El riesgo de hemorragia tras la cirugfa intensa no esperada asociada con el uso de AINE como analgesicos posoperatorios es una preocupacion clmica muy reconocida. Debido a esto, se analizo la propension de HPpCD- diclofenaco a provocar tal hemorragia en una variedad de subpoblaciones con y sin factores de riesgo muy reconocidos y aceptados para complicaciones inducidas por AlNE. Se observaron pocas diferencias entre subpoblaciones de paciente de riesgo con respecto a AA relacionados con hemorragia distintos de anemia. En total, el 3,3% de todos los sujetos de estudio notificaron un AA relacionado con hemorragia. Ademas, se notifico anemia posoperatoria de leve a moderada en el 22,5% de todos los participates. Sin embargo, no se considero que los acontecimientos anemicos estuvieran relacionados con el tratamiento en ningun paciente. Con respecto a los grupos de pacientes de riesgo en este estudio, la incidencia de AA relacionados con hemorragia clmicamente significativos tales como hemorragia Gl, hemorragia anastomotica, hemorragia posoperatoria del sitio de la incision quirurgica, hematoma, hematemesis, hematuria y otros solo estuvo significativamente elevada en pacientes que se sometieron a intervenciones quirurgicas abdominales (laparotoirna, incision, escision y anastomosis del intestino, asf como operaciones de la vesfcula biliar, las vfas biliares y el pancreas), en comparacion con aquellos que se sometieron a intervenciones ginecologicas o genitourinarias (principalmente histerectomfas abiertas). La mayor incidencia de acontecimientos relacionados con hemorragia con intervenciones abdominales frente a ginecologicas/genitourinarias concuerda con evidencias anteriores que indican un aumento de la incidencia de acontecimientos de hemorragia con intervenciones quirurgicas en organos y generales frente a las intervenciones quirurgicas que afectan a los organos reproductores (Stokes et al., BMC Health Serv Res (2011); 11:135).

Resulta importante que no se produjo ninguna diferencia estadfsticamente significativa en la incidencia de AA relacionados con hemorragia entre los pacientes que recibieron HPpCD-diclofenaco ademas de anticoagulantes para la profilaxis de DVT frente a los que no recibieron anticoagulantes. Asimismo, no se observaron diferencias cuando se compararon los pacientes de > 65 anos de edad y los de < 65 anos de edad, o los pacientes que recibieron dos dfas de tratamiento frente a los que recibieron hasta 5 dfas de tratamiento continuo con HPpCD- diclofenaco.

Aunque la poblacion tras la cirugfa ya corre un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda y otros acontecimientos adversos renales debido a desplazamientos de lfquidos, equilibrio hemodinamico comprometido y funcion renal posiblemente alterada, HPpCD-diclofenaco i.v. de multiples dosis se asocio con una incidencia relativamente baja de insuficiencia renal posoperatoria en este ensayo. Se produjo un total de 8 notificaciones de insuficiencia renal aguda (n=8/971, (0,8%)) en este estudio, lo que concuerda con la incidencia del 1% notificada en conjuntos de datos quirurgicos nacionales para insuficiencia renal aguda posoperatoria en todos los pacientes tras la cirugfa, no solo aquellos que tambien recibieron AINE orales o i.v. posoperatorios (Ghaferi et al., New Engl J Med (2009); 1361:1368-1375; Kheterpal et al., Anesthesiology (2009);110:505-515).

Resulta importante observar que este ensayo demostro un aumento en la incidencia de disminucion de la produccion

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de orina e insuficiencia renal aguda en pacientes de >75 anos de edad (5,1% (n=6/604)) frente a aquellos de < 65 anos de edad (1,0% (6/604) o aquellos de 65-75 anos de edad (2,0%, (5/250)). No hubo ninguna diferencia estadfstica en la incidencia de estos aA cuando se compararon los pacientes de 65-75 y de < 65 anos de edad. Se produjo insuficiencia renal aguda en el 4,3% (5/117) de los pacientes de mas de 75 anos de edad (intervalo de 76 - 85 anos de edad). Sin embargo, estos numeros son pequenos y no pueden detectar una senal clmica o estadfsticamente significativa. Ademas, los pacientes que se sometieron a intervenciones quirurgicas de >2 horas de duracion tuvieron una mayor incidencia de Aa insuficiencia renal aguda o disminucion de la produccion de orina que los que se sometieron a intervenciones de <2 horas de duracion total. En los que se sometieron a intervenciones de >2 horas de duracion, la incidencia de insuficiencia renal aguda fue del 2,4% (n=5/215), frente a tan solo el 0,5% (n=3/634) en los que se sometieron a intervenciones quirurgicas mas cortas. Este aumento de los acontecimientos adversos renales puede reflejar la probabilidad de desplazamientos de lfquidos mas extensos, y periodos de hipotension correspondientes que tienden a producirse con intervenciones mas extensas que duran durante un periodo mas largo.

Finalmente, los pacientes con niveles de creatinina serica mayores que lo normal antes de la cirugfa tambien experimentaron una incidencia de renal acontecimientos adversos significativamente mayor en este ensayo que aquellos con niveles de creatinina serica normales, y se produjo insuficiencia renal aguda en el 3,5% de los pacientes con niveles de creatinina serica elevados antes de la cirugfa, pero solo el 0,7% de aquellos con niveles de creatinina serica previos a la cirugfa normales.

Con respecto a la duracion del tratamiento, el tratamiento continuo con HPpCD-diclofenaco durante 2-5 dfas no dio como resultado un aumento significativamente mayor de AA renales, en comparacion con la incidencia en pacientes tratados durante tan solo dos dfas.

En conclusion, este estudio demostro que 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco i.v. era seguro y se toleraba bien en una gran poblacion de pacientes con pocos criterios de exclusion que reflejaba los tipos de pacientes tras la cirugfa tratados en la practica clmica. Ademas, este estudio revelo un perfil de seguridad similar con la dosis de 50 mg, que se administro a pacientes de >95 kg de peso. En conjunto, el perfil de seguridad de HPpCD-diclofenaco i.v. establecido en el presente documento, asf como su eficacia analgesica, tal como se demostro en estudios anteriores (Christensen et al., Anesth Prog (2011); 58: 73-81; Leeson et al., Reg Anesth Pain Med (2007); 32: 303-310) indica que esta nueva formulacion de diclofenaco puede servir con un nuevo papel importante en la gestion del dolor posoperatorio.

EJEMPLO 13: La farmacocinetica (PK) de HBBPD-diclofenaco, una formulacion de diclofenaco parenteral novedosa, en poblaciones especiales.

I. Metodos y sujetos

1. Sujetos:

Hubo 128 participates en total en los dos estudios (tabla 17). El estudio 1 se llevo a cabo en dos centros, en Baltimore, MD y en Miramar, Florida. El estudio 2 se llevo a cabo en cuatro centros: Minneapolis, Minnesota; Knoxville, Tennessee; Orlando, Florida; y Mid Glamorgan, R.U.

Tabla 17. Caractensticas demograficas de participates

Estudio

Descripcion Dosis, ruta N.° de sujetos Intervalo de edad Peso medio, kg (DE) IMC medio, kg/m2, (DE) Hombre / mujer

1

Efecto de la edad, el peso y el IMC sobre la farmacocinetica de HPpCD- diclofenaco Cohorte de peso: 37,5 mg de HPpCD- diclofenaco, i.v. Cohorte de peso: 54 Cohorte de peso 18-54 Cohorte de peso: Peso insuficiente: 52,00 (7,16) Pequeno: 54,27 (3,79) Grande: 81,53 (10,29) Obeso: 99,14 (11,13) Extremadamente obeso: 126,82 (20,64) Cohorte de peso: Peso insuficiente: 18,00 (0,628) Pequeno: 21,19 (1,769) Grande: 27,08 (2,013) Obeso: 34,21 (2,367) Extremadamente obeso: 43,66 (2,472) Cohorte de peso: 23/31

Cohorte de edad: 18,75 mg de HPpCD- diclofenaco, Cohorte de edad: 34 Cohorte de edad: 55-82 Cohorte de edad: 55 < edad < 65 anos: 68,65 (9,77) Cohorte de edad: 55 < edad < 65 anos: 25,95 (2,804) Cohorte de edad: 13/21

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i.v. 65 < edad < 75 anos: 67,01 (8,93) Edad > 75 anos: 72,20 (6,42) 65 < edad < 75 anos: 26,32 (2,422) Edad > 75 anos: 27,78 (1,774)

2

Farmaco- cinetica de HPpCD- diclofenaco en pacientes con insuficiencia renal y hepatica 37,5 mg de HPpCD- diclofenaco, i.v. 200 mg de itraconazol, i.v. Renal: 13 Hepatica: 8 Sanos: 19 Renal: 50-75 Hepatica: 40-61 Sanos: 33-65 Renal: 79,8 (20,2) Hepatica: 76,4 (12,2) Sanos: 74,9 (10,0) Renal: 28,3 (5,4) Hepatica: 25,1 (4,4) Sanos: 25,5 (3,0) Renal: 5/8 Hepatica: 8/0 Sanos: 13/6

2. Intervencion

2.1 Estudio 1 - Efecto de la edad, el peso / IMC sobre la farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco

2.1.1 Criterios de sujetos

Este estudio abierto de una unica dosis evaluo los efectos de la edad, el peso y la composicion corporal sobre la farmacocinetica, seguridad y tolerancia de HPpCD-diclofenaco en voluntarios adultos. Este estudio se llevo a cabo en dos cohortes: basada en peso y basada en edad. Se requirio que los sujetos que se incluyeron en la cohorte basada en peso tuvieran un IMC superior o igual a 15 kg/m2, y un peso corporal en el intervalo de 40-159 kg (88350 libras). Se requirio que los sujetos que se incluyeron en la cohorte basada en edad tuvieran 55 anos de edad o mas, y tuvieran un IMC de 19 o mas, pero menos de 30 kg/m2, y un peso corporal de entre 45 kg y 95 kg (99209 libras). Se requirio que todos los voluntarios fueran no fumadores, tuvieran buena salud general y pudieran comunicarse con el personal del estudio. Se requirio que las mujeres voluntarias premenopausicas tuvieran un resultado negativo a una prueba de embarazo, no estuvieran en periodo de lactancia y usaran una forma anticonceptiva aprobada. Se excluyeron los sujetos si teman cualquier historia clmica significativa o resultados a pruebas de laboratorio clmicamente relevantes; eran serologicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C; teman hipersensibilidad frente a AINE o diclofenaco; o eran toxicomanos.

Dado que se prevefa que estas poblaciones podfan tener problemas de salud, no fue posible limitar este estudio a sujetos sanos. Se impusieron restricciones sobre determinados estados patologicos, tales como trastornos o infecciones intestinales actuales, ulceras pepticas, hemorragia GI o hemorragia cerebral, y cirugfas previas especfficas, tales como cirugfa bariatrica y reseccion del intestino. Solo medicamentos concomitantes especificados dieron como resultado la exclusion del estudio, tales como supresores del apetito o medicaciones fitoterapicos para sujetos en la cohorte basada en peso. Sin embargo, se permitio que voluntarios con una historia de acontecimientos cardiovasculares, diabetes, alta tension arterial y/o hipercolesterolemia se incluyeran en el estudio, con la condicion de que el investigador opinara que esto no pondna su salud en peligro.

2.1.2. Intervencion

Se estratificaron sujetos en la cohorte basada en peso en cinco grupos: peso insuficiente: peso no definido, IMC > 15 y < 18,9 kg/m2; pequeno: peso > 45 y < 60 kg, IMC > 19 y < 24,9 kg/m2; grande: peso > 60 y < 100 kg, IMC > 19 y < 30 kg/m2; obeso: peso no definido, IMC > 30 y < 40 kg/m2; extremadamente obeso: peso no definido, IMC > 40 kg/m2. Se estratificaron sujetos en la cohorte basada en edad en 3 grupos: 55 < edad < 65 anos, 65 < edad < 75 anos y edad > 75 anos (tal como se muestra en la figura 15). La figura 15 representa la distribucion de pacientes asignados a cohortes de edad y de peso en el estudio 1. Se asigno un total de 88 pacientes a una cohorte. Los 88 pacientes (100% de los pacientes) completaron el estudio.

Se sometieron los sujetos a ayunas durante la noche antes de administrar una unica dosis de HPpCD-diclofenaco i.v. por la manana. Posteriormente, los participates recibieron un desayuno, almuerzo y cena normalizados en el centro de estudio. Los sujetos en la cohorte basada en peso recibieron un bolo i.v. de 37,5 mg de HPpCD- diclofenaco. Los sujetos en la cohorte basada en edad recibieron un bolo i.v. de 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco. Se obtuvieron muestras de sangre para analisis de PK mediante una canula i.v. permanente o mediante venipuncion directa en los siguientes puntos de tiempo: tiempo 0 (antes de la dosis), 5, 10, 20, 30 y 45 minutos y 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 18 horas tras la dosis. Para muestras de un cateter permanente, se extrajeron los primeros 2 ml de sangre extrafda en una jeringa separada y se desecharon hacia diluyente de solucion salina transparente en el espacio muerto del tubo y se usaron los ultimos 3 ml para el analisis.

2.2 Estudio 2 - Farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco en pacientes con insuficiencia renal y hepatica

2.2.1 Criterios de sujetos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

El estudio 2 consistio en un estudio abierto de una unica dosis de la farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco y su excipiente HPBCD en sujetos con insuficiencia renal o hepatica, y un estudio cruzado de dos vfas, aleatorizado, abierto y de una unica dosis de la farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco y de HPBCD usado en otro farmaco aprobado en voluntarios sanos. Se incluyeron sujetos con insuficiencia renal cronica, leve y estable (definida como aclaramiento de creatinina (CrCl) > 50 y < 80 ml/min) o insuficiencia renal cronica, moderada y estable (CrCl > 30 y < 50 ml/min). El CrCl para sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal cronica leve o moderada se estimo usando la siguiente formula: Tasa de filtracion glomerular (GFR ml/min/1,73 m2) =186 x creatinina serica (SCr)-1,154 x (edad)-0,203 x (0,742 si es mujer) x (1,212 si es de raza negra) (Levey et al., Annals of internal medicine. (1999); 130(6): 461-470). Se incluyeron sujetos con insuficiencia hepatica cronica leve, segun se define mediante la clasificacion de Child-Pugh A, con puntuacion de 5 a 6 y una bilirrubina de < 2,5 mg/dl. Se incluyeron sujetos con insuficiencia renal o hepatica si teman entre 18-75 anos de edad, y sujetos sanos de entre 18 y 65 anos de edad.

Los criterios de inclusion para sujetos sanos fueron similares a los del estudio 1. Se requirio que los sujetos sanos tuvieran una funcion renal normal, definida como CrCl > 80 ml/min, y funcion hepatica normal. Se hicieron coincidir los sujetos adultos sanos en cuanto a edad (±10 anos), sexo y peso corporal (±10 kg) con los sujetos con insuficiencia renal cronica leve y los sujetos con insuficiencia hepatica cronica leve.

De manera similar al estudio 1, se hicieron concesiones para una mayor amplitud de estados comorbidos en los grupos renal y hepatico. Se permitio que se incluyeran sujetos si teman una historia de acontecimientos cardiovasculares, diabetes, alta tension arterial y/o hipercolesterolemia con la condicion de que estos estados fueran estables, estuvieran bien controlados y no supusieran un riesgo de seguridad significativo, segun se determino mediante historia clmica, exploracion ffsica, electrocardiograma y evaluaciones clmicas de laboratorio (hemograma completo (CBC), bioqmmica, funcion plaquetaria, analisis de orina, antfgeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos frente a VIH, anticuerpos frente a hepatitis C, alcoholemia y analisis de drogas en la orina). Los pacientes diabeticos deben haber estado recibiendo un regimen terapeutico estable durante cuatro semanas.

Los criterios de exclusion incluyeron embarazo, diabetes no controlada o mal controlada, uso de dialisis, funcion hepatica fluctuante o en rapido deterioro, cancer hepatico u otros canceres, trasplante de organos o inmunosupresion, infecciones agudas o asma. Se excluyeron los sujetos por cualquier acontecimiento cardiovascular grave, tal como infarto de miocardio, cirugfa de revascularizacion de arterias coronarias o intervencion coronaria percutanea, angina de pecho no estable, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva. Tambien se impusieron restricciones sobre determinados estados patologicos, tales como trastornos o infecciones intestinales actuales, ulceras pepticas, hemorragia GI o hemorragia cerebral. Los sujetos que dieron positivo para hepatitis B o hepatitis C se excluyeron de los grupos sano y renal, pero se incluyeron en los sujetos con insuficiencia hepatica cronica leve. Se monitorizo la historia y el uso actual de otros farmacos recetados u OTC, se evaluo su posible interferencia y pueden haber dado como resultado la exclusion, dependiendo del medicamento. La hipersensibilidad frente a AINE o diclofenaco tambien llevo a la exclusion.

2.2.2 Intervencion

Los sujetos con insuficiencia renal o hepatica acudieron al centro de estudio en el dfa de estudio 0 y permanecieron en el centro durante dos noches y dos dfas. Se administraron 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a cada sujeto como inyeccion en bolo i.v. a lo largo de 15 segundos en el dfa de estudio uno. Se obtuvieron muestras de sangre mediante una canula i.v. permanente o mediante venipuncion directa en los siguientes tiempos: tiempo 0 (antes de la dosis), 5, 10, 20, 30 y 45 minutos; 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas tras la dosis. Se dio el alta a los sujetos en el dfa de estudio 2 tras evaluarles el investigador, y volvieron 7 ± 3 dfas tras la dosificacion para evaluaciones de seguridad finales. Si no hubo ningun hallazgo anomalo en el alta, la visita de seguimiento se completo por telefono.

Los sujetos sanos acudieron al centro de estudio en el dfa de estudio 0 y permanecieron en el centro durante tres noches y tres dfas. Se administraron 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco como bolo i.v. a lo largo de 15 segundos, y se administro el producto de comparacion, un farmaco antifungico aprobado solubilizado con HPpCD (Sporanox, itraconazol para inyeccion, 200 mg) como infusion i.v. a lo largo de 60 minutos, que se administraron en el dfa de estudio 1 y el dfa de estudio 2 segun codigos de aleatorizacion. Se obtuvieron muestras de sangre tal como se describio anteriormente para sujetos renales y hepaticos. Cuando los sujetos recibieron HPpCD-diclofenaco, se extrajeron dos muestras de sangre en cada punto de tiempo para mediciones de la concentracion de diclofenaco y de HPpCD. Para itraconazol, tema que extraerse una muestra de sangre en cada punto de tiempo para someter a ensayo para detectar concentraciones HPpCD. Se dio el alta a los sujetos en el dfa de estudio 3 tras evaluarles el investigador, y volvieron 7 ± 3 dfas tras recibir la ultima dosis del farmaco de estudio para evaluaciones de seguridad.

3. Farmacocinetica y analisis estartstico

Se midieron las concentraciones en plasma de diclofenaco mediante cromatograffa de lfquidos con deteccion por espectrometna de masas en tandem validada (CL-EM-EM) (intervalo de curva de lfmite de cuantificacion (LOQ) de 5-2000 ng/ml) realizada por CEDRA Clinical Research, LlC (8609 Cross Park Drive, Austin, Texas 78754). Se determinaron las concentraciones en plasma de HPpCD usando un ensayo validado de Eurofins Medinet (12635

5

10

15

20

25

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35

40

45

50

East Montview Blvd., Suite 214, Aurora, Colorado 80045). El LOQ para el ensayo de HPpCD fue de 100 ng/ml.

Se calcularon parametros farmacocineticos usando un analisis no compartimental. En el analisis solo se usaron las concentraciones en plasma iguales o superiores al Umite inferior de cuantificacion. Se usaron tiempos de muestreo reales en todos los analisis farmacocineticos. Se usaron tiempos segun protocolo para calcular las concentraciones en plasma medias para presentaciones graficas.

La concentracion en suero maxima (Cmax) y el tiempo hasta Cmax (Tmax) se tomaron directamente de los datos. La constante de velocidad de eliminacion, Xz, se calculo como la negativa de la pendiente del segmento log-lineal terminal de la curva de concentracion en suero-tiempo. El intervalo de datos usado para cada sujeto y tratamiento se determino mediante inspeccion visual de un grafico semilogantmico de concentracion frente al tiempo. Se calculo la semivida de eliminacion (t/) segun la siguiente ecuacion;

t/ = 0,693/Xz

Se calculo el area bajo la curva desde cero hasta la muestra final con una concentracion >: LOQ (AUC(0-t)) usando el metodo trapezoidal lineal y se extrapolo hasta el infinito usando:

AUC'X - AUC(O-t) + CtfAz,

Donde Ctf es la concentracion final >: LOQ. El aclaramiento en plasma total (CL) se calculo como dosis/ AUC, y el volumen de distribucion (Vz) se calculo como dosis/Xz AUC.

Para el estudio 1, se examinaron las posibles relaciones entre los parametros PK independientes CL y Vz, y el parametro dependiente t/ y las variables demograficas edad, peso corporal total e IMC, usando regresiones lineales. Dado que la edad, el peso corporal y el IMC son variables continuas, se combinaron datos de las cohortes de peso y de edad para estos analisis.

Para el estudio 2, se estimo la tasa de filtracion glomerular (GFR), en ml/min/1,73 m2, para sujetos con insuficiencia renal leve o moderada y controles sanos usando la formula de la modificacion de la dieta en la enfermedad renal:

GFR = 186 x Scr-1,154 x edad-0,203 x (0,742 si es mujer) x (1,212 si es de raza negra)

donde Scr es la creatinina serica en mg/dl. Se examino el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinetica de diclofenaco y HPpCD sobre los parametros Cmax, AUC~ , CL, Vz y t/ usando un modelo estadfstico de analisis de la varianza (ANOVA) con tipo de sujeto como variable de clasificacion usando los logaritmos naturales de los datos. Se realizaron comparaciones entre los tres tipos de sujeto usando pruebas de la t para datos emparejados. Se uso el mismo modelo para pruebas para determinar el efecto de la insuficiencia hepatica sobre la farmacocinetica de diclofenaco y HPpCD, pero sin comparaciones adicionales ya que solo habfa dos grupos. Se examinaron las posibles relaciones entre los parametros farmacocineticos independientes CL y Vz y el parametro dependiente t/ y la funcion renal usando regresiones lineales de cada parametro farmacocinetico frente a GFR.

Se realizo una comparacion de los parametros farmacocineticos Cmax, AUC(0-t) y AUC~ para HPpCD entre HPpCD- diclofenaco (prueba) e itraconazol (referencia) usando un modelo de ANOVA con secuencia, sujeto dentro de secuencia, tratamiento y periodo como variables de clasificacion, usando los logaritmos naturales de los datos. Se construyeron intervalos de confianza (90%) para la razon, prueba con respecto a referencia, de los tres parametros usando los datos transformados mediante logaritmo y el procedimiento de dos pruebas de la t de un factor. Se aplicaron exponentes a las estimaciones puntuales y los lfmites de confianza para volver a la escala original. Todos los calculos farmacocineticos se realizaron, y los graficos de concentracion en plasma de sujetos individuales frente al tiempo se prepararon, usando SAS® para Windows® version 9.1.3. II.

Resultados

1. Estudio 1 - Efecto de la edad, el peso / IMC sobre la farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco

Los 88 sujetos que se incluyeron en las cohortes de edad y de peso y se aleatorizaron completaron el estudios. En la tabla 17 se detallan las caractensticas demograficas de los sujetos.

Los estudios de cohorte farmacocineticos en 34 sujetos no mostraron ningun efecto de la edad (55-82 anos) sobre la exposicion de HPpCD-diclofenaco i.v. (tabla 18, y tal como se muestra en la figura 16A). La figura 16A muestra las concentraciones en plasma medias a lo largo del tiempo diclofenaco tras la administracion i.v. de 18,75 mg de HPpCD-diclofenaco a tres cohortes basadas en edad. El examen de las relaciones entre CL, Vz y t/ y la edad indicaron relaciones inversas significativas entre el volumen de distribucion (Vz) y la edad (p = 0,0183), y t/ y la edad (p = 0,0480) (figuras 17A-B). La figuras 17A-B muestran las relaciones entre la edad y parametros PK de diclofenaco. La figura 17A muestra la relacion entre el volumen de distribucion y la edad tras la administracion intravenosa de 18,75 mg o 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco. La figura 17B muestra la relacion entre la semivida de eliminacion terminal y la edad tras la administracion intravenosa de 18,75 mg o 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco.

Hubo una disminucion significativa de Vz con la edad, lo que dio como resultado una relacion inversa significativa entre t1 y la edad. En una regresion combinada de las cohortes tanto de edad como de peso, el aclaramiento de diclofenaco no parecio verse afectado por la edad (p= 0,1779).

Los valores medios para parametros PK mostraron una disminucion de la exposicion con el aumento del peso 5 corporal (44-162 kg) (tabla 18, y tal como se muestra en la figura 16B). La figura 16B muestra las concentraciones en plasma medias a lo largo del tiempo de diclofenaco tras la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a cinco cohortes basadas en peso. El examen de las relaciones entre CL, Vz y t1 y el peso corporal total e IMC indicaron relaciones significativas entre CL y el peso (p < 0,0001), Vz y el peso (p<0,0001). Las relaciones con el IMC fueron compatibles con aquellas para el peso, un componente principal del IMC. No hubo esencialmente 10 ninguna relacion entre t1 y cualquiera del peso corporal total o el iMc, con valores de p de 0,4872 y 0,8384, respectivamente, debido a aumentos proporcionales tanto de CL como de Vz con aumento del peso corporal, dando como resultado la ausencia de cambios, en su razon, lo que determina t1.

Tabla 18. Parametros farmacocineticos medidos en estudios

Parametro'

Cmax, ng/ml ± DE (n) Tmax, h (n) AUC(0-t), h x ng/ml ± DE (n) AUC~, h x ng/ml ± DE (n) t1, h ± DE (n) D N ™~=T' ^ 1+ CL, ml/min ± DE (n) Vz, L ± DE (n)

Estudio 1

55 < edad < 65 anos

3.439 ± 855 (12) 0,083 (12) 1.087 ± 288 (12) 1.126 ± 291 (11) 1,39 ± 0,43 (11) 0,5437 ± 0,1728 (11) 274 ± 70,6 (11) 32,7 ± 13,3 (11)

65 < edad < 75 anos

3.465 ± 738 (13) 0,083 (13) 1.143 ± 261 (13) 1.178 ± 263 (12) 1,42 ± 0,34 (12) 0,5165 ± 0,1351 (12) 257 ± 52,2 (12) 31,5 ± 9,26 (12)

Edad > 75 anos

3.257 ± 750 (3) 0,083 (3) 1.200 ± 95.9 (3) 1.220 ± 96,8 (3) 2,14 ± 0,61 (3) 0,3438 ± 0,1035 (3) 239 ± 19,8 (3) 44,3 ± 13,1 (3)

Peso insuficiente:

6.594 ± 2.258 (5) 0,083 (5) 2.190 ± 609 (5) 2.103 ± 651 (4) 2,03 ± 0,47 (4) 0,3593 ± 0,1011 (4) 297 ± 92,4 (4) 50,4 ± 14,0 (4)

Pequeno:

8.212 ± 1952 (11) 0,083 (11) 2.413 ± 616 (11) 2.429 ± 616 (11) 1,67 ± 0,34 (11) 0,4321 ± 0,0962 (11) 255 ± 71,4 (11) 36,1 ± 10,1 (11)

Grande:

5.903 ± 1.060 (16) 0,083 (16) 1.916 ± 411 (16) 1.933 ± 412 (16) 1,79 ± 0,44 (16) 0,4095 ± 0,0997 (16) 314 ± 69,3 (16) 47,9 ± 13,6 (16)

Obeso:

5.103 ± 0.672 (13) 0,083 (13) 1.740 ± 265 (13) 1.757 ± 266 (13) 1,56 ± 0,25 (13) 0,4568 ± 0,0847 (13) 338 ± 53,0 (13) 45,5 ± 9,60 (13)

Extremada- mente obeso:

4.616 ± 1.639 (8) 0,083 (8) 1.569 ± 316 (8) 1.640 ± 302 (7) 1,81 ± 0,57 (7) 0,4205 ± 0,1437 (7) 363 ± 56,0 (7) 56,4 ± 19,0 (7)

Estudio 2

Diclofenaco

Renal leve

7.286 ± 1.430 (8) 0,083 (8) 1.927 ± 409 (8) 1.943 ± 409 (8) 1,89 ± 0,46 (8) 0,3856 ± 0,088 (8) 312 ± 73,0 (8) 49,8 ± 12,1 (8)

Renal moderado

5.332 ± 1.629 (5) 0,083 (5) 1.531 ± 418 (5) 1.550 ± 422 (5) 2,10 ± 0,44 (5) 0,3427 ± 0,080 (5) 401±126 (5) 69,7 ± 9,22 (5)

Coinci- dencias sanas

7.163 ± 950 (7) 0,083 (7) 1.947 ± 418 (5) 1.968 ± 315 (7) 2,10 ± 0,44 (5) 0,3725 ± 0,055 (7) 303 ± 55.6 (7) 50,2 ± 14,1 (7)

Hepatico leve

5.648 ± 709 (8) 0,083 (8) 1.641 ± 179 (8) 1.663 ± 179 (8) 1,97 ± 0,67 (8) 0,3793 ± 0,098 (8) 353 ± 40,7 (8) 60,1 ± 21,5 (8)

Coinci- dencias sanas

5.884 ± 897 (7) 0,083 (7) 1.618 ± 333 (7) 1.640 ± 335 (7) 1,92 ± 0,28 (7) 0,3678 ± 0,050 (7) 367 ± 74,7 (7) 59,9 ± 9,4 (7)

HPPCD

Renal leve

60.750 ± 16.275 (8) 0,083 (8) 127.141 ± 90.489 (8) 128.349 ± 91.132 (8) 2,87 ± 0,69 (8) 0,2549 ± 0,068 (8) 59,0 ± 31,3 (8) 13,6 ± 5,38 (8)

Renal

52.700 0,083 (5) 169.042 ± 165.728 ± 6,04 ± 0,1226 ± 36,2 ± 17,7 ±

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moderado

± 18.565 (5) 52.722 (5) 60.386 (4) 1,94 (4) 0,033 (4) 10,0 (4) 1,88 (4)

Coinci- dencias sanas

50.329 ± 7.731 (7) 0,083 (7) 66.449 ± 12.642 (7) 67.316 ± 12.615 (7) 3,29 ± 1,66 (7) 0,2510 ± 0,095 (7) 85,2 ± 16,5 (7) 23,3 ± 9,84 (7)

Hepatico leve

44.813 ± 14.985 (8) 0,083 (8) 55.946 ± 17.233 (8) 56.802 ± 17.412 (8) 2,28 ± 0,60 (8) 0,3226 ± 0,084 (8) 107 ± 33,8 (8) 20,0 ± 4,19 (8)

Coinci- dencias sanas

40.917 ± 4.975 (7) 0,083 (7) 52.982 ± 11.267 (7) 53.651 ± 11.321 (7) 2,28 ± 0,42 (7) 0,3127 ± 0,052 (7) 107 ± 21,2 (7) 20,6 ± 2,45 (7)

Sano - HPpCD- diclofenaco

44.331 ± 10.004 (13) 0,083 (13) 58.994 ± 14.123 (13) 59.709 ± 14.217 (13) 2,74 ± 1,35 (13) 0,2909 ± 0,0860 (13) 98,0 ± 22,7 (13) 21,8 ± 7,36 (13)

Sano - itraconazol

557.538 ± 105.477 (13) 1,083 (13) 1.300.356 ± 264.445 (13) 301.283 ± 264.630 (13) 2,54 ± 0,25 (13) 0,2752 ± 0,0244 (13) 106 ± 19,0 (13) 23,5 ± 5,65 (13)

Cmax = concentracion en plasma observada maxima; Tmax = tiempo al que se observa Cmax; AUC(0-t) = AUC hasta la ultima concentracion cuantificable; AUC~ = AUC desde el tiempo cero hasta el infinito; Xz = constante de velocidad de eliminacion terminal; t1^ = semivida de eliminacion aparente; Vz = volumen de distribucion; CL = aclaramiento.

1 Media aritmetica ± desviacion estandar excepto para Tmax para el que se notifica la mediana.

Un sujeto en la cohorte basada en peso y seis sujetos en la cohorte basada en edad tuvieron concentraciones en plasma de HPpCD-diclofenaco que se consideraron aberrantes. Los analisis de PK se realizaron tanto incluyendo como excluyendo a estos sujetos. Las conclusiones globales del estudio y la relacion entre los parametros PK CL, t1^ y Vz, y el peso o la edad, no cambiaron como resultado de incluir sujetos con concentraciones en plasma aberrantes aparentes. Los resultados de PK presentados aqu excluyeron a esos sujetos.

1.1 Seguridad

No hubo ninguna muerte ni acontecimientos adversos graves (AA) ni ningun AA que condujera a la interrupcion del estudio ni en la corte basada en peso ni en la basada en edad durante este estudio. Nueve sujetos (16,7%) en la cohorte basada en peso notificaron 14 AA que surgen con el tratamiento. Ninguno de los sujetos en los grupos de tratamiento A (peso insuficiente) y E (extremadamente obeso) experimento un AA que surge con el tratamiento durante el estudio. Se considero que todos los acontecimientos eran leves y transitorios, se resolvieron sin intervencion medica, e incluyeron acontecimientos gastrointestinales, estados en el sitio de la administracion y cefalea. Ocho de 14 acontecimientos (57,1%) se considero que no estaban relacionados con el farmaco de estudio.

Tres sujetos (8,8%) en la cohorte basada en edad notificaron un total de 13 AA que surgen con el tratamiento. Se considero que todos los acontecimientos eran leves y transitorios, y todos menos 2 se resolvieron sin intervencion medica. Los acontecimientos leves incluyeron estrenimiento, estados en el sitio de la administracion, aumento de la amilasa en sangre, aumento de la lipasa, prurito e hipertension. Dos acontecimientos, prurito e hipertension, requirieron medicamento. El PI considero que aproximadamente la mitad (54,5%) no estaban relacionados con el farmaco de estudio.

2. Estudio 2 - Farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco en pacientes con insuficiencia renal y hepatica

Un total de 13 sujetos con insuficiencia renal (CrCl medio de 56 ml/min), 8 sujetos con insuficiencia hepatica (ALT media de 52,4 Ul/l, AST media de 43,6 Ul/l, bilirrubina media de 0,59 mg/dl, puntuacion de Child-Pugh de 5,5), y 14 sujetos sanos coincidentes completaron satisfactoriamente el estudio (tabla 18). En la tabla 17 se detallan las caractensticas demograficas de los sujetos.

Las exposiciones globales para HPpCD-diclofenaco, segun se miden mediante AUC(0-t) y AUC~, no difirieron significativamente entre grupos con insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada y controles coincidentes sanos (tabla 18, tal como se muestra en la figura 18A). La figura 18A muestra las concentraciones en plasma medias a lo largo del tiempo de diclofenaco tras la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a sujetos con insuficiencia renal leve o moderada y a sujetos sanos. La velocidad de eliminacion de diclofenaco no difirio significativamente en funcion del grado de insuficiencia renal. Hubo una tendencia estadfsticamente insignificante hacia un aumento en el CL y Vz de diclofenaco en sujetos con insuficiencia renal moderada (30 < CrCl < 50 ml/min)

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en comparacion con aquellos con insuficiencia renal leve (50 < CrCl < 80 ml/min) y controles sanos coincidentes (CrCl > 80 ml/min) (tabla 18), sin embargo, esto puede ser un artefacto de los pequenos tamanos de muestra. La velocidad de eliminacion del excipiente, HPpCD, vario con el grado de insuficiencia renal, figura 18B. La figura 18B muestra las concentraciones en plasma medias a lo largo del tiempo del excipiente, HPpCD, tras la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a sujetos con insuficiencia renal leve o moderada y a sujetos sanos. Hubo una disminucion del CL de HPpCD, con aumentos correspondientes de AUC~ y t1^ con la funcion renal reducida. Se observaron una disminucion de 2,4 veces de CL y un aumento de 1,8 veces de t1^ en sujetos con insuficiencia renal moderada en comparacion con sujetos sanos (tabla 18).

No hubo diferencias en la PK de diclofenaco o HPpCD en sujetos con insuficiencia hepatica leve frente a controles sanos coincidentes (tabla 18, y tal como se muestra en la figura 19A). La figura 19A muestra las concentraciones en plasma medias a lo largo del tiempo de diclofenaco tras la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco a sujetos con insuficiencia hepatica leve y a sujetos sanos.

Tras la administracion de HPpCD-diclofenaco, la exposicion a HPpCD se redujo notablemente en comparacion con itraconazol en controles sanos (tal como se muestra en la figura 19B). La figura 18B muestra las concentraciones en plasma medias a lo largo del tiempo del excipiente, HPpCD, tras la administracion i.v. de 37,5 mg de HPpCD- diclofenaco que conteman 333,3 mg de HPpCD y 200 mg de itraconazol que conteman 8000 mg de HPpCD a sujetos sanos. La exposicion fue igual a 1/20 de la de itraconazol tras una unica dosis y 1/8 tras el estado estacionario. La exposicion a HPpCD, basandose en los mmimos cuadrados geometricos de la razon de AUC~, tras la administracion de 333,3 mg como HPpCD-diclofenaco, fue del 4,58% de aquella tras la administracion de 8000 mg como Sporanox, esencialmente igual a la razon de dosis (4,17%). Para sujetos con insuficiencia renal moderada, la exposicion a HPpCD tras una dosis de 37,5 mg de HPpCD-diclofenaco todavfa sera 7,9 veces menor basandose en AUC(0-t), y 3,9 veces menor basandose en la concentracion promedio en el estado estacionario (Cav), que en sujetos sanos a los que se les administro itraconazol.

2.1 Seguridad

No hubo ninguna muerte, retirada debido a AA ni acontecimientos adversos graves (AAG) en este estudio que evaluo el efecto de la insuficiencia renal o hepatica sobre la farmacocinetica de HPpCD-diclofenaco. No hubo ningun AA grave y todos los acontecimientos notificados fueron de intensidad leve o moderada. La incidencia global y la intensidad de AA que surgen con el tratamiento fue baja de manera similar en todas las cohortes. Tras la administracion de HPpCD-diclofenaco, se registro que dos sujetos (15,4%) con insuficiencia renal, y un sujeto (12,5%) con insuficiencia hepatica leve tuvieron AA relacionados con el farmaco y no se notifico ningun AA relacionado con el farmaco por sujetos sanos. No hubo ninguna notificacion de AA renales o hepaticos adversos en los pacientes con insuficiencia renal o hepatica. No se observaron efectos del farmaco de estudio clmicamente significativos para los parametros de bioqmmica clmica o de hematologfa o para las pruebas de funcion renal o de funcion hepatica. No se observaron resultados de ECG o de signos vitales fuera del intervalo clmicamente significativos durante el estudio.

Este estudio demostro que la edad avanzada no tema ningun efecto sobre la exposicion total de HPpCD-diclofenaco i.v., mientras que el aumento de peso se asocio con una reduccion de la exposicion. La insuficiencia renal o hepatica no afecto a la exposicion o eliminacion de diclofenaco, sin embargo la insuficiencia renal sf disminuyo el aclaramiento del excipiente HPpCD.

Este estudio demostro que la edad del paciente no afecta a la exposicion global de HPpCD-diclofenaco. Sin embargo, los cambios relacionados con la edad en el agua corporal y la grasa corporal actuan reduciendo el volumen de distribucion de farmacos (Vz) en pacientes de edad mas avanzada. Se observo una disminucion significativa de Vz al aumentar la edad, que dio como resultado una disminucion de t1^ al aumentar la edad. Esto sugiere que habra una reduccion del riesgo de acumulacion de HPpCD-diclofenaco en sujetos de edad avanzada. Por tanto, no debe ser necesaria la modificacion de la pauta posologica de HPpCD-diclofenaco para sujetos de edad avanzada debido unicamente a cambios farmacocineticos. Sin embargo, las dosificaciones de AINE se reducen normalmente en pacientes de edad avanzada porque son particularmente propensos a efectos secundarios de AINE, tales como hemorragia, efectos renales y cardiovasculares (Aubrun et al., Clinical anaesthesiology (2007); 21(1): 109-127). Por ejemplo, ketorolaco, aunque es eficaz cuando se administra mediante bolo i.v., interfiere con la agregacion plaquetaria (Bauer et al., Journal of clinical anesthesia. (2010); 22(7): 510-518), e incrementa el riesgo de hemorragia (Elia et al., Anesthesiology. (2005); 103(6): 1296-1304) hasta tales puntos que las reducciones de dosificacion son obligatorias en poblaciones de riesgo tales como las personas de edad avanzada (Physicians' Desk Reference. 2012). Sin embargo, HPpCD-diclofenaco, con su perfil inhibidor de COX-1 y COX-2 equilibrado, puede plantear un menor riesgo de hemorragia posoperatoria que los AINE tales como ketorolaco y aspirina, que inhiben predominantemente COX-1. En un estudio de la funcion plaquetaria de voluntarios humanos, HPpCD-diclofenaco afecto a la capacidad de coagulacion en menor medida que los AINE que inhiben predominantemente COX-1, ketorolaco y aspirina (Bauer et al., Journal of clinical anesthesia. (2010); 22(7): 510-518).

De manera que concuerda con las directrices mencionadas anteriormente, a los pacientes de edad avanzada en este estudio se les administraron 18,75 mg, la mitad de la dosis convencional. Otros estudios han demostrado la

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eficacia comparable de la dosis de 18,75 mg, por ejemplo, los estudios mostrados en los ejemplos 1 y 2 anteriores. Por tanto, la seguridad y tolerancia de HPpCD-diclofenaco en pacientes de edad avanzada en este estudio y de diclofenaco en otros (Dilger et al., Journal of clinical pharmacology. (2002); 42(9): 985-994; Fredman et al., Anesthesia and analgesia. (1999); 88(1): 149-154; Bakshi et al., Current medical research and opinion. (1991); 12(7): 459-465) indican que los beneficios de reduccion de analgesicos y opioides de este AINE bien conocido pueden ofrecerse a tales pacientes sin aumentar el riesgo que algunas veces esta asociado con la farmacoterapia en los pacientes de edad avanzada.

El peso del paciente no afecta a la cinetica de HPpCD-diclofenaco, lo que muestra una reduccion de la exposicion al aumentar el peso corporal. Hubo un aumento significativo de CL al aumentar el peso corporal, lo que sugiere que debe considerare mantener una exposicion “convencional” (AUC) variando la dosis en sujetos de mayor peso para mantener una exposicion y alivio del dolor equivalentes. Para pacientes de todas las edades y los que pesan 4095 kg, una dosis uniforme ofrece la ventaja de simplificar el tratamiento, reducir los errores y ahorrar tiempo dedicado al calculo de dosis.

La velocidad de eliminacion de diclofenaco no difirio significativamente en funcion del grado de insuficiencia renal. Esto concuerda con estudios de otras formulaciones de diclofenaco, en los que no se encontro que la eliminacion renal fuera una ruta significativa de aclaramiento (Brogden et al., Drugs. (1980); 20(1): 24-48). Sin embargo, los sujetos con insuficiencia renal mostraron un aclaramiento reducido de HPpCD. La magnitud de la reduccion fue tal que las concentraciones en sangre de HPpCD tras la dosis terapeutica de HPpCD-diclofenaco permanecieron muy por debajo de las observadas con itraconazol i.v., un producto antifungico actualmente comercializado que tambien se solubiliza con HPpCD. HPpCD no parece proporcionar ningun efecto aditivo o sinergico sobre la farmacocinetica de diclofenaco en pacientes con insuficiencia renal, lo que indica que la exposicion a HPpCD en HPpCD-diclofenaco no plantea ningun riesgo para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

La insuficiencia hepatica puede afectar al metabolismo farmacologico, por tanto resulto interesante que no se observo ninguna diferencia en el perfil PK de diclofenaco o HPpCD en sujetos con insuficiencia hepatica leve en comparacion con controles sanos coincidentes. El metabolismo hepatico representa casi el 100% de la eliminacion de diclofenaco, mientras que HPpCD no se metaboliza de manera extensa y del 80% al 90% de la dosis i.v. se excreta sin alterar en la orina (Brewster et al., Advanced drug delivery reviews. (2007); 59(7): 645-666). No hubo ninguna evidencia para respaldar un efecto aditivo o sinergico de HPpCD sobre la farmacocinetica en pacientes con insuficiencia hepatica. HPpCD-diclofenaco fue seguro y se tolero bien en sujetos con insuficiencia hepatica leve sin empeoramiento notable de la enfermedad subyacente o aumentos marcados en las pruebas de funcion hepatica. Por tanto, no se recomienda ningun ajuste de la dosis en esta poblacion de pacientes.

HPpCD-diclofenaco puede tener claras ventajas con respecto a otras formulaciones de diclofenaco. HPpCD- diclofenaco emplea HPpCD para potenciar la solubilidad de diclofenaco (Gould et al., Food and chemical toxicology: an international journal published for the British Industrial Biological Research Association. (2005); 43(10): 14511459), dando como resultado la reduccion del volumen de dosificacion, reduccion de la irritacion debido al pH alto o bajo o al uso de disolventes organicos necesarios para la solubilizacion, y evitar la irritacion venosa directa debido al propio farmaco (Colucci et al., Acute Pain. (2009); 11:15-21). La administracion en bolo i.v. de HPpCD-diclofenaco es segura y tiene un comienzo mas rapido de analgesia (Leeson et al., Regional anesthesia and pain dolor medicine. (2007); 32(4): 303-310; Christensen et al., Anesthesia progress. (2011); 58(2): 73-81). El pequeno volumen de HPpCD-diclofenaco tiene las ventajas de reducir el tiempo de infusion i.v. y tambien puede permitir una inyeccion i.m. intraglutea profunda menos dolorosa. No se necesita reconstituir HPpCD-diclofenaco antes del uso, lo cual presenta posibles ahorros de coste en comparacion con formulaciones anteriores de diclofenaco (Wallerstein, International Society for Pharmacoeconomic and Outcomes Research (ISPOR), 2007). HPpCD-diclofenaco se tolero generalmente bien en este estudio.

En resumen, este estudio sugiere que HPpCD-diclofenaco puede administrarse a pacientes en estas poblaciones especial (pacientes de edad avanzada, obesos, con insuficiencia renal o hepatica) con el plan y la dosis habituales sin necesidad de reduccion de la dosis, pero con ajuste de la dosis hacia arriba para mantener una exposicion equivalente para aquellos con mayor peso.

Claims (7)

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   REIVINDICACIONES

   Composicion farmaceutica que comprende:

   a. 50 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable; e

   b. hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD);

   para su uso en el tratamiento de dolor posoperatorio de moderado a intenso evaluado mediante una escala analogica visual (EVA), que resulta de cirugfa ortopedica en un mairnfero que tiene insuficiencia hepatica o renal, en la que la composicion esta destinada para administracion parenteral, en la que dolor de moderado a intenso es una intensidad de dolor > 50 mm en una EVA de 1-100 mm.

   Composicion farmaceutica que comprende:

   a. 50 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable; e

   b. hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD);

   para su uso en el tratamiento de dolor posoperatorio de moderado a intenso evaluado mediante una escala analogica visual (EVA), que resulta de cirugfa abdominal o pelvica en un marnffero que tiene insuficiencia hepatica o renal, en la que la composicion esta destinada para administracion parenteral, en la que dolor de moderado a intenso es una intensidad de dolor > 50 mm en una EVA de 1-100 mm.

   Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el mamffero tiene un riesgo alto de reaccion adversa a analgesia.

   Composicion para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el mamffero pesa al menos 210 libras (95 kg).

   Composicion para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion farmaceutica comprende 37,5 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable; o

   en la que la composicion farmaceutica comprende 18,75 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable; o

   en la que la composicion farmaceutica comprende 9,375 mg o menos de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable.

   Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion esta destinada a administrarse con una cantidad de medicacion de rescate.

   Composicion para su uso segun la reivindicacion 2, en la que la composicion esta destinada a administrarse con una cantidad de medicacion de rescate.

   Composicion para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en la que dolor moderado es una intensidad de dolor > 50 mm y < 70 mm.

   Composicion para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en la que dolor intenso es una intensidad de dolor > 70 mm.