JP2008501622A

JP2008501622A - カルボキシペプチダーゼｕの阻害が有用な疾患を治療するための環状アナベノペプチン型のペプチドの使用、新規アナベノペプチン誘導体、および、それらの中間体

Info

Publication number: JP2008501622A
Application number: JP2006537936A
Authority: JP
Inventors: ビョールクイスト，ペッター; ブキャナン，マルコム; カンピテリ，マルク; キャロル，アンソニー; ハイド，エドワード; ネーヴ，ジュリエット; ポーラ，マグヌス; クィン，ロン
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2008-01-24
Also published as: IS8471A; IL175198A0; RU2006117821A; SA05250463B1; CO5690614A2; CN1897963A; KR20060132596A; NO20061999L; CA2543630A1; US20080039376A1; WO2005039617A1; AU2004283643B2; EP1689424A1; ZA200603355B; SE0302853D0; AR046612A1; MY143363A; BRPI0415964A; UA85199C2; RU2365594C2

Abstract

カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である状態を治療または予防するための医薬品を製造する方法における、式（Ｉ）：

で示される化合物；具体的な式（Ｉ）で示される化合物、および、式（Ｉ）で示される化合物を含む組成物、および、製薬上許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアーの使用。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、塩基性カルボキシペプチダーゼ、より詳細にはカルボキシペプチダーゼＵを阻害するため、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である病気（例えば、血液および組織における血栓症および血液凝固性亢進、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の瘢痕化、ガン、線維化した状態、炎症性疾患、および、体内のブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得る疾患）の予防および治療で用いることができる新規化合物、および、それらの製薬上許容できる塩に関する。さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物；このような新しい化合物の製造プロセス；活性成分として少なくとも１種の本発明の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物；および、上述の医学的用途のための医薬品の製造におけるこれら活性化合物の使用に関する。

線維素溶解は、プラスミンによるフィブリン分解に至る一連の酵素反応の結果である。プラスミノゲンの活性化が、線維素溶解における中心的なプロセスである。プラスミンを生産するためのプラスミノゲン切断は、プラスミノゲン活性化因子、組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、または、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）によって達成される。フィブリンの最初のプラスミン分解により、プラスミノゲンに関する高い親和性の結合部位として役立つカルボキシ末端リシン残基が生成する。フィブリンに結合したプラスミノゲンは、遊離のプラスミノゲンよりもかなり容易にプラスミンに活性化されるため、このメカニズムは、線維素溶解の正のフィードバック調節を提供する。

線維素溶解に対する内因性の阻害剤の１つは、カルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）である。ＣＰＵはまた、血漿のカルボキシペプチダーゼＢ、線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩａ）を活性化することができる活性トロンビン、カルボキシペプチダーゼＲ、および、誘導型カルボキシペプチダーゼ活性としても既知である。ＣＰＵは、凝固および線維素溶解の際に、トロンビン、トロンビン−トロンボモジュリン複合体またはプラスミンのようなタンパク質分解酵素の作用によりそれらの前駆体プロＣＰＵから形成される。ＣＰＵは、フィブリン断片のカルボキシ末端で塩基性アミノ酸を切断する。次に、カルボキシ末端リシンが失われ、それによりプラスミノゲンのためのリシン結合部位が失われ、線維素溶解を阻害するように作用する。有効なカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤は、プラスミノゲンのためのリシン結合部位の損失を阻害し、それによりプラスミン形成率を増加させることによって、線維素溶解を容易にすると予想される。

２−メルカプトメチル−３−グアニジノエチルチオプロパン酸は、カルボキシペプチダーゼＮ阻害剤として報告されている。さらに近年、この化合物は、ＣＰＵを阻害することが示されている（Ｈｅｎｄｒｉｋｓ，Ｄ．等，ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ，１０３４（１９９０年）８６〜９２）。

グアニジノエチルメルカプトコハク酸は、カルボキシペプチダーゼＮ阻害剤として報告されている。さらに近年、この化合物は、ＣＰＵを阻害することが示されている（Ｅａｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．等，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６６（１９９１年）２１８３３〜２１８３８）。

ＣＰＵ阻害剤は、ＷＯ００／６６５５０、ＷＯ００／６６５５７、ＷＯ０３／０１３５２６、および、ＷＯ０３／０２７１２８で開示されており、ＣＰＵ阻害剤とトロンビン阻害剤とを含む医薬製剤は、ＷＯ００／６６１５２で開示されている。血漿カルボキシペプチダーゼＢの阻害剤は、ＷＯ０１／１９８３６、および、ＷＯ０３／０８０６３１で開示されている。ＴＡＦＩａの阻害剤は、ＷＯ０２／１４２８５、ＷＯ０３／０６１６５２、および、ＷＯ０３／０６１６５３で開示されている。

環状アナベノペプチン（Ａｎａｂａｅｎｏｐｅｐｔｉｎ）型のペプチドが以下で開示されている：ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，第３６巻，９号，１５１１〜１５１４頁（１９９５年）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７年）６２６１９９〜６２０３；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，第３６巻，３３号，５９３３〜５９３６頁（１９９５年）；Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（１９９６年）５９５７０〜５７５；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，第３８巻，３１号，５５２５〜５５２８頁（１９９７年）；Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（１９９７年）６０１３９〜１４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４（１９９８年）６７１９〜６７２４；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ９（１９９９年）１２４３〜１２４６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５６（２０００年）７２５〜７３３；Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（２０００年）６３１２８０〜１２８２；Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（２００１年）６４８号１０５３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５８（２００２年）６８６３〜６８７１；および、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（２００２年）６５１１８７〜１１８９。

環状アナベノペプチン型のペプチドの合成が、以下で開示されている：ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，第６２巻，６１９９〜６２０３頁（１９９７年）；および、ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，第３５巻，１２号，１３３６〜１３３８頁（１９９６年）。現在、式（Ｉ）：

で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、このような塩の溶媒和物が、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤として特に有効であり、それゆえに、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である疾患を治療または予防するための医薬品として有用であることがわかっており、例えば、以下を治療または予防するための医薬品として有用である：血液および／または組織における血栓症および／または血液凝固性亢進；アテローム性動脈硬化症；癒着；皮膚の瘢痕化；ガン；線維化した状態；炎症性疾患；哺乳動物（例えばヒト）の体内におけるブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得る疾患；プロテインＣ耐性；アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳまたはヘパリン補体ＩＩの遺伝性または後天性な欠損症；循環性ショック、または、敗血症性ショック；循環抗リン脂質抗体；高ホモシステイン血症；ヘパリン起因性血小板減少症；線維素溶解における欠陥；静脈血栓症；肺塞栓症；動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、または、末梢動脈血栓症における）；全身性塞栓症（一般的には、心房細動の際に心房から、または、壁内心筋梗塞の後に左心室から）；血栓崩壊の後の再閉塞および再狭窄（すなわち血栓症）の予防；経皮経管的介入（ＰＴＩ）、および、冠動脈バイパス手術；再血栓化の予防（一般的に、顕微手術および血管手術の後）；細菌、多数の外傷、中毒またはその他のあらゆるメカニズムによって引き起こされる汎発性血管内凝固；血液が、体内の異種表面（例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的な人工弁、または、その他のあらゆる医療用デバイス）と接触している場合の線溶療法；血液が、体外で医療用デバイスと接触している場合の線溶療法（例えば、人工心肺装置を用いた心臓血管手術の最中、または、血液透析中）；アテローム硬化の進行、および／または、臓器移植（例えば腎臓移植）を受けた患者における移植による拒絶反応の予防；腫瘍の成熟と進行を阻害すること；線維症が寄与因子であるあらゆる状態（例えば、嚢胞性線維症、肺の線維症、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋性形成異常、線維性肺疾患、または、目の手術の最中の眼内のフィブリン沈着）；炎症（例えば喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、または、アトピー性皮膚炎）；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病；または、ブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得ることが知られている疾患（例えば高血圧、口峡炎、心不全、肺高血圧症、腎不全、または、臓器不全）。

従って、本発明は、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である疾患を治療または予防するための医薬品を製造する方法における、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、このような塩の溶媒和物の使用を提供する：

式中：
Ｘは、（ＣＨ_２）_ｍＹ（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、または、６であり；ただし、ｍ＋ｎは、６以下であり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｐ、または、Ｓ−Ｓであり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５、または、カルボン酸のアイソスター(isostere)、例えば、Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^１５、ＰＯ（ＯＲ^１５）ＯＨ、ＰＯ（ＯＲ^１５）ＮＨ_２、Ｂ（ＯＲ^１５）_２、ＰＯ（Ｒ^１５）ＯＨ、ＰＯ（Ｒ^１５）ＮＨ_２、または、テトラゾールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換され）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該シクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、フェニル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該フェニル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、または、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、
Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；
ここで、上記カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である疾患の治療または予防は、例えば、以下の疾患の治療または予防である。すなわち、血液および／または組織における血栓症および／または血液凝固性亢進；アテローム性動脈硬化症；癒着；皮膚の瘢痕化；ガン；線維化した状態；炎症性疾患；哺乳動物（例えばヒト）の体内におけるブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得る疾患；プロテインＣ耐性；アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳまたはヘパリン補体ＩＩの遺伝性または後天性な欠損症；循環性ショック、または、敗血症性ショック；循環抗リン脂質抗体；高ホモシステイン血症；ヘパリン起因性血小板減少症；線維素溶解における欠陥；静脈血栓症；肺塞栓症；動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、または、末梢動脈血栓症において）；全身性塞栓症（一般的には、心房細動の際に心房から、または、壁内心筋梗塞の後に左心室から）；血栓崩壊の後の再閉塞および再狭窄（すなわち血栓症）の予防；経皮経管的介入（ＰＴＩ）、および、冠動脈バイパス手術；再血栓化の予防（一般的に、顕微手術および血管手術の後）；細菌、多数の外傷、中毒またはその他のあらゆるメカニズムによって引き起こされる汎発性血管内凝固；血液が、体内の異種表面（例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的な人工弁、または、その他のあらゆる医療用デバイス）と接触している場合の線溶療法；血液が、体外で医療用デバイスと接触している場合の線溶療法（例えば、人工心肺装置を用いた心臓血管手術の最中、または、血液透析中）；アテローム硬化の進行、および／または、臓器移植（例えば腎臓移植）を受けた患者における移植による拒絶反応の予防；腫瘍の成熟と進行を阻害すること；線維症が寄与因子であるあらゆる状態（例えば、嚢胞性線維症、肺の線維症、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋性形成異常、線維性肺疾患、または、目の手術の最中の眼内のフィブリン沈着）；炎症（例えば喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、または、アトピー性皮膚炎）；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病；または、ブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得ることが知られている疾患（例えば高血圧、口峡炎、心不全、肺高血圧症、腎不全、または、臓器不全等である）。

本発明に関して、用語「治療」は、特にそれに反する指定がない限り、「予防」を含む。用語「治療的な」および「治療上の」は、それに従って理解されるものとする。
一態様において、本発明は、本明細書において説明されているように、血液および／または組織における血栓症および／または血液凝固性亢進；アテローム性動脈硬化症；線維化した状態；炎症性疾患；または、哺乳動物（例えばヒト）の体内におけるブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得る疾患を治療または予防するための医薬品を製造する方法における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。

その他の態様において、本発明は、本明細書において説明されているように、血液および／または組織における血栓症および／または血液凝固性亢進；アテローム性動脈硬化症；線維化した状態；または、哺乳動物（例えばヒト）の体内におけるブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得る状態を治療または予防するための医薬品；例えば、血液および／または組織における血栓症および／または血液凝固性亢進を治療または予防するための医薬品を製造する方法における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物は、異性体の形態で存在し、本発明は、このような形態の全てと、それらの全ての比率の混合物を包含する。純粋な鏡像異性体、ラセミ体の混合物の双方、ならびに、２種の鏡像異性体の均一な混合物および不均一な混合物は本発明の範囲内である。また、当然ながら、全ての生じ得るジアステレオマーの形態もまた、本発明の範囲内であると理解される。

式（Ｉ）で示される化合物は、塩の形態でもよい。適切な塩としては、酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、二塩化水素化物、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アセト酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、または、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。また、塩としては、金属塩も挙げられ、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、または、カリウム塩）、または、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム、または、カルシウム）である。

用語Ｃ_１〜４アルキルは、鎖中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

用語Ｃ_１〜４アルコキシは、アルキル−Ｏ基（ここで、アルキルは直鎖または分岐鎖である）を意味し、および、例えば、メトキシ、および、エトキシが挙げられる。
ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる（例えば、フルオロ、クロロ、または、ブロモである）。

シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。
用語ヘテロシクリルは、炭素、および、窒素、酸素、または、硫黄から選択される少なくとも１個（例えば１または２個）の原子を含む非芳香環を意味する。ヘテロシクリルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または、モルホリニルである。

用語ヘテロアリールは、炭素、および、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個の（例えば１または２個）原子を含む芳香環系（例えば、単環または二環）を意味する。ヘテロアリールとしては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、［１，２，３］−トリアゾール、［１，２，４］−トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、または、ナフチリジンが挙げられる。

フェニルアルキルは、例えば、ベンジル、または、１−フェニルエタ−２−イルである。
シクロアルキルアルキルは、例えば、シクロヘキシルメチルである。

ヘテロアルキルアルキルは、例えば、インドール−３−イルメチルである。
ヘテロシクリルアルキルは、例えば、ピペリジン−１−イルメチルである。
その他の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、このような塩の溶媒和物を提供する：

式中：
Ｘは、（ＣＨ_２）_４であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５であり；
Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜６アルキル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された窒素非含有ヘテロシクリル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたヘテロアリール；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたフェニル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたフェニル（Ｃ_１〜４）アルキル；あるいは、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたＣ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキルであり；上記の環はいずれも、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、または、ＯＣＦ_３の１またはそれ以上でさらに置換されており：
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の一つは、独立して、水素、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）であり；および、それ以外のものは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該シクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、フェニル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該フェニル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、または、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、
Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルである。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する：

式中：
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５であり；
Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル；Ｃ_４アルキル（例えばＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；または、（アミノピリジニル）メチル（例えば、（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）であり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、場合によりハロまたはヒドロキシで置換された（インドール−３−イル）ＣＨ_２であり；および、その他のものは、ベンジル（場合により、ハロまたはヒドロキシで置換され）、または、Ｃ_４アルキル（例えばＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）であるか；
または、Ｒ^３およびＲ^４は両方とも、メチルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル（例えば、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、
Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルである。

その他の態様において、本発明は、以下に示すキラリティーを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する：

本発明の一態様において、Ｘは、（ＣＨ_２）_４である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５であり、ここで、Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキル（例えばメチル）である。

その他の態様において、Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル；Ｃ_４アルキル（例えばＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；または、（アミノピリジニル）メチル（例えば、（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）である。

本発明のさらなる態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル（例えばイソプロピル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ベンジル、または、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）、ＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル、または、（６−アミノピリジン−３−イル）メチルである。その他の態様において、Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）、ＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル、または、（６−アミノピリジン−３−イル）メチルである。

本発明のさらにその他の態様において、Ｒ^３は、ＣＨ_２インドリル（ここで、該インドリルは、場合により、ハロゲン（例えば、クロロ、または、ブロモ）、または、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、または、ベンジル（場合により、ハロゲン（例えばブロモ）、または、ヒドロキシで置換された）の１種またはそれ以上で置換されている）である。

本発明のその他の態様において、Ｒ^４は、ＣＨ_２インドリル（ここで、該インドリルは、場合により、ハロゲン（例えば、クロロ、または、ブロモ）、または、ヒドロキシ）、Ｃ_１〜６アルキル（例えばメチル、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、または、ベンジル（場合により、ハロゲン（例えば、ブロモ）、または、ヒドロキシで置換された）以下の１種またはそれ以上で置換されておりである。

本発明のさらなる態様において、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル（例えばメチル、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

本発明のその他の態様において、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は全て、Ｈである。
本発明のさらにその他の態様において、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜４アルキル（例えばメチル）である。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物である化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、それらの製薬上許容できる塩の溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は、当業界公知の方法、または、実施例３および４の方法に類似した方法で製造することができる。当然ながら、文献または実施例３および４の方法を適用する場合、それらの中間体化合物の官能基を場合によっては保護基で保護する必要がある。保護することが望ましい官能基としては、ヒドロキシ、カルボキシレート、および、アミノ基が挙げられる。ヒドロキシに適切な保護基としては、トリアルキルシリル、または、ジアリールアルキル−シリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、または、トリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、および、４−メトキシベンジルが挙げられる。カルボキシレートに適切な保護基としては、アリル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、ベンジルエステルが挙げられる。アミノに適切な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４，６−トリメトキシベンジル、および、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。保護基の使用は、‘ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’，第三版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）で説明されている。また、保護基は、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸樹脂、または、塩化２−クロロトリチル樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。

従って、式Ｉで示される化合物は、式ＶＩＩで示される化合物と、式ＶＩＩＩで示される化合物とを反応させることによって製造してもよい：

式中、Ｒ^３〜Ｒ^１２およびＸは上記で定義された通りであり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、式Ｉで定義された通りであり、Ｙは、活性化された酸残基（例えば４−ニトロフェノキシカルボニル）、または、活性化されたアミノカルボニル等価体（例えばＮ＝Ｃ＝Ｏ）である。Ｙの具体的な値としては、活性化されたエステル、例えば４−ニトロフェノキシカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。Ｙの好ましい値は、４−ニトロフェノキシカルボニルである。その他の値としては、ＹＮがイソシアネート基であるものが挙げられる。上記反応は、一般的に、ＤＭＦ（またはその他の非プロトン性溶媒）のような適切な溶媒中で、および、ＤＩＥＡのような非求核性の塩基の存在下で行われると予想される。

式ＶＩＩで示される中間体は、以下のように製造してもよい。

ａ）化合物ＩＩＩの合成
式Ｉａで示される化合物は、非求核性塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下で、非極性非プロトン性溶媒（例えばＤＣＭまたはＴＨＦ）に溶解させ、次に、固体支持体（例えば２−クロロトリチル）と室温で２時間反応させる。この後に、メタノールを用いて全ての未反応の固体支持体（化合物ＩＩ）をキャップする。次に、この樹脂をろ過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦで連続的に洗浄する。

ｂ）式で示される化合物（ｎ＝４）の合成
式ＩＩＩ／Ｖで示される化合物（ｎ＝１〜３）を、以下で説明されているように、固相ペプチド合成で処理する：
ＰＧ^２（この例ではＦｍｏｃ）を、化合物ＩＩＩ／Ｖ（ｎ＝１〜３）からＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて除去し、得られた樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦで連続的に洗浄する。式ＩＶの化合物を、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中で、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵのようなカップリング剤の添加によって予め活性化し、次に、脱保護された式ＩＩＩ／Ｖで示される化合物（ｎ＝１〜３）に添加する。ペプチドカップリングを、ＤＩＥＡのような非求核性塩基の添加によって開始させ、この反応混合物を１〜２時間振盪する。次に、この樹脂をろ過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦで連続的に洗浄する。

ｂ）式ＶＩで示される化合物の合成
ＰＧ^２（この例ではＦｍｏｃ）を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて化合物Ｖ（ｎ＝４）から除去し、得られた樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦで連続的に洗浄する。式Ｖで示される化合物（ｎ＝４）を非プロトン性溶媒中の希酸を用いた急速な流れによって洗浄し、即座に生成物を大量の溶媒に希釈することによって、式ＶＩで示される化合物は、ＰＧ^１を損なうことなく固体支持体から放出される。この手順の例としては、等しい体積の水へのＤＣＭ中の２％ＴＦＡの流れによる洗浄が挙げられる。

ｂ）式ＶＩＩで示される化合物の合成
ＤＩＥＡ、または、同等の非求核性塩基は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中で、式ＶＩで示される化合物に添加される。得られた式ＶＩで示される化合物の溶液は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中でＰｙＢＯＰのようなカップリング剤の撹拌溶液に滴下して添加することによって、高い希釈度の条件下で環化される。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残存する酸不安定性の保護基（例えばＰＧ^１）を、強酸（ＴＦＡ、ＨＣｌ）を添加したスカベンジャー（ＴＩＰＳ、ｐ−クレゾール、水、または、チオクレゾール）と共に用いて除去する。再度、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、その後、ＲＰＨＰＬＣにより精製し、式ＶＩＩで示される化合物を得る。式ＶＩＩにおいて、ＰＧ^１は、ＰＧ^２を除去するのに必要な塩基性条件で安定な、あらゆる酸不安定性の窒素保護基のような適切な保護基であり、例えばＢｏｃである。ＰＧ^２は、あらゆる塩基不安定性の窒素保護基であり、例えばＦｍｏｃであり、これもまた、リンカーＬを切断したり、または、ＰＧ^１を除去したりすることなく除去できる；上記のプロセスの工程において、「カップリング剤」という場合、求核攻撃に対してカルボン酸を活性化するあらゆる基を意味する。例えば、活性化されたエステルへの前駆体、例えばｐ−ニトロフェノール、および、ヘキサフルオロフェノール、カルボジイミド誘導体、例えばＤＩＣおよびＤＣＣ、ベンゾトリアゾリル−テトラメチルホスホニウム塩、例えばＢＯＰおよびＰｙＢＯＰ、ベンゾトリアゾリル−テトラメチルウロニウム塩、例えばＨＢＴＵおよびＨＡＴＵが挙げられる。Ｌは、ＰＧ^２を除去するのに必要な条件下で安定な、固体支持体上のカルボン酸に対して極めて酸不安定性のあらゆるリンカーであり、例えば２−クロロトリチル塩化物リンカー、リンク酸樹脂（Ｒｉｎｋａｃｉｄｒｅｓｉｎ）、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸リンカーである。

本明細書に記載されている中間体を製造する新規のプロセス、および、その新規の中間体もまた、本発明の特徴である。
あるいは、式（Ｉ）で示される化合物は、実施例１または２の手順を用いて自然源から単離してもよい。

また、本発明の化合物は、異なる作用機序を有するいずれかの血小板凝集阻止薬を共に含んでもよいし、および／または、それらと共に投与してもよく、いずれかの血小板凝集阻止薬としては、例えば凝固防止剤（例えば、ビタミンＫアンタゴニスト、未分画ヘパリンまたは低分子量ヘパリン、合成ヘパリンフラグメント、例えばフォンダパリヌクス、トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、またはその他の凝固因子／酵素阻害剤、組換え凝固因子、例えば組換えヒト活性化プロテインＣ）、または、抗血小板薬（例えばアセチルサリチル酸、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、またはその他のＡＤＰ受容体［例えば、Ｐ２Ｙ１２、または、Ｐ２Ｙ１］アンタゴニスト、トロンボキサン受容体、および／または、シンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣剤、または、ホスホジエステラーゼ阻害剤）が挙げられる。

本発明の化合物はさらに、血栓症（特に、心筋梗塞、虚血性卒中および広範肺塞栓症）の治療において、血栓溶解薬を共に含んでもよいし、および／または、それらと共に投与してもよく、このような血栓溶解薬としては、例えば組織プラスミノゲン活性化因子（天然、組換え、または、改変された）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物の唾液腺のプラスミノゲン活性化因子などが挙げられる。

従って、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、このような塩の溶媒和物と、異なる作用機序を有する血小板凝集阻止薬との組み合わせ（共に含む、および／または、共に投与された）を提供するものであり、ここで、式（Ｉ）で示される化合物は、式中、Ｘは、（ＣＨ_２）_ｍＹ（ＣＨ_２）_ｎであり；ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、または、６であり；ただし、ｍ＋ｎは、６以下であり；Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｐ、または、Ｓ−Ｓであり；Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５、または、カルボン酸の等価体、例えば、Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^１５、ＰＯ（ＯＲ^１５）ＯＨ、ＰＯ（ＯＲ^１５）ＮＨ_２、Ｂ（ＯＲ^１５）_２、ＰＯ（Ｒ^１５）ＯＨ、ＰＯ（Ｒ^１５）ＮＨ_２、または、テトラゾールであり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該シクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、フェニル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該フェニル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）、または、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されている）であり；ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；Ｒ^１４は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、上記異なる作用機序を有する血小板凝集阻止薬は、例えば凝固防止剤（例えば、ビタミンＫアンタゴニスト、未分画ヘパリンまたは低分子量ヘパリン、合成ヘパリンフラグメント、例えばフォンダパリヌクス、トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、または、組換え凝固因子、例えば組換えヒト活性化プロテインＣ）、または、抗血小板薬（例えばアセチルサリチル酸、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、またはその他のＡＤＰ受容体［例えば、Ｐ２Ｙ１２、または、Ｐ２Ｙ１］アンタゴニスト、トロンボキサン受容体、および／または、シンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣剤、または、ホスホジエステラーゼ阻害剤）｝、または、血栓溶解薬｛例えば組織プラスミノゲン活性化因子（天然、組換え、または、改変された）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物の唾液腺のプラスミノゲン活性化因子である。

本発明の化合物は、以下で説明される分析を用いて、カルボキシペプチダーゼＮに対して、５０：１より大きい（例えば、１００：１より大きい）カルボキシペプチダーゼＵへの選択性を有する。

本発明の化合物の作用の阻害は、ＤｉｒｋＨｅｎｄｒｉｋｓ，ＳｉｍｏｎＳｃｈａｒｐeおよびＭａｒｃｖａｎＳａｎｄｅ，ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，１９３６〜１９３９（１９８５年）；および、ＷｅｉＷａｎｇ，ＤｉｒｋＦ．Ｈｅｎｄｒｉｋｓ，ＳｉｍｏｎＳ．Ｓｃｈａｒｐｅ，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６９，１５９３７〜１５９４４（１９９４年）で説明されている分析を基質濃度４ｍＭで用いて概算された。

本発明はまた、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である疾患に罹った、または、その危険性がある哺乳動物において、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である疾患を治療する方法を提供するものであり、本方法は、上記哺乳動物に、治療上有効な量の上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、このような塩の溶媒和物を投与することを含む。

上述の治療用途のために、投与された用量は、用いられる化合物、投与様式、望ましい治療、および、指定された障害に応じて様々であると予想される。
式（Ｉ）で示される化合物、および、製薬上許容できる塩、それらの塩の溶媒和物または溶媒和物そのものを用いてもよいが、一般的には、式（Ｉ）で示される化合物、塩、塩の溶媒和物または溶媒和物（活性成分）を、製薬上許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物の形態で投与されると予想される。投与様式に応じて、上記医薬組成物は、例えば、活性成分を０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、例えば０．０５〜８０％ｗ、例えば０．１０〜７０％ｗ、例えば０．１０〜５０％ｗで含むと予想され、ここで、全ての重量パーセンテージは、組成物の総量に基づく。

従って、本発明はまた、上記で定義されたように、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、このような塩の溶媒和物を、製薬上許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物も提供する。

本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造プロセスを提供し、本プロセスは、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、このような塩の溶媒和物と、製薬上許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアーとを混合することを含む。

また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の生物学的機能を有する式（Ｉ）で示される化合物の誘導体も含み、例えばプロドラッグである。プロドラッグは、例えば、カルボン酸のメチル、（ピバロイルオキシ）メチルエステル、および、［（エトキシカルボニル）オキシ］メチルエステルである。

以下の実施例で、本発明を説明する。
実施例１
この実施例は、化合物１〜１０の単離を説明する。

一般的な実験方法
水は、ミリＱ（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ）でろ過したものであり、一方で、その他全ての用いられた溶媒は、オムニソルブ（Ｏｍｎｉｓｏｌｖ）であった。分取用ＨＰＬＣに、ＹＭＣベーシックＣ１８（５ｕＭ，２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）カラム、および、ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）ＢＤＳＣ１８（５ｕＭ，２１．２×１５０ｍｍ）カラムを用いた。ＮＭＲスペクトルを、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のＩｎｏｖａ６００、または、５００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロメーターで記録した。サンプルを、ｄ_６−ＤＭＳＯに溶解させ、化学シフトを、溶媒ピーク（ＤＭＳＯ ^１Ｈ□２．４９、および、^１３Ｃ３９．５ｐｐｍ）と比較して計算した。マススペクトルを、ファイソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）ＶＧプラットフォームＩＩで、エレクトロスプレーイオン化のポジティブモードを用いて測定した。溶出溶媒は、０．１ｍｌ／分のアセトニトリル／水の５０％混合物であった。

動物材料
海綿（Ｍｅｌｏｐｈｌｕｓｓｐ．）を、リボンリーフ（ＲｉｂｂｏｎＲｅｅｆ）Ｎｏ．５（オーストラリア）にスキューバダイビングすることによって採取し、証拠サンプル（Ｇ３１９１０４）は、クイーンズランド博物館（ＱｕｅｅｎｓｌａｎｄＭｕｓｅｕｍ，ブリスベン，オーストラリア）に寄託した。

抽出および単離
オーストラリアのファーノースクイーンズランドのリボンリーフＮｏ．５から採取した海綿Ｍｅｌｏｐｈｌｕｓｓｐの凍結乾燥させた粉末サンプル（１２８ｇ）を徹底的にメタノール（２ｌ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、暗褐色の残留物を得た（２８ｇ）。この残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の混合物に再溶解させ、液滴向流クロマトグラフィーによって、固定相として水、移動相としてＥｔＯＡｃからブタノールへの勾配を用いて、５ｍＬ／分で分離した。２分の分画を回収し、毎秒の分画をエレクトロスプレーマススペクトロメトリーによって分析した。類似の分画を合わせ、５分画を得た。分画２（３２０ｍｇ）を、遠心分配クロマトグラフィー（サンキＣＰＣ（ＳａｎｋｉＣＰＣ），上昇様式）で、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏの三種の溶媒の混合物（７：１３：８）を用いて、固定相としてより低い相を用いて分離した。２ｍＬ／分の流速を用い、２分の分画を３６０分にわたり回収した。毎秒の分画をポジティブエレクトロスプレーマススペクトロメトリーで解析し、類似の分画を合わせた。分画９１〜１０１を合わせ、不純物を含む化合物２（１０．８ｍｇ）を得て、分画１０７〜１２０を合わせ、不純物を含む化合物１（１２．４ｍｇ）を得た。この不純物を含む化合物１および２のペプチド分画をそれぞれ、ＴＦＡ水溶液（１％）とヘキサンとの間で分配した。それぞれの区画からの水層には、純粋な化合物２（９．５ｍｇ）、および、化合物１（１１．５ｍｇ）が含まれていた。元のＤＣＣＣ分離からの分画１、３および４を、ＣＰＣ分離からの残りの分画と合わせ、Ｃ１８（３ｇ）に予め吸着させた。この予め吸着させた分画をさらに、Ｃ１８ＨＰＬＣハイパーシルＢＤＳＣ１８（５ｕＭ，２０ｍｍ×１５０ｍｍ）によって、６０分間にわたり、１％ＴＦＡを含む水から１％ＴＦＡを含むメタノールへの水／メタノール濃度勾配を１０ｍＬ／分で用いて分離した。１分の分画を回収し、全ての分画をエレクトロスプレーマススペクトロメトリーで解析した。類似の分画を合わせた。分画５１〜５８には、化合物１および２に関するペプチドが含まれており、これらを合わせた（分画Ａ；６５ｍｇ）。このペプチド分画Ａをさらに、ＹＭＣベーシックＣ１８（５ｕＭ，２０ｍｍ×１５０ｍｍ）でのＲＰＨＰＬＣ、流速１０ｍＬ／分の６５％水（１％ＴＦＡを含む）と３５％ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡを含む）での溶出によって精製した。３６分間にわたり１２秒の分画を回収した。分画５８〜６０は、純粋な化合物２（１１ｍｇ）であり、分画６７〜６９は、純粋な化合物１（１１ｍｇ）であり、分画７０〜７２は、純粋な化合物３（２ｍｇ）であり、分画７３〜７７は、純粋な化合物７（１１．２ｍｇ）であり、分画７９〜８２は、純粋な化合物４（７．２９ｍｇ）であり、分画９１〜９６は、純粋な化合物８（８．７５ｍｇ）であり、分画１０１〜１０６は、純粋な化合物９（６．０２ｍｇ）であり、分画１１８〜１２５は、純粋な化合物５（２．０８ｍｇ）であり、分画１２８〜１３８は、純粋な化合物１０（５．７３ｍｇ）であり、分画１４０〜１５０は、純粋な化合物６（５．９４ｍｇ）であった。

化合物１：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ８２６。
^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表１を参照。
化合物２：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ８７６，８７８。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表２を参照。

化合物３：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ８９０，８９２。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表３を参照。
化合物４：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ８４０。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表４を参照。

化合物５：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ８６０，８６２。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表５を参照。
化合物６：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ８６１，８６３。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表６を参照。

化合物７：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ８９５，８９７。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表７を参照。
化合物８：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ９０９，９１１。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表８を参照。

化合物９：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ９０９，９１１。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表９を参照。
化合物１０：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ９７３，９７５、９７７。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表１０を参照。

化合物１〜１０は、^１Ｈ、ｇＨＳＱＣ、ｇＨＭＢＣおよびｇＣＯＳＹ実験などの広範な研究によって環状ペプチドと同定された。化合物１の絶対立体配置を単結晶Ｘ線回折解析によって確認した。

実施例２
この実施例では、化合物１１の単離を説明する。
一般的な実験方法
水は、ミリＱでろ過したものであり、一方で、その他全ての用いられた溶媒は、オムニソルブであった。分取用ＨＰＬＣのために、ハイパーシルＢＤＳベーシックＣ１８（５ｕＭ，２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）カラムを用いた。ＮＭＲスペクトルを、バリアンのＩｎｏｖａ６００、または、５００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロメーターで記録した。サンプルを、ｄ_６−ＤＭＳＯに溶解させ、化学シフトを、溶媒ピーク（ＤＭＳＯ ^１Ｈ□２．５０、および、^１３Ｃ３９．５ｐｐｍ）と比較して計算した。マススペクトルを、ファイソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）ＶＧプラットフォームＩＩで、ポジティブエレクトロスプレーイオン化の様式を用いて測定した。溶出溶媒は、０．１ｍｌ／分のアセトニトリル／水の５０％混合物であった。

動物材料
カンジダスポンジア・フラベラータ（Ｃａｎｄｉｄａｓｐｏｎｇｉａｆｌａｂｅｌｌａｔａ）の６種の海綿サンプルを、アウター・グニーリング（ＯｕｔｅｒＧｎｅｅｒｉｎｇ），サンシャインコースト（ＳｕｎｓｈｉｎｅＣｏａｓｔ），オールドリーフ（ＯｌｄＲｅｅｆ），フェアファックスＩｓ（ＦａｉｒｆａｘＩｓ）、および、ショーヴェル・リーフ（ＣｈａｕｖｅｌＲｅｅｆ），クイーンズランド，オーストラリアでスキューバで潜水することによって採取し、証拠サンプル（Ｇ３１５１０６、Ｇ３１４５８０、Ｇ３１４０２５、Ｇ３１５４０２、Ｇ３１８２６０、Ｇ３１７５１３）を、クイーンズランド博物館（ブリスベン，オーストラリア）に寄託した。

抽出および単離
凍結乾燥させた海綿材料（５２９ｇ）を粉末化し、メタノールで徹底的に抽出し、６種のメタノール抽出物を得た。これらのメタノール粗抽出物に、一連の分配を行った：ＭｅＯＨ／ｎ−ヘキサン、Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ、Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ（４：１）／ＥｔＯＡｃ。生物活性は、Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ（４：１）とＥｔＯＡｃ層に広がっていた。全ての６種の生物相についてＨ_２Ｏ：ＭｅＯＨ（４：１）とＥｔＯＡｃ層とを合わせ、次に、Ｈ_２Ｏ／ブタノールで分配した。活性はブタノール層（９００ｍｇ）に存在し、これを次に、より高い層を移動相にして向流クロマトグラフィー｛Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４：１：５）｝で処理した。ごく初期の溶出分画１３〜２４を合わせ（３２５ｍｇ）、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１：１：１）で分配した。次に、生物活性のある水層（１５０ｍｇ）を、さらに、より低い層を移動相にして向流クロマトグラフィー｛（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（７：１３：８）｝でクロマトグラフィー処理した。初期の溶出の活性分画２５〜３２を合わせ、８５ｍｇの材料を得た。これを、最終的な精製工程で、ＨＰＬＣ（ハイパーシルＢＤＳＣ１８）で、３０分間にわたりＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮのＨ_２Ｏ（１％ＴＦＡを含む）からＭｅＣＮ（１％ＴＦＡを含む）への濃度勾配を用いて処理した。これにより、１８．２分後に溶出した０．４ｍｇの化合物１１を得た。

化合物１１：ＭＳ：（ポジティブＥＳＩ））［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１００３．０（１００），１００４．４（７２），１００５．４（７５），１００６．３（３２）。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：表１１を参照。

また、化合物１１は、^１Ｈ、^１３Ｃ、ｇＨＳＱＣ、ｇＨＭＢＣ、および、ｇＣＯＳＹ実験などの詳細な研究によって、環状ペプチドであることも同定された。

実施例３
この実施例では、化合物１２の合成を説明する。
一般的な実験方法
高解像度のマススペクトルを、エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＨＲＭＳ）を備えたマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）製のＬＣＴマススペクトロメーターで記録した。^１ＨＮＭＲ測定を、バリアンのＵＮＩＴＹプラス（ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ）４００、５００および６００スペクトロメーター（それぞれ、^１Ｈ波長が４００、５００および６００ＭＨｚでの運転）で行った。ＮＭＲスペクトルをｄ_６−ＤＭＳＯで記録した（化学シフトはｐｐｍで示し、内部標準として溶媒を用いた）。

化合物１２の合成
化合物１２は、文献の手順（ＭａｒｓｈおよびＢｒａｄｌｅｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７年，６２，６１９９〜６２０３）に従って、ただし最初にＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｎ^ω，ω’−（Ｂｏｃ）_２−ＯＨを樹脂／リンカーにカップリングしたという点を変更して製造された。Ｆｍｏｃ基の除去の後に、遊離アミンと、Ｎ^α−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−Ｎ^ε−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−リシンアリルエステルとをカップリングした。リシン残基の側鎖で、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ、続いてＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎ−ＭｅＡｌａ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＬｅｕおよびＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａを用いてＦｍｏｃペプチド合成を続けた。アリルエステルとＦｍｏｃを除去し、続いて環化し、最終的に樹脂／リンカーから切断した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡｃｅＣ８カラム，０．１ＭのＮＨ_４ＯＡｃ水溶液中の５％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへの直線濃度勾配）によって精製し、化合物１２を得た（１．８ｍｇ，１．３％）。

¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO): □ 9.2 (幅広なs, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.4-8.0 (幅広なシグナル, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.23 (qd, 1H), 4.07 (qd, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.03 (幅広なt, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 12H), 1.15-1.23 (m, 2H), 1.18 (two2 d, 6H), 0.94 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)．
HRMS (ESI) C₃₂H₅₉N₁₀O₈としての計算値711.4517 (M+H)⁺, 実測値711.4525。

実施例４
この実施例では、化合物１および１３〜１６の合成を説明する。
化合物１の合成
ａ）中間体Ａの合成

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＡｌｌｙｌ（２．８６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）に添加し、および、５分間静置した。次に、ＴＦＡを乾燥窒素流下で除去し、Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＡｌｌｙｌを得て、これを高真空のラインで２時間乾燥させ、全てのＴＦＡを完全に除去した。２−クロロトリチル樹脂（１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で１時間予備的に膨潤させた。この樹脂の水気を切り、Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＡｌｌｙｌ（２．３０ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（７２９ｍｇ，９８２μＬ，５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を１時間振盪した。この樹脂に、さらなるＤＩＥＡ（１．４６ｇ，１．９５ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１時間振盪した。メタノール（１ｍＬ）を添加することによってあらゆる未反応の樹脂の末端をキャップし、この反応混合物をさらに１時間振盪した。この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×５ｍＬ）、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を、以下の条件を用いて、Ｆｍｏｃ−固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）で処理した：
（ｉ）Ｆｍｏｃ脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（２×１０ｍＬ）を２分間、続いて、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）での洗浄。

（ｉｉ）カップリング条件：全てのカップリングにおいて、カップリング試薬のＤＭＦ溶液をＦｍｏｃ−アミノ酸に添加した。この溶液を、樹脂に添加し、続いてＤＩＥＡを添加した。（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２．９５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，１１．２ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．９７５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）、２０分間。（ｂ）Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２．０６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，１１．２ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．９７５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）、２０分間。（ｃ）ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．９８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５６ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（３１４μＬ，１．８ｍｍｏｌ）、３時間。（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１．７４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，１１．２ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．９７５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）、２０分間。全てのカップリングに続いて、この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）で洗浄した。（ｃ）以外の全てのカップリングは、ニンヒドリン試験を用いてモニターし、カップリング（ｃ）は、ブロモフェノールブルー試験を用いてモニターした。また、全てのカップリングを、ＭＳで、少量の樹脂（５ｍｇ）を１００％ＴＦＡで５分間切断することによってもモニターし、次に、この樹脂からのろ液をＭＳによって分析した。

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．６２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および、ジメドン（１．９６ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＣＭ（１：１、５０ｍＬ）溶液を窒素ガスを用いて１０分間散布し、この樹脂に添加し、この混合物を１６時間振盪した。この反応混合物をろ過し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、０．５％ＤＩＥＡと０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩のＤＭＦ溶液（３×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（２×１０ｍＬ）で２分間処理し、続いて、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、ＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１）中の１０％ピリジニウム塩酸塩（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）で洗浄した。この樹脂に、ＰｙＢｒｏＰ（７１８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（１ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ溶液（１：１，１０ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間振盪したところ、ニンヒドリン試験は陰性であった。この環状ペプチドを、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）で１時間処理することによって樹脂から切断した。この樹脂をろ過し、ＴＦＡ（２×５ｍＬ）、および、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで濃縮し、ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）に再溶解させ、凍結乾燥し、未精製の中間体Ａ（４３５ｍｇ，２−クロロトリチル樹脂に基づき５０％）を得た。ＲＰＨＰＬＣ（９５：５Ｈ_２Ｏ（１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）から２：３Ｈ_２Ｏ（１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ））により６０分間かけて精製し、中間体Ａ（０．４１７ｇ，３．６％）を得た。

ｂ）アリル−Ｎ ^２ −［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ ^５ −｛イミノ［（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］メチル｝オルニチナート（ｏｒｎｉｔｈｉｎａｔｅ）
Ｎ^２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ^５−｛イミノ［（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］メチル｝オルニチン（１．０ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（３７７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。次に、臭化アリル（０．９１３ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間続け、乳白色の溶液を得た。水（２５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２ＭのＫＨＳＯ_４で酸性化した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、乾燥するまで濃縮し、アリル−Ｎ^２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ^５−｛イミノ［（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］メチル｝オルニチナートを無色の発泡体として得た（８５７ｍｇ，８１％）。

¹HNMR (CDCl₃, 500 MHz): □ 1.43 (s, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.17 (t, J 7 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.59 (br d, J 4.5 Hz, 2H), 5.21 (d, J 10.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J 17 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 7.26 (t, J 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J 7.5 Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.74 (d, J 7.5 Hz, 2H)．
¹³CNMR (CDCl₃, 125 MHz): □ 12.68, 18.22, 19.54, 25.69, 28.78, 29.93, 40.96, 43.43, 47.36, 53.72, 54.10, 66.23, 67.39, 86.63, 117.78, 119.12, 120.19, 124.93, 125.40, 127.34, 127.96, 131.79, 132.47, 133.17, 138.54, 141.49, 143.97, 144.08, 156.63, 159.03, 171.42). MS: (ポジティブESI) [M+H]⁺m／z 689。

ｃ）アリル−Ｎ ^５ −［［（４−エチル−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］（イミノ）メチル］−Ｎ ^２ −［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オルニチナート
アリル−Ｎ^２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ^５−｛イミノ［（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］メチル｝オルニチナート（８００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解し、氷−塩槽中で冷却しながら４−ニトロフェニルクロロフォーメート（３７０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）とピリジン（７５０μＬ、９．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の懸濁液に添加した。２．５時間撹拌した後に、１ＭのＫＨＳＯ_４（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから、７：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ）によって精製し、アリル−Ｎ^５−［［（４−エチル−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］（イミノ）メチル］−Ｎ^２−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オルニチナート（１３８ｍｇ，１８％）を得た。

¹HNMR (CDCl₃, 500 MHz): □ 1.42 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.60 (br d, J 4.5 Hz, 2H), 5.22 (d, J 10 .5 Hz, 1H), 5.29 (d, J 17 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.25 (br s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 6.50 (br d, J 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J 8 Hz, 2H), 8.05 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J 8 Hz, 2H)．
¹³CNMR (CDCl₃, 125 MHz): □ 12.63, 18.16, 19.45, 25.74, 28.76, 29.44, 40.8, 43.41, 54.41, 66.39, 86.71, 115.99, 117.78, 119.21, 122.22, 124.97, 125.23, 126.22, 131.66, 132.40, 133.02, 138.43, 140.75, 144.97, 153.45, 156.06, 156.67, 159.04, 163.07, 163.80, 171.6.
MS: (ポジティブESI) [M+H]+ m/z 632。

ｄ）化合物１
中間体Ａ（４９．９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。アリル−Ｎ^５−［［（４−エチル−２，２，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］（イミノ）メチル］−Ｎ^２−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オルニチナート（６０．６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（１７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、未精製の尿素を得た。パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（８ｍｇ，０．００７２ｍｍｏｌ）、および、ジメドン（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＣＭ（１：１，５ｍＬ）の溶液を乾燥窒素を用いて散布し、次に、カニューレを介して上記尿素に添加し、室温で一晩撹拌し、未精製のカルボン酸を得た。このカルボン酸をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ｐ−クレゾール（３４０μＬ）とＴＦＡ（２５０μＬ）を添加し、この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、未精製の化合物１を得た。この反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣベーシックセミプレップカラム，直線濃度勾配は、６５％水（１％ＴＦＡ）３５％ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）から、１００％ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）へ）によって精製し、化合物１（１１．３ｍｇ，１７％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳデータから、証拠サンプルと同一であることがわかった。

その他の方法による化合物１の合成
式Ａで示される中間体はまた、以下の経路によっても製造された。
ａ）中間体Ｃの合成

２−クロロトリチル樹脂（３００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間予備的に膨潤させた。この樹脂の水気を切り、Ｂｏｃ−Ｄ−リシン（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（３９４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．５８６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を１時間振盪した。次に、ＤＩＥＡ（０．２９３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、この樹脂をさらに１時間振盪した。メタノール（１ｍＬ）を添加することによってあらゆる未反応の樹脂の末端をキャップし、この反応混合物をさらに１時間振盪した。この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×５ｍＬ）、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。次に、この樹脂を、以下の条件を用いてＦｍｏｃ−固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）で処理した：
（ｉｉｉ）Ｆｍｏｃ脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（４ｍＬ）を２０分間、続いて、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）での洗浄。

（ｉｖ）カップリング条件：全てのカップリングにおいて、カップリング試薬の溶液をＦｍｏｃ−アミノ酸に添加した。この溶液を、樹脂に添加し、続いてＤＩＥＡを添加した。（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．８８５ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，３．３６ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．２９３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、１時間。（ｂ）Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．６１７ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，３．３６ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．２９３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、１時間。（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．５９４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５Ｍ，０．６３９ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，３．３６ｍＬのＤＭＦ中、）、および、ＤＩＥＡ（０．２９３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、２時間。（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（０．５２３ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，３．３６ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．２９３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、１時間。全てのカップリングに続いて、この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（４×５ｍｌ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）で洗浄した。（ｃ）以外の全てのカップリングは、ニンヒドリン試験を用いてモニターし、カップリング（ｃ）は、ブロモフェノールブルー試験を用いてモニターした。

Ｆｍｏｃ脱保護、および、ＤＭＦ（４×５ｍｌ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）での徹底的な洗浄に続いて、２５０ｍＬの水への急速な流れによる洗浄によって、ＤＣＭ中の２％ＴＦＡ（１５０ｍＬ）を用いて直鎖状のペプチドを樹脂から切断した。ＤＣＭを真空中で除去し、得られた溶液を凍結させ、凍結乾燥させた。得られたゴム状物質を、１：１ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、凍結させ、凍結乾燥させ、未精製の中間体Ｃ（２６５ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，２−クロロトリチル樹脂に基づき６５．９％）を得た。

ｂ）中間体Ａの合成

ＤＭＦ（２０８ｍＬ）中の、未精製の中間体Ｃ（０．４０１ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．４３８ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を、ＰｙＢＯＰ（１．０９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．１４６ｍＬ，０．８３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０８ｍＬ）に、撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次に、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（３×１００ｍＬ）で数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、９０：９：１（ＴＦＡ：ＴＩＳ［ｂ１］：ＤＣＭ）の溶液で２時間処理し、乾燥するまで濃縮し、６０分間かけて逆相ＨＰＬＣ（９５：５Ｈ_２Ｏ（１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）から、３：２Ｈ_２Ｏ（１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡへ）を用いて精製し、中間体Ａ（０．１６７ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，５３．９％）を得た。

化合物１３の合成
化合物１３を、化合物１に関する手順と同様の手順を用いて、中間体Ａ、および、Ｎ^２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ^５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オルニチンから開始して合成した。ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_６１Ｎ_９Ｏ_８８２２．４２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋，実測値８２２．４２６２。

化合物１４の合成
化合物１４を、化合物１に関する手順と同様の手順を用いて、中間体Ａ、および、ｔｅｒｔ−ブチルＮ^６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシナートから開始して合成した。

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): □ 8.98 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.04-2.86 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.84-1.66 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.04 (two2 d, 6H), 0.95 (two2 d, 6H)。
HRMS (ESI) C₄₀H₆₄N₉O₈としての計算値798.4878 (M+H)⁺, 実測値798.4858。

化合物１５の合成
化合物１５を、化合物１に関する手順と同様の手順を用いて、中間体Ａ、および、３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アラニン（ＷＯ０１／０２３６４）から開始して合成した。ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_６１Ｎ_１０Ｏ_８８３３．４６７４（Ｍ＋Ｈ）^＋，実測値８３３．４６７８。

化合物１６の合成
ａ）中間体Ｂの合成
中間体Ｂを、中間体Ａに関する手順と同様の手順を用いて合成した。

ｂ）化合物１６の合成
化合物１６を、化合物１に関する手順に従って、中間体Ｂから開始して合成した。
¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO): □ 12.70 (幅広なs 1H), 10.83 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.81 (幅広なs, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.74-4.75 (ddd, 1H), 4.43 (ddd, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (dt, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 3H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 5H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.22-1.25 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。 HRMS C₄₀H₆₄N₁₁O₉842.4888 (M+H)⁺, 実測値842.4885。

その他の方法による化合物１６の合成
式Ｂで示される中間体はまた、以下の経路によっても製造された。
中間体Ｄの合成：［ｂ２］

２−クロロトリチル樹脂（１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で１時間予備的に膨潤させた。この樹脂の水気を切り、Ｂｏｃ−Ｄ−リシン（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１．３１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（１．４５ｇ，１．９８ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２時間振盪した。メタノール（１ｍＬ）を添加することによってあらゆる未反応の樹脂の末端をキャップし、この反応混合物をさらに１時間振盪した。この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×５ｍＬ）、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。次に、この樹脂を、以下の条件を用いてＦｍｏｃ−固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）で処理した：
（ｉ）Ｆｍｏｃ脱保護：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（４ｍＬ）を２０分間、続いて、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）での洗浄。

（ｉｉ）カップリング条件：全てのカップリングにおいて、カップリング試薬のＤＭＦ溶液をＦｍｏｃ−アミノ酸に添加した。この溶液を、樹脂に添加し、続いてＤＩＥＡを添加した。（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．９１２ｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，３．４６ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．３０１ｍＬ，１．７３２ｍｍｏｌ）、１時間。（ｂ）Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．６３７ｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，３．４６ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．３０１ｍＬ，１．７３２ｍｍｏｌ）、１時間。（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．６１２ｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５Ｍ，０．６５８ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ，３．５ｍＬのＤＭＦ中）、および、ＤＩＥＡ（０．３０１ｍＬ，１．７３２ｍｍｏｌ）、２時間。（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（０．６６４ｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ溶液，３．４６ｍＬ）、および、ＤＩＥＡ（０．３０１ｍＬ，１．７３２ｍｍｏｌ）、１時間。全てのカップリングに続いて、この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（４×５ｍｌ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）で洗浄した。（ｃ）以外の全てのカップリングは、ニンヒドリン試験を用いてモニターし、カップリング（ｃ）は、ブロモフェノールブルー試験を用いてモニターした。

Ｆｍｏｃ脱保護、および、ＤＭＦ（４×５ｍｌ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）、および、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）での徹底的な洗浄に続いて、５００ｍＬの水への急速な流れによる洗浄によって、ＤＣＭ中の２％ＴＦＡ（４００ｍＬ）を用いて直鎖状のペプチドを樹脂から切断した。ＤＣＭを真空中で除去し、得られた溶液を凍結させ、凍結乾燥させた。得られたゴム状物質を、１：１ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、凍結させ、凍結乾燥させ、未精製の中間体Ｄ（９９４．６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，２−クロロトリチル樹脂に基づき６３％）を得た。

中間体Ｂの合成：

未精製の中間体Ｄ（９０５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．３０４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４４０ｍＬ）に溶解させ、ＰｙＢＯＰ（２．１３ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．９１８ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４４０ｍＬ）に、撹拌しながら滴下して添加した。添加が完了したら、得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、次に、乾燥するまで濃縮し、オレンジ色のゴム状物質を得て、これをセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ−２０（ＭｅＯＨ）を用いて精製し、保護された環状ペプチドを得た（５５１ｍｇ，７０％）。次に、この保護された未精製の環状ペプチドを、９５：２．５：２．５（ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ）の溶液で２０時間処理した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、６０分間かけて逆相ＨＰＬＣ（９５：５Ｈ_２Ｏ（１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）から、３：２Ｈ_２Ｏ（１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）へ）を用いて精製し、中間体Ｂを得た（２１４ｍｇ，中間体Ｄに基づき３２％）。

実施例５
以下の表Ｉに、ＤｉｒｋＨｅｎｄｒｉｋｓ，ＳｉｍｏｎＳｃｈａｒｐｅａｎｄＭａｒｃｖａｎＳａｎｄｅ，ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，１９３６〜１９３９（１９８５年）で説明されている分析（基質濃度は４ｍＭを用いた）における所定の実施例の活性を示す。

Claims

カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である疾患を治療または予防するための医薬品を製造する方法における、式（Ｉ）：

で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物の使用
［式中：
Ｘは、（ＣＨ_２）_ｍＹ（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、または、６であり；ただし、ｍ＋ｎは、６以下であり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｐ、または、Ｓ−Ｓであり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５、または、カルボン酸のアイソスター、例えば、Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^１５、ＰＯ（ＯＲ^１５）ＯＨ、ＰＯ（ＯＲ^１５）ＮＨ_２、Ｂ（ＯＲ^１５）_２、ＰＯ（Ｒ^１５）ＯＨ、ＰＯ（Ｒ^１５）ＮＨ_２、または、テトラゾールであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換され）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該シクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、フェニル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該フェニル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、または、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、
Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルである］。
式（Ｉ）：

［式中：
Ｘは、（ＣＨ_２）_４であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５であり；
Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜６アルキル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された非−含窒素ヘテロシクリル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたヘテロアリール；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたフェニル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたフェニル（Ｃ_１〜４）アルキル；または、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたＣ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキルであり；上記の環はいずれも、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、または、ＯＣＦ_３の１またはそれ以上でさらに置換されており：
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の一つは、独立して、水素、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）であり；および、それ以外のものは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換され）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該シクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、フェニル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該フェニル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、または、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、
Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルである］
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物。
請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物であって、
式中：
Ｘは、（ＣＨ_２）_４であり；
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５であり；
Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜６アルキル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたＣ_３〜６シクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された非−含窒素ヘテロシクリル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたヘテロアリール；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたフェニル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル；ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたフェニル（Ｃ_１〜４）アルキル；または、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換されたＣ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキルであり；上記の環はいずれも、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、または、ＯＣＦ_３の１またはそれ以上でさらに置換されており：
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の一つは、独立して、水素、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）であり；および、それ以外のものは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換され）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該シクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、フェニル（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該フェニル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）、または、ヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換される）であり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、
Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルである、上記化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物。
請求項２または３に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物であって、式中：
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５であり；
Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル；Ｃ_４アルキル（例えばＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；または、（アミノピリジニル）メチル（例えば、（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）であり；
Ｒ^３およびＲ^４の一方が、場合によりハロまたはヒドロキシで置換された（インドール−３−イル）ＣＨ_２であり；および、その他のものは、ベンジル（場合により、ハロまたはヒドロキシで置換され）、または、Ｃ_４アルキル（例えばＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）であるか；
または、Ｒ^３およびＲ^４は両方とも、メチルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル（例えば、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜４アルキルであり；および、
Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルである、上記化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物。
Ｘは、（ＣＨ_２）_４である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ^１５であり、ここで、Ｒ^１５は、Ｈ、または、Ｃ_１〜４アルキルである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）またはＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル；Ｃ_４アルキル（例えばＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；または、（アミノピリジニル）メチルである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ベンジル、または、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）、ＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル、または、（６−アミノピリジン−３−イル）メチルである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２は、末端がＮＨ_２、ＣＮＨ（ＮＨ_２）、ＮＨＣＮＨ（ＮＨ_２）で置換された直鎖状のＣ_１〜_６アルキル、または、（６−アミノピリジン−３−イル）メチルである、請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３は、ＣＨ_２インドリル（ここで、該インドリルは、場合により、ハロゲン、または、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、または、ベンジル（場合により、ハロゲン、または、ヒドロキシで置換された）の１種またはそれ以上で置換される）である、請求項２〜のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４は、ＣＨ_２インドリル（ここで、該インドリルは、場合により、ハロゲン、または、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、または、ベンジル（場合により、ハロゲンまたはヒドロキシで置換される）の１種またはそれ以上で置換される）である、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル（例えばメチル、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、または、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は全て、Ｈである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜４アルキルである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項２に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、それらの製薬上許容できる塩の溶媒和物であって、以下の式：

（式中、
Ｒ^３ａはＨであり、Ｒ^３ｂはＨであり、Ｒ^１５はＨであり；
Ｒ^３ａはＯＨであり、Ｒ^３ｂはＣｌであり、Ｒ^１５はＨであり；
Ｒ^３ａはＯＨであり、Ｒ^３ｂはＣｌであり、Ｒ^１５はＣＨ_３であり；
Ｒ^３ａはＨであり、Ｒ^３ｂはＨであり、Ｒ^１５はＣＨ_３であり；
Ｒ^３ａはＨであり、Ｒ^３ｂはＣｌであり、Ｒ^１５はＨである）；

で示される上記化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、それらの製薬上許容できる塩の溶媒和物。
カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有用である疾患を治療または予防するための医薬品を製造する方法における、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物の使用。
血液および／または組織における血栓症および／または血液凝固性亢進；アテローム性動脈硬化症；線維化した状態；炎症性疾患；または、哺乳動物（例えばヒト）の体内におけるブラジキニンのレベルを維持または強化することによって利益を得る疾患を治療または予防するための医薬品を製造するための、請求項１６に記載の使用。
活性成分として、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物、または、該塩の溶媒和物を、製薬上許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬製剤。
式：

［式中、Ｒ^３〜Ｒ^１２およびＸは、請求項１〜１４のいずれか一項で定義された通りである］
で示される化合物。
極性非プロトン性溶媒中で、非求核性塩基の存在下で、式ＶＩ：

（式中、ＰＧ^１は適切な保護基である）
で示される化合物を、ペプチドカップリング剤で処理すること、次に、該保護基を除去すること、を含む、請求項１９に記載の化合物を製造法。
請求項１９に記載の式ＶＩＩで示される化合物と、式ＶＩＩＩ：

（式中、Ｙは、活性化されたエステルであり、または、ＮＹは、イソシアネート基である）で示される化合物とを反応させること、を含む、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の製造法。