JP7473481B2 - 血液凝固第xiii因子の阻害剤 - Google Patents
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Description
静脈血栓塞栓症、急性冠症候群を防止および治療することを目的とした、または心房細動患者における脳卒中のリスクを低減するための、凝固因子または血小板活性化を標的とする薬物の開発には、これまで多大な努力が捧げられてきた。凝固第XIII因子(FXIII、F13)は、有望ではあるが依然として未開拓の部分が多く、薬物開発にとっては難易度の高い標的である(LORAND L.、JACOBSEN A.、Nature 1962、195:911~2;Stieler Mら、Angew Chemie
Int Ed 2013、52:11930~4;Bohm Mら、J Med Chem 2014、57:10355~65)。凝固カスケードに含まれる他の酵素がすべてセリン・プロテアーゼであるのに対して、FXIII-Aサブユニットは、8つのヒト・アイソエンザイム(FXIII-AおよびTG1~TG7)からなるトランスグルタミナーゼ・ファミリー(EC2.3.2.13:タンパク質-グルタミン γ-グルタミルトランスフェラーゼ)に属する。トランスグルタミナーゼの最も特徴的な触媒機能は、タンパク質結合を起こしやすい(susceptible protein bound)グルタミン残基とリジン残基の側鎖間でのイソペプチド結合を、厳密に制御された様式で形成することである。
R1は、-H、-CH3、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-CH2-CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH2SCH3、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C4H7、-CH2-シクロ-C5H9または-CH2-シクロ-C6H11を表し、
R2は、-A1-A2-A3-E、-A1-A2-A3-A4-Eまたは-A1-A2-A3-A4-A5-Eを表し、
R3は、
R4は、-OR*、-NH2、-NHR#または-NR*R#を表し、
R*およびR#は、互いに独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C4H7、-CH2-シクロ-C5H9、-CH2-シクロ-C6H11、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3または-CH2CH2SCH3を表し、
A1は、
R13およびR14は、互いに独立に、-H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、
RN、RN1およびRN2は、互いに独立に、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-
CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH=CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2または-COOC(CH3)3を表し、
L1~L8は、互いに独立に、共有結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)2-、-CO-、-SO-、-SO2-、
R5~R12、R4’~R7’、およびR15~R23は、互いに独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-
C2H5、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-O-C2H4-シクロ-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-シクロ-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-シクロ-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Phもしくは-O-CH2-Ph、
またはそのE/Z-異性体、レジオマー(regiomer)、ジアステレオマー、エナンチオマー、E/Z-異性体の混合物、レジオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩に関する。
式中、
R1は、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-CH2-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH2SCH3、-CH2-シクロ-C3H5、-C
H2-シクロ-C4H7、-CH2-シクロ-C5H9または-CH2-シクロ-C6H11を表し、
R2は、-A1-A2-A3-E、-A1-A2-A3-A4-Eまたは-A1-A2-A3-A4-A5-Eを表し、
R3は
R4は、-OR*、-NH2、-NHR#または-NR*R#を表し;
R*およびR#は、互いに独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C4H7、-CH2-シクロ-C5H9、-CH2-シクロ-C6H11、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3を表し、
A1は、
R13およびR14は、互いに独立に、-H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、
R4’、R5’、R6’およびR7’は、-Hを表し、
R5~R12、およびR15~R23は、互いに独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-O-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-O-C2H4-シクロ-C3H5、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2または-N(C3H7)2-CONH2を表す。
E2は、-E、-A3-E、-A3-A4-Eまたは-A3-A4-A5-Eを表し、
A1、A3、A4、A5、R1、R3、R4およびEは、本願において定義されている通りの意味および好ましい意味を有する];または、より詳細には、式(III-1)もしくは(III-2)の化合物:
E2は、-E、-A3-E、-A3-A4-Eまたは-A3-A4-A5-Eを表し、
R4は、-OCH3または-OC2H5を表し、
R5、R6、R7、R8およびR9は、互いに独立に、-H、-Cl、-OH、-NO2または-CO2Hを表し、A1、A3、A4、A5およびEは、本願において定義されているものと同じ意味を有する]
を対象とする。
2CH3、-CH(CH3)2、-シクロ-C3H5、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-COCH3、-CO2H、-CO2Me、-OCOCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3または-SO2N(CH3)2、より好ましくは、-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-シクロ-C3H5、-OCH3、-OH、-CO2H、-CO2Me、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、最も好ましくは-Hを表す。
ステップ(0):保護されたアミノ酸Ia
ステップ2:(a)ステップ1の中間化合物IIIaと、対応するC末端アミノ酸ビルディング・ブロックH2-Ai-OPG3とのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG3を脱保護するステップ、
(c)ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは1~5である)繰り返すステップ
により中間化合物IVa
ステップ4:(a)中間化合物Vaの保護基PG1を脱保護するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物とN末端ビルディング・ブロックR3-CO2Hとのカップリング反応を実施するステップにより式(I)の化合物を生産するステップと
を含む。
ステップ(0):保護されたアミノ酸IIb
ステップ1A:(a)保護されたアミノ酸IIbとN末端ビルディング・ブロックR3-CO2Hとのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物のアミノ保護基PG4を脱保護するステップ
により中間化合物IIb
ステップ3A:(a)中間化合物IIIbと、対応するC末端アミノ酸ビルディング・ブロックH2-Ai-OPG3とのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG3を脱保護するステップ、
(c)ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは1~5である)繰り返すステップ
により中間化合物IVb
ステップ(0B):固相ペプチド合成(SPPS)に好適な樹脂
ステップ(1B)(a):対応するC末端アミノ酸ブリディング・ブロックPG4NH-
Ai-OHとのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG4を脱保護するステップ、
(c)ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは1~5である)繰り返すステップ
により、樹脂と結合した中間化合物(IIIc)
を含む。
ステップ(0C):N-脱保護されたC末端ビルディング・ブロックH-EまたはH-Ai-Eを用意するステップと、
ステップ(1C):(a)対応するC末端アミノ酸ブリディング・ブロックPG4NH-Ai-OHまたはPG4NH-Ai-1-OHのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG4を脱保護するステップ、
(c)ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは、1~5または1~4である)繰り返すステップ
により中間化合物(IIId)
ステップ(0B):固相ペプチド合成(SPPS)に好適な樹脂
ステップ(1B)(a):対応するC末端アミノ酸ブリディング・ブロックPG4NH-
Ai-OHのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG4を脱保護するステップ、
(c)ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは1~5である)繰り返すステップ
により、樹脂と結合した中間化合物(IIIc)
ステップ(5B):保護基PG1を脱保護し、続いて、N末端ビルディング・ブロックR3-CO2Hとのカップリング反応を実施することにより式(I)の化合物を生産するステップと
を含む;
または、
ステップ(0C):N-脱保護されたC末端ビルディング・ブロックH-EもしくはH-Ai-Eを用意するステップと、
ステップ(1C):(a)対応するC末端アミノ酸ブリディング・ブロック(buliding block)PG4NH-Ai-OHもしくはPG4NH-Ai-1-OHのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG4を脱保護するステップ、
(c)ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは、1~5または1~4である)繰り返すステップ
により中間化合物(IIId)
む群から選択されることが可能である。好ましくは、活性化基はin situで導入され、そのことについてはペプチド化学においては周知である。活性化基の導入には、以下のカップリング試薬、すなわち、BOP、PyBOP、AOP、PyAOP、TBTU、EEDQ、ポリリン酸(PPA)、DPPA、HATU、HOBt、HOAt、DCC、EDCI、BOP-Cl、TFFH、Brop、PyBropおよびCIPのうち任意のものを使用することができる。
ての疾患、機能障害または他の健康障害を含む。あるいは、ある種のリスクがある患者にとっては、例えば血栓形成傾向の患者においては、FXIIIなどのトランスグルタミナーゼを予防的に遮断することが有益である可能性があろう。
本実施例において使用される以下の略語は、以下の意味を有する:
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
TEA:トリエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DIPEA:N-エチルジイソプロピルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
EtOAc:酢酸エチル
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
PyAOP:(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
以下の実施例は、選抜した化合物を用いて本発明を例証することを意図したものであり、本願の知的所有権の保護範囲をこれらの具体的な実施例に限定するものではない。類似の化合物および類似の合成法に従って生産された化合物が本願の知的所有権の保護範囲に該当することは、当業者には明らかである。
温にて1時間撹拌した。2.47mlのヨードメタン(39.6mmol)を添加し、この混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、クエン酸溶液(10%)、NaHCO3溶液(10%)およびブラインでそれぞれ2回ずつ洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
収量・収率:13.4g、>100%;ESI-MS:318.3[M+H]+
収量・収率:13.7g、83%
ESI-MS:418.3[M+H]+
Na2SO4で脱水させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
収量・収率:13.3g、>100%
ESI-MS:388.3[M+H]+
収量・収率:12.0g、83%
ESI-MS:444.3[M+H]+
せた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量・収率:5.89g、76%
ESI-MS:288.3[M+H]+
収量・収率:3.27g、59%(最終ステップ)
ESI-MS:302.3[M+H]+
収量・収率:241mg、32%(最終ステップ)
ESI-MS:287.3[M+H]+
収量・収率:124mg、85%;ESI-MS:407.3[M+H]+
収量・収率:119mg、80%;ESI-MS:620.5[M+H]+
)およびブラインでそれぞれ2回ずつ洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
収量・収率:86mg、57%;ESI-MS:789.6[M+H]+
化合物1a/bの調製:
収量・収率:26mg、27%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:882.5[M+H]+
化合物2a/bの調製:
化合物3の調製:
化合物4の調製:
化合物5a/bの調製:
化合物6の調製:
化合物7a/bの調製:
化合物8a/bの調製:
収量・収率:46mg、49%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:852.6[M+H]+
化合物9a/bの調製:
化合物10a/bの調製:
化合物11a/bの調製:
化合物12a/bの調製:
化合物13a/bの調製:
化合物14a/bの調製:
化合物15a/bの調製:
収量・収率:18mg、26%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:823.6[M+H]+
化合物16a/bの調製:
化合物17a/bの調製:
実施例1-1に従って実施した。
収量・収率:9mg、23%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:837.6[M+H]+
化合物18a/bの調製:
化合物19a/bの調製:
化合物20a/bの調製:
化合物21a/bの調製:
化合物22a/bの調製:
化合物23a/bの調製:
化合物24a/bの調製:
化合物25a/bの調製:
化合物26a/bの調製:
化合物27の調製:
化合物28の調製:
化合物29の調製:
化合物30の調製:
化合物31a/bの調製:
収量・収率:26mg、48%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:972.7[M+H]+
化合物32a/bの調製:
化合物33a/bの調製:
化合物34a/bの調製:
収量・収率:15mg、24%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:839.4[M+H]+
化合物35a/bの調製:
化合物36a/bの調製:
収量・収率:36mg、32%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:852.6[M+H]+
化合物37a/bの調製:
1.1 化合物Ref.08の調製:
収量・収率:86mg、61%
ESI-MS:783.6[M+H]+
収量・収率:36mg、51%
ESI-MS:865.5[M+H]+
1.化合物Ref.09の調製:
収量・収率:93mg、57%
ESI-MS:812.6[M+H]+
収量・収率:41mg、36%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:812.6[M+H]+
1.化合物Ref.10の調製:
収量・収率:72mg、45%
ESI-MS:740.6[M+H]+
リングする)を用いた。
収量・収率:56mg、62%
ESI-MS:827.7[M+H]+
1.化合物Ref.11の調製:
収量・収率:69mg、56%
ESI-MS:788.5[M+H]+
1.化合物Ref.12の調製:
収量・収率:78mg、52%
ESI-MS:823.8[M+H]+
収量・収率:32mg、37%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:868.7[M+H]+
1.化合物Ref.13の調製:
収量・収率:142mg、65%
ESI-MS:967.8[M+H]+
収量・収率:65mg、57%
ESI-MS:813.6[M+H]+
1.化合物Ref.15の調製:
収量・収率:127mg、57%
ESI-MS:921.8[M+H]+
1.化合物Ref.17(ZED1265)の調製:
収量・収率:177mg、36%
ESI-MS:1453.2[M+H]+
化合物45a/45b(位置異性体)の調製:
収量・収率:77mg、32%、位置異性体の比率:およそ1:1
ESI-MS:799.6[M+H]+
参考例1(Ref.1):
[実施例2-1]
FXIII活性アッセイ
A:阻害剤の効力を推定するためのイソペプチダーゼアッセイ
FXIIIa活性は、α2-抗プラスミンのN末端ドデカペプチドをベースにした基質A101(Zedira GmbH、Darmstadt、ドイツ)を用いて測定した。FXIIIaは、そのイソペプチダーゼ活性により、元の基質のグルタミンの位置にてダーククエンチャーであるジニトロフェニルの放出を触媒する結果、蛍光量の増加(N末端の2-アミノベンゾイル蛍光色素に基づく)がもたらされる(Oertel K、Hunfeld A、Specker E、Reiff C、Seitz R、Pasternack R、Dodt J、A highly sensitive fluorometric assay for determination of human coagulation factor XIII in plasma.、Anal Biochem 2007、367:152~8)。
enberg、ドイツ)を用いて、418nm(λex=313nm)および37℃にて30分間モニタリングした。阻害剤なしの計測の場合は、15μLのアッセイ緩衝液/2%(v/v)DMSOを添加した。すべての計測は、3回反復で実施した。それぞれのIC50値は、MARSソフトウェアパッケージ(BMG Labtech)を用いて非線形回帰により算出した。
最も関連性のあるオフターゲットは、トランスグルタミナーゼアイソエンザイム、特に組織トランスグルタミナーゼ(TG2)であるが、その理由は、この酵素がヒトの全身に遍在的に発現するものだからである。選択性を測定するために、ダンシルカダベリンがトランスグルタミナーゼに触媒されて普遍的なトランスグルタミナーゼ基質であるN,N-ジメチルカゼインに組み込まれた際の蛍光量増加を用いた(Lorand L、Lockridge OM、Campbell LK、Myhrman R、Bruner-Lorand J、Transamidating enzymes.、Anal Biochem 1971、44:221~31)。
フィブリン架橋形成の阻害、および、フィブリン分解生成物のサイズ排除クロマトグラフィー
フィブリン塊のin vitro調製については、HSA無添加のヒトフィブリノゲン(2.5mg/mL、FIB3、Enzyme Research Laboratories、South Bend、IN、USA)を20mM トリス-HCl、300mM NaCl、pH7.4で希釈し、これをcFXIII(10μg/mL、T027、Zedira)および5mM CaCl2と混合した。50Uヒトトロンビン(T053、Zedira)の添加に先行して、DMSO(2.4%v/v)または阻害剤である本発明の化合物(DMSOに溶解して最終濃度が10μMのもの)のいずれかを、この混合物に添加した。フィブリン架橋形成を完了させるために、インキュベーションを37℃にて16時間実施した。続いて、組換えヒトプラスミン(0.2mg/mL、P012、Zedira)を混合物に添加し、37℃にて1時間インキュベートすることによりフィブリン塊を可溶化した。フィブリン分解生成物の架橋されたものと架橋されていないもの(
それぞれ、xFDP/FDP)への分離は、Sephacryl S-200カラム(CV=120mL、GE Healthcare、Uppsala、スウェーデン)を20mM トリス-HCl、500mM NaCl、pH7.4で平衡化させたものを用いて実施した。
the head of bacteriophage T4.、Nature 1970、227:680~5)。簡潔に説明すると、試料は、非還元、5倍のSDS-PAGEローディング緩衝液(pH6.8の128mM トリス-HCl、30%グリセロール、10%SDSおよび0.05%ブロモフェノールブルー)と混合し、10%ポリアクリルアミドゲルにロードした。分離は、200Vにて40分間実施した。ゲルは、クーマシーブリリアント・ブルーR-250で染色した。電気ブロッティングは、Trans-Blot SDセミドライ転写セル(Bio-Rad、Hercules、CA、U.S.A)を用いて20Vにて80分間実施した。ブロッティング後、ニトロセルロース膜を48mMトリス、39mMグリシン、1.3mM SDSおよび20%(v/v)メタノールに予浸した。残基結合部位は、TBS-T[10mMトリス、150mM NaClおよび0.05%(v/v)Tween20、pH8.0]中の5%スキムミルクで60分間ブロッキングした。膜は、TBS-T洗浄緩衝液で洗浄し、一次抗体(TBS-Tで10,000倍希釈したもの)で1時間インキュベートした。TBS-Tで5分間×3回洗浄した後、抗マウスIgG(Sigma-Aldrich、Schnelldorf、ドイツ)をアルカリホスファターゼにコンジュゲートしTBS-T緩衝液で10,000倍希釈したものを膜に添加し、続いて1時間インキュベーションした。膜は、検出試薬(AP発色試薬を発色緩衝液で100倍希釈したもの、Bio-Rad、Hercules、CA、U.S.A)中に配置した。過剰な検出試薬を流出させ、染色反応を20mMトリス-HClおよび5mM EDTA、pH8.0で停止させた。すべてのステップは、室温にて振盪機上で実施した(図1)。
トロンボエラストメトリー(TEM)
トロンボエラストメトリーは、血液凝固のアセスメントに用いられる、粘弾性を調べる方法である(Lang T、von Depka M、Possibilities and limitations of thrombelastometry/-graphy.、Hamostaseologie 2006、26:S20~9)。凝血塊形成開始までの時間(CT:clotting time)、凝血塊形成時間(CFT:clot formation time)、最大凝血塊硬度(MCF:maximum clot firmness)および60分時溶解指標(LI60:lysis index at 60 min)は、ROTEM(登録商標)delta装置で新鮮全血を用い、製造者の取扱説明書に従って得た。
対照としては、阻害剤ストック溶液をPBS中の3.6%DMSO/0.36μg/mL
t-PAに置き換えた。
a/b、27、28、29、30、31a/b、32a/b、33a/b、34a/b、35a/b、36a/b、37a/b、38、39a/b、40、41、42a、42b、43、44および45a/bは、2時間にわたり血漿中において安定であることが見出された(HPLCによりそれぞれ測定された回収率は>75%であった)。
静脈鬱血および再灌流のウサギモデルにおける抗凝固
目的繁殖された動物は、試験施設に到着した時点で、それぞれ対応するガイドラインに従って識別された。雄のニュージーランドホワイト・ウサギ(2~3kg)を、処置の継続時間にわたり麻酔下においた。ウサギの右頚静脈を露出させ、静脈鬱血部位に通じる側副静脈があれば結紮した。塞栓を防止するために、結紮に先行して、10cm長のポリエステル縫合糸のおよそ4cm分を所定の鬱血部位の管腔中に上流から挿入することにより、糸周囲に血栓が形成されるようにした。超音波プローブを、静脈鬱血部位の下流にあたる右頚静脈の血管周囲に配置し、血流を継続的に記録した(3mmプローブ、Transonic Systems Inc、Ithaca、USA)。血液試料を、以下に示すように右大腿動脈から採取した(1mL、150mM クエン酸ナトリウム中)。被験化合物5(n=7)または陰性対照(n=6)は、以下に視覚化した通り、選択した濃度および流量にて、ボーラス静注または右大腿静脈経由の注入によって投与した。陰性対照動物には、2×PBS/5%グルコースであり、5%(w/v)グルコース当たりNaCl
273.8、NaH2PO4×2H2O 14.2、KCl 5.4およびKH2PO4 2.9(単位:mM)を含有しpH7.4±0.05のものを投与した。この溶液は、被験化合物5と同じ体積で、同じ経路を介して、同じ流量で、投与した(同一の剤形)。被験物質または基剤の緩徐なボーラス注射(注射時間はおよそ60秒)の15分後(注射終了時点からカウント)に右頚静脈をクランプしたが、その際、まず下流のクランプを、続いて10秒遅れて上流のクランプを行った。150μLの血液を大腿動脈から採取し、45μLの0.25M塩化カルシウムを補添した。次に、25μLのヒトα-トロンビン(2.5U/mL、Sigma-Aldrich)を血液混合物に添加することにより凝固を誘導した。血液を混合した直後、凝血塊を形成しつつある血液を右頚静脈の孤立させた部分に投与した。静脈鬱血期間である15分が経過した後、血管クランプを除去して頚静脈からの血流を回復させた。この静脈鬱血期間の間に、被験物質を注入した。遷音速流プローブ(transonic flow probe)を用いて2時間にわたり血流を記録しながら、被験物質を、選択された濃度で注入した(表4を参照されたい)。再灌流の2時間後、静脈鬱血部位を切除し、長軸方向に開き、中身をすべて、5%クエン酸ナトリウム溶液の入ったペトリ皿に出した。血栓が存在すれば取り出して、濾紙上でブロッティングした。血栓のサイズおよび重量を計測し、外観の判定を行った。
Device(International Technidyne SU50I via Fisher Scientific、Ottawa、カナダ)を用いて出血時間の計測を30分実施した。出血時間は、濾紙を用いて切創の周縁から血液を慎重に採取することによりアセスメントし、濾紙の赤色の染みが観測できなくなった時点で終了した。各計測定において、濾紙は染みのついていない異なる部分を使用した。最大出血時間は300秒と定めた。
らなる分析においては、化合物5の濃度はHPLCにより測定し、トロンビン活性化後の残留FXIII活性は、前述のイソペプチダーゼアッセイを用いて測定した。加えて、トロンボエラストグラフィー(TEG)に用いるために、被験物質投与の60分後に血液試料を1本採取した。TEG5000のトレースを、メーカーに従って、60分間にわたり新鮮全血試料について記録した。計測値はトロンボエラストメトリーと類似しており、キーパラメーターを合わせて凝固指標(CI)を得た。再灌流後約150分の観測期間に引き続き、過剰量のペントバルビタールを投与することにより、心臓内採血を行ってから動物を安楽死させた。
対応のないスチューデントt検定をすべての実験条件について実施し、被験物質を注射したウサギから得られた値と、陰性対照ウサギから得られた値とを比較した。統計的有意性は、陰性対照動物との比較でp≦0.05である場合に示される。群ごとに、データを平均±標準誤差として表す。
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物:
R1は、-H、-CH3、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-CH2-CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH2SCH3、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C4H7、-CH2-シクロ-C5H9または-CH2-シクロ-C6H11を表し、
R2は、-A1-A2-A3-E、-A1-A2-A3-A4-Eまたは-A1-A2-A3-A4-A5-Eを表し、
R3は、
R4は、-OR*、-NH2、-NHR#または-NR*R#を表し、
R*およびR#は、互いに独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C4H7、-CH2-シクロ-C5H9、-CH2-シクロ-C6H11、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3または-CH2CH2SCH3を表し、
A1は、
A2~A5は、互いに独立に、
Eは、-OR13、-NR13R14、-NHSO2R13、-O-L1-R13、-O-L1-O-R13、-NH-L1-O-R13、-NH-L1-NR13R14、-NHSO2-L1-R13、
R13およびR14は、互いに独立に、-H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、
RN、RN1およびRN2は、互いに独立に、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH=CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2または-COOC(CH3)3を表し、
L1~L8は、互いに独立に、共有結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CO-、-SO-、-SO2-、
R5~R12、R4’~R7’、およびR15~R23は、互いに独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-O-C2H4-シクロ-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-シクロ-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-シクロ-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Phまたは-O-CH2-Ph、
または、R7とR8とは、もしくはR8とR9とは、一緒になって下記の環部分:
またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(II-1)から(II-3):
のうちのいずれか1つを有する、請求項1に記載の化合物。 - A1が、
および/または、A2が、
- -A1-A2-が、
- -A2-A3-が、
- R3が、
R7、R8およびR9が、請求項1に定義の通りの意味を有する、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。 - 一般式(III):
E2は、-A3-E、-A3-A4-Eまたは-A3-A4-A5-Eを表し、
A1、A3、A4、A5、R1、R3、R4およびEは、請求項1に定義の通りの意味を有する]
の、請求項1に記載の化合物。 - 式(IV-1)から(IV-4):
E2は、-A3-E、-A3-A4-Eまたは-A3-A4-A5-Eを表し、
R4は、-OCH3または-OCH2CH3を表し、
R7、R8およびR9は、互いに独立に、-H、-Cl、-OH、-NO2または-COOHから選択され、
A1、A3、A4、A5およびEは、請求項1に定義の通りの意味を有する]
のうちのいずれか1つを有する、請求項1または7に記載の化合物。 - 式(V-1)および(V-2):
E2は、-A3-E、-A3-A4-Eまたは-A3-A4-A5-Eを表し、
R4は、-OCH3または-OCH2CH3を表し、
A1は、
A3、A4、A5およびEは、請求項1に定義の通りの意味を有する]
のうちのいずれか1つを有する、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(VI):
E1は、-E、-A4-Eまたは-A4-A5-Eを表し、
R3は、
A1、A4、A5、R4、R7、R8、R9およびEは、請求項1に定義の通りの意味を有する]
を有する、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。 - 化合物1a、1b、2a、2b、3、4、5a、5b、6、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13a、13b、14a、14b、15a、15b、16a、16b、17a、17b、18a、18b、19a、19b、20a、20b、21a、21b、22a、22b、23a、23b、24a、24b、25a、25b、26a、26b、27、28、29、30、31a、31b、32a、32b、33a、33b、34a、34b、35a、35b、36a、36b、37a、37b、38、39a、39b、40、41、42a、42b、43、44、45aおよび45bからなる群から選択される、化合物。
- 抗凝固およびFXIIIa阻害における医薬品として使用するための、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
- 活性成分としての請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つを、薬学的に許容される担体、賦形剤および/または希釈剤の少なくとも1つと一緒に含む、医薬組成物。
- セリアック病、デューリング-ブローク病、グルテン運動失調症、組織線維症、嚢胞性線維症、腎線維症および糖尿病性腎症、肝線維症、白内障、魚鱗癬、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、カンジダ症、神経変性障害でありハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む障害ならびにアテローム性動脈硬化症、血栓症、血小板減少症、ならびに血栓予防の適応症の治療または予防における使用、又は敗血症、脳卒中、再発性閉塞の治療ならびに急性腎傷害、急性肺傷害および急性冠症候群を含む救急治療場面における抗凝固剤としての使用、のための、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物または請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を生産するための方法であって、
ステップ(0B):固相ペプチド合成(SPPS)に好適な樹脂
ステップ(1B)(a):対応するC末端アミノ酸ビルディング・ブロックPG4-Ai-OHのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG4を脱保護するステップ、
(c)前記ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは3~5である)繰り返すステップ
により、樹脂と結合した中間化合物(IIIc)
ステップ(2B):樹脂から切断し保護基PG4を脱保護することにより中間化合物(IIId)
ステップ(3B):前記中間化合物IIIdとアミノ酸ビルディング・ブロックA0
ステップ(4B):保護基PG5を脱保護し、続いて、保護されたアミノ酸Ia
ステップ(5B):保護基PG1を脱保護し、続いて、N末端ビルディング・ブロックR3-CO2Hとのカップリング反応を実施することにより前記式(I)の化合物を生産するステップと
を含む、
または、
ステップ(0C):N-脱保護されたC末端ビルディング・ブロックH-EもしくはH-Ai-Eを用意するステップと、
ステップ(1C):(a)対応するC末端アミノ酸ビルディング・ブロックPG4-Ai-OHもしくはPG4-Ai-1-OHのカップリング反応を実施するステップ、
(b)ステップ(a)を実施した結果生じた化合物の保護基PG4を脱保護するステップ、
(c)前記ステップ(a)および(b)をi回(ここで、iは、3~5である)繰り返すステップ
により中間化合物(IIId)
ステップ(3B):前記中間化合物IIIdとアミノ酸ビルディング・ブロックA0
ステップ(4B):保護基PG5を脱保護し、続いて、保護されたアミノ酸Ia
ステップ(5B):保護基PG1を脱保護し、続いて、N末端ビルディング・ブロックR3-CO2Hとのカップリング反応を実施することにより前記式(I)の化合物を生産するステップと
を含む、方法。
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