SA05250463B1 - مشتقات انابينوبيبتين واستخدامها في علاج حالات يفيد فيها تثبيط إنزيم كربوكسي بيبتيداز u - Google Patents
مشتقات انابينوبيبتين واستخدامها في علاج حالات يفيد فيها تثبيط إنزيم كربوكسي بيبتيداز u Download PDFInfo
- Publication number
- SA05250463B1 SA05250463B1 SA05250463A SA05250463A SA05250463B1 SA 05250463 B1 SA05250463 B1 SA 05250463B1 SA 05250463 A SA05250463 A SA 05250463A SA 05250463 A SA05250463 A SA 05250463A SA 05250463 B1 SA05250463 B1 SA 05250463B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- cnh
- ocf
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 title description 8
- 229930189262 anabaenopeptin Natural products 0.000 title description 3
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 hydroxy halogen Chemical class 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 19
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 12
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 9
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 7
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 102100035023 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 4
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241000796463 Melophlus Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 3
- 238000004340 gradient COSY Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-M ornithinate Chemical compound NCCCC(N)C([O-])=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxydodecane-1,1-diyl)bis(phosphonic acid) Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050008996 P2Y purinoceptor 1 Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000008487 fibromuscular dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 2
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 2
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- FOWWVOQYLRGTJZ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=N1 FOWWVOQYLRGTJZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWQCKACYKKSOKK-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWQCKACYKKSOKK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPKWZRKZOAAAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diaminomethylideneamino)ethylsulfanylmethyl]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCSCC(CS)C(O)=O AKPKWZRKZOAAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-7-yl)ethenyl]-6-methylpyran-4-ylidene]propanedinitrile Chemical compound O1C(C)=CC(=C(C#N)C#N)C=C1C=CC1=CC(CCCN2CCC3)=C2C3=C1 ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100394073 Caenorhabditis elegans hil-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000115880 Candidaspongia Species 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 1
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102220602356 DAZ-associated protein 1_F43D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108010085169 Lysine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical group CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006454 cyclopentyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNYKXQYOYYJAU-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamodithioic acid;sodium Chemical compound [Na].CCN(CC)C(S)=S PFNYKXQYOYYJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- VKVCLXDFOQQABP-BYPYZUCNSA-N guanidinoethylmercaptosuccinic acid Chemical compound NC(=N)NCCS[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKVCLXDFOQQABP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AXAVQPASFYJDEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-diaminopentanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCCN AXAVQPASFYJDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- UUZZMWZGAZGXSF-UHFFFAOYSA-N peroxynitric acid Chemical compound OON(=O)=O UUZZMWZGAZGXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 230000009124 positive feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالى باستخدام مركب له الصيغة (I):فى طريقة لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من حالة يكون فيها تثبيط إنزيم U caboxypeptidase مفيدا، ومركبات محددة لها الصيغة (I) وكذلك تركيبات تشتمل على مركب له الصيغة (I) والعوامل المساعدة adjuvant والمواد المخففة diluent والحاملة carrier المقبولةصيدلانيا.
Description
د
مشتقات انابينوبيبتين واستخدامها في علاج حالات يفيد فيها تثبيط إنزيم كربوكسي بيبتيداز U anabaenopeptin derivatives for the treatment of a condition wherein inhibition of carboxypeptidase U is beneficial الوصف الكامل خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالى بمركبات جديدة وأملاحها المقبولة صيدلانياً؛ والتى تثبط إنزيمات basic carboxypeptidases ¢ وبشكل أكثر تحديداً إنزيم carboxypeptidase لآ وبالتالى يمكن هه استخدامها فى الوقاية من وعلاج أمراض يكون فيها تثبيط إنزيم U carboxypeptidase مفيداًء مثل التجلط thrombosis والقابلية المفرطة للتجلط فى الدم والأنسجة hypercoagulability in blood and tissue والتصلب العصيدى atherosclerosis والالتصاقات adhesions وتندب البشرة dermal scarring والسرطان cancer وحالات التليف fibrotic conditions و الأمراض الالتهابية inflammatory diseases وتلك الحالات التى تستفيد من المحافظة على بقاء مستويات bradykinin ض ٠ أو تعزيزها فى الجسم ٠ وفى مظاهر أخرىء يتعلق الاختراع الحالى بمركبات الاختراع التى تستخدم فى العلاج؛ وبعمليات لتحضير تلك المركبات الجديدة؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوى على مركب واحد على الأقل من مركبات الاختراع؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً» كمكون فعال؛
وباستخدام المركبات الفعالة فى تصنيع أدوية للاستخدام فى العلاج كما تم توضيح ذلك عالية. ينتج عن Fibrinolysis سلسلة من التفاعلات الإنزيمية All تؤدى إلى Fibrinolysis Jail Vo بواسطة plasmin . يعتبر تنشيط مولد plasmin العملية المركزية فى Fibrinolysis Jail . ويتم تحقيق عملية انشطار مولد plasmin لإنتاج plasmin بواسطة منشطات مولد plasmin ¢ أو منشط plasmin A ge من نوع النسيج PA) -( أو منشط مولد plasmin من نوع إنزيم
ق85 ا
ا (u- PA) urokinase . يتولد عن انحلال plasmin الأولى لل fibrin وحدات بنائية lysine ذات طرف carboxy والتى تعمل كمواضع ربط عالية الألفة لمولد plasmin . حيث أن مولد dad all plasmin بال fibrin يتم تنشيطه بطريقة أكثر سهولة إلى plasmin مقارنة بمولد al) plasmin « فإن تلك الآلية توفر عملية تنظيم تغذية عكسية موجبة لانحلال Fibrinolysis . © يتمثل أحد المثبطات داخلية Land لانحلال Fibrinolysis فى إنزيم «U carboxypeptidase
.(CPU) ويعرف أيضاً CPU كإنزيم بلازما carboxypeptidase B » ومثبط انحلال 0005 قابل للتنشيط بثرومبين نشط ¢((TAFla) وإنزيم R carboxypeptidase ونشاط إنزيم LE carboxypeptidase للحث. يتم تشكيل CPU أثناء التجلط thrombosis وانحلال Fibrinolysis 4( المادة المنتجة ل CPU الأولى بتأثير إنزيمات Alla للبروتين مثل thrombin
٠ أو معقد thrombin-thrombomodulin complex أو plasmin . يقوم CPU بشطر الأحماض الأمينية القاعدية basic amino acids عند طرف fibrin Lad carboxy-terminal وبالتالى يساعد فقد lysine ذى الطرف (jay carboxy-terminal ثم مواضع ربط lysine لمولد plasmin + على تثبيط انحلال Fibrinolysis . بتثبيط عملية فقد مواضع ربط lysine لمولد Jb plasmin زيادة معدل تكوين plasmin ؛ يتوقع أن تسهل مثبطات carboxypeptidase
. Fibrinolysis الفعالة من U ١٠ إنسزيم Jar aS 2-Mercaptomethyl-3-guanidinoethylthiopropanoic acid يتم إدراج أظهر ذلك المركب تثبيطاً ل J al .carboxypeptidase N .Hendriks, D. et al., Biochemical et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86- 92. .CPU
—_ ¢ —
N carboxypeptidase كمثبط إنزيم Guanidinoethylmercaptosuccinic acid يتم إدراج وأخيراًء أظهر ذلك المركب تثبيطاً ل
CPU, Eaton, D. L., اك al., The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833- 21838. ب ورقم Al ورقم اده" ٠م JA M00. فى الطلبات الدولية رقم CPU ويتم الكشف عن مثبطات °
Lie _ورقم 7/1748 ١/”١_ويتم الكشف عن مستحضرات صيدلانية تحتوى على 17 عن al SH gg. [AVY فى الطلب الدولى رقم thrombin inhibitor ومثبط CPU ويتم الكشف . ١19877 فى الطلب الدولى رقم carboxypeptidase B مثبطات إنزيم بلازما ورقم ٠ 9 21797 ورقم ٠ Y/ ١7858 الدولى رقم «dhl فى TAFIa Olaf عن oe 9 أمتلكت “٠ فى: Cyclic Anabaenopeptin من نوع peptides ويتم الكشف عن
Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 9, pp. 1511-1514 (1995); J. Org. Chem. (1997) 62 6199-6203; Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 33, pp. 5933-5936, (1995); J. Nat. Prod. (1996) 59 570-575; Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 31, pp. 5525-5528, (1997); J. Nat.
Prod. (1997) 60 139-141; Tetrahedron 54 (1998) 6719-6724; Bioorganic & Medicinal vo
Chemistry Letters 9 (1999) 1243-1246; Tetrahedron 36 (2000) 725-733; J. Nat. Prod. (2000) 63 1280-1282; J. Nat. Prod. (2001) 64 No. 8 1053; Tetrahedron 58 (2002) 6863- 6871; and, J. Nat. Prod. (2002) 65 1187-1189. وقد وجد حالياً أن المركبات التى لها الصيغة )1( التالية:
— - 3 1" م قم ١ 0 ٍ R 14 | ا ~~ R N N N 2 T LR ثم 0 X أ 0 0 لام N X 0( / \ R* N TW N ~ R® 3 3ج 0 0 جم أو ملحها أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذلك الملح؛ تكون فعالة بشكل محدد كمثبطات لإنزيم U carboxypeptidase وبالتالى تكون مفيدة كأدوية لعلاج أو الوقاية من حالات يكون تثبيط إنزيم U carboxypeptidase فيها مفيداًء على سبيل المثال فى علاج أو © الوقاية من: التجلط thrombosis و/أو القابلية المفرطة للتجلط فى الدم hypercoagulability و/أو الأنسجة والتصلب العصيدى atherosclerosis والالتصاقات adhesions وتندب البشرة dermal scarring والسرطان cancer وحالات التليف fibrotic conditions والأمراض الالتهابية inflammatory diseases والحالات التى تستفيد من المحافظة على بقاء مستويات bradykinin أو تعزيزها فى جسم ثديى (كالإنسان (De ومقاومة بروتين © وأوجه القصور ٠ الوراثية أو المكتسبة فى مضاد thrombin 111 أو بروتين © أو بروتين 5 أو معامل heparin المشترك 11 و الصدمة الدموية أو الإنتانية circulatory septic shock ؛ و الأجسام المضادة للشحومات الفوسفورية الدوارة circulating antiphospholipid antibodies + و الاعتلال الكيسى المتجانس المفرط hyperhomocysteinemia ؛ وندرة الصفائح الدموية بسبب heparin « وعيوب انحلال Fibrinolysis و الجلطة الوريدية venous thrombosis والانسداد الرئشوى مد pulmonary embolism والجلطة الشريائية Je) arterial thrombosis سبيل المثال فى احتشاء عضلة القلب myocardial infarction الذبحة غير المستقرة unstable angina أو الصدمة المبنية على جلطة thrombosis-based stroke أو جلطة الشرايين المحيطية peripheral arterial ق 7
- -
«(thrombosis و الانسداد الجهازى systemic embolism الذى Lay عادة من الأذين أثناء الرجفان الأذينى atrium during atrial fibrillation من البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة
القلب myocardial infarction عبر الجدارء والوقاية من إعادة Jaw NV و معاودة التضييق (بمعنى؛ التجلط (thrombosis بعد تحلل الجلطة thrombolysis ؛ و التدخل اللمعى
© عن طريق الجلد percutaneous trans-luminal intervention (PTI) و عمليات التحويلة الأبهرية الإكليلية coronary bypass ؛ ومنع إعادة التجلط thrombosis بعد العمليات الجراحية الدقيقة وجراحة الأوعية بوجه عام؛ والتجلط thrombosis المنتشر داخل الأوعية بسبب bacteria
أو جرح متعدد أو التسمم أو أى آلية أخرى؛ وعلاج باستخدام fibrinolytic عندما يكون الدم ملامساً لأسطح خارجية فى الجسم؛ مثل رقع الأوعية vascular grafts أو قوالب الأوعية
vascular stents) - أو قشطرات الأوعية vascular catheters أو صمامات تعويضية ميكانيكية أو mechanical and biological prosthetic valves dua sl su أو أى أجهزة طبية أخرى. وعلاج fibrinolytic عندما يكون pall ملامساً لأجهزة طبية خارج الجسم؛ مثلما يحدث أشاء جراحة أوعية القلب باستخدام جهاز قلبى رئوى أو أثناء ديلزة الدم؛ والوقاية من تقدم التصلب العصيدى atherosclerosis و/أو رفض الأعضاء المغروسة فى مرضى يخضعون لغرس celiac] على
Male وأى حالة يكون فيها التليف ٠ سبيل المثال غرس الكلية؛ وتثبيط نضج وتقدم الأورام ١ أو مرض تليف الرئة cystic fibrosis مشتركاً (على سبيل المثال التليف الحويصلى chronic obstructive pulmonary الالتهاب الرئوى الاتسدادي المزمن Jie pulmonary fibrotic
adult respiratory distress syndrome متلازمة ضيق التنفس عند البالغين disease (COPD) أو مرض رئة ليفى fibromuscular dysplasia تنسج ليفى عضلى Ja (ARDS)
fibrotic lung disease ¥. أو رواسب الفبرين fibrin deposits فى العين أثتاء جراحة العيون «(opthalmic surgery والالتهابات inflammation (مثل الربو asthma أو التهاب المفاصل
arthritis ورم بطانة الرحم J endometriosis مرض الأمعاء الالتهابى inflammatory bowel أو الصدفية psoriasis أو التهاب الجلد الاستشرائى atopic dermatitis (« وأمراض ضمور الأعصاب (Fi neurodegenerative الزهايمر Alzheimers وباركنسون Parkinsons أو الحالات المعروفة بالاستفادة من المحافظة على بقاء أو تعزيز مستويات bradykinin (مثل oo ارتفاع الضغط hypertension أو الذبحة angina أو فشل القلب heart failure أو ارتفاع الضغط الرئوى pulmonary hypertension أو فشل الرئة renal failure أو الفشل العضوى organ failure ). وصف عام للاختراع بالتالى؛ يوفر الاختراع الحالى استخدام مركب له الصيغة ([) التالية:- iE 0 م ثم امج مدن RS R™ R ب 1 N p2 ل R 1 5 R' 0 0 لاج N X 0 ; \ قب N N 4 R / R R® 1 3 1 0 ١١ حيث: X هى و(011)) (CH)m Y « و« كل منهما على حدة تكون ١ أو 7 أو © أو ؛ أو © أو ؛ بشرط أن مجموع « + « لا يزيد عن 6؛ 7 هى رابطة أو SOP JO أو 5-5؛ ايض
د اج تكون CO, RY” أو ممائل فراغى carboxylic acid مقل S(0); NHR! أر S(0),0H أر OH كلعم PO ار متتتقعم B(OR"), § PO أر PO (R") NH, J PO (R") OH أو tetrazole ¢ R? و83 و81 و85 و85 كل منها على حدة تكون hydrogen أو alkyl Ci (به استبدال م اختيارى hydroxy J halogen أو cyano أو SH أو 5)0(:11 أو من S(O)q (alkyl أو OC )0( ) alkyl C14) أو CF; أن بن alkoxy أو OCF; أو COOH أو CONH, أو CONH ) alkyl Ci.) أى NH; أى (NHCNH (NH;) sf «CNH (NH;) أر cycloalkyl C3 alkyl (Cis) (حيث حلقة cycloalkyl يكون بها استبدال اختيارى halogen أن hydroxy أو cyano أر م sl CFs 5 alkyl من alkoxy أو NH, § OCF; أى (NH;) o CNH (NH;) (NHCNH ٠ أو مجموعة حلقية غير متجانسة Cua) alkyl (Ca) أن حلقة المجموعة الحلقية غير المتجانسة يكون بها استبدال اختيارى halogen أو hydroxy أو cyano أو مر alkyl أو Ck; أن alkoxy Cia أرى sl NH, § OCF; (يتتت) CNH أر ((NHCNH (NH;) أى Cl1-) phenyl Cua) alkyl (4 أن حلقة phenyl يكون بها استبدال اختيارى hydroxy halogen أو cyano أرب of CF; 5 alkyl بن OCF; 4 alkoxy أى NH; أى CNH (NH,) أر (NH;) مد ((NHCNH أى alkyl (C1 -4) heteroaryl (حيث أن حلقة heteroaryl يكون بها استبدال اختيارى halogen أو hydroxy أو cyano أو بن alkyl أو CF; أو alkoxy C4 أو OCF; «(NHCNH (NH,) sl CNH (NH;) sf NH, Jf م وو كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو 7؛ AAR
_q-
¢ alkyl أر بن H ولع و"لع وال ولج ول كل منها على حدة تكون RES RT
R™ هى H § بن اله 6 و
« alkyl هى 11 أر مه RY
أو ملح أو ذوابة من ذلك مقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذلك الملح؛ بطريقة لتصنيع دواء لعلاج
أو الوقاية من حالات يكون تثبيط إنزيم led U carboxypeptidase مفيداًء على سبيل المثال
فى علاج أو_الوقاية من: التجلط thrombosis و/أو_القابلية المفرطة للتجلط فى الدم
hypercoagulability و/أو الأنسجة والتصلب العصيدى atherosclerosis والالتصاقات
adhesions وتندب البشرة dermal scarring والسرطان cancer وحالات التليف
fibrotic conditions والأمراض الالتهابية inflammatory diseases والحالات التى تستفيد من ٠ المحافظة على بقاء مستويات bradykinin أو تعزيزها فى جسم ثديى (كالإنسان مثلاً) ومقاومة
بروتين © وأوجه القصور الوراثية أو المكتسبة فى مضاد II thrombin أو بروتين © أو
بروتين 5 أو معامل heparin المشترك I والصدمة الدموية أو الإنتانية septic shock
circulating antiphospholipid والأجسام المضادة للشحومات الفوسفورية الدوارة « circulatory
antibodies + والاعتلال الكيسى المتجانس المفرط hyperhomocysteinemia ؛ وندرة الصفائح ١ الدموية بسبب heparin ¢ وعيوب 1760017818 والجلطة الوريدية venous thrombosis
والانسداد الرئوى pulmonary embolism والجلطة الشريانية arterial thrombosis (على سبيل
المثال فى احتشاء عضلة القلب myocardial infarction أو الذبحة غير المستقرة unstable
angina أو الصدمة المبنية على جلطة thrombosis-based stroke أو جلطة الشرايين المحيطية
peripheral arterial thrombosis (« والانسداد الجهازى الذى sale Lay من الأذين أثناء الرجفان الأذينى أو من البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة القلب myocardial infarction عبر الجدارء
Cy. - والوقاية من sale) الانسداد و معاودة التضييق restenosis (بمعنى؛ التجلط (thrombosis بعد تحلل الجلطة thrombolysis ¢ والتدخل اللمعى عن طريق الجلد percutaneous trans-luminal (PTI) intervention وعمليات التحويلة الأبهرية الإكليلية coronary bypass ؛ ومنع sale} thrombosis Jalal بعد العمليات الجراحية الدقيقة وجراحة الأوعية بوجه عام؛ والتجلط pind) thrombosis داخل الأوعية بسبب البكتيريا أو جرح متعدد أو التسمم أو أى آلية أخرى؛ وعلاج من Lexie fibrinolytic يكون الدم ملامساً لأسطح خارجية فى الجسم؛ مثل رقع الأوعية vascular grafts أو قوالب الأوعية vascular stents أو قثطرات الأوعية vascular catheters صمامات تعويضية ميكانيكية أو بيولوجية mechanical and biological prosthetic valves أو أى أجهزة طبية أخرى؛ وعلاج fibrinolytic عندما يكون الدم ملامساً لأجهزة طبية خارج الجسم؛ ٠ مثما يحدث أثناء جراحة de ff القلب باستخدام جهاز قلبى رئوى أو أثناء ديلزة الدم؛ والوقاية من تقدم التصلب العصيدى atherosclerosis و/أو رفض الأعضاء المغروسة فى مرضى يخضعون لغرس أعضاء؛ على سبيل المثال غرس الكلية؛ وتثبيط نضج وتقدم الأورام؛ وأى حالة يكون فيها alll عامل مشترك Jud Jun Je) التليف الحويصلى cystic fibrosis أو مرض تليف الرئة aN! Jw pulmonary fibrotic الرئوى الانسدادي المزمن chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ١٠٠ أو متلازمة ضيق التنفس عند البالغين adult respiratory distress syndrome (ARDS) أو Ja تتسج ليفى عضلى fibromuscular dysplasia أو مرض رئة ليفى fibrotic lung disease أو رواسب fibrin العين أثناء جراحة العيون)؛ والالتهابات inflammation (مثل الربو asthma أو التهاب المفاصل أو ورم بطانة الرحم 05 أو مرض الأمعاء الالتهابى inflammatory bowel diseases Y. أو الصدفية psoriasis أو التهاب الجلد الاستشرائى atopic dermatitis (« وأمراض ضمور Alzheimers ala 3) Ju neurodegenerative lacy) و باركنسون
١١ - - Parkinsons + أو الحالات المعروفة بالاستفادة من المحافظة على بقاء أو تعزيز مستويات Ji) bradykinin ارتفاع الضغط hypertension أو الذبحة angina أو فشل القلب heart failure أو ارتفاع الضغط الرئوى pulmonary hypertension أو فشل الرئة renal failure أو الفشل العضوى organ failure ). 0 وفى سياق الاختراع الحالى؛ يحتوى التعبير "علج therapy " على "الوقاية prophylaxis " ما لم تتم الإشارة بشكل محدد إلى خلاف ذلك. ويجب فهم التعبيرين "علاجى Ji J 5" therapeutic علاجى lh " therapeutically لذلك. وفى أحد المظاهر المحددة يوفر الاختراع الحالى استخدام مركب له الصيغة (1)؛ كما تم وصف ذلك هنا فى هذه الوثيقة؛ فى طريقة لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من التجلط thrombosis و/أو ٠ القابلية المفرطة للتجلط فى الدم hypercoagulability و/أو الأنسجة أو حالات التليف fibrotic conditions أو الأمراض الالتهابية inflammatory أو الحالات Al تفيد فيها المحافظطة على بقاء أو تعزيز مستويات bradykinin فى جسم ثدى (كالإنسان مثلاً). وفى مظهر آخرء؛ يوفر الاختراع الحالى استخدام مركب له الصيغة (1)؛ كما تم وصف ذلك هنا فى هذه (ARE) فى طريقة لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من التجلط thrombosis و/أو القابلية ٠١ المفرطة للتجلط فى الدم hypercoagulability و/أو الأنسجة؛ أو التصلب العصيدى atherosclerosis أو حالات التليف fibrotic conditions أو الحالات التى تفيد فيها المحافظطة على بقاء أو تعزيز مستويات bradykinin فى جسم ثدى (كالإنسان مثلاً)؛ على سبيل المثال دواء لعلاج أو الوقاية من التجلط thrombosis و/أو القابلية المفرطة للتجلط فى الدم hypercoagulability و/أو الأنسجة. ْ 7
ومخاليطها بكل النسب . ويتضمن مجال الاختراع الحالى كل من المتشاكلات النقية والمخاليط الراسيمية والمخاليط المتساوية وغير المتساوية لاثنين من المتشاكلات. ويجب أيضاً إدراك أن كل صور مزدوجات التجاسم الممكنة تدخل ضمن مجال الاختراع. oo ويمكن أن تكون مركبات الصيغة )1( فى صورة ملح. وتحتوى الأملاح المناسبة على أملاح إضافة حمضية مثل : hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, diacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate. تحتوى أيضاً الأملاح على أملاح فلزية metal salts ؛ Jie ملح فلز قلوى alkali metal salt (على vo سبيل المثال ملح sodium أو (potassium أو ملح فلز أقلاء أرضية alkaline earth metal salt (على سبيل المثال magnesium أر (calcium يشير التعبير 1-4 alkyl C إلى alkyl ic gana مستقيمة أو متفرعة بها من ١ إلى { ذرات كربون فى السلسلة. تحتوى أمثلة alkyl على : methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl. ١ يشير التعبير alkoxy Cig إلى مجموعة alkyl -0؛ حيث يكون alkyl عبارة عن سلسلة مستقيمة أو متفرعة وتحتوى أمثلة ذلك على ethoxy 5 methoxy . ويحتوى halogen على fluoro و chloro و bromo و iodo (ولكن يفضل chloro sl fluoro أو bromo ( . ايض
يتمثل «cycloalkyl على سبيل المثال؛ فى cyclopentyl cyclopropyl أر .cyclohexyl يشير التعبير مجموعة حلقية غير متجانسة إلى حلقة غير عطرية تحتوى على كربون وذرة واحدة على الأقل (ذرة واحدة أو ذرتين (ie يتم اختيارها من nitrogen أو oxygen أو sulphur . وتكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل المثال عبارة عن pymrolidinyl ° أو أو piperazinyl أو morpholinyl . يشير التعبير heteroaryl إلى نظام حلقى عطرى Je) سبيل المثال أحادى الحلقة أو شائى الحلقة) يحتوى على كربون وذرة واحدة على الأقل (ذرة واحدة أو ذرتين مثلا) يتم اختيارها من nitrogen أو oxygen أو sulphur . ويتمثل heteroaryl ¢ على سبيل المثال فى : furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, isothiazole, oxadiazole, furazan, [1,2,3]-triazole, [1,2,4]-triazole, thiadiazole, pyridine, \ pyridazine, pyrimidine, pyrazine, indole or naphthyridine. ويتمثل alkyl phenyl « على سبيل المثال فى .1-phenyleth-2-yl sf benzyl ويتمثل «Cycloalkylalkyl على سبيل المثال فى .cyclohexylmethyl «Heteroalkylalkyl uals على سبيل المثال فى .indol-3-ylmethyl ١ وتتمثل مجموعة حلقية غير متجانسة alkyl ¢ على سبيل المثال فى .piperidin-1-ylmethyl
— \ ¢ —
R 11 RS 0 أ 2 1 | R
R N ل N | R 14
N N 2
X 0 تم T + R أ 0 0 تاج
N X
/ 0 مز N N
R* i ~~ 8 0 rR 5 \ R "م O حيث: «(CHp)g تكون X
COR" تكون R! أو CNH (NH) أو NH, ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب alkyl Cg تكون 8# ©
NHCNH J CNH تتا of استدال بس يتللا 43 cycloalkyl أر من NHCNH (وتتت واحدة على الأقل. أو nitrogen أو مجموعة حلقية غير متجانسة تحتوى على ذرة (NH)
CNH § NH; بها استبدال ب nitrogen مجموعة حلقية غير متجانسة لا تحتوى على ذرة
NHCNH أو CNH (NH) of NH; به استبدال ب heteroaryl أو <(NHCNH (NH) ولتم أى heteroaryl أى <NHCNH (NH) § CNH (NH,) أى NH, به استبدال ب phenyl J «(NH ٠ (C14) phenyl sl (NHCNH (NHp) أرى CNH (NH) sf NH; به استبدال ب alkyl (C1-4) (Ci) cycloalkyl من § <NHCNH (NH) sl CNH (NH) of NH, به استبدال ب alkyl ويكون بالحلقات السابقة <NHCNH (NH) أو CNH (NH,) به استبدال ب و1011 أو alkyl alkyl أر ب cyano J hydroxy أى halogen : استبدال اختيارى أيضاً بواحد أو أكثر مما يلى «OCF; § alkoxy ار بن CF; § ٠ 8ق
— اج \ _ واحدة من 83 و85 و85 و85 بشكل مستقل تكون hydrogen أو alkyl (C14) heteroaryl Cus) يكون بحلقة Jan ul heteroaryl اختيارى halogen أو hydroxy أو cyano أو من of CF; J alkyl بن OCF; J alkoxy أى NH, أى «(NHCNH (NH;) § CNH (NH,) وتكون الأخرى بشكل مستقل hydrogen 0 م alkyl (به استبدال اختيارى halogen أو cyano J hydroxy ٠ أر S(O)q ) alkyl Cig) of S(O)sH of SH أى OC (0) ) alkyl Ciq) أر CF; § بن OCF; 4 alkoxy أو COOH أو CONH ( alkyl Ci) 3 CONH, أى NH; أو «CNH (NH) أو ((NHCNH (NH;) أو مجموعة حلقية غير متجانسة alkyl (Cra) (حيث يكون بحلقة المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال اختيارى halogen أو hydroxy أو cyano أن مف alkyl 4 يض § مره CNH (NH;) J NH, J OCF; J alkoxy أى (NH;) «(NHCNH ٠ أو alkyl (C1-4) phenyl (حيث يكون بحلقة phenyl استبدال اختيارى halogen أو hydroxy أو cyano أو alkyl C4 أو CF; أو ب alkoxy أو OCF; أو NH, أو (NH) CNH أر alkyl (C1-4) heteroaryl J «(NHCNH (NH,) (حيث يكون بحلقة heteroaryl استبدال اختيارى cyano J hydroxy s halogen أو CF; 4 alkyl C14 أو بن alkoxy أو OCF; أى CNH (NH;) ىأ NH, أر «(NHCNH (NH;) Vo م وو كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو oY تج وق RO, ولع والع و ل و82 كل منها على حدة تكون H أر calkyl Cia RM تكون H أو ب sealkyl كاج تكون H أر alkyl C14 ¢ أو ملح أو ذوابة من ذلك مقبولة Li aga أو ذوابة من ذلك الملح؛ ق 1
_— 1" 3 — فى مظهر آخر يوفر الاختراع Mall مركب له الصيغة )1( التالية:- oO R'2 i" كم R" R 14 | | 5 R ب 1 اب“ 2 / > ّ I R ٍ 0 أ 0 0 تاج N X )0( / \ 8 لأ N 4 rR 3 1 R 0 4 O "م حيث:- الج تكون «CO,R” ٠ 82 تكون مر alkyl 53 سلسلة مستقيمة به استبدال عند الطرف ب NH; أو CNH (NH) أو <(NHCNH (NH,) أو CH (CH;) CH, CH; Jw) alkyl C4 أو (CH; CH (CHs), أو : aminopyridinyl)methyl (على سبيل المثال (6-aminopyridin-3-yl)methyl) « واحدة من 83 و85 تكون (indol-3-yl)CH, بها استبدال اختيارى halo أو hydroxy « والأخرى تكون benzyl (به استبدال اختيارى ب halo أو hydroxy ( أو alkyl C4 (مثل CH (CHy) ٠ بثلى يتن «(CH, CH (CH3), sl أو RY, R’ كل منهما تكون methyl ¢ RSH 5 كل على حدة تكون alkyl Cp (على سبيل المثال of CH; يريتته) CH أو CH (CH3)CH, CH; أر «(CH, CH (CH;), RS, R’ وتج و 1 R! وخاج RY RP, تكون «H Yyis§
— \ Vv — "لي تكون بن «alkyl تاج تكون 11 أر بن alkyl . وفى مظهر Al يوفر الاخترا 4 الحالى مركبا له الصيغة )0 ويتميز بال chirality الموضحة فيما يلى: 13 R' 2 R®
R%. _N No X————N 0 م hil . لي © ars
R'— N 0
R® ما بن 0 2 N ~~ R® 1_~N J 2
R N 'R*
RS I 0 o فى أحد مظاهر الاختراع X تكون (CHp)s وفى مظهر آخر للاختراع 8 تكون COR" حيث "ال تكون 11 sf مر alkyl (على سبيل .( methyl Judd وفى مظهر آخر 82 تكون alkyl Crp ذو سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب NHp أو ٠٠ (يتتتة alkyl C4 s {NHCNH (NH) § CNH (مصقل CH (CH3) CH; CH; أر CH, CH ((CH3), أو (aminopyridinyl)methyl (على سبيل المثال (6-aminopyridin-3-yhmethyl) وفى CH, 4 CH (CH) CH, CH; أر iso-propyl Ji) alkyl Cis تكون R? مظهر آخر للاختراع «(CH (CHa), أو benzyl م alkyl 53 سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب .1011 أو روتتتم CNH أى (NHCNH (NH,) أر (6-aminopyridin-3-yl)methyl وفى مظهر آخر 82 ق4 7
— \ A —
تكون alkyl Crp ذو سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب NHy أو CNH (NHy) أو (NHCNH (NH.) أى .(6-aminopyridin-3-yl)methyl وفى مظهر آخر أيضا للاختراع 83 تكون indolyl CH2 (حيث يكون indolyl استبدال اختيارى بواحد أو أكثر من:
halogen ٠ (على سبيل المثال chloro أو bromo ( أو hydroxy ) وبر alkyl أو benzyl (به استبدال اختيارى halogen (على سبيل المثال bromo ( أو hydroxy ). وفى مظهر Al للاختراع 1 تكون 0112 indolyl (حيث يكون بال indolyl استبدال اختيارى بواحد أو أكثر من: halogen (على سبيل المثقال chloro أو bromo ( أو hydroxy )؛ وم alkyl (مثل CH, CH; sl methyl, iso-propyl (يل0) CH أر CH, CH (CHs), أو
.) hydroxy أو ) bromo سبيل المثال le) halogen (به استبدال اختيارى benzyl ٠ methyl, iso-propyl (مثل alkyl Ci. للاختراع 18 و15 كل على حدة تكون Al وفى مظهر .CH, CH (CHs), أ CH (CH3) CH, CH; أ H و85 و18 و80 و82 و83 و84 كلها عبارة عن RT وفى مظهر آخر للاختراع؛ (methyl سبيل المثال Je) alkyl 01-4 وفى مظهر آخر أيضاً للاختراع "!18 تكون
10 وفى مظهر آخر Lad يوفر الاختراع مركباً له الصيغة )1( والذى يتمثل فى المركب ١ أو ؟ أو أو de © أو ١ أو 7 أو + أو 4 أو ٠١ أو ١١ أو ١١“ أو ٠“ أو ٠١ dre أو ٠١ أو ملحها أو ذوابة منها مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة من ملحها المقبول صيدلانياً.
ايض
ويمكن تحضير مركبات الاختراع الحالى بطرق معروفة فى الفن أو مشابهة للطرق الواردة فى المثالين )9( )€£ ( . ويجب إدراك أنه عند مواعمة الطرق التى وردت فيما سبق نشره بخصوص هذا الموضوع أو ما ورد منها فى المثالين )7( و(؛) حيث يمكن أن تحتاج المجموعات الوظيفية للمركبات الوسيطة © إلى الحماية باستخدام مجموعات حامية. وتحتوى المجموعات الوظيفية المفضلة للحماية على hydroxy و carboxylate ومجموعات amino . وتحتوى مجموعات الحماية المناسبة من : trialkylsilyl or diarylalkyl-silyl على سبيل المثال : tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl), tetrahydropyranyl, tert- butyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl and 4-methoxybenzyl. ٠ 0 . وتحتوى مجموعات الحماية المناسبة من carboxylate على : allyl, ethyl, tert-butyl and benzyl esters وتحتوى المجموعات الحامية المناسبة من amino على : tert-butyloxycarbonyl, 2,4,6-trimethoxybenzy! and benzyloxycarbonyl . ALS وصف استخدام المجموعات الحامية فى : .T.W.
Greene & P.G.
M.
Wutz, Wiley- Interscience (1999) ويمكن أن تكون المجموعة ٠١ - الحامية أيضاً le 3 عن resin or a 2-chorotrityl chloride resin Jie polymer resin . وبشكل بديل؛ يمكن عزل مركب له الصيغة (1) عن المصادر الطبيعية باستخدام الطريقة الواردة فى المثال )١( أو (Y) قا
ويمكن أن تتحد أيضاً مركبات الاختراع و/أو يتم إعطاؤها بالاشتراك مع أى عامل مضاد للتجلط بآلية تأثير مختلفة؛ مثل عامل مضاد للتجلط (على سبيل المثال مضاد فيتامين 16 أو heparin غير مجزاً أو منخفض الوزن الجزيئى؛ أو شظايا heparin تخليقية Jia fondaparinux أو مقط thrombin inhibitor أو مثبط عامل Xa أو أى مثبط عامل/ إنزيم 0 تجلط pal أو عامل تجلط نتاج عودة الاتحاد الجينى Jie بروتين © المنشط البشرى نتاج عودة الاتحاد الجينى) أو عامل مضاد للصفائح الدموية (مثل : acetylsalicylic acid, dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel أو أى مضاد مستقبل Al ADP P2Y12 Jud] أو «[P2Y1 أو مثبط مستقبل thromboxane و/أو إنزيم synthetase أو مضاد مستقبل fibrinogen أو مثبط محاكى prostacyclin أو حر .(phosphodiesterase ٠ ويمكن أن تتحد Lad مركبات الاختراع الحالى و/أو تعطى بالاشتراك مع عوامل تحلل Jie thrombolytics منشط plasmin وجين نسيجى (طبيعى أو نتاج عودة الاتحاد الجينى أو معدل) ¢ وإنزيم streptokinase وإنزيم urokinase وإنزيم prourokinase ومعقد منشط إنزيم plasminogen-streptokinase معالج بمجموعة complex (APSAC) ومنشطات plasminogen غدة لعابية؛ وما شابه ذلك؛ فى علاج التجلط thrombosis ؛ وبشكل محدد احتشاء Vo عضلة القلب myocardial infarction والسكتة بسبب فقر الدم ischaemic stroke والاحتباس الرئوى الجسيم .massive pulmonary embolism وبالتالى؛ فى مظهر آخرء يوفر الاختراع الحالى توليفة (مندمجة و/أو تعطى بالاشتراك) من مركب له الصيغة (1)؛ حيث X تكون م(0112) Cus (CH) Y © و« كل منهما على حدة تكون ١ أو ؟ أو “ أو ؛ أو dha do لا يزيد مجموع « + « عن A 7 تكون رابطة أو 0 79 أو «S(O)p أو (SS و21 تكون CORY أو OH Ja carboxylic acid isostere ;)0( 5 أو 5 ق8 7
_ Y \ —
PO § PO تاه كلع B(OR'), أر PO (OR) NH, § PO (OR) OH J (0), NHR'®
Cis أو hydrogen وتزركع كل على حدة RY, وتع R? وتكون tetrazole أو 0 5 NH,
C6) أو S(O%:H أو SH أو cyano si hydroxy أو halogen اختيارى Jag ul 43) alkyl أو COOH أو OCF; أو alkoxy ين sl CF; أو OC (0) (alkyl C14) أن S(O)q ( alkyl أر من (NHCNH (NH) s «CNH (NH;) sl NH; 5 CONH ( alkyl Ci¢) أر CONH, ٠ أو halogen يكون بها استبدال اختيارى cycloalkyl (حيث حلقة alkyl (Cia) cycloalkyl (NH) أو NH, أو OCF; أو alkoxy Cj4 أو CF3 أو alkyl C4 أو cyano أو hydroxy (حيث أن حلقة alkyl (Cia) أو مجموعة حلقية غير متجانسة (NHCNH (NH) أو CNH cyano أو hydroxy أو halogen المجموعة الحلقية غير المتجانسة يكون بها استبدال اختيارى (NH) أى CNH (NH,) أى NH, sf OCF; 4 alkoxy يض أى من J alkyl أي من ٠ يكون بها استبدال اختيارى phenyl أن حلقة Cua) alkyl (C1-4) phenyl 5 ((NHCNH
NH, أو OCF; أو alkoxy C4 أو CF; أو alkyl أو بر cyano أو hydroxy أو halogen (حيث أن حلقة alkyl (C1-4) heteroaryl sl «((NHCNH (NH) sl CNH (NH) J أو alkyl Ci4 أو cyano أو hydroxy أو halogen يكون بها استبدال اختيارى heteroaryl مد CF; أو «(NHCNH (NH;) sf CNH (NH,) sl NH, J OCF; 4 alkoxy Ci4 م وو كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو "؛ 'yRYSR SRE RT اج وا وا كل منها على حدة تكون 11 أو مر alkyl ؛ RM تكون gcalkyl Cry J H RY تكون H أر بن alkyl ¢ ق 7
— إل أو ملح أو ذوابة من ذلك مقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذلك الملح؛ وعامل مضاد للتجلط بآلية تأثير مختلفة؛ Jie عامل مضاد للتجلط (على سبيل المثال مضاد فيتامين heparin K غير مجزأ أو منخفض الوزن الجزيئى؛ أو شظايا heparin تخليقية fondaparinux Ji أو hie thrombin inhibitor أو مثبط عامل Xa أو أى مثبط [dele إنزيم تجلط «al أو عامل تجلط 0 نتاج sae الاتحاد الجينى Jie بروتين © المنشط البشرى نتاج عودة الاتحاد الجينى) أو عامل مضاد للصفائح الدموية acetylsalicylic acid, dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel Jia) أو أى مضاد مستقبل ADP آخر Ju] 727712 أو [P2Y1 أو مثبط مستقبل thromboxane receptor و/أو 22 synthetase « أو مضاد مستقبل fibrinogen أو مثبط محاكى prostacyclin أو إنزيم phosphodiesterase )؛ أو عامل حال للتجلط Jie منشط plasmin و جين نسيجى ٠ (طبيعى أو نتاج عودة الاتحاد الجينى أو معدل)؛ وإنزيم streptokinase وإنزيم iodo كيناز وإنزيم prourokinase ومعقد منشط إنزيم plasminogen-streptokinase معالج بمجموعة (APSAC) ومنشطات plasminogen غدة لعابية. يجب أن تتميز مركبات الاختراع بإنتقائية إنزيم U carboxypeptidase مقارنة بإنزيم N carboxypeptidase بنسبة أكبر من 100 Seo) سبيل المثال أكبر من :٠٠١ ١؛ باستخدام ١ _الاختبار الذى يتم وصفه لاحقاً.
وتم تقدير التأثير التثبيطى لمركبات الاختراع الحالى باستخدام الاختبار الذى تم وصفه فى: Dirk Hendriks, Simon Scharpé and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 and Wei Wang, Dirk F.
Hendriks, Simon S.
Scharpé, The Journal of Biological ;)1985( Chemistry, 269, 15937-15944 (1994),
— 7 7 _
باستخدام تركيز ركيزة يبلغ ؛ ملى مولار.
ويوفر الاختراع أيضاً طريقة لعلاج Alls يفيد فيها تثبيط إنزيم U carboxypeptidase فى ثديى
يعانى من أو معرض للحالة المذكورة؛ وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء التديى كمية فعالة
علاجياً من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذلك
م الملح؛ كما تم تحديد ذلك من قبل فى هذه الوثيقة.
بالنسبة للاستخدامات الدوائية المذكورة سابقاً سوف تتغير الجرعة المعطاة باختلاف المركب
المستخدم وبناء على طريقة الإعطاء والعلاج المطلوب والاضطراب قيد المعالجة.
ويمكن استخدام المركبات التى لها الصيغة )1( وأملاحها وذواباتها المقبولة صيدلانياً أو ذواب
تلك الأملاح الخاصة بها بمفردها ولكن بوجه عام يتم إعطاؤها فى صورة تركيبة صيدلانية تضم ٠ .مركب الصيغة )1( أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح (المكون الفعال) إلى جانب مادة
مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. وبناء على طريقة الإعطاء سوف تشتمل التركيبة
الصيدلانية؛ على سبيل المثال؛ على كمية تتراوح من ٠,٠9 إلى AN بالوزن A) مثوية
بالوزن)؛ على سبيل المثال من ١,05 إلى 785 بالوزن؛ أو مثلاً من ١.١ إلى 770 بالوزن؛
كنسبة تتراوح من ١,١ إلى 78٠ بالوزن؛ من المكون الفعال؛ علماً بأن النسب المئوية بالوزن ve تبنى على الوزن الكلى للتركيبة.
وبالتالى؛ يوفر الاختراع الحالى Lad تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (() أو
ملحه أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياًء أو ذوابة من ذلك الملح؛ كما تم تحديد ذلك من قبل فى هذه
الوثيقة بالاشتراك مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً.
ا
ويوفر الاختراع أيضاً عملية لتحضير تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع؛ وتشتمل تلك العملية على خلط مركب له الصيغة (1) أو dale أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذلك الملح؛ كما تم تحديد ذلك سابقاً فى هذه الوثيقة؛ مع Bale مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ويشتمل أيضاً الاختراع على مشتقات مركبات الصيغة Al (I) لها الفعالية البيولوجية LS jal © الصيغة of) مثل of gall المنتجة للعقاقير. وتتمثل of gall المنتجة للعقاقير؛ على سبيل المثال فى: methyl, (pivaloyloxy)methyl esters and [(ethoxycarbonyl)oxy]methyl esters ل carboxylic acids . الأمثلة التالية توضح الاختراع. الوصف التفصيلى ye مثال :)١( يصف ذلك المثال عزل المركبات من ) ١ إلى ( ٠١ ( إجراءات تجريبية عامة: تم ترشيح الماء بطريقة Milli-Q بينما فى Alla كل المذيبات solvents الأخرى المستخدمة تم استخدام 00015017 وتم استخدام عمود YMC أساسى C18 © ميكرو مولارء YV,Y مم Vou X Vo مم وتم استخدام عمود 1315 Hypersil 018 © ميكرو مولارء ١٠9١ X 7١,١ مموذلك ل HPLC التحضيرى . وثم تسجيل أطياف NMR على مقياس أطياف NMR من نو 2 ٠٠١ Varian Inova أو ٠٠ 1/117 . تمت إذابة العينات فى de-DMSO وتم حساب الإزاحات الكيميائية بالنسبة لقمة المذيب °C 39.5 ppm) و2.49 8 111 01450). وتم قياس أطياف الكتلة
_ Y مج
على 11 Fisons VG Platform باستخدام طريقة التأين بالرش الكهربى الموجب. وكان مذيب التصفية التتابعية خليط من acetonitrile وماء 786 عند [de ١٠ دقيقة. : مادة حيوانية تم تجميع الأسفنج (Melophlus sp.) بواسطة غطاس (Ribbon Reef NOS «SCUBA استراليا
وثم due gla مستند )04 3191 (G فى متحف Queensland Museum, Brisbane, Australia الاستخلاص والعزل: تم بشكل شامل استخلاص عينة أرضية مجففة مجمدة من أسفنج VY A) Melophlus sp جم) مجمعة من Ribbon Reef No.5 فى أقصى شمال Queensland, Australia ؛ باستخدام methanol .)7١( تم تبخير المذيب للحصول على مادة متبقية بنية قاتمة YA) جم). وأعيد ذوبان المادة
٠ المتبقية فى خليط من (Je Yo) EtOAc وماء (Jo ١( وتم فصلها بواسطة كروماتوجراف تقطير فى الاتجاه العكسى باستخدام ماء كطور ثابت وبالتدرج من EtOAc إلى butanol كطور متحرك عند © مل/ دقيقة. وتم تجميع أجزاء الدقيقتين وتم تحليل كل جزء ثانية بمقياس أطياف كتلى بالرش الكهربائى. وتم تجميع الأجزاء المتشابهة للحصول على 0 أجزاء. وتم فصل الجزء ٠٠١ 7 مجم) بكروماتوجراف تجزئة بالطرد المركزى Sanki CPC) طريقة الهبوط) باستخدام
١ خليط مذيب ثلاثى (A VY :77( 11:0 [MeOH /CHCL; مع الطور الأقل كطور ثابت. وتم استخدام معدل تدفق يبلغ 7 مل/ دقيقة وتم تجميع أجزاء الدقيقتين لمدة Te دقيقة. تم تحليل كل جزء ثانية بمقياس أطياف كتلى بالرش الكهربائى موجب وتم دمج الأجزاء المتشابهة. وتم دمج الأجزاء ٠١٠١ -4١ للحصول على مركب غير نقى 7 VA) مجم) وتم دمج الأجزاء -٠١١١
و ٠ للحصول على مركب غير نقى ١7,4( ١ مجم). وتمت تجزئة كل جزء ببتيد غير نقى للمركبين ١ و7 بين TFA مائى (71) 5 hexane . احتوت الطبقات المائية من كل جزء على مركب BY )4,0 مجم) ومركب ١ نقى ١١,5( مجم). وتم دمج الأجزاء ١ و و؛ من فصل DCCC الأصلى مع الأجزاء المتبقية من ٠ .فصل CPC ويعاد امتصاصها على 18© )¥ جم). وتم أيضاً فصل الأجزاء التى أعيد امتصاصها بواسطة: 018 805 C18 HPLC hypersil (© ميكرو مولار؛ ٠١ مم (ae 150 X باستخدام methanol [ele بالتدرج من ماء يحتوى على TFA 7١ إلى methanol يحتوى على TFA 7١ عند ٠١ مل/ دقيقة لمدة ٠١ دقيقة. وتم تجميع أجزاء الدقيقة الواحدة وتم تحليل كل الأجزاء ule أطياف كتلى بالرش الكهربائى. وتم دمج الأجزاء المتشابهة. الأجزاء oA =o ٠ تحتوى على peptides تتعلق بالمركبين ١ و"؛ تم دمجها (جزء (A 15 مجم). وتمت بعد ذلك تنقية ja الببتيد المذكور A بواسطة RP HPLC على عمود أساس C18 «YMC © ميكرو Yo «Vga مم cae 104 X وتتم التصفية التتابعية باستخدام 7996 ela (يحتوى على (TFA 7١ و7795 MeCN (يحتوى على (TFA 7١ بمعدل تدفق يبلغ [de ٠١ دقيقة. وتم تجميع أجزاء ال ٠ ثائية لمدة YY دقيقة. كانت الأجزاء Te —0A مركب ؟ نقى ١١( مجم)؛ وكانت الأجزاء vo 19-47 مركب ١ نقى ١١( مجم)؛ وكانت الأجزاء YY SV مركب © نقى (7 مجم)؛ وكانت الأجزاء YY VY مركب 7 نقى ١١,7( مجم)؛ وكانت الأجزاء 74- AY مركب ؛ نقى (174,لا مجم)؛ وكانت الأجزاء 91- 96 مركب 8 نقى AYO) مجم)؛ وكانت الأجزاء ٠١١-٠١١ مركب 4 نقى (07, مجم)؛ وكانت الأجزاء ١7# -١١8 مركب © Yoo A) مجم)؛ وكانت الأجزاء VFA -١78 مركب ١ نقى (5,77 مجم)؛ وكانت الأجزاء 1960-١656 مركب ١ نقى Y. (5,14 مجم). ايض
:١ مركب أنظر :148: (positive ESI) ]14+11[ m/z 826. 11 and "011316 موجب) (01450-ي4) ESI) ١ جدول مركب ؟: : MS: (positive ESI) [M+H] m/z 876, 878. Hand "1048 مرجب)(01450م4) ESI) ٠ ١ جدول kd مركب ؟: : MS: (positive ESI) [M+H]" m/z 890, 892. 'H and مرجب)(01450ية) 034ل" ESI) ¥ أنظر جدول أ مركب ع: أنظر : MS: (positive ESI) [M+H]' m/z 840. 'Hand "©1108 موجب)(46-01450) ESI) ¢ جدول 10 مركب : MS: (positive EST) [M+H]" m/z 860, 862. Hand 104 موجب)(01450مة) ESI) . * أنظر جدول ve 1 ق8
:١ مركب : MS: (positive ESI) [M+H]* m/z 861, 863. Hand © NMR مروجب)(01450-و4) ESI) “6 أنظر جدول : مركب : MS: (positive ESI) [M+H]" m/z 895, 897. Hand "611248 مروجب)(01450-ية) ESI) ٠
V أنظر جدول
AGS pe :MS: (positive ESI) [M+H]" m/z 909, 911. ‘Hand ''C NMR (ds-DMSO) مرجب) ESI)
A أنظر جدول :4 مركب ٠١ :MS: (positive ESI) ]14411[* m/z 909, 911. 11 ع مه NMR (ds-DMSO) مرجب) ESI) 1 أنظطر جدول :٠ مركب MS: (positive ESI) [M+H]* m/z 973, 975, 977. 'H and ع" NMR (dg مرجب) ESI) ٠١ أنظر جدول :DMSO) ٠
— Y q — تم تحديد gCOSY 5 gHMBC 5 gHSQC 5 'H بعد إجراء دراسات شاملة تحتوى على تجارب بتحليل ١ حلقية. وتم تأكيد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب peptides ك ٠١ -١ المركبات £ حيود أشعة إكس ببلورة فردية. # - ١ المركيات NH PIS 45 43 H H 21 23 H 7 N40 N o N 0
HN" 7 N INT 1 0 SN 27
R 1 NY 48 0 1 9 ل 29 0 O HN 0 39 37 R® oo 0 0 NH 7 17 5 0 َل 31 ب 2 ارقي" N 33 35 R 13 : | Je 7 0 جم we ل ا ١ ق
©! للمركب COSY NMR وبيانات HMBC 5 ) MHz YY0) و''© ) MHz ++) 11 :)١( جدول .dg- DMSO فى ١ ا te TET ون cosy — 1 weep fF ااا Jwewm pase mw 24.3 (d) | 1.34 (m, 1H) 226 H3a, H3b, HS. انس لسن مسي Em سسا | 6ل 1 ww ا ا اا 45.7 )0( ١4.77 (ddd, 2.9, 4.9, 9.8 Hz, 1H) 11108 H10b, pew 0] vse لالس ما 0 fo |HOHIGHIT
LL ا س7 24.7 )0( | 1.82 (m, 1H) 10 H10a, H10b, ee ee mewmm ese Iw
Cw wwe wo 717 sv was nC meowmw يي [me
Cee اا Tre 21 32.5(t) | 1.65 (m, 2H) H20, H22a, ee بس ل ا ا | mo wem ا د 0 ا ااا mew fea 23 28.3 (t) {1.40 (m, 2H) H22a, H22b,
Coe EE
م mew (em ا wT تس [vm ow مله wan wm “ee ا ا — vel (ddd, 29,88, 11.7 Hz TH) 0 H29a, 11296 4.40[ (0) 33.9 28 ساسا الس الس ان اي [mom 275 تس ا ا تا fw خاي ا" ا ا اا ا اا سيا ا wer | few سس ov few Fb ااا ااا اا Ce men fw بع اا 42 52.9 )0( | 405 (ddd, 5.9.78, 78 Hz, TH) | 41,43, 44, 48 Hal, H43a, ان ان ee le
Te سا وس رس اال اس ww 44 25.10 | 1.40 (m, 2H) H43a, F43D,
I اليت ة ان اللندنن الن م ا ا mew ewe
Cw ww إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد a
الس جدول MHz T+ +) 'H :Y ) و "© HMBC 5 ) MHz YY0) وبيانات COSY NMR للمركب Y فى dg- DMSO ew Ee Mew cw cosy NMetleweine |} EE 4# EE EE I JM 0 345 00 08368230 #8 | 6 قا NMe | 2707© (teem Lewine | | or 1] me 8 v0 73557 | [Wen mee [wew [mama I pwew mama (d) |1.82(m, 1H) H10a, H10b, H12, 23.4 een ret IEE EE LC 00 005 0000 EE فق os ym [417Wg3868HaTR) 1517 000 0704 000 )80 | 6 [re@sSHam 936307 He ا bee | اح ymse ا 202222 0 0سا 3290 A 22223 7 0لسق4 wo | ا 22273 لس ا (m, 2H) H22a, H22b, H24a, 1.40 (0) 28.1 23 ae اا wee ew | wwe نا sew mC 6343607 me wees Ew | [eseeww | fm ق 1
_ الهم — 711 wy wwf ef frm mmm fw es www wo "لي ا ل ااا اس we سا بوي امس swf
FE اس we we سسا سي ا سناع سق ا ا fw الم اا ااا ا سس د ا ا 6365600 00-00 44247 [HR اي [mew Fm
TT twew (me ww [mea fm wT mew ا jw
Ce ew اا اا www a إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد
— 7 3 _ للمركب COSY NMR وبيانات HMBC 5 ) MHz YY0) ©" و ) MHz 1+ +) 11 :¥ جدول ds- DMSO ؟ فى mm Tm em PT ew cosy ee we [we prwomem | Tm م د [mmm [em] mew ا TT me mem meee me weamw
EE
IE FE ER mel مل me resem اا [ew owe mem waa
TT mem mama 24.1(d) | 1.84 (m, 1H) H10a, HI0b, H12, et eee | 1] ov [mee 1 ا | 5 [aBdeskestely | - [WHE ا 0259600 0 Jv [WE hee 00] ا ا 3 - 2 | wo 80 اا qwem 23 27.2 (1) 1.40 (m, 2H) H22a, H22b, H24a,
Comm ee pee ] 85 ا ا 78601274600 | 27 [Weme قا
و ww المسنيسين اا ا الا Cw | اا wwe حستكت 050550 UE LL wm me سس TT ااا اا اس ا وو ا ا we 7 اس ا ا ا اا ا اس الجا ا fee wa wwe لم الشددد wwe نص وى ew بس اا سسا سا ااا ا با ا سي سا بو و ا ليلدل ما”ا(مغمداهااللهااو<#اطظ<ظؤ وا اا ااا الا لالس ww سس ا sem fmm ا ا ا اال wm ابن ع ww سي ا ااا سين اج ل#080[20[00ا[لاا-.ى-لبستِتن٠رردازطيفن Cw pee wf ا ا إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد
_ vv 5 — للمركب COSY NMR وبيانات HMBC 5 ( MHz YY0) ©" و ( MHz T+ +) 'H :4 جدول dg- DMSO فى ¢ امن الس teem em cosy
NMetlleweie | | 0] re em 4 6 09 0836830 00 Jw
Me 230 للآساقا قل |r] قا ye ا ا 4700 47800002949 98H 1) |0100 HM 000000000 0] 000 emi 90 000000000 em اللا 0 on 242 300ل 023 0-000
IE 87430 0# 6س | I
Sl 16 030 496787820 [HTHE م0000 ا 7288430 ا ١ |] ا وق [mew mmm pew meas
EF _ | [menmmm Jems x مق ا fw
Cw rw
الا سس سس ا ا اا ا femme ا ا و ا ااا we سسا ب الس ا ااا لاا نا ا مد اائااا5دءم *ت“”١دممعر«3رو(ز[ Cw wm ووس اا 2 ا ااا wm الست م الا ااانا د wwe we fw fe a إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد .0 >< غير ملاحظ
ارم جدول MHz “+ +) 'H i ) و" © MHz YY0) ) و HMBC وبيانات COSY NMR للمركب © فى d¢- DMSO [er] 9 RT oe | cosy FL | | نه I 9 CE CE CE 84 0 200 640 3 انا wm [we 34090 | 56 ا 00 04 343 0 8886330 32 ا ا [xs قل eww 0 (me 8 Tv wo [ress | mom fen [wma سه 0 | ا 77 ا" ا ااا ١ 1.82 (m, IH) 11108, 11105, H12, (0) 24.5 pe ااا pes Jw 787 ااا" eee [0] or [HIRES 117 (4978-10ن4366 82 | 6 fv me | 7188480210 ewe rr] ov mel Fk] 7 020 0ه a [idm 000 | 0 22223 2060 3 ا #9 اا اس 27.1(t) {1.40 (m, 2H) H22a, H22b, H24a, 23 ee ااا so 27 0345 | ا ا« اا اا 0-2424 730412740600 ا ا fw [m0 | تن ا | تت قا
— 7 9 _ ابلك الالسسسة ااالانسنة الا ا pF
IE ON CIC a Li
CT 0377 737 0707 wwe
Cw [mw pow we swe
Ts wwe
Tw ese اا Ty eee rm
Te we
Ce
Cw emem ww
CE ese wew wow
CT em ee
Cw [Eo ewe [wee mew
Ce ا" Cw wee
Cw ee إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد a ١ المركب 47 49 o 21 ل HO 0 HN 0 a“ %. و م ات o 0 NH ws od 17 15 1
LL N 35 376 را ان. <> ب قح
— ساوج COSY NMR وبيانات HMBC و ( MHz YY0) © و ) MHz 1+ +) 'H :% جدول de- DMSO للمركب 6+ فى me Hem ET مم cosy اميس ااا wesw] ااا | 7 0 3400 8# 0 LC
EE
Cw me لمات ا لشت mess wwe monn
Hwee mmm [mama 27.0(d) ١1.82 (m, IH) H10a, H10b, H12, ee et wT peenmm pes 8#
Cw wwe © | veo pwasimmw [fmm wm we 08-7 fem wr mC 97 ene (Ae
Cw wr me ا ا [wo [ew [mma
Www 7 [mess
CT ا ا [mae 28.1 (t) | 1.40 (m, 2H) H24a, H24b, H26a, ee et
_ $ \ —_
CT pew mma om 03777 00 ا اا 808907 man ااال 7 ا ااا ا wwe ماكسيس
CT 30307 fens wenn
Cw esp] ow eeem swe ا Cw [me mew شي ا wee ow wee]
Cw [we mew اا ا we ww ا اا rw ا ال ا
Cee |] »تي a 45 36.8(d) ١1.70 (m, IH) 1144, H46b, H46a, اس mew mes ا" oe إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد ق 7
— $ Y — المركب أ 49 47 N 45 1 2 2 1 0 51 BE hi 0 ووب بر 4 0 2 7
HO 0 HN 0 0 0 NH 39
F . > 0 a آ مالي
Y N 3 41 oe
Ed 11 y 5 17 7 9
Cl 13 ١7 للمركب COSY NMR وبيانات HMBC 5 ( MHz Ye) "Cy ) MHz ++) 'H :V جدول d¢- DMSO فى Atom No BC (mult)? 'H (mult, J Hz) 23 Jew correlations
COSY
N-Methy! tryptophan ese 61.0 (d) | 4.66 (dd, 2.6, 10.4 Hz, 1H) 1,3, 4, 14, 13-NMe | H3a, H3b 223 (t) [2.73 (m, 1H) 1,5,4,2,12 H2, H3b poe myo | ا HT [68x TH) TATE [eee RG mre ااا ا ا ا we يا اق قا FT "ا we
Cn we 8867" [owe ام ese TE [TTR <2" ا ا ام 46.9 (d) ١4.21 (ddd, 2.9, 4.9, 9.8 Hz, IH) 16, 21 H16a, H16b, H20 نت 36.9)0 |-0.50(dd, 11.7, 11.7 Hz, 1H) 14,17, 18 H15, 6 7 em [ew 24.8 (d) | 1.40 (m, 1H) oo Hi6a, 1160, H19 © | ve owas wT vw | Pow [reeeon Xi
Cee
Cw pm "سه ا د man wm et ] ve wo [mew fm ww eww fmm ب ااا [mama ااام ا اا mm انا ا كسا اناا د ا ا ااه سين جنا د ال mew نس نس ا ا 0# ا اا ا سس ااا ب ا ا ااا ل ان سن اسان ل لل اا ا we maim ا mw ow بانس eye] sew لل Ce ااا ا ااا دين ابي ا تي ااا ااا ااا 27 www اال ع إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد a
— ع $ — كب م pall 50 748 1 46 1 x 4 1 0 52 1 1 TF 0 Zz 38
HO 0 HN 0 45 مام 0 NH 2
BEY 90 1 “
JLT
N 3 42 19 : 7 1 5 7 5
HO NH
7 9
Cl للمركب 8« فى COSY NMR وبيانات HMBC 5 ( MHz V Yo) Cs ) MHz 1+ +) 'H iA جدول ds- DMSO
Atom No BC (mult)? 11 (mult, J Hz)
COSY
N-Methyl tryptophan
EEE EE
60.8 (d) | 4.65 (dd, 2.6, 9.9 Hz, 1H) H3a, H3b 219(t) [2.73 (m, 1H) H2, H3b
Le poem H2, His wee 1247 )0 |687(d 1.9Hz 1H) اا | [ressks er]
ILI ETON EI EE
Ce ا EL EIN CIO EE ew 7IQ [TE 1]
Cee ee 47.4 (d) ١4.18 (ddd, 2.9, 4.9, 9.8 Hz, 1H) 11168 1160, H20 24.9 (d) ١ 1.40 (m, 1H) 111681160, H18 ®ve [mae pv [we wanmm mC [wanwm
Cee re ااا 55.8 (d) [3.93 (dd, 7.8, 8.2 Hz, 1H) H23, H27 7
ده [meme اا" ا wm ااا ا ااا جم ااا ااا ات 86777 اا "يت اا اال wm [meee ااا pew 07 wenemw owes اك fw "ا اا Tx EA اماد الا I ااا ww wes "© ااا ااا ااا yw fm "له اا TE ee اما Cem ow ewew fw TT oem 7 ب Tse a إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد no. = غير ملاحظط
—_ $ ht — 4 المركب 50 1 1 30 32 1 ° ‘,,48 46 a “TOY 0 © 88
HO 0 HN 0 45 40 7 0 0 NH 17 ' ّ ا الي : 3 42 19 : 7 11 > 5 17 7 9
Cl dg- DMSO للمركب 4 فى COSY NMR وبيانات HMBC 5 (MHz v0) و"'© (MHz ++) 'H :4 جدول Atom No "0 (mult) 'H (mult, J Hz) **Jen correlations
COSY or [wsel 60.8 (d) | 4.69 (dd, 2.6, 10.4 Hz, 1H) H3a, H3b 21.7(t) {2.76 (m, 1H) 2,4, 12 H2, H3b wee
GECN LL A
[ee mee | ا اا x [we em poe] اا د اا wesw 0 EA CR [wes mo] 46.7 (d) | 4.22 (ddd, 2.9, 4.9, 9.8 Hz, IH) - H16a, H16b, H20 نكتل 37.4)0 |-0.49(dd, 9.8, 9.8 Hz, IH) 038 0| 15, 7 poem [een wee [ised TT [mw [teem TT ee me ةه 50.7 (d) [4.03 (td, 7.8, 6.9 Hz, 1H) 21,23 H23, H27
بع م mem بست ع ا لس اا تا ew wwe mw ww [wa fmm fmm الس we 0077 ا fwew 1 (m. 2H) 31a H31b, Hila, 1.42 | 2810 32 Coe et fm ا و wwe mew mw meen 7 سس wT ew لنت الا ال اد اس الس ااا ا (wees fees تي ص ا ال feewew rw اص سا — Cee wT fmevmw fw sm تاس ا wm ا mw سا te a إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد
— $ A — ٠١ المركب 49 1 45 1 2 2 1 0 7 ف 51 5 hil 34 . NN 33 7 0 27 a7
HO 0 HN 0 44 2523." 0 0 NH 39
Nae 7ل الوب > 41 . 3 19 z Br 7 11 5
HO NH
7 cr ® dg- DMSO فى ٠١ للمركب COSY NMR وبيانات HMBC; ( MHz 1 Ye) و'© (MHz 1+ «) 'H :٠١ جدول Atom No BC (mult)? H (mult, J Hz) 23 Jy correlations
COSY
N-Methyl tryptophan or يا لق 60.9 (d) ١ 4.66 (dd, 2.9, 10.7 Hz, IH) 1,3, 4,14, 13-NMe | H3a, H3b 2190 2.77 (m. 1H) H2, H3b poe H2, Ha ose | - 1261 0 689d, 20Hz, TH) L712 ا ER ICD 35.0 soso ةا 8] 146 726 79.10.12 oo oy mses ان اا wer [we [ewe EXE EE
Eo ة we ome [mew pw] [ew 46.8 (d) | 4.21 (ddd, 2.9.4.9, 11.7 Hz, 1H) - 11168 H16b, H20
IE 37.2(t) |-0.48(dd, 11.7, 11.7 Hz, 1H) - 115. H17 233(d) | 1.40 (m, 1H) oo 11168 1160, 119, 8 ا ove [orem IT [5 [mw [wes iE ew
Cw we
PP
IE لحن الا EL. wt سس mw fm د١ ا FF E— ef تا تا mwa (memes wm www ewe femme 31 2820 | 1.42 (m, 2H) H30a, H30b. H32a, ome wR
I ا سس EO LL
CT mew wr mame wT pms femme fm 1
Cw mw يس wwe fmm www ا اا — سسا mw ل سسا ا ااا اسن — ينبس ا eww لاعت ع femme ااا www owes 087 ال ات إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد a
مثال :)١( يصف ذلك المثال عزل المركب .)١١( إجراءات تجريبية dale :- تم ترشيح الماء بطريقة Milli-Q بينما فى Alla كل المذيبات solvents الأخرى المستخدمة تم ه استخدام .Omnisolv وتم استخدام عمود 805 Hypersil أساسى 8 © ميكرو مولارء ١7 مم cae ١5١ X ل HPLC التحضيرى. وتم تسجيل أطياف NMR على مقياس أطياف NMR من نوع ٠٠١ Varian Inova أو MHz ٠ . تمت إذابة العينات فى 1601150 وتم حساب الإزاحات الكيميائية بالنسبة لقمة المذيب 1H 58 2.49 5 °C 39.5 ppm) 01450). وتم قياس أطياف الكتلة على !1 Fisons VG Platform باستخدام طريقة التأين بالرش الكهربى الموجب. وكان مذيب التصفية التتابعية dada من acetonitrile وماء .708 عند [da ١,١ دقيقة. مادة حيوانية: تم تجميع عينات الأسفنج Candidaspongia flabellate بواسطة غطاس SCVBA عند Outer Gneering, Sunshine Coast, Old Reef, Fairfax Is and Chauvel Reef, Queensland, Australia, وتم إيداع عينات مستند )06 G315402 5 G314025 5 G314580 5 G3151 (G3 17513 G3182605 ٠ فى متحف Museum, Brisbane, Australia 16601518170 .
١ه الاستخلاص والعزل:- تم تأريض مواد اسفنجية مجففة بالتجميد (79© جم) وتم استخلاصها بشكل شامل باستخدام methanol للحصول على ستة نواتج استخلاص methanol . وتم إخضاع نواتج استخلاص methanol الخام لسلسلة من التجزئنة: «DCM /)١ :£) MeOH: 1:0 ¢ n-hexane /MeOH EtOAc /)١ :4( MeOH: HO © تم نشر نشاط بيولوجى فى طبقات )١ :£) MeOH :H,0 -EtOAC وتم دمج 11.0: MeOH (؛: EtOAc )١ لكل الكائنات الحية الستة ثم تمت تجزئتها باستخدام butanol [H0 وكان النشاط فى طبقة butanol (900 جم)؛ التى يتم بعد ذلك إخضاعها لكروماتوجراف فى اتجاه عكسى (11:0/ :١ :4( EtOAc [MeOH )4 كطور متحرك لطبقة علوية. وتم دمج أجزاء التصفية المبكرة VE VW clan بكمية YO) مجم) es hexane ٠ : مط0اع: HO MeOH مجزئه .)١ :١ :١ :١( وتمت بعد ذلك تنقية الطبقة المائية النشطة V0) Les مجم) كروماتوجرافياً كذلك باستخدام كروماتوجراف عكسى :CHCL)} {(A VY :7( HO :MeOH كطور متحرك لطبقة سفلية. وتم دمج الأجزاء الفعالة للتصفية المبكرة؛ ©7- (FY لتعطى AO مجم من المادة. وتم إخضاع ذلك لخطوة تنقية نهائية بواسطة (Hypersil BDS C18) HPLC باستخدام 11.0 MeCN/ فى 7١ دقيقة بالتدرج من 11:0 (يحتوى vo على (TFA 7١ إلى MeCN (يحتوى على 7١ 178). ونتج عن ذلك ١,4 مجم من المركب ١١ تمت تصفيته تتابعياً بعد 18,7 دقيقة.
— اج المركب :)١١( MS: (positive ESI) ) [M+H]" m/z 1003.0 (100), 1004.4 (72), 1005.4 (75), 1006.3 (32). 'H and >C NMR (ds-DMSO) أنظر جدول ١١ م تم Lad تحديد المركب )١١( ك cyclic peptide بعد دراسات تفصيلية؛ بما فى ذلك تجارب gHMBC gHSQC «°C 'H و .gCOSY
- سحن ١١ المركب H H H 52 80". 48 NE 2. NP NBN 0
TLL
HO 860 HN3; ~O 54 45 39 23, 0 0 NH
Try O-
HN 8 N 2 2 43 1 : 5, Of يلا HO NH 7 9 فى ١١ للمركب COSY NMR وبيانات HMBC 5 ( MHz VY) ©" و (MHz V+ +) 'H :١١ جدول ds- DMSO ee | TT tryptophan er
G00 4706080 0 [Wem [0 prema TT TEE )38"" Te ae
Cs wer ec لل ere 2 a, mse
OO 780640600 0 لاا |W
FO 600468000 0 3 0000 يا ااا برا [oe #0 ل ااا wef awe | 23# 20630 قا 0] tee ow me as | WSO لا [- 0 ie | 640 832010200 |B [MT
I I (0 00 300 اا © 8# [FF نيتنا اللأستفن | ا
[Ew اها LLL 7 LJ
Cee a [mee ا ااا اا نس "| .هد em www ا م 17( ا ها نا |] ا ا م" .د [mew ا ا ا ا ١" 7 [ew pew ا ا ااا [mew ا ا( ااام انس ا" ااا
Ce [mw ال سانا [mew mem
Ca [mew mew ب امد [eewmw mw
Cw ااا ااا ا« ye [mee ا mew و( ا ا [wer ا ةا wee اا "ا Jw ااا ا ا اا سم
ا سينا الام سنس لا ا ا 38 3 304377 | ااا sn (ee ا ان [me memew as الا ال os اا ا ل - - لق 7 | ow a إزاحات كيميائية محددة من تجارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد 0 - غير ملاحظط مثال (3):- م يصف ذلك المثال تخليق المركب ) نل ( . إجراءات تجريبية عامة: تم تسجيل أطياف الكتلة عالية التمييز على مقياس أطياق كتلة 107 دقيق الكتلة مجهز بوصلة بينية بالرش الكهربائى HRMS) -10). تم إجراء قياسات "HNMR على أجهزة قياس أطياف 506١0 Varian UNITY plus و MHz ٠١و ©٠٠0١ على الترتيب. تم تسجيل أطياف NMR فى ٠ 0601480 بإزاحات تعطى بالجزء فى المليون باستخدام المذيب كمرجع داخلى. 8 1
- ج١ — (VY) المركب NH PI ~~ NN nN 0 برط صخري
Ho No Cin وخ or
Ap o yr ب تخليق المركب (VY) تم تحضير المركب (VY) طبقاً للإجراء الوارد فى النشرات السابقة الخاصة بهذا الموضوع (Marsh and Bradly, J Org, Chem, 1997, 62, 6199- 6203) مع إضفاء التعديلات التالية: تم ٠ أولاً إقران Fmoc -L- Arg- N"™ (Boc), -OH مع resin / الرابط linker بعد نزع Jc gana : إقران الأمين الحر مع a «Fmoc N°-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-N°-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-D-lysine allyl ester Fmoc -L- leu y Fmoc -L- N- Me Ala على السلسلة ويلى ذلك Fmoc peptide واستمر تخليق .Fmoc -L- Ala وتبع إزالة Allyl ester و Fmoc التبلر cyclization وفى النهاية الإنشطار من . linker الرابط / resin ٠ ه79 > Jo تدرج خطى Ace C8 طور عكسى (عمود HPLC وأعطت تنقية المتبقى باستخدام (7 ١ مجم؛ ١ A) ( VY ) مائى) المركب NH4Oac مولار ١ فى MeCN '"H NMR (500 MHz, :(1480طمل 5 9.2 (broad s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.4-8.0 (broad signal, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.77-4.83 (m,
الاجم 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.23 (qd, 1H), 4.07 (qd, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3 .65-3.75 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.03 (broad t, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1 .78-1.84 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 12H), 1.15-1.23 (m, 2H), 1.1 8 (two d, 6H), (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). 0.94 HRMS (ESI) calculated for C3;HsoN1oOg 711.4517 (M+H), found 711.4525. ° مثال (4): يصف ذلك المثال تخليق المركبات )١( ومن )١١( إلى (V1) تخليق المركب :)١( أ) تخليق المركب الوسيط A yall Vo كب الو سبط A H HN 1 NN N 0 HN 0 7 o >< 7 “ا 0 an JL 3 N Cr تمت إضافة (Je Y) TFA إلى Y,AN) Boc-D-Lys(Fmoc)-OAllyl جم؛ ,© ملى (Use وبقى على حاله لمدة © دقائق. اف
مه - وتم بعد ذلك نزع TFA بتيار من nitrogen الجاف للحصول على Boc-D-Lys(Fmoc)-
TFA الذى تم تجفيفه على خط تفريغ عالى لمدة ساعتين لنزع كل بقايا OA) لمدة ساعة. (Je ٠١( DCM ملى مول) فى ٠.4 cand) مسبقاً 2-Chlorotrityl resin وتم انتفاخ 5,14 جم Y,¥) Boc-D-Lys(Fmoc)-OAllyl وتمت إضافة محلول من resin وتمت تصفية مل) وتم ٠١( DCM فى (Use (79لا مجم؛ 987 ميكرو لترء 9,14 ملى DIEA ملى مول) © ملى ١,“ (Je 1,30 ساعة. وتمت إضافة 018/8 أخرى )1,87 جم sad رج خليط التفاعل مل) ١( methanol ساعة أخرى. وتمت إضافة sad وتم رج خليط التفاعل resin مول) إلى وغسله resin غير متفاعل وتم رج الخليط لمدة ساعة إضافية. وتم ترشيح resin لملاحظة أى resin مل). وتم إخضاع © XY) DMF مل) © X Y) DCM مل) © XY) DMF باستخدام ٠ لا لتخليق Fmoc peptide فى طور صلب (SPPS) باستخدام الحالات التالية:- أ( نزع حماية (Je ٠١ X Y) DMF 4 piperidine AY + :Fmoc لمدة دقيقتين عن طريق الغسيل باستخدام x £) DMF 5 (J © X £) dems (Je © X 4( DMF © مل). 9( ظروف الإقران: فى كل حالات الإقران تتم إضافة كاشف إقران إلى حمض أمينى - .Fmoc Vo وتتم إضافة ذلك المحلول إلى resin وبعد ذلك يضاف Fmoc- (0 DIEA Trp (Boc)- OH )40,¥ جم؛ ,© ملى مول)؛ TBTU (محلول بتركيز 0,+ مولارء ٠١7 مل) 5 eda 4 Vo) DIEA 9,3 ملى ٠ (Use دقيقة؛ (ب) Fmoc -N- Me- Y, +7) Leu -OH جم؛ 9,7 ملى مول) و HBTU (محلول بتركيز 0.8 ١١١7 مل) «Ja +,4V0) DIEA 5,1 ملى مول) (ج) ٠,548( Fmoc - Leu- OH جي ,5 كلق
وه -
ملى cane YO) HOBty (Use 5,6 ملى مول) 5 (an 1,١( HATU 5,1 ملى
مول) و0158 )8 ,¥ ميكرو لتر؛ ٠,8 ملى مول) فى ٠١( DMF مل) ¥ ساعات؛
.,# (محلول بتركيز HBTU 5 جم؛ ,© ملى مول) V,Y£) Fmoc - Ala- OH
مولارء +,AVO) DIEA (Jo ١١١7 مل؛ 5,1 ملى (Use لمدة ٠١ دقيقة. وبعد
0 عمليات الإقران كلها تم ترشيح resin وغسله باستخدام (Je © Xx 4( DMF و0011 (؟ X © مل) DMF (؛ (Je © X وتمت مراقبة كل عمليات الإقران ماعدا ما
يخص البند (ج) باستخدام ninhydrin ؛ وتمت مراقبة الإقران فى البند (ج) باستخدام
اختبار bromophenol أزرق. وتمت أيضاً مراقبة كل عمليات الإقران بواسطة
MS بإنشطار كمية صغيرة من resin )© مجم) باستخدام TFA 7٠٠١0 لمدة © دقائق
٠١ وتم بعد ذلك تحليل ناتج الترشيح من resin باستخدام MS وإلى محلول من 1م Y) (PPhs), 1 جم؛ ١,4 ملى مول) و dimedone )1,47 ج؛ VE ملى مول) فى
(Je ٠٠١ ٠ :١( DCM THF تمت إضافة كميات قليلة من غاز nitrogen لمدة
٠ دقائق وتم رج الخليط لمدة ١١ ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل وغسله باستخدام
X Y) DCM © مل) X ¥) DMF © مل) ومحلول من 75 DIEA و75 ملح
© X ¥) DMF مل) © X ¥) DMF فى diethyldithiocarbamic acid sodium Vo لمدة (Ja ٠١ X Y) DMF فى piperidine 77١ باستخدام resin dallas تمت (Jo
(J— © Xx (؛ DCM y (J— © X £) DMF دقيقتين؛ ويلى ذلك الغسيل باستخدام
DMF 5 (Je © 1.4 :)) DMF :DCM فى pyridinium hydrochloride 71 «
x €) © مل). تمت إضافة محلول من cane VIA) PyBrop 1,54 ملى مول)
resin إلى (Je ٠١ ٠ :١( DMF :DCM ملى مول) فى 5,24 «Ja ١( DIEA 7
.و وتم رج الخليط sad ¥ ساعات بعدها كان اختيار ninhydrin سالباً. وتم إنشطار الببتيد الحلقى من resin بالمعالجة باستخدام 786 178 فى (Ja ٠١( DCM لمدة ساعة. وتم ترشيح resin ؛ وغسله باستخدام X Y) TFA © مل) 5 X Y) DCM © مل)؛ وتم تركيز الناتج حتى الجفاف؛ وأعيد ذوبانه فى (TFA 7+,Y) 1120 :MeCN ° وتم تجفيفه بالتجميد ليعطى المركب الوسيط (Yo ) A مجم YA %( . ب) : Allyl-N*-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl] -N°-{imino[(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3- dihydro-1-benzofuran-5-yl)amino]methyl}ornithinate تمث إذابة: N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N°-{imino[(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro- ٠ 1-benzofuran-5-yl)amino]methyl} ornithine ١( جم؛ 1,08 ملى مول) فى DMF )© مل). تمت إضافة Y'VY) Caesium carbonate مجم؛ ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. ثم تمت إضافة Allyl bromide )4,91 ملء (Je ٠١,8 واستمر التقليب لمدة ساعة أخرى حيث تم الحصول على محلول أبيض ٠ لبنى. تمت إضافة ماء (Je Y0) وتم تحميض خليط التفاعل باستخدام ,101150 بتركيز ¥ مولار. تمت إضافة (Je © ١( DCM وتم فصل الأطوار ٠ وتم Jue الطور المائى باستخدام DCM XY) © مل) وتم غسل المواد العضوية المتحدة باستخدام محلول ملحى (50 مل) وتجفيفها باستخدام (+14850)؛ وترشيحها وتركيزها حتى الجفاف للحصول على :
al Iyl-N*- [(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl] -N°-{imino[(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3- dihydro-1-benzofuran-5-yl)amino]methyl} ornithinate كمادة رغوية عديمة اللون. "HNMR (CDCl3, 500 MHz): 6 1.43 (s, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.17 (t, J 7 Hz, 1H), ° 4.32 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.59 (br d, J 4.5 Hz, 2H), 5.21 (d, J 10.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J 17 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 6.26 (brs, 1H), 6.35 (brs, 2H), 7.26 (t, J 7.5
Hz, 2H), 7.37 (t,J 7.5 Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.74 (d, J 7.5 Hz, 2H).
BCNMR (CDCl, 125 MHz): 6 12.68, 18.22, 19.54, 25.69, 28.78, 29.93, 40.96, 43.43, 47.36, 53.72, 54.10, 66.23, 67.39, 86.63, 117.78, 119.12, 120.19, 124.93, 125.40, Ve 127.34, 127.96, 131.79, 132.47, 133.17, 138.54, 141.49, 143.97, 144.08, 156.63, 159.03, 171.42). MS: (positive ESI) [M+H]" m/z 689. (ج( Allyl-N’-[[(4-ethyl-2,2,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5- yl)amino](imino)methyl]-N>-[(4-nitrophenoxy)carbonyl]ornithinate Vo : تمت إذابة
Allyl-N?-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N°-{imino[(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3- dihydro-1-benzofuran-5-yl)amino]methyl}ornithinate حرق
Ave ) مجم ؛ y, ١ ملى مول) فى DMF ) £ مل) VE ٠ إضافة piperidine وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo دقيقة ثم تم تركيزه. وتمت إذابة المتبقى الناتج فى (Je 4) DCM وتمت إضافته إلى معلق من ١0١( 4-nitrophenylchloroformate مجم ١,88 ملى مول) و VO) pyridine ميكرو «Al 9,7 ميكرو مول) فى (Je 1) DCM بالتبريد فى 0 حمام ملح ثلجى. وبعد التقليب لمدة 8 ساعة؛ تمت إضافة KHSO, بتركيز ١ مولار (Ja Ye) وتم فصل الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية DCM past aly (؛ Yo X مل). وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المتحدة باستخدام (MSOs) وترشيحها وتركيزها وتمت تنقية المتبقى الناتج بكروماتوجراف وميض على silica gel (من hexane 7٠٠١ إلى 7: ¥ : للحصول على ) hexane :EtOA allyl-N°-[[(4-ethyl-2,2,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro- 1-benzofuran-5- Ve yl)amino](imino)methyl] -N*-[(4-nitrophenoxy)carbonyl]ornithinate .)718 cana YYA) "HNMR (CDCl3, 500 MHz): § 1.42 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.60 (br d, J 4.5 Hz, 2H), 5.22 (d, J 10 .5 Hz, 1H), 5.29 (d, J 17 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.25 Vo (brs, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.50 (br d, J 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J 8
Hz, 2H), 8.05 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J 8 Hz, 2H) .
BCNMR (CDCls, 125 MHz): § 12.63, 18.16, 19.45, 25.74, 28.76, 29.44, 40.8, 43.41, 54.41, 66.39, 86.71, 115.99, 117.78, 119.21, 122.22, 124.97, 125.23, 126.22, 131.66,
م 132.40, 133.02, 138.43, 140.75, 144.97, 153.45, 156.06, 156.67, 159.04, 163.07, 163.80, 171.6.
MS: (positive ESI) [M+H]" m/z 632. :)١( المركب (3) هه تمت إذا المركب الوسيط A ) 88 مجم + حل ملى مول) فى Cg ٠ (Ja A) DMF إضافة : allyl-N>-[[(4-ethyl-2,2,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro- 1-benzofuran-5-yl)amino](imino) methyl] -N-[(4-nitrophenoxy)carbonyl] ornithinate )101 مجم؛ 0975© ملى مول) ثم VV) DIEA ميكرو لترء ٠.0947 ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل للحصول على Los ٠ خام,. وتم خلط محلول من A) palladium (tetrakis)triphenylphosphine مجم؛ VY ++ ,+ ملى مول) 5 YO) dimedone مجم؛ VA ++ ملى مول) فى 1117: (Je © ٠ :١( DCM مع قليل من nitrogen الجاف ثم أضيفت عن طريق قنينة إلى urea وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل للحصول على carboxylic acid الخام. وتمت إذابة carboxylic acid فى ١( DCM «(Je وتمت P-CRESOL ils) (0؛2 ميكرو لتر) You) TFA ميكرو لتر) وتم تقليب خليط \o التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة Yo ساعة للحصول على المركب الخام ) ٠ ١ وتمت 480 خليط التفاعل باستخدام HPLC طور عكسى (عمود نصف تحضيرى قاعدى YMC تدرج خطى 7/10 ماء TFA) 35% MeCN (1% TFA) © 100% MeCN (1% TFA)) 1%( للحصول على المركب ١١,©( )١( مجمء (VY ووجد أن بيانات NMR و145 مطابقة للعينة المصدق عليها.
— 1 ¢ — (VY) المركب "١ م" HN C hil 1 > 0 ay
HO 0 HN 0
Ww مب 0 J 7 : N
HN ل N PR H (VY) تخليق المركب ؛ مع البدء من ( ١( باستخدام طريقة مشابهة للإجراء المتبع فى المركب (VF) تم تخليق المركب المركب الوسيط م و
N2-[(benzyloxy)carbonyl]-N5-(tert-butoxycarbonyl)ornithine. HRMS C39H61N908 822.4280 (M+H)+, found 822.4262. )١46( المركب H H H
HN ~~". _-N بح Ne NO
C 0 0 ty 7
HO 0 HN 0
Wu * با 0 J" 7
HN JM N
ا
— 0" - تخليق المركب :)١4( ثم تخليق المركب ) Y¢ ( باستخدام إجراء مشابه للإجراء المتبع فى المركب ) \ ( مع al & من tert-butyl NC-(tert-butoxycarbonyl)-L-lysinate. و A المركب الوسيط 'H NMR (500 MHz, dg-DMSO): 5 9.2 (broad s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 74-0 (broad signal, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.77-4.83 (m, © 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.23 (qd, 1H), 4.07 (qd, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.03 (broad t, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 12H), 1.15-1.23 (m, 2H), 1.18 (two d, 6H), 0.94 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
HRMS (ESI) calculated for C33HsoN10Og 711.4517 (M+H)", found 711.4525. ٠١ (12) المركب H H H
Xr T.
NS 0 Tray
H,N HO” So HN” So or 0 0 NH
EY 00 ؛ مالي N
SS
YVi4
_ 4 4 _ تخليق المركب :)١٠( تم تخليق المركب ) Vo ( باستخدام إجراء مشابه للإجراء المتبع فى المركب ) \ ( + مع البدء بالمركب الوسيط 4 و 3-{6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl}alanine (WO 01/02364). HRMS C4Hg1N 100g 833.4674 (M+H)", found 833.4678. © المركب )١6( NH, م A ١ NS C hig 1 SN 7 ا 087 ey 0 HO 0 HN 0 HO 0 0 NH Y 6 ات HN J N CTL تخليق المركب :)١١( أ) تخليق المركب الوسيط : تتم تخليق المركب الوسيط 3 باستخدام إجراء مشابه للإجراء المتبع فى المركب الوسيط A المركب الوسيط B H N 0 بخ 1 HN HN 0 7 ' eT كرد ماب N ا wn I, ل ب
0 (V1) ب) تخليق المركب تم تخليق المركب )11( طبقاً للإجراء المتبع فى المركب (١)؛ مع البدء من المركب الوسيط 3ا. 1H NMR (500 MHz, dg-DMSO): 5 12.70 (broad s 1H), 10.83 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.81 (broad s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.82 ٠ (m, 1H), 4.74-4.75 (ddd, 1H), 4.43 (ddd, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (dt, 2H), 2.86- 2.92 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 3H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 5H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.22-1.25 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0٠ 0.85 (d, 3H). HRMS C40H64N1109 842.4888 (M-+H)+, found 842.4885. (0) مثال Dirk Hendriks Scharpé and: تم إدراج فعاليات بعض الأمثلة فى الاختبار الذى تم وصفه باستخدام ركيزة بتركيز ء (Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936- 1939 (1985) التالى. )١( _ملى مولار؛ فى جدول ٠ ايض
جدول )١( اها سس ا اختصارات: ethyl acetate = EtOAc DCCC = كروماتوجراف معاكس نقطى methanol = MeOH © leucine = Leu dimethyl sulfoxide = DMSO الضغط de كروماتوجراف سائل = HPLC الضغط بطور عكسى Je كروماتوجراف سائل = RPHPLC tert-butoxycarbonyl = 806 ٠ (9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl = Fmoc
q —_ 1 _ gHMBC = علاقة ترابط متعددة نووية غير متجانسة متدرجة gCOSY = قياس طيف ترابطى متدرج gHSQC = تناسق كمى فردى نووى غير متجانس متدرج diisopropyl ethyl amine = DIEA DATU oo = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium hexafluorophosphate O-Benzotriazol-1-yl-N, N,N’, N -tetramethyluronium hexafluorophosphate = HBTU tetrahydrofuran = THF
N, N-dimethylformamide =DMF tryptophan = Trp ٠ lysine = Lys trifluoroacetic acid = TFA dichloromethane = DCM acetonitrile = Me CN alanine = Ala م Arginine = Arg | حا
Claims (1)
- -— و عناصر الحماية -١ ١ استخدام مركب له الصيغة )1( التالية: R 11 R® 0 5 2 1 RY ia | ا 5 RNN Nn R N 2 Rr T Nr 0 R oO Rr 0 لاج N X yo 0 / \ وبلا N 4 R \ 3 | 3ج 0 R O يج 7 حيث X: فى (CHom Y (CH) ¢ ©« وء# كل منهما على حدة تكون ١ أو Jv IY ؛ أو © أو al بشرط ألا تكون 0ه + 0 م أكبر من 1 3 7 هى رابطة أو © أو SOP أو SS + ل هى COR” أو Jills فراغى من 601 Jue carboxylic : ¢B(OR"), ¢PO(OR")NH, ¢PO(OR)OH ¢S(O),NHR'" ¢S(0),0H A تتلمقعوم؛ tetrazole 5 (POR®)NH, 4 « Va 2ع و83 و85 و85 و85؛ كل منها على حدة تكون hydrogen أو من alkyl )43 ١١ استبدال اختيارى ب halogen أو hydroxy أو cyano أو SH أو #011 أو (Cis alkyl) S(O)q VY أن (Ci alkyl) (0)CO أ sl CF3 بز ١ alkoxy أو COOH J OCF; VY أر CONH, أر CNH(NH2) sl NH; sl «(Ci alkyl) CONH ١ أ sf (NHCNH(NHy) من (Cig alkyl) cycloalkyl (حيث يمكن أن يكون في yo حلقة cycloalkyl استبدال ب halogen أو hydroxy أو cyano أو Cig alkyl أو CF; 8 § بن NH, J OCF; J alkoxy أى (NHCNH(NH,) § CNH(NH;) VY أن alkyl (Cis) phenyl أو دل أو ين OCF; 5 alkoxy أو NH; أو0 -YA أو halogen أو hydroxy أو cyano أو مر alkyl أو CF; أو alkoxy C4 أو«(NH CNH (NH,) 5} C NH (NH,) أى NH, 4 OCF; \4ve © و » يتم اختيار JS منهما على حدة من صفر و ١و ؟؟؛¢ Cr alkyl بصورة مستقلة؛ أو - AR? العو SRY و عزو تعزو R’ 91١YY كاي هي 4H الطللة مر ؛ وR® VV هي alkyl JH بن ؛J TE ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانيا منه؛ أو ذوابة من هذا الملح؛TO للاستخدام في علاج تكون الجلطة والقابلية المنخفضة للتجلط في الدم والأنسجة.قح
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0302853A SE0302853D0 (sv) | 2003-10-29 | 2003-10-29 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05250463A SA05250463A (ar) | 2005-12-03 |
| SA05250463B1 true SA05250463B1 (ar) | 2009-02-07 |
Family
ID=29580155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05250463A SA05250463B1 (ar) | 2003-10-29 | 2005-01-29 | مشتقات انابينوبيبتين واستخدامها في علاج حالات يفيد فيها تثبيط إنزيم كربوكسي بيبتيداز u |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080039376A1 (ar) |
| EP (1) | EP1689424A1 (ar) |
| JP (1) | JP2008501622A (ar) |
| KR (1) | KR20060132596A (ar) |
| CN (1) | CN1897963A (ar) |
| AR (1) | AR046612A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004283643B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0415964A (ar) |
| CA (1) | CA2543630A1 (ar) |
| CO (1) | CO5690614A2 (ar) |
| IL (1) | IL175198A0 (ar) |
| IS (1) | IS8471A (ar) |
| MY (1) | MY143363A (ar) |
| NO (1) | NO20061999L (ar) |
| RU (1) | RU2365594C2 (ar) |
| SA (1) | SA05250463B1 (ar) |
| SE (1) | SE0302853D0 (ar) |
| TW (1) | TW200524576A (ar) |
| UA (1) | UA85199C2 (ar) |
| UY (1) | UY28585A1 (ar) |
| WO (1) | WO2005039617A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200603355B (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016053901A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Apple Inc | Configurable force-sensitive input structures for electronic devices |
| TWI628569B (zh) | 2015-09-30 | 2018-07-01 | 蘋果公司 | 具有適應性輸入列之鍵盤 |
| RS63143B1 (sr) | 2016-06-01 | 2022-05-31 | Athira Pharma Inc | Jedinjenja |
| US10732743B2 (en) | 2017-07-18 | 2020-08-04 | Apple Inc. | Concealable input region for an electronic device having microperforations |
| US20210130409A1 (en) * | 2017-09-01 | 2021-05-06 | Alsonex Pty Ltd | Method for the Solid-Phase Synthesis of Cyclic Pentapeptides |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9524630D0 (en) * | 1994-12-24 | 1996-01-31 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| BR0113289A (pt) * | 2000-08-17 | 2003-06-17 | Pfizer | Imidazóis substituìdos como inibidores de tafia |
-
2003
- 2003-10-29 SE SE0302853A patent/SE0302853D0/xx unknown
-
2004
- 2004-10-27 MY MYPI20044426A patent/MY143363A/en unknown
- 2004-10-28 RU RU2006117821/04A patent/RU2365594C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 KR KR1020067010392A patent/KR20060132596A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 AU AU2004283643A patent/AU2004283643B2/en not_active Ceased
- 2004-10-28 UY UY28585A patent/UY28585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 UA UAA200604776A patent/UA85199C2/ru unknown
- 2004-10-28 CN CNA2004800390596A patent/CN1897963A/zh active Pending
- 2004-10-28 WO PCT/SE2004/001568 patent/WO2005039617A1/en active Application Filing
- 2004-10-28 US US10/578,022 patent/US20080039376A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-28 BR BRPI0415964-0A patent/BRPI0415964A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 CA CA002543630A patent/CA2543630A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-28 EP EP04793868A patent/EP1689424A1/en not_active Withdrawn
- 2004-10-28 JP JP2006537936A patent/JP2008501622A/ja not_active Withdrawn
- 2004-10-29 TW TW093132865A patent/TW200524576A/zh unknown
- 2004-11-01 AR ARP040104004A patent/AR046612A1/es unknown
-
2005
- 2005-01-29 SA SA05250463A patent/SA05250463B1/ar unknown
-
2006
- 2006-04-25 IL IL175198A patent/IL175198A0/en unknown
- 2006-04-26 ZA ZA200603355A patent/ZA200603355B/en unknown
- 2006-05-04 NO NO20061999A patent/NO20061999L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-05-16 IS IS8471A patent/IS8471A/is unknown
- 2006-05-23 CO CO06049388A patent/CO5690614A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS8471A (is) | 2006-05-16 |
| IL175198A0 (en) | 2006-09-05 |
| RU2006117821A (ru) | 2007-12-10 |
| CO5690614A2 (es) | 2006-10-31 |
| CN1897963A (zh) | 2007-01-17 |
| KR20060132596A (ko) | 2006-12-21 |
| NO20061999L (no) | 2006-07-27 |
| CA2543630A1 (en) | 2005-05-06 |
| JP2008501622A (ja) | 2008-01-24 |
| US20080039376A1 (en) | 2008-02-14 |
| WO2005039617A1 (en) | 2005-05-06 |
| AU2004283643B2 (en) | 2008-07-10 |
| EP1689424A1 (en) | 2006-08-16 |
| ZA200603355B (en) | 2007-07-25 |
| SE0302853D0 (sv) | 2003-10-29 |
| AR046612A1 (es) | 2005-12-14 |
| MY143363A (en) | 2011-04-29 |
| BRPI0415964A (pt) | 2007-01-23 |
| UA85199C2 (ru) | 2009-01-12 |
| RU2365594C2 (ru) | 2009-08-27 |
| SA05250463A (ar) | 2005-12-03 |
| AU2004283643A1 (en) | 2005-05-06 |
| TW200524576A (en) | 2005-08-01 |
| UY28585A1 (es) | 2005-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100304201B1 (ko) | 환상의부착저해제 | |
| EP0699074B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| EP0425212B1 (en) | Cyclic anti-aggregatory peptides | |
| JP3173786B2 (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| NO310294B1 (no) | Nye inhibitorer for trombin | |
| NO315710B1 (no) | Forbedret inhibitorer for trombin, farmasöytisk sammensetning omfattende trombininhibitoren, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling avtrombininhibitoren | |
| JPH05500750A (ja) | 血小板凝集阻害剤 | |
| EP0482080A1 (en) | PLATELET AGGREGATION INHIBITORS BASED ON SMALL CYCLIC PEPTIDES. | |
| JPH01203382A (ja) | 新規なスルフヒドリル含有三環式ラクタム類及びそれらの薬理学的な使用方法 | |
| CN104185639B (zh) | Glp-1前体药物 | |
| BRPI0721259A2 (pt) | composto, composiÇço farmacÊutica, uso de composto, e, processo para a fabricaÇço de composto | |
| US20150307556A1 (en) | Template-fixed peptidomimetics with cxcr7 modulating activity | |
| SA05250463B1 (ar) | مشتقات انابينوبيبتين واستخدامها في علاج حالات يفيد فيها تثبيط إنزيم كربوكسي بيبتيداز u | |
| EA013814B1 (ru) | Связанные с матрицей бета-шпилечные пептидомиметики с ингибирующей активностью в отношении протеаз | |
| KR20160067840A (ko) | 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| CN105873939A (zh) | 作为选择性弹性蛋白酶抑制剂的β-发夹肽模拟物 | |
| CA2092315A1 (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| AU709088B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| EP3649146B1 (en) | Apelin peptides and uses thereof | |
| NO309040B1 (no) | AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive peptid-derivater | |
| TW202108603A (zh) | Ｍａｓｐ抑制性化合物及其用途 | |
| KR20010014267A (ko) | 맥관형성에 작용하는 시클릭 아자펩티드 | |
| NO314694B1 (no) | Biotinderivater, farmasöytiske preparater som inneholder disse, og anvendelser av forbindelsene | |
| KR20050026543A (ko) | 항-인테그린 활성을 갖는 플루오로알킬사이클로펩티드유도체 | |
| MXPA06004778A (en) | Use of cyclic anabaenopeptin-type peptides for the treatment of a condition wherein inhibition of carboxypeptidase u is beneficial, novel anabaenopeptin derivatives and intermediates thereof |