SA05250463A - مركبات كيميائية - Google Patents
مركبات كيميائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA05250463A SA05250463A SA05250463A SA05250463A SA05250463A SA 05250463 A SA05250463 A SA 05250463A SA 05250463 A SA05250463 A SA 05250463A SA 05250463 A SA05250463 A SA 05250463A SA 05250463 A SA05250463 A SA 05250463A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- cnh
- compound
- nhonh
- ocf
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 alkyl hydroxide Chemical compound 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 241000286819 Malo Species 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000874088 Centruroides noxius Toxin Cn3 Proteins 0.000 claims 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 claims 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000761023 Loxosceles intermedia U2-sicaritoxin-Li1a Proteins 0.000 claims 1
- 241000229157 Marah Species 0.000 claims 1
- 101000675481 Naja sputatrix Neurotoxin 3 Proteins 0.000 claims 1
- 101000723129 Oxyuranus scutellatus scutellatus Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxydodecane-1,1-diyl)bis(phosphonic acid) Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 11
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 7
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 102100035023 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 6
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 6
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 6
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 5
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000630665 Hada Species 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 4
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical class N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241000796463 Melophlus Species 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004340 gradient COSY Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 241001300571 Alaba Species 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 1
- 101150110592 CTS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100148729 Caenorhabditis elegans sar-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000115880 Candidaspongia Species 0.000 description 1
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102220550078 Coiled-coil domain-containing protein 112_H32L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059284 Epidermal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000575946 Ione Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013255 MILs Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000754269 Medon Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027783 Moaning Diseases 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 101100490488 Mus musculus Add3 gene Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100002888 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) asa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050008996 P2Y purinoceptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100324525 Rattus norvegicus Asrgl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220503387 Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial_H45S_mutation Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 241000705989 Tetrax Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008487 fibromuscular dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000003808 methanol extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 230000009124 positive feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical group OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالى باستخدام مركب له الصيغة (I):في طريقة لتصنع دواء لعلاج أو الوقاية من حالة يكون فيها تثبيط إنزيم كربوكسي ببتيداز U مفيدا، ومركبات محددة لها الصيغة (I) وكذلك تركيبات تشتمل على مركب له الصيغة (I) والعوامل المساعدة والمواد المخففة والحاملة المقبولة صيدلانيا.
Description
ا 00 الا م مركبات كيميائية الوصف الكامل خلفية aah) يتعلق الاختراع الحالى بمركبات جديدة وأملاحها المقبولة صيدلانياء وال تثبط Sy} كرب وكسى ay القاعدية؛ وبشكل أكثر تحديداً إنزيم كرب وكسى يتيداز Jelly U يمكن استخدامها فى الوقاية من وعلاج أمراض يكون فيها تثبيط إنزيم كربوكسى ببتيداز U ض bis ٠ مثل التجلط والقابلية المقرطة للتجلط فى الدم والأنسجة والتصلب العصيدى والالتصاقات وتندب البشرة والسرطان وحالات التليف والأمراض الالتهابية وتلك الحالات الى تستفيد من المحافظة على بقاء مستويات البراديكين أر تعزيزها فى ended وى مظاهر أخرى» يتعلق الاختراع JU بمركبات الاختراع ال تسستخدم فى all وبعمليات لتحضير تلك المركبات Ga) وبتركيبات صيدلانية تحتوى على مركب واحد على الأقل ٠ من مركبات الاختراع؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ كمكون فعال» وباستخدام الملركبات الفعالة فى تصنيع أدوية للاستخدام فى العلاج كما تم توضيح ذلك عالية. ينتج انحلال الفبرين عن سلسلة من التفاعلات الإنزكية الى تؤدى إلى انحلال الفبرين بواسطة البلازمين. يعتبر تنشيط مولد البلازمين العملية المركزية فى انحلال الفيرين. ويتم تحقيق عملية انشطار مولد البلازمين لإنتاج البلازمين بواسطة منشطات مولد البلازمين» أو منشسط مولد البلازمين من نوع النسيج (1p أو منشط مولد البلازمين من نوع إنزيم يور وكيناز
ب "0 (ue PA) يتولد عن انحلال البلازمين الأولى للفبرين وحدات بنائية ليسسين ذات طرف كرب وكسى وال تعمل كمواضع ربط عالية الألفة لمولد البلازمين. حيث أن مولد البلازمين المرتبط بالفيرين يتم تنشيطه بطريقة أكثر سهولة إلى بلازمين مقارنة ممولد البلازمين OB «AH تلك الآلية توفر عملية تنظيم تغذية عكسية موجبة لانحلال القبرين. يتمثل أحد المثبطات داحلية المنشأ لانحلال الفيرين فى إنزيم كرب وكسى ببتيداز نت (CPU) ويعرف أيضا CPU كإنرزي بلازما كرب و كسى ببتيداز 8» ومثبط انحلال فبرين قابل للتنشيط بثرومبين نشط (TAFT) وإنزم كرب وكسى بيتيداز 8 ونشاط إنزيم كربوكسى ببتيداز قابل للحث. يتم تشكيل CPU أثناء التجلط وانحلال الفبرين من المادة المنتجة ل CPU الأولى بتأثير إنزعكات حالة للبروتين مثل الشرومبين أو معقد ثرومبين وثرومبوديولين أو بلازمين. ٠ يقوم CPU بشطر الأحماض الأمينية القاعدية عند طرف الكرب وكسى لشظايا الفبرين. وبالتالى يساعد فقد الليسين ذى الطرف الكرب وكسى ومن ثم مواضع ربط الليسين لمولد البلازمين؛ على تثبيط انحلال الفيرين. opin عملية فقد مواضع ربط الليسين لمولد البلازمين وبالعسال زيادة معدل تكوين البلازمين» يتوقع أن تسهل مثبطات كرب وكسى ببتيداز U الفعالة إنحلال الفبرين. rl يتم إدراج حمض ؟- مي ركابتو ميثيل --7- جوانيدنيو إيثيل تيوبروبانويك كمثبط ١
Hendriks, D. et al, .CPU ل ban كرب وكسى ببتيداز 10. وأخيراء أظهر ذلك الركب
Biochemical et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86- 92.
م" م _ يتم إد راج gor A | ليد نيو ed ميركا بتو سكسينيك Les إنزيم كربو كسى ببتيهسداز .N وأخيراء أظهر ذلك المر كب تشبيطا ل et al, The Journal of .CPU مآ .© Eaton, -Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838 ويتم الكشف عن مثبطات CPU فى الطلبات الدولية رقم 00/66550 WO ورقسم WO o 00/66557 ورقم 03/013526 WO ورقم 03/027128 WO ويتم الكشف عن مسستحشرات صيدلانية تحتوى على مثبط CPU ومثبط ترومبين فى الطلب الدولىل رقم 00/66152 WO ويتم الكشف عن مثبطات إنزع بلازما كرب وكسى ببتيداز 3 فى الطلسب الدول رقم WO 01/ 19836 ويتم الكشف عن مثبطات م2821 فى الطلب الدولى رقم 14285 /02 WO ورقم 03/061652 WO ورقم 061653 /03 WO 0٠ ويتم الكشف عن ببتيدات من نوع أنابينوببتين حلقى 3: Tetrahedron Letters, Vol. No. 9, pp. 1511-1514 (1995); J.
Org.
Chem. (1997) 62 6199-6203; Tetrahedron Letters, ,36 Vol. 36, No. 33, pp. 5933-5936, (1995); 1. Nat.
Prod. (1996) 59 570-573; Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 31, pp. 5525-5528, (1997); J.
Nat.
Prod. (1997) 60 138-141; Tetrahedron 54 (1998) 6719-6724; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) Tetrahedron 36 (2000) 725-733; 1. Nat.
Prod. (2000) 63 1280-1282; I.
Nat. ;1243-1246 Prod. (2001) 64 No. 8 1053, Tetrahedron 58 (2002) 6863-6871; and, J.
Nat.
Prod. (2002) .1187-1189 65 وقد وجد حاليا أن الركبات الى لها الصيغة (1) التالية:
i. 12 . فج 1 اج ب اع 80 أ | كم 2 > . L 0 rR T T 1 8 م 0 0 نياع N X 0 / N No R® ال ف © 8 op مم 8
أو ملحها أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياء أو ذوابة من ذلك الملح» تكون فعالة بشكل دده lk tes لإنزيم كربو كسى ببتيداز U وبالتال تكون مفيدة كأدوية لعلاج أو الوقاية من حالات يكون تثبيط إنزيم كرب وكسى ببتيداز U فيها مفيداء على سبيل المثال فى علاج أو الوقاية من: التجلط و/أو القابلية المفرطة للتجلط فى الدم و/أو الأنسجة والتصلب العصيدى والالتصاقات Ad, البشرة والسرطان وحالات التليف والأمراض الالتهابية والخالات الى تستفيد من المحافظة على بقاء مستويات البراديكين أو تعزيزها فى جسم دي (كالإنسان مثلم ومقاومة بروتين © وأوجه القصور الورائية أو الكتنسبة 3( مضساد اللشرومبين 17 أو بروتين 0 أو بروتين 5 أو معامل الهيبارين المشترك II والصدمة الدموية أو الإنتانيسة؛
٠ والأجسام المضادة للشحومات الفوسفورية الدوارة» والاعتلال الكيسى المتجانس الفرط؛ وندرة الصفائح الدموية بسبب الميبارين» وعيوب إنحلال الفبرين والخلطة الوريدية والانسداد الرثوى ally الشريانية Je) سبيل المثال فى احتشاء عضلة القلب أو الذبحة غير المستقرة أو الصدمة المبنية على جلطة أو جلطة الشرايين المحيطيةم» والانسداد الجهازى الذى Lag عادة
من الأذين أثناء الرجفان الأذيئ أو من البطين الأيسر بعد احتشاء Alas القلب عبر الجدان
ye والوقاية من إعادة الانسداد ومعاودة التضييق (عىن؛ التجلط) بعد تحلل الخلطة والتاعل اللمعى عن طريق (PTD Jd وعمليات aly gel الأبمرية الإكليلية ومنع إعادة التجلط بعد
العمليات الحراحية الدقيقة وجراحة الأوعية بوجه عام» والتجلط المنتشر داعحل الأوعية بسبب البكتيريا أو جرح متعدد أو التسمم أو أى آلية أخرى» وعلاج تحلل الفيرين عندما يكون الدم ملامساً لأسطح خارجية فى الجسيء مثل رقع الأوعية أو قوالسب الأوعية أو قخطرات الأوعية أو صمامات تعويضية ميكانيكية أو بيولوجية أو أى أجهزة طبية أخرى 6 وعلاج تحلل الفبرين عندما يكون الدم ملامساً لأجهزة طبية خارج الخسم» مثلما يحدث أثناء جراحة أوعية القلب باستخدام جهاز قلى رثوى أو أثناء ديلزة add) والوقاية من تقدم التصلب العصيدى و/أو رفض الأعضاء المغروسة فى مرضى يخضعون لغرس أعضاء؛ على سبيل المثال غرس الكلية؛ وتثبيط نضج وتقدم الأورام؛ وأى حالة يكون فيها التليف عاملاً ض مشتركاً (على سبيل المثال التليف الحويصلى أو مرض تليف الرثة مثل الالتهاب الرثوى الساد ٠ المزمن (COPD) أو متلازمة ضيق التنفس عند البالغين (ARDS) أو خلل تنسج ليفى عضلى أو مرض رثة ليفى أو رواسب الفبرين فى العين أثناء جراحة العيون» والالتهابات (مثل الربو أو التهاب المفاصل أو ورم بطانة الرحم أو مرض الأمعاء الالتهابي أو الصدفية أو التهاب A الاستشرائى)» وأمراض ضمور الأعصاب مثل sn وباركنسون» أو الحالات المعروقة بالاستفادة من المحافظة على بقاء أو تعزيز مستويات براديكينين (مثل ارتفاع الضغط أو الذبحة أو فشل القلب أو ارتفاع الضغط الرثوى أو فشل الرثة أو الفشل العضوى). وبالتال» يوفر gl الحالى استخدام م ركب له الصيغة )1( التالية:-
إ: ل" لا 11 13 2 0 8 8 اال نال N AN N | و H 0 Y 2 م ا ا ايل N 0 X 8 لاع 0 0 أ يل OF لل أ أ م © تج حيث: X فى م(يت) لا (CH)m « وه كل منهما على حدة تكون ١ أو ؟ أو ؟ أو 4 أو ه أو ؛ بشرط أن مجمرع 0ه + 08 ا يزيد عن 2 م لا هى رابطة أو © أو SOP أو 5-5 لج تكون CORY أو ممائل فراغى and كرب وكسيلى مثل S(O) NHR أر S(00H أر
SPO خلج NH, أر PO قلع OH أر B(OR™), أر PO أر يتتاكلهم PO كلعم OH تترازول شع RSH RY) RES وك كل منها على حدة تكون هيدروجين أو Crp الكيل (به استبدال ٠ اختيارى om Js أو هيدر وكسى أو سيانو أو SH أو 5تو(5)0 أر من الكيل) 8(0)q أر مت الكيل )0( عه أر كن أربت SU كسى أ COOH 4 OCF; أر CONH, أر من (JST تتدم أر NH; أر تتم تن أر (NHONH (NED) أر منت سيكلو الكيل (Crs) الكيل (حيث حلقة السيكلو الكيل يكون بمااستدال اختيهيارى تحمالوجين أو هيدر وكسى أو سيانو أو بر الكيل أو .05 Cre of الكركسى أر OCF; أر NH, أر (NHz) CNH ٠ أو (NHONH (NH) أو بجموعة حلقية غير متجانسة (Cr) الكيل (حيث أن حلقة
ٍ ل" سل م ال مجموعة الحلقية غير المتجانسة يكون بها استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدر و كسى أر pil أو ىن ST أر CFs أر ير الك رو كسى أر OCFs أر NH; أر CNH (NH) أر of ((NHONH (NH) فينيل (C14) الكيل «حيث أن حلقة الفينيل يكون بما استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدر وكسى أو سيانو أو مرج الكيل أو CF أو بج الكوكسسى أر OCF; © أو CNH (NH) of NH; أر ((NHONH (NH) أو أريل غير متجانس (01-4) الكيل
(حيث أن حلقة الأريل غير المتجانس يكون بها استبدال اختيارى بهالوجين أو هيدرو كسى أو سيائر of برع الكيل CFs ff أر به ألك رو كسى أر :005 أر NH; أر CNH (NB) أر (وتتم ((NHCNH م وه كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو ؟؛
(SH بره STH وقع وئع وقلع والعج وقلع وثلق كل منها على حدة تكون 827 ٠ “ل هى 15 أر مر الكيل» و 3 ني هى 11 أو من أ لكيا أو ملح أو ذوابة من ذلك مقبولة صيدلانياء أو ذوابة من ذلك الملح» بطريقة لتصنيع دواء مفيداء على Wd U لعلاج أو الوقاية من حالات يكون تثبيط إنزيم كرب وكسى بتيداز
0 سبيل dH فى علاج أو الوقاية من: التجلط و/أو القابلية الملفرطة للتجلط فى الدم و/أو الأنسجة والتصلب العصيدى والالتصاقات وتنب البشرة والسرطان وحالات التليف والأمراض الالتهابية NERD الي تستفيد من المحافظة على ela مستويات البراديكين أو تعزيزها فى جسم Gf (كالإنسان Ole ومقاومة بروتين © وأوجه القصور الوراثية أو
0 _
المكتسبة فى مضاد الثرومبين 111 أو بروتين © أو بروتين 5 أو معامل Ld الضسترك OT والصدمة الدموية أو الإنتانية» والأجسام المضادة للشحومات الفوسفورية الدوارة» والاعتلال الكيسى المتجانس المفرط» وندرة الصفائح الدموية بسبب اغيبارين» وعيوب إنحلال الفسبرين والخلطة الوريدية والانسداد الرثوى والخلطة الشريانية (على سبيل المثال فى احتشاء عضلة
6 القلب أو الذبحة غير المستقرة أو الصدمة المبنية على جلطة أو جلطة الشراين المحيطية)؛ والاتسداد الجهازى الذى ينشاً عادة من الأذين أثناء الرجفان الأذييئ أو من البطين الأيسسر بعد احتشاء عضلة القلب عبر lad والوقاية من إعادة الانسداد ومعاودة التضييق CoE) التجلط) بعد تحلل الخلطة» والتدخل اللمعى عن طريق Idd 71 وعمليات التحويلة الأبمرية الإكليلية» ومنع إعادة التجلط بعد العمليات الجراحية الدقيقة وجراحة الأوعية بوجه ٠ عام والتجلط المنتشر داخل الأوعية بسبب البكتيريا أو جرح متعدد أو التسمم أو أى آلية ws وعلاج تحلل الفبرين عندما يكون الدم ملامساً لأسطح خارجية فى الجسي مثل رقع الأوعية أو قوالب الأوعية أو قشطرات الأوعية أو صمامات تعويضية ميكانيكية أو بيولوجية أو أى أجهزة طبية أخرى» وعلاج تحلل الفبرين عندما يكون الدم ملامساً لأجحوهزة طبية خارج الس مثلما يحدث أثناء جراحة أوعية القلب باستخدام جهاز قلى رثوى أو أثناء ve ديلزة الدم» والوقاية من تقدم التصلب العصيدى و/أو رفض الأعضاء المغروسة فى مرضسى يخضعون لغرس أعضاء؛ على سبيل المثال غرس الكلية؛ وتثبيط نضج وتقدم الأورام» وأى حالة يكون فيها التليف عامل مشترك (على سبيل المثال التليف الحويصلى أو مرض Cali الرئة مثل الالتهاب الرثوى الساد المزمن (COPD) أو متلازمة ضيق التنفس عند البالغين (ARDS) أو خلل تنسج ليفى عضلى أو مرض رثئة ليفى أو رواسب الفبرين فى العين أثناء 3 جراحة cp والالتهابات (مثل الربو أو التهاب المفاصل أو ورم بطانة الرحم أو مرض
نّ ذذلت الأمعاء الالتهابى أو الصدفية أو التهاب ald الاستشرائى)» وأمراض ضمور الأعصاب مثشل الزهايمر وبا ركنسون» أو الحالات المعروفة بالاستفادة من المحافظلة على بقاء أو تعزيز مستويات براديكينين (مثل ارتفاع الضغط أو الذبحة أو فشل القلب أو ارتفاع الضغط الرثوى أو فشل الرئة أو الفشل العضوى). وف سياق الاختراع الحال» يحتوى التعبير "علاج” على "الوقاية” ما لم تتم الإشارة بشسكل
محدد إلى خلاف ذلك. ويحب فهم التعبيرين "علاجى" Ja” علاجى" طبقا لذلك. وق أحد المظاهر المحددة يوفر الاختراع الحالى استخدام مركب له الصيغة (I) كما تم وصف ذلك هنا فى هذه الوثيقة؛ فى طريقة لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من التجلط و/أو القابلية المفرطة للتجلط فى الدم و/أو الأنسجة أو حالات التليف أو الأمراض الالتهابية أو الحالات
٠ الى تفيد فيها المحافظة على بقاء أو تعزيز مستويات براديكينين فى جسم ندى (كالإنسان ie وق مظهر أخرء يوفر الاختراع الخال استخدام مر كب له الصيغة «DH كما 3 وصف ذلك هنا فى هذه الوثيقة» فى طريقة لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من التجلط و/أو القابلية ado all للتجلط فى الدم و/أو الأننسجة» أو التصلب العصيدى أو حالات التليف أو الحالات الى تفيد
Vo فيها المحافظة على olay أو تعزيز مستويات براديكينين 4 جسم (SA (كالإنسان (Shes على سبيل المثال دواء لعلاج أو الوقاية من التجلط و/أو القابلية المفرطة للتجلط فى الدم و/أو الأنسجة. توجد مركبات الصيغة ([) فى صور متشاققة التركيب ويغطى الاختراع A كل تلك الصور ومخاليطها بكل النسب. ويتضمن J الاختراع UH كل من المتشاكلات ial
= )= da loll الراسيمية والمخاليط المتساوية وغير nay a sll من المخشا كلات . ويجب Caf إدراك OF كل صور مزدوجات التجاسم الممكنة تدخل ضمن J الاختراع. (Sa أن تكون مركبات الصيغة ([) فى صورة ملح. وتحتوى الأملاح المناسية على أملاح إضافة حمضية مثل أملاح هيدر وكلوريد أو داى هيدر وكلوريد أو هيدروبروميد أو فوسفات أو كبريتات أو أسيتات أو داى أسيتات أو فيومارات أو ماليات أو طرطرات أو سيترات أو أ و كسالات أو Ole سلفونات أو - تولوين سلفونات. تحتوى أيضا الأملاح على أمسلاح ci jlo مثل ملح فلز قلوى (على سبيل المثال ملح صوديوم أو بوتاسيوم) أو ملح فلز أقلاء أرضية (على سبيل المثال ماغنسيوم أو كالسيوم). يشير التعبير Cia الكيل إلى مجموعة الكيل مستقيمة أو متفرعة بها من ١ إلى 4 ذرات كربون ٠ فى السلسلة. تحتوى أمثلة الألكيل على ميثيل وإيئيل ng بروبيل وأيزو- do my Jes وأيزو- بيوتيل وسيك- بيوتيل و4- بيوتيل. يشير التعبير مرج ألك و كسى إلى مجموعة JS 0 حيث يكون الألكيل عبارة عن سلسلة مستقيمة أو متفرعة وتحتوى أمثلة ذلك على ميث و كسى وإيشوكسى. ويحتوى المالوجين على فلورو وكلورو وبرومو ويودو (ولكن يفضل فلورو أو كلورو أو CIF EEL يتمثل السيكلو ألكيل» على سبيل المثال» فى سيكلو بروبيل أو سيكلر بنتيسل أو IS
١7 = oo
Ey 34 حلقية غير متجانسة إلى حلقة غير عطرية تحتوى على كربون is gas يشير التعبير of واحدة على الأقل (ذرة واحدة أو ذرتين مثلام يتم اختيارها من نيتروجين أر أكسجين كبريت. وتكون المجموعة الحلقية غير التجانسة» على سبيل المثال عبارة عن بيروليدينيل أو بيريدينيل أو ببرازينيل أو مورفولينيل. يشير التعبير أريل غير متجانس إلى نظام حلقى عطرى (على سبيل المثال أحادى الحلقة أو 6 — يحتوى على كربون وذرة واحدة على الأقل (ذرة واحدة أو ذرتين مثلام (AH JU اختيارها من نيتروجين أو أكسجين أو كبريت. ويتمثل الأريل غير التجانس» على سبيل ashes فى فيوران أو ثيوفين أو بيرول أو أوكسازول أو أيزوكسازول أو ثيازول أو JW ؟]- تريازول أر ex a] أو بيرازول أو أيزوثيازول أو أوكساديازول أو فهورازان أو or »١[ ٠ 4]- تريازول أو ثياديازول أو بيريدين أو بيريدازين أو بوركيدين أو بيرازين أو إندول أو نفثيريدين. ويتمثل فينيل الكيل» على سبيل المثال فى بنزيل أو -١ فينيل إيث -؟- يل. ويتمثل سيكلو JSUT JSUT على سبيل المثال فى سيكلو هكسيل ميثيل. ويتمثل الكيل غير متجانس ألكيل» على سبيل المثال فى إندول =r ميثيل. م وتتمثل مجموعة حلقية غير متجانسة الكيل» على سبيل المثال فى ببريدين ١ - يل ميثيل. وى مظهر آخر يوفر الاختراع UH مركب له الصيغة (1):
ى| — ١ ا pe 9 ® x I pi 0 / 0 3 سك R* fn حيث: X تكرن يليت) R! تكرن CORY ف 82 تكون يرج الكيل ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب NH أر CNH (NH) أر of NHONE (NH) مت سيكلر SU به امتبدال ب CNH (NH) of NH, أر NHCNH (NH) أو بجموعة حلقية غير متجانسة تحتوى على ذرة نيتروجين واحدة على Jed بجموعة حلقية غير متجانسة لا تحتوى على ذرة نيتروجين U8 استبدال ب يقت CNH ff NED) أر (NED) 203007 أو أريل غير متجانس به امستبدال ب يقت أر CNH (NHL) أر (NED) ٠ 0101305 أر فينيل به استبدال بس NH, أر CNH (NH) أر (NH) 211005 أر أريل غير متجانس (61-4) ألكيل به استبدال ب CNH NH) of NH, أر (NHCNH (NH) أو فينيل JS (Cre) به امتبدال بس يت أر CNH (NHR) أر (NHCNH (NH) أر من ميكلر ألكيل (Cray الكيل به Jil ب NH, أى CNH (NH) أر NHCNH (NHy) ض ويكون بالحلقات السابقة استبدال اختيارى Lal بواحد أو أكثر نما يلسى: هالوجين أو هيدر وكنسى أو سيانو أو بر الكيل أو وح أو Cre الك وكسى أر (OCF;
ب ا واحدة من 83 و85 ROY وك بشكل مستقل تكون هيدروحين أو أريل غير متجانس (Cra) الكيل (حيث يكون بحلقة الأريل غير المتجانس استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدروكسى أو سيانو أو © الكيل أر CFs أر بر الكو كسى أر NH; of OCF; أر CNH (NER) أر ((NHCNH (NH) وتكون الأخرى بشكل مستقل هيدروجين أو Crs الكيل (به استبدال ٠ اختيارى om Js أو هيدر وكسى أو SH ff slew أر SORE أر م الكيل) 8(0)q أر
من ألكيل )0( CFs of OC أرب الكو كسى أ OCF; أب COOH أر CONE, أر Cro) ألكيل) CONH أر of NH; (يتت «CNH أو (NHONH (NH) أو مجموعة Ail غير متجانسة (Cra) الكيل (حيث يكون بحلقة المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدر وكسى أو سيانو أو در الكيل أو CFs أو بع الك وكسى أر
OCF ٠ أر NH, أر CNH (NED) أر (NH) 01001» أو فينيل (61-4) الكيل (حيث يكرن بحلقة الفينيل استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدر و كسى أو سيانو أو SI Cra أو CFs أو برج ألك وكسى أو OCF; أو CNH (NH) of NH; أو ((NHCNH (NH) أو Ju)! غير متجانس (61-4) JSUT (حيث يكون بحلقة الأريل غير التجانس استبدال اختيارى بمللوجين أو هيدر وكسى أو سيائو أو بر الكيل أر و5 of برج الكوكسى OCF; of أر NH أر
مد CNH (NH) أر رمتتم ((NHCNH م وو كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو 7 تع وقع وئع وقلع والع وقلع وقلع كل منها على حدة تكون H أو برع (JS “ل تكون SI Cre STH و RY تكون TH برع الكيل»
: : ّ سا يخ 0 __ أو ملح أو ذوابة من ذلك مقبولة صيدلانياء أو ذوابة من ذلك املح ق مظهر آخر يوفر gl! الحالى مركب له الصيغة (1) التالية:- ب 88 م م ١ 8 جم ا لم 8 No NN ب SE 8 0 4 8 مي لاع 0 / \ “N- N TT “gS ] 3 7م . 0 تي =X aC م الج تكن (CORY RY تكون ىرج الكيل ذو سلسلة مستقيمة به استبدال عند الطرف ب sf NH; (يتتدم CNH (NH) of 11007 أر بن الكيل وغل of CH (CHa) CH, CH: و(ولت) of (CH, CH (أمينر ببريدينيل) ميثيل (على سبيل المثال )= أمينو بيريدين (Je =T ميثيل)؛ واحدة من RR? تكون (إندول --3؟- CH, (Jt بما استبدال اختهيارى بمالو أو ٠ هيدروكسى؛ والأخرى تكون بنزيل (به استبدال اختيارى ممالو أو هيدرو (aS أرب SUI صخل CH (CHy) CH, CH; أر «(CH, CH (CHy), أو Rr: رئع كل منهما تكون ميثيل؛ تع ركس كل على حدة تكرن ىر الكيل (على سبيل اتفال بتته أر ريت CH أر CH (CH3)CH, CH; أر ررس) «(CH CH
ّ| و١ R’ Rs Rr’ وقلع وقلع RY, RE, تكون JH RY تكون برح الكيل» و كلع of HOSS مره الكيل. وق مظهر آخر يوفر الاختراع الحالى مركبا له الصيغة (1) ويتميز بالكيرالية اللوضحة فيما 8 يلى . 8ج 8ج 3 8 { | 1 1 BL, Ne Ne XN 0 ا 3ج er > 0 3 0 سم No ps8 0 8 . ١ 7 2 JT |= 88 AT N 8 : انم ق أحد مظاهر X gl تكون (CHa 3( مظهر آخر للاختراع CORY STR! حيث RY تكون 11 أو مر الكيل (على سبيل JU ميثيل). ٠ وق مظهر آخر ث8 تكون مرح LSI ذو سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب SNH رودم (NHCNH (NH) of CNH أر C4 الكيل دغل CH (CHs) CH; CH; أر CH, CH (CH) أو sl) بيريدينيل» ميثيل (على سبيل المثال )= أمينو بيريدين <7- يل) ميثيل)؛ وى مظهر آخر للاختراع تع تكرن Crs الكيل Jo) أيزر- Just أر CH (CHs) CHa CHs أو (CH, CH (CHG), أو بنزيل أو م© الكيل ذو سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه
١9 أو )= أمينو بيريدين 7( ميثيل. وى (NHONH (NH) of CNH (NER) أر NE ب SNH مظهر آخر 2 تكون مرج الكيل ذو سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه بس أو )= أمينو بيريدين =( ميثيل. (NHONH (NH) أر CNH (NH) إندوليل (حيث يكون بالإندوليل استبدال CH2 تكون Rp) mW وى مظهر آخر أيضا اختيارى بواحد أو أكثر من: هالوجين (على سبيل المثال كلورو أو برومو) أو هيدر و كسى)»؛ وم رج الكيل أو بنزيل (به استبدال اختيارى بهمالوجين (على سبيل المثال برومو) أو هيدر وكسى). إندوليل (حيث يكون بالإندوليل استبدال اختيارى 052 OST RE وى مظهر آخر للاختراع بواحد أو أكثر من: هالوحين (على سبيل المثال كلورو أو برومو) أو هيدرو كسى)؛ Cusy
Je أو CHy CH (CHy)s of CH (CHy) وله CH ألكيل (مثل ميثيل أو أيزر- برربيل أر ٠ أو هيدرو كسى). (ran JE (به استبدال اختيارى بمالوجين (على سبيل = gil وك كل على حدة تكون ير الكيل (مثل ميثيل أو RY وى مظهر آخر للاختراع
CH, CH (CHs), sf CH (CHs) CH يكن of برربيل .1 كلها عبارة عن RU REG RIG RIG RO GRY وق مظهر آخر للاختراع تع ve وى مظهر آخر أيضا للاستراع "ل تكون 01-4 الكيل Joy سبيل المثال ميثيل). وى مظهر آخر أيضا يوفر الاختراع مركبا له الصيغة (() والذى يتمثل فى الملركب ١ أو 7 أو iy أب اوحار أبما da أي sian حار جد أر dave م اريت أو ملحها أو ذوابة منها مقبول صيدلانيا» أو ذوابة من ملحها المقبول صيدلانيا.
ّم ير م Sy تحضير مركبات الاختراع الخال بطرق معروفة فى الفن أو مشابمة للطرق الواردة فى لمثالين )7( و( ). ويجب إدراك أنه عند مواءمة الطرق الى وردت فيما سبق نشره بخصوص هذا الموضوع أو ما ورد منها فى المثالين )7( و(4) حيث يمكن أن تحتاج المجموعات الوظيفية للمركبات الوسيطة ٠ إلى الحماية باستخدام بجموعات حامية. وتحتوى المجموعات الوظيفية المفضلة للحماية على هيدر و كسى وكرب وكسيلات وبجموعات أمينو. وتحتوى بجموعات الحماية المناسبة من لهيدر وكسى على تراى JS سيليل أو داى أرايل ألكيل- سيليل (على سبل Jl :- بيوتيل داى ميثيل سيليل أو - بيوتيل داى فينيل سيليل أو تراى ميثيل سيليل)» وتتراهيدرو بيرانيل» 1 بيوتيل وميشوكسى ميثيل وبنزيل أوكسى ميثيل و4 - ميثوكسى بتسزيل. Ee ly وتحتوى مجموعات الحماية المناسبة من الكرب وكسيلات على إسترات ٠ وبتزيل. وتحتوى المجموعات الحامية المناسبة من الأمينو على +- بيوتيل أوكسى كربونيل؛ تراى ميثوكسى بنزيل وبنزيل أوكسى كربونيل. - 4 oY
T.W. Greene & 2.6 M. Wutz, Wiley- ويتم وصف استخدام لمجموعات الخاميةق
Je ويككن أن تكون المجموعة الحامية أيضاً عبارة عن راتنج بوليمرى Interscience (1999). راتنج وانج أو راتنج كلوريد = كوروتريتيل. ve وبشكل بديل» يمكن عزل مركب له الصيغة )1( عن المصادر الطبيعية بامستخدام الطريقة الواردة فى المثال ORIG ويمكن أن تتحد Lal مركبات الاختراع و/أو يتم إعطاؤها بالاشتراك مع أى عامل مضاد للتجلط بآلية تأثير مختلفة» مثل عامل مضاد للتجلط (على سبيل JU مضاد فيتامين SK
و١ هيبارين غير بجزاً أو منخفض الوزن الجزيثى» أو شظايا هيبارين تخليقية مثل فوندابلرين ركس أو مثبط ترومبين أو مثبط عامل Xa أو أى مشبط عامل/ نزم تجلط pT أو عامل تخلط نتاج عودة الاتحاد oo) مثل بروتين © المنشط البشرى نتاج عودة الاتحاد (od أو عامل مضاد للصفائح الدموية (مثل حمض أسيتيل ساليسيليك أو داى بيريدامول أو تيكلوبيدين أو كلوبيدوجريل أو أى مضاد مستقبل ADP آخر [مثل 22712 أو 02171]» أو مشبط مستقبل sun كسان و/أو إنزيم سينثاز» أو مضاد مستقبل فبرينوجين أو مثبط محاكى بروستاسيلين أو إنزيم فوسفو داى إستيراز). ويمكن أن تتحد أيضا مركبات الاختراع الحالى و/أو تعطى بالاشتراك مع عوامل تحلل ترومبين مثل منشط بلازمينوجين نسيجى (طبيعى أو نتاج عودة الاتحاد الخيئ أو معدل؛ ٠ وإنزيم ستربت وكيناز وإنزيم يود وكيناز وإنزيم برور وكيناز ومعقد منشط fri ستربت وكيناز- بلازموجين معالج بمجموعة أنيسويل (APSAC) ومنشطات بلازموجين غدة لعابية» وما شابه ذلك؛ فى علاج التجلط» وبشكل محدد إحتشاء عضلة القلسب والسكتة بسبب فقر الدم والاحتباس الرثوى الخسيم. وبالتالى» فى مظهر آخر» يوفر الاختراع JH توليفة (مندبحة و/أو تعطى بالاشتراك) من ١ مركب له الصيغة (I) حيث X تكون (CH) 7 (CH حيث nym كل منهما على حدة تكون ١ أو ؟ أو ؟ أو 4 أو * أو » بشرط أن لا يزيد بجموع «ه + 8 عن 6 7 تكون رابطة أو © أو )50 أو 8-8 ولع تكون CORY أو أيزوستير حمض كرب وكسيلى مثل 5 NHR" Jf (0), OH ,)0( ؟ أرتته PO (ORY) أر NH, كلعم PO أر B (ORY), أر PO R™) OH أو PORY) NE, أو تترازول وتكون 82 رثع ركع رئع ركع كل على حدة
ّ| ولا هيدروجين أو LST Cg (به استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدروكسى أو سانو أو SH of تتو(ه؟ أر مت (JS و(5)0 أر مت OC (0) (SIT أو و05 أو Cus الكوكسى أر عه أر cooH أر CONH, أر من الكيل CONH أر NE; أي جوتتم (NH) sf «CNH 7م أر مت سيكلو الكيل (Cr) الكيل (حيث حلقة السيكلو ألكيل يكون بما ٠ استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدر وكسى أر lor أرب ألكيل 3 Crs 3 CFs ألك وكسى أو OCF; أو NH; أر CNH (NE) أو (ول 003001 أو بجموعة حلقية غير متجانسة (Cy) الكيل (حيث أن حلقة المجموعة الحلقية غير المتجانسة يكون بما استبدال اختيارى مالوجين 0 هيدرو كسى أو سيانر Cie Jf الكيل أو CF; أو Cie ألك و كسى J ض OCF; أر of NH, رتم CNH أر ((NHONH (NH) أر فينيل (61-4) الكيل (حيث Of ٠ حلقة الفينيل يكون بها استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدر وكسى أو سيانو أو Cr ألكيل أو كل أر بن الكركسى أر OCF; أر NH, أر ONE (NER) أر (NE) 021031 أر أريل غير متجانس (61-4) JSUT (حيث أن حلقة الأريل غير المتجانس يكون بها استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدر وكسى أو سيانو أو Cra الكيل أو CFs أو Crs الك و كسى أر OCF; أر NE, أر رتم CNH أر «(NHCNH (Nth) oe و ون كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو ؟؛ 87 رئع rR’, وقلع RU, وتاج (RP كل منها على حدةٌ 0,55 H أو «JS Crus “لعز تكون ا أو مح الكيل» و RY تكرن H أر به الكيل
إ: 0 = YY - أو ملح أو ذوابة من ذلك مقبولة LY أو ذوابة من ذلك الملح؛ وعامل مضاد للتجلط بآلية تأثير مختلفة» مثل عامل مضاد للتجلط Jo) سبيل المثال مضاد فيتامين K أو هيبارين غير Tz أو منحفض الوزن الحزيثى» أو شظايا هيبارين تخليقية مثل فوتدابارينوكس أو hte ثرومبين أو مثبط عامل Xa أو أى مثبط عامل/ إنزيم حلط آخر» أو عامل تحلط نتاج عيدة ٠ الاتحاد الحين مثل بروتين © المنشط البشرئ نتاج عودة الاتحاد (odd أو عامل مضاد للصفائح الدموية (مثل حمض أسيتيل ساليسيليك أو داى بيريدامول أو تيكلوبيدين أر كلوبيدوجريل أو أى مضاد مستقبل ADP آخحر [مثل 02712 أو ([P2Y1 أو Jae مستقبل ترومبوكسان و/أو إنزيم Glin أو مضاد مستقبل فبرينوجين أو مثبط محاكى بروستاسيلين أو إنزيم فوسفو داى إستيراز» أو عامل حال للتجلط مثل منشط بلازمينوجين نسيجى ٠ (طبيعى أو نتاج عودة الاتحاد sd أو معدل)؛ وإنزيم ستربت وكيناز وإنزيم يود وكيناز وإنزيم برور وكيناز ومعقد منشط إنزيم ستربت وكيناز- بلازموحجين مع الج بمجموعة أنيسويل (APSAC) ومنشطات بلازموجين غدة لعابية. يحب أن تتميز مركبات الاختراع بإنتقائية إنزيم كرب وكسى بتيداز U مقارنة fl كرب وكسى ببتيداز 17 بنسبة أكبر من ١ ton على سسبيل المشال أكبر من A hes ye باستخدام الاختبار الذى يتم وصفه GY وتم تقدير التأثير التثبيطى لمركبات الاختراع الخال باستخدام الاختبار الذى تم وصفه قى: Dirk Hendriks, Simon Scharpé and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985); and Wei Wang, Dirk FF.
Hendriks, Simon 3. Scharpé, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994), باستخدام تركيز ركيزة يبلغ 4 ملى مولار.
سا الول ويوفر الاختراع La طريقة لعلاج حالة يفيد فيها تثبيط إنزيم كربو كسى ببتيسداز GU تدبى يعان من أو معرض للحالة اللذكورة» وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء tel كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (0)؛ أو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذلك الملح» كما تم تحديد ذلك من قبل فى هذه الوثيقة. ٠ بالنسبة للإستخدامات الدوائية المذكورة سابقاً سوف تتغير المرعة المعطاة باختلاف الم ركب المستخدم وبناء على طريقة الإعطاء والعلاج المطلوب والاضطراب قيد ada وممكن استخدام المركبات الى لها الصيغة (0) وأملاحها وذواباتها المقبولة صيدلانياً أو ذواب تلك الأملاح الخاصة بها Las is ولكن بوجه عام يتم إعطاؤها فى صورة تركيبة صيدلانية تضم مركب الصيغة )1( أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح (المكون الفعال) إلى ٠ جانب مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانيا. وبناء على طريقة الإعطاء سسوف تشتمل التركيبة الصيدلانية؛ على سبيل JU على كمية تتراوح من ٠.08 إلى 27095 بالوزن (نسبة مثوية بالوزن)» على سبيل JE من ٠.06 إلى 9680 بالوزنء أو مثلامن ١ إلى 9070 بالوزنء كنسبة تتراوح من ١.١ إلى ٠ 908 بالوزن» من الملكون الفعال» Le بأن النسب المموية بالوزن تبى على الوزن الكلى ASA ١ وبالتالى» يوفر الاختراع الحال أيضاً تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيفة ) أو ملحه أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا» أو ذوابة من ذلك lll كما تم تحديد ذلك من قبل فى هذه الوثيقة بالاشتراك مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ويوفر الاختراع أيضاً عملية لتحضير تركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع» وتشتمل تلك العملية على خلط م ركب له الصيغة )1( أو ملحه أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا» أو ذوابة من ذلك
“م - YY - الملح» كما تم ad ذلك سابقاً فى هذه الوثيقة؛ مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة RENEW ويشتمل Li] الاختراع على مشتقات مركبات الصيغة (0) الى لما الفعالية البيولوجية لمركبات الصيغة 0)» مثل المواد المنتجة للعقاقير. وتتمثل المواد المنتجة للعقاقير» على سيل ٠ المثال فى استرات ميثيل و(بيفالويل أوكسى) ميثيل وإسترات [(إيثوكسى كربونيل) أوكسى]
ميثيل] لأحماض كربو كسيلية. الأمثلة التالية توضح الاختراع. de (1): يصف ذلك المثال عزل المركبات من )١( إلى .)٠١(
٠ إجراءات تجريبية عامة: تم ترشيح الماء بطريقة Milli-Q بينما فى حالة كل المذبيات الأخرى المستخدمة تم اسستخدام Omnisolv وتم استخدام عمود YMC أساسى 8 0 ميكرو مولار» ١١ مم ٠٠١» مم وتم استخدام عمود Hypersil BDS 018 0 ميكرو مولارء ٠٠٠١ X 7١7 مم وذلك ل HPLC التحضيرى. وتم تسجيل أطياف NMR على مقياس أطياف NMR مسن نوع
م اعمط To Varian أو 00s ميجا هرتز. تمت إذابة العهنات فق ds-DMSO وتم حساب الإزاحات الكيميائية بالنسبة لقمة الذيب (DMSO 1H 82.495 BC 39.5 ppm) وتم قياس أطياف الكتلة على 11 (Fisons VG Platform باستخدام طريقة التأين بالرش الكهربي الملوجب. وكان مذيب التصفية التتابعية خليط من أسيتو نيتريل وماء ٠ 9768 عند ١,١ مل/ دقيقة. ants حيوانية
ٍ ما تم تجميع الأسفنج (Melophlus sp.) بواسطة غطاس 501788 (Ribbon Reef NOS استراليا وتم إيداع عينة مستند )319104 (G فى متحف «Queensland Museum برسبان» استراليا. الاستخلاص والعزل: بشكل شامل استخلاص عينة أرضية Adis بحمدة من أسفنج ١7 /( Melophlus sp جم) © بجمعة من Ribbon Reef No.5 3 أقصى (Ul zl <Queensland JU باسستخدام ميشانول (YY) تم تبخير اللذيب للحصول على مادة متبقية بنية قاتمة YA) جم). وأعيد ذوبان المادة التبقية فى خليط من ٠١( EtOAc مل) وماء (0 مل) وتم فصلها بواسطة كروماتوجراف تقطير فى الاتحاه العكسى باستخدام ماء كطور ثابت وبالتدرج من BOAC إلى بيوتانول كطور متحرك عند 0 مل/ دقيقة. وتم تجميع أجزاء الدقيقتين وتم تحليل كل جزء ثانية os ٠ أطياف كتلى بالرش الكهربائى. وتم تجميع الأجزاء المتشابمة للحصول على ه أجراء. وتم فصل الخزء 7 YY) بحم) بكروماتوجراف تحزئة بالطرد الم ر ركزى Sanki CPC) طريقة الهبوط) باستخدام خليط مذيب ثلاثى م01101/ (A :17 IY) 11.0 [MeOH مع الطور الأقل كطور ثابت. وتم استخدام معدل تدفق يبلغ ؟ مل/ دقيقة وتم تجميع أجزاء الدقيقتتين لمدة 960 دقيقة. تم تحليل كل جزء ثانية بمقياس أطياف كتلى بالرش الكهربائى موجحب وتم ١ دمج الأجزاء المتشابهة. وتم دمج الأجزاء )= ٠١١ للحصول على مركب غير نقسى ؟ ٠( بحم) وتم دمج الأجزاء VY = oY للحصول على مركب غير نقسى ١,7 ١ بحمي. وتمت 3054 كل جزء ببتيد غير نقى للمركبين ١ و7 بين SU TFA (701) وهكسان. احتوت الطبيقات المائية من كل جزء على مركب ؟ نقى )450 (et ومركب ١ نقسى )11,0 بحم). وتم دمج الأجزاء ١ و7 و4 من فصل DCCC الأصلى مع الأجزاء المتبقية من
~Yo —
فصل CPC ويعاد امتصاصها على C18 )7 جم). وتم PU IR BEES oN أعيد امتصاصها بواسطة: 018 805 hypersil 01811010 )0 ميكرو 7١ (Vpn مم Vor X مم) باستخدام ماء/ ميثانول بالتدرج من ماء يحتوى على 701 278 إلى ميثانول يحتوى على TFA 90١ عند ٠١ مل/ دقيقة لمدة 0 دقيقة. وتم and أجزاء الدقيقة الواحدة وتم تحليل كل الأجزاء ممقياس أطياف كتلى بالرش الكهربائى. وتم دمج الأجزاء المتشضامة. الأجزاء -8١ 88 الى تحتوى على ببتيدات تتعلق بالمركبين ١ و7 تم دبحها Ae) 15 بحسم). وتمت بعد ذلك تنقية جزء الببتيد المذكور A بواسطة RPHPLC على عمود أساس YMC 8 0 ميكرو (or VO Xa Yo GY ge وتتم التصفية التتابعية بامستخدام 707605 ماء )554 على 951 (TFA وه 907 MeCN (يحترى على 701 (TFA معدل تلفق يلغ ٠١ ٠ مل/ دقيقة. وتم تجميم أجزاء ال ١7 ثانية لمدة 7 دقيقة. كانت الأجزاء =o 0 مركب " نقى (et VY) وكانت الأجزاء TE SY مركب ١ نقى ١١( بجم)؛ وكانت الأجزاء VY -٠ مركب ؟ نقى Y) بحم)» وكانت الأجزاء 723- VY مركب 7 نقسى ١١7( (en وكانت الأجزاء 7/5- AY مركب 4 نقى (74,لا بحم)» وكانت الأجراء 5-41 مركب 8 نقى (5/ارم بحم وكانت الأجزاء ٠١1-٠١ مركب 4 نقى (07 بجم)؛ و وكانت الأجزاء ١76 -١18 مركب © ٠,08( بج وكات الأجزاء IPA =A مركب ١ نقى (of 0, VT) وكانت الأجزاء ٠٠6 = Ee مركب 4 نقى (54ره بجحم). مركب )1 st: MS: postive ESD (+E ms 26, 'H end "'C NMR (dg DMSO) (compe EST) جدول ١ مركب 7: MS: Gui ESD DOH mc 16 8. Hand "05 2/30 pony أنظر حدول ¥ مركب ESI) iT موجب) Jail: MS: 00 ESD MEET mc 80,892. Hand CYR (4 DMSO جدول +
. in أزول ما «MS: (positive BSI) [MH] m/z 840. Hand CNMR (dg : ول bil (MS: ) MH] mz an MR (dg-DMSO) موحب) ESI) :4 مركب ¢ Lon o Vadose lol + MS: (positive EST) [MH] mz 860,862. Hand C NMR (d-DMSO): ا : أنظر جدول CDE موجب) BSD) 10 مركب Ln - أريل جنا - MS: (positive EST) [MHF mi; 861,863, Hand CNMR (dDMSO): ار أنظر جدول : I mt DMSO) موحب) ESD) : مركب : + ]ب RE ,
VJ edee أنظ MS: {positive ESI) [M+H]" m7 895,897. Hand C NMR (d¢-DMSO): نظر حدول (coy ESI) مركب لا: ل . Loon
A جدول Jal - MS: {positive ESI) [MH] m/f 909,911 Hand CNMR (dg-DMSQ): موحب) القمة) : أنظر جدول ES) 1A م ركب 0 ا L, 1 ؟ Joao Last - MS: (positive ESD) تا ms 909,911. Hand C NMR (G5 DMSO) نظر جدول (co BSD) :4 مركب : :كا أ {positive EST) [MHI nz 973,975, 977. ‘Hand لضع (de- الت ١ أنظر جدول «MS: {positive ESI) | 73,975,977. Hand C NMR (de DMSO) موحب) ESI) ٠ مركب ثم تحديد gCOSY 5 gHMBC 3 و11506ع 'H بعد إجراء دراسات شاملة تحتوى على تحارب = anil 11a R fw PR بتحليل ١ كببتيدات حلقية. وتم تأكيد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب ٠١ -١ المركبات ٠
Ed ° حيود أشعة إكس ببلورة فردية 8 -- ١ المركبات ذا 8 ! 45 43 H 25 28 H
HN A : ~~ ee NE) RNP ا 2
SANE Foe, "م 1 0 0 "ع 8# a Td bil 31 4 1 hh
HN ٍ بن : 2 y NN Ro 13 - | PY ©
ا للا مركب ؟ OH | Cl | H i مر 5 - ًُ ب | OH Cl CH3 مركب 1 | H | H CH3 مر كب ]8[ H | Cl H FU ea ٠١“ ٍ 401180 فى ١ للمركب COSY NMR
TR | Hm نت الا ١ emma | RE 01 | 1693)( |- - - 582 )0( ١4.72 )14 33, 38 Ha, 1H) 1,3,4 70464 | H3u H3b 3 3660) | 1.22(m, IH) 12.5.6 HL Hb HS 1.63 (m, 1H) 2,456 H2, H3a, 4 4 1 243 ©0( | 1.34 بد 1H) 286 H3z, Hib, HS, 46 5 maw | 0.85 (4, 6.8 Hz, 3H 3,46 H4 6 23.1 0( | 082(d 6.5 He, 3H) 3,4.5 H4
NMe L276) | 1.8131) 2,8 . ~
"م سام - - ا -| :1728 | 8 ا (ddd, 2.9, 4.9, 9.8 Hz, 1H) 10,11, 8 | H10a, H10b, | 4.77 | رقم 45.7 9 H14 (m. 1H) |= | HO.
H10b, 4111 | 1.66 | 39.84 10 | : Gm. 1H) - | vio.
Mica, M11 | 1.17 1H) | 10 | H10a, HiOb, | يسا 1.82 | @247 | 11 H12, H13 | 0.871d, 6.8 Hz, IF) 10,11, 13 Pri | 21-6 | 12 (d 6.8 Hz, 3H) [10.1112 HIT | 0.91 | و2283 | 1 (d, 4.9 Hz 1H) | 10. 15. 16 #9 ْ 8.73 | 0 14 ل | i owt BE ale | - |- B | 4.20(dq, 7.8, 7.8 Hz VED 15,17 | B17. M18 | )479 | 16 1.30(d, 7.8 Hz, 35) | 13,16 mis | | )167 | 17 (d, 4.9 Hz, 1H) | 19.20, 16, 17 | 116 7.20 ا 18 ows | | | be - ا 17270 2 1 (ddd. 5.9. 6.8, 6.8 He, LHD | 19.21, 22, 40 L121. B26 | 3.92 | )0( 54.6 20 H20 E222, | | - | متتس 1.65 | )3250 21 ا ْ إ 1H) |. | M21. H22b, H23 | بس 1.40 | 0 203 22 (mn, 1H) 5 21 H22a 3 | 1.10 H22b, | مقع | - | (m. 2H) 1.40 ل( 28.3 23 H24b | ,242 | | أ M23. 24D, H2S | | 27 | ها 2.75(m | )3800 24 Gn. 1H) | 22,23 | H23, Hada, H25 | 3.58 (ad, 1.2, 7.8 Hz, 1H) | 27 | H24w, H24b | 7.44 | . 25 ¢d, 6.8 Hz, 11) | 39, 20, 21 | 120 6.45 | . 26 إٍ | ٍ | | Hp | | | - | )1714 27 |4.40(ddd, 2.9, 8.8, 117 Hx, 1H) | 1,27,30 | H29n, H29b, | (ه) 33.9 28 { H39 dd, 11.7, 13.7 Ha, 1( 28,27, 30, 31, 38 : 1128, H2ub ٍ 2.88 إ ل 27.9 29 (dd, 2.9, 13.7 He, 13) 28,27,30.30.38 | H28. H29a 3.35 (s3 |= . . 1104 36 (bs, 11D) 19, 30, 33, 38 #31 6.68 | )124.0(8 | 31 (us. 15D) 30, 31. 33, 38 H31 5 10.80 | - 32 ًّ . . - | )1365 33 TH) 38,38 H2S, H36 | سنت 734 | )$115 24 121.0(d) | 7.00 (dd. 7.8.7.8 Hz.
IH) 33.37 H34, H36 | 33 (١ 6.92 (dd, 7.8, 7.8 Hu 1H) 34,38 H35, H37 | 1183 36 H36, H35 ْ - 35.33 | را 7.20(d, 7.8 Hz, | )6( 1169 37
- 8 ما ٍ 38 ٍْ 127.0 )( - | . 39 ْ 8.62 )4, 3.8 Hz, 1H) 1,28,29 | H28 40 | 1ST.5(s) | - - | - ] I py ) I 41 ا 6.42 (d, 7.8 Hz, 1H) 43,42, 48.40 f Haz 42 : 52.9 7 4.03 (ddd, 5.9, 7.8, 7.8 He, 1H} 41,43, 44, 48 | Hd 1, Hd 3a,
H43b 43 2 29.100 | 1.52(m, نا - | H42, Has, 4 1.68 (m, 15) - | F142, F143, H44 44 | 25.3 )© | 1.40 بق 2H) - | ه1143 H43b, 1145 45 | 40.0)© | 3.06 بنك 5.9, 5.9 Hz, 2H) 43, 44, 47 | 145, 6 45 | - 7.04 {5.9 Ha, IHD 45, 47 | H45 47 | 1368(s) |- - 48 | 175.1)( | - - | - - woo . - ع - - . م - N نووية غير متجا نسة 3( مستوى واأحد SEES من Ss إزاحات كيميائية 2 لم . VY . 1
COSY وبيانلت HMBC ميجا هرت YYO) 6 ميجا 7,2( و Nv 0) "HY جدول de DMSO للمركب ؟ فى NMR 0
Gem إ 7 ا ملي ١ 11 | 169.4 (5) - | - - [2 {| هود | 472d, 5.9, 7.8 Ha, JED | 1, 3, 4, B, 7-NMie Hina, H3b 3 | ses ١122 (mH) 12,4.506 HZ. H3b, 14 1.63 Gm, يا [2.4.5.6 H2, Ha, Ha 4 ِْ 23.8¢d) | 1.32 إ ديلا يق 2,3. 5 | H3a, H3b, HS, HG
BE | لك 0.86 | الو 2ه 6.8 Ha. 3H) 3.4.6 | Fa | دف يف | 0.83 (A 6.3 He 31D) 3.4.5 | 114
Nie | 27.7 )3 | 1.80 3) 2.8 | - ns 35 | 1 8 0 17296 | - - = 0 47.80) | 4.77 (ddd. 2.9, 4.9, 3.8 Hz, 11D - | 108, 1211 05. 114
EDX عب 1.66 تي 13D) - | HD, H10b, H11 i 1.17 مدب 11D) - } | HO, 241081 11 23.4 ¢> | 1.82 Gn. 1H) - | H1i0w 5105 $12,
ESE
12 32.5 يم | 0.88 (d, 6.8 عبر 3H) 10, 19. 13 brit 13 23.04) | 0.93 يك 6.8 Hz 3H) 10.11, 12 [FIL 14 3.74 بك 5.9 Hz, 1H) 9.10, 15 rio الاين
سد وإ ABO | 4.17 (dg. 3.8, 6.8 Ha, IED 15, 17 1417. H18 16 HIG 15,16 7 اعت 6.8 (d. 1.29 | 3ه 16.8 , 17 Ha, 17 18, 185, 17 IE 3.9 قا 7.16 18 — iv 172.5 (8) - HS - | ! (I | 3.92 (Add. 5.9. 6.4. 6.3 Ha. 1H) | 19.21.22. 40 HZ1, H26 53.9 20 H22b | مدخ (my, 2D | - FIZ0, 1.57 1( 32.9 21 B23 0 عدت (m. 1H) 5 Ha, 1.40 | < 201 22 H23 / د22 .21 . 1H) بعد 1.10 (mn, 2X13 | - 22m, 11225, H24a, 1.40 جا 25.1 23 Hi4b | ا مدير ,1123 - ITO) | 2.75 Gn. 1H) 24 كعد H23, F2da, .| ا i 3.56 (en, IED (dd, 1.2, 6.2 Hz. 1H} 27.19 H24a, H24b | 7.45 - 25 ميد 5 (d, 6.8 Ha, 1ED 6.45 - 26 i 1 مر بقور Chih ا - (sy | - a. 170.6 27 HI9L.
H39 | ه1129 - ٍ (dy | 4.38 (ddd, 2.5, 8.8, 12.7 Hz. 1H) 32.7 28 (da, 12.7. 12.7 Ha, 180) § 28, 27,30, 31, 38 1128, H29b | 2.83 | ©( 27.8 29 (dad. 2.9. 12.7 Hz. 1H) | 28,27, 30, 31, 38 1128, 29 | 3.31 (sy | - !- - | 100.3 30 ْ دق 32 ,33 ,30 ,22 | (d) | 6.GO (bs, 1H) 124.3 31 (bs, LH) | 20,31. 33,38 H31 10.60 - 32 a3 135.1 | | - - t iy | TRU (8 13 | 35, 36, 38 - | 111.1 34 (s) - i- . i 115.0 35 إٍْ - = | Gy 145.9 36 (dy | 7.01 <x, LID | 30. 35,33, 3¢ - | 102.9 37 126.3¢s) | - | - - 38 (db 9.8 Hz, 1H) la H28 8.64 - 39 - = )8( 137.7 40 ٍ إٍ 1 اين ا HAZ 47 ,42 ا 1ل 1 :1 (J. 5.6 Hx 6.38 - 41 (d) | 4.07 (ddd. 5.6, 7.8, 7.8 Fiz, 1H) | 43, 44, 58 Hal, HAS, 1435 23.7 42 (tm.
LE - HaZ, 21435. Fad 1.52 1 > 20.2 43 Gm.
LHD fe 1142, Fl43a, Hes 1.69 (ui. 2 5 H43n, 1143, 43 1.46 دي 24.3 sa (ra. 250 43, 44, 47 HAG, HAS 3.06 | انب 40.7 كد LHD) 45, 47 HAS فى 753 - AE 157.0¢s) | - - - 47 7 : - | «) 1745 48 إزاحات كيميائية حدده من يارب نووية عير متجانسة ق مستوى Joly ل ؟: 11 bs ٠ هرتز) واج (8 bes ١7 هرتز) HMBC وبيانلت COSY جدول No) HY ميجا (Fp و © SFA YO) ويائلت انا الم DD er EN li لصا ا rs ال ل و NMR للم ركب ¥ فى de- DMSO
ّ| ا Hm stg Tar ase COSY | © | اللا | was Cows TT | E 5 ا )1689 1 E | Hia, H3b ٍ ب 4.77(dd, 59,58 Ha, | 5720 | 3 H4 متي 3s9( | 120(m 1H) 5 | HZ, | 3 (m, 1H) 5 HZ, Hz, He 1.71 135m 1H) - H32, H3b, HS, H6 )28240 4 Hz, 31) 13,4,6 | He 6.8 ,4( 0.85 23.00 5 Hz, 38) 13.4,5 | 4 4.6.8( 0.88 | (0 233 | 6 NM ١ 269 ( | 187030) EX: |- , ا - | | 72208 8 (00d. 29,49, 98 He TH) |- | 10x, H10b, Hid 479 (0) 47.3 9 L70(m IH) | - | Ho, Hi0b, HII | )394 | 10 (m, 1H) | - | HO, H10a.
HII 1.22 (m 1H) Bg | 11102 HI0b, HI2, 1.84 | ل 11 113 811 13 ,110,11 ا 0.90 | ااا 2 Hit | 12 ,10,11 لد Hz 6.8( 095 (0 23.0 | 33 (d, 4.9 Hz, TH) | (3 Ho 8.76 - 14 Loan - | ا )173.606 15 475d) | 4.19 (dq, 5.8, 6.8 Hz, TED | - HIT, HIE 16 16م 16 (d, 6.8 He, 3H) 1s, 1.32 | )85 | 17 Hz. 1H) 19 Hi6 5.9 ,4( 7.22 - 18 - | : -| (ي)171.9 19 Ha IH) 2 | B21, H26 68 5.9.68 فق 394 ©5420 20 160m 28 . 1120, H22a, E22 | ©3170 21 (m. 1H) : 1321, 2 3 1.40 | 2010 22 (m, 1H) | . | H21. Ha, HZ 1.10 إٍْ ١ 1.40 (m, 26) : | E222, H22b.
H24a, 27200 23 H24p 11D) 27 23 245 بس 278 | © د28 24 (a, 1H) . | E23, Hoda, 5 3.60 Hz, 1H) 27 | H24a, H24b 48,1.2,7.8) 7.42 25
ّ| اللا (d, 6.8 Hz, 1H) | 40 TH 6.31 - 25 ssi | - 5 -| )172805 27 1H) ٠ 129 9 كلا 117 ,88 ,29 |4.39(ddd, ©) 537 28 He, 1H) 28.27,30,31,38 | H28, 29 | 117,137 اق 286 ١ 2730 | 29 (dd, 2.9, 13.7 Hz, 1H) 128,27,30,31,38 | H28, H2% 3.27 . | | (م 1094 30 (d) | 6.62 bs, ED | 29,30, 33.38 H32 124.5 )3 (bs, 1H) | 30,31.33.38 H31 | 10.65 | - 32 G5) |- | . ٍ 1304 33 1H) | 36,38 . ١ ي) 722 )1112 34 :5 5 -| ()1153 35 إ - | - - | )1456 36 ْ - 83ص IH) ى) 7.00 | (ل) 1025 37 . - ذا 1259 | 38 Hz, 1H) | | H28 ْ 4.8.8( 8.67 ا 39 Lao 187248) | - . - ٍ , | ض ال (d. 7.8 111 40 | Ha 5.50 0 41 Hr 1H) | 47 | 41, Hada, Hash | 78 ,59,78 ا ل ا 42 H42, H43b, 44 | بابس 155 2870 | 3 (m, 1H) | - | Haz, Hd3a, Hes 1.74 |1.46(n 2H) | - | H43a, He3b, HAS )249 | 44 (dt 59,59 He 2H) | 47 H46, Hes 3.09[ © 397 | 45 Hz, 14) | 47 H45 5.9 ,1( 7.42 . | 46 {zs} |- - - 156.4 47 .| -| () 173.1 48 3H) 48 i - | 4) 3.82 | (ه) 51.3 48-ie (Rh io | | | a إزاحات كيميائية ead من بتارب نووية غير متجانسة ى مستوى واحد Xs با wor oe 1 . جدول M0) "HE ميجا هرتز) و © (8 ١7 هيجا هرتز) BMBC) وبيائلت COSY NMR للمركب 4 فى dg- DMSO ددا أبنت ب 7 sm i = seme = = mee انا Eb C (mult) | H (mule, J Ha ٍ COSY | ٍْ الركم الذرى SEIS SI — -١4 | | i ميتيل ثبوسين n.0. | - {- ] (dd, 5.9, 8.8 Hz, IH) | Ha, H3b 4.78 | له 57.9 2 (m 1H) | H2, 1135, Hd 0.27 | 0( 36.1 3 (m, 1H) | H2, H3a, He | 1.68 24.1(d) | 1.37 (m, TH) Ha Hb HS, HG | 4 237(q) | 0.79 (d, 6.8 Hz, 38) | Ha | | 3
[6 | 2030( |0834 إٍ | ال
NMe 273(@ | 181 (5 3H) . | /
Po 8 ao. ذا 5 ! و 47.0 )4 ١478 رفت 23, 43,98 Ha 1H) | HiOs HIGh, 14 | ا ٍْ ٍْ تابه 1.63 | 4080 18 ى | Ho, Hib, Hi 1.25 (m. 1) | Ho, H10a, HII | | b 1 ! 242(@ | 183m | M108, HI0b, HI, | ; 413 | 1 12 | 2070 | فق 68 Ha 3H | HL 13 | 2390) | 091 (4 6.8 He, 1H) Lut © 14 bo. 5.79 (4, 49 Hz, 1H) Lg | 1 at | | ٍ
His | ne. - © a : | 1 016 | 493 8 | 419 734,74ي6 He 1H) | 117, ms 17 | 162() | 133 (47.8 Ha 3H) | Hig إٍ 1 1s | - 729 (4.4.9 Ha, 1H) | HIS ] {os | | | : ذا الهج - | i | 563d) | 3.87(d06, $9.68, 68 Ha IH) | HIL R26 إٍْ ٍ ٍْ 21 | sui 40 مق متب 2سا M220 | ٍِ يم) فعا 2110 22 إ: 1H) اس 1 1.10 بق 1H} | H21, H22a, 3 | : 23 | 28.10 | 1.40 (on 2H) | M224, H2Zb, Hoda, ً | | Heb ٍ ٍ ا 24 BI 275 الا باس ] 339 به 1H) لعفت تت HIS “ 7.41 (dd, 1.2, 7.8 Hz, 1H) | H24s, 24 26 - 6.39 (d. 6.8 Ha. 1H) | 120 ass | | : 27 nao. . » : 28 43.8 0 | 4.38 (ddd. 29.88, 117 Fz, (H) | H29e, H29%, HI : 25 2760 | 281 (@d 107,137 Ha tH) | HIE, H29b 3.37 (dd, 2.9, 13.7 He, 1H) 128, 11252 ١ ٍ 38 الهج |- : 31 1243 )0 | 6726s 1H) | 132 52 © | 1080 Gs 1H) H31 33 .مع | . 34 1112 0 | 737 (d 7.8 Ha, IH) | 135 1 120208) | 6.89 (dd. 7.8, 7.8 Hz, 1H) | 134, H38 ; 36 121.00 | 7.00 (dd, 78, 7.8 Ha. TH) | 13s. Ha? | i 37 1780) | 721 (473 He (1D) | 136. Has
0 لس الت — _ —r B (d, 8.8 Hz, 1H) | H28 | 8.64 | - 39 ! no. | - - | 40 أرجنين (d, 7.8 Hz, TH) Haz | 6.49 | . 41 (ddd, 5.9, 7.8, 7.8 Hz, 1H) H41, H43a, H43b | 14.19 (4) 522 42 152(m IH) H42,H43b, Hed | | 2800 | 43 (om, 1H) 1142, Hada, Had | 1.71 (m, 2H) | HA3a, H43b, 145 | 1.40 | 0) 247 44 (dt, 5.9, 5.9 Hz, 2H) | H46, H45S 3.07 0( 40.1 | 45 Hz, 1H) | 14S | 742159 | - 46 ٍ .2.0 47 no. |- - | 48 48-Me 52.1(¢) | 3.58 (5,3) 5 | إزاحات كيميائية محجددة من بتارب نووية غير متجانسة ق مستوى واحد ّ| .0 = غير ملاحظ SA . با جدول 10 ba 10 0) TH هرتز) و © YYO) ميجا 7,2( HMBC وبيانلت COSY NMR ٠ للمركب 8 في de- DMSO ٍ ل ل | Tomo . ب -| 8) 1689 | li إٍْ (dd. 5.9, 8.8 Hz, 1H) | 1.3.8. 7-NMe Hia, H3b 4.76 | )35750 | 12 1D) 5 H2, H3b, Hé | بس 127 36600 | 3 1H) - H2, Hin, He | بس 1.65 ! 1H) . H3a, H3b, H5, HE | ب 1.34 | (d) 24.4 4 Hz, 3H) 36 Hae ْ 6.8 4) 082 | © 237 5 (d, 6.8 Hz. 3H) 13.4.5 H4 ' 0.84 | 2120 6 . 2.8 | هده 1.77 | 275)0 NMe Goss | ! م (sy | - Bp 1726 8 Ha, 1H) | - | 1110, H10b, H14 49,98 ,2.9 ففة) 1477 )46.8 9 (a 400() | 1.68 Gn, 1H) 19,11 H9, HI0b, B11 Gu, 1H) - H9, Hin, H11 1.22 Gm, 1H) E 14105, H10b, H1Z, 1.82 | )24.5 13 ّ| 113 {0.86(d 6.8 Hz, 3H) 1G, 11, 13 Hil روو4ا2 2 (d, 6.8 Hz, 3H) 10,11, 12 LHI 0.90 | )230 13 (d, 4.3 He, 1H) | 9,10, 13 HS 8.77 - | 14 ض ض oo
— و7 TET ——— (dq, 4.9, 7.3 Hz, 1H} 15,17 H17, Hi8 | 4.16 | )8( 48.2 16 He, 36) 15, 16 HIG | 7.8 ,1.27(4 | )168 | 17 Hz, 1H) | 19 H16 | 4.9 ,4( 7.18 ٍْ م 18 ٍ ٍْ 1 تيسين - - - | 0 1723 19 S41) |3.91(ddd, 59,68 68H IH) | 19,21,22 | H21, H26 | 26 {m, 2H) . { H20, W220, F2Zb | 1.60 | 32.100 21 HS | .221.226 - نا 140m, | ©2060 22[ (m, 1H) - H21H220, H23 | 1.10 (m, 2H) - 1122811226 H24a, | 1.40 | 2710 23 H24db | 25ل H24b, ,1123 . ها BAW | 276m, | 24 3.53(m, 1H) - 1123, Hoda, H25 | (4d, 1.2, 7.8 Hz. 1H) : H24a, H24b | 7.50 - | 25 (d, 6.8 Hz, 1H) 40 H20 6.36 - 26 Sgn | 1735s) | - . - 27 4.41dd, 29,96, 11.7 Ha 1H) ٠ H29a, H29b, 9 | © 538 | 28 290d, 117,137 1H) 30,31,38 | H28, Ha9h )2770 | 2 (dd, 29. 13.7 Hz, 11) 30,31, 38 | H28, 129 3.30 AIO) 5 - - 30 (os, 1H) 29,30,33,38 | H32 578 )12490 | 31 (bs, 1H) 30,31,33,38 | Hl 11.00 | ا 32 - : ا (ا1367 | 33 ١ 1113 0 1730 41.8 He, 1 36,38 | H36 34 -| 5 -| 12589 | 35 6.93(dd, 7.8, 1.8 Ha, 1H) 38,34 | M34, M37 | ل 1187 | 36 136 | 35,33 نا Hz, 7.42(0,7.8| )183 37 IONE - |- 38 Hz, 1H) 1 | Ho8 9.6 .4( 8.64 | 39 ERESIOME . . 40 snd | | Lo | 6.3744, 7.8 Hz, 1H) 40 | Haz 41 |405(ddd, 59,78, TA He 1H) 43, 48 | 41, H43a, HD 32.60 42 1H) 58 1142, 143 Hdd يم 10 | )0( 295 43 ١ 1.67 (em, LH) . 1142, H43a, Had | a4 251 0 | 1.40 (on, LH) - | H43a, 5435, 145 LH) يه 1.19 (m, 2H) 47 | Ha4, HaG 3.06 | 13( 405 45 as | | - بلا tm. 7.50 : 46 . | | -| 15685 47 [ ;| | 174309 | 48 oll a كيميائية محددة من بحارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد
") لمركب 47 H H 23 35 H ممع 48 5 21 on
HO o HN 0 4 any ao ما a 81 NH مخ 17 13 1 1
LIT MIE GEA
رأ ل. ب يب
COSY زيائلت HMBC ميجا هرتز) ١ ره Cg ميجا هرتز) 10) HUN جدول 21150 للمركب 1 فى NMR ]7 | | — | أ أ مقط سين - - -| 169400 | 1 580(d) |4.72(dd. 59.8.8 He 1H) |1,3,4,8.7-NMc | Ha, H3b | 2 125m, 1H) [1.2.4 H2, Hib, HA | )3620 | 13 (m, 1H) 12.4 H2, His, Hd 1.60 ْ Ls 230) | 1.93 (im, 1H) 12,3 Ha. H3b, HS, HE (a) | 082 4 6.8 Hz, 3H) 13.4.6 | Hd 237 3 (d, 6.8 Hz. 3H) 13.4.5 | He 0.82 | بن 24.0 6 NMe | 2706) | 1.90 (536) 2,8 . يبوسين إ F 1725) | - . ; (ddd, 2.9, 49, 9.8 Ha. 1H) |- Hi0a, H10h, H14 | 4.70 | (0) 47.8 9 High, Hil | 9لا - L70 (m, 1H) | )0( 392 10 (m, 1H) - HY, Hila Hil 122 (m, 1H) : 5111105 HIZ, 1.82 | 27.000 011 113 He, 3H) 10,11, 13 at 6.8 ,4( 0.84 | )(21.0 12 He, 3H) (10, 11,12 Hii 6.8 ,10.96 )4( 245 13 (d, 4.9 Hz, 1H) 19,10, 15 Ho 8.69 | . 14 A | | |
: الام Ea ET Fa _ - — : 57.8(d) |3.92(dd, 5.8,7.8 Ha, 1H) P | H17, H20 | 16 (m 1H) | 16,18, 19 mis HIS, HI9 | 195 | © 297 | 17 (d, 7.8 Hz, 3H) 116,17, 19 | H17 | 0.85 | 0) 19.4 018 190(g | 1.05 7.8 Hz 3K) 116,17, 18 | 517 | 19 (d, 5.9 Hz, 11) 18.17, 19 | H16 | 6.80 . 20 ليسين P= I” | ا )172.5 | 21 (d) | 3.91 (ddd. 5.9, 6.8, 6.8 Hz, 11) | 19.21,22,47 | H23, H28 | 54.8 | 22 160m 25) . | 22, HI4a, H24b | 550 23 (om. 1H) - | B23, Hab, HIS | 1.40 | ©2010 | 24 (mn, 1H) - | H23, Hada, H28 1.10 H24b, Hite, | .ه1124 | . )2 (m 140 | 2810 25 Hab | (on IH) 27 | H25, H26b, H27 | 2.80 | (0 381 26 (m, 1H) . HS, H26a, HOT | 3.61 (6d, 1.2, 7.8 He, LED) 27 | H26a, H26b | 7.40 . 27 ض 122 | 23 ,42,22 (d. 5.9 Hz, 1H) 6.47 . 2% 1 تريوفان - - - | )17160 29 |441(ddd, 29,88, 11.7 iz, IE) | - | 1131, 11315 H41 | )532(0 | 30 H30,H31b | 32,30 ,2933 هنا 2.901dd, 11.7, 137 Hz, | ©2793 31 (dd, 2.9, 13.7 Ha, 1H) 30,32, 33 | H30, H3 1a | 3.40 EY 109.5¢s) | - . |" (bs, 1H) 29,30, 35,40 | H34 6.65 | (ل) 1255 33 (bs, 11) 32, 33,95, 40 H33 10.64 . 34 o . - | 1304 35 Gs. 1H) 33,37 38,40 |- 7.20 )8( 111.1 36 .| : | - | )15009 37 L. . - | )14836 38 700s. 1H) 35,33,32,37,38 | | | )10238 39 ٍ - : - | )5( 126.0 40 (d, 8.8 Hz, 1H) ! | 130 ْ 8.77 41 : . -| (137.6 | 42 ١ إٍْ أبروليوسين Hz, 11) 42 | Had | 4,7.8) 6.35 ا 43 406d, 5.9,7.8 Hz, 1H) 42,45, 46.48.49 | HA3, H45 | | )569 | 44 om 1H) : | Has, Hath, Higa, | 070 | )363 45[ Has | (m, 1H) | 44,47, 48 | Hath, 547, HAS | 140 | 267 | 46 HAS, Haga | .تمن 28 ,44.47 (m, 1H) 1.15 Ha 3H) | 45,48 | aa, Hes | 68 0.82 117 | 47
- سار ١ 48 154 ن) | 0.84 (d, 6.8 Hz, ول | 44,45, 46 | Ha3 49 173.708 | - {- | . و etc اا ra rt et مما اانا إزاحات كيميائية محددة من جحارب نووية غير متجانسة فى مستوى واحد
VS A
49 2 ب 25 31 H sar LNG 48 IN a. ~~ MN 0
TR lo) PS “ey, a7
HOT So HN 0 ” Pn 25 0 6 0 NH 38 ~~ با 0 a 6 1
HN ال 30, ee” 7 hy 2 41 18 5
Ed 11 TN B 17 ذ 1
H MO 1 ال 4 . ae . ]
Cl ots 5 ب .
COSY وبيانلت HMBC ميجا هرت ١ © YC هيجا هرت و Ten) gov جدول ° de- DMSO للم ركب فى NMR
EE EY تحط (malt) | لانتس 0 TH س) JH | en قت [a ame TORY cosy
Hs ٍ ٍْ 8 | 16980 ذا - 2 | GLO) ١4.66 بل 2.6, 10.4 He, IH) 1.3.4, 14, 13-NMe | H3a, H3b 3 L223 [2730m 18D 1,5.4,2.12 | H2, H3b 3.07 (on. 1H) 2,4,5,12 | H2, Kia 4 | 1089 |- : ِ 1243) | 6.87 (bs, 1H) 1,4,7.12 | 56 6 - | 10.66 (bs, IH) 4.5.7, 12 | HS 7 130.7 (s) - - | - 8 11184 ثل) | 7.26 G, 1H) 7.9.10, 12 5 9 115.8) |- . . | 145.80) . ; 11 102.7¢) | 6.08 (s, 15) 4,7.9,10, 12 . 12 1268¢s) | . }
NMe 2750) | 1.91 (s. 3H) 214 -
178 ~ ٍ 14 | 1725¢) |- |- | - 469 © ١ 421 (ddd, 2.9,49,9.8 He 1H) | 16,2] Hi6a, H16b, H20 16 36.9 (© 050d. 117, 117 He, THY | 34,17, 18 HIS, High, HIT 0.90 (m, 1H) | : B15, Hi6a, H17 17 243 (@ | 140 (m, 1H) . Hi6a, 11165, 1418,
Hig 8 19.7(q) | 026 (d, 6.8 Hz, 3H) 16,17, 19 H17 19 220(g) | 0.40 (d, 6.3 Hz, 3H) 16,17, 18 HI7 - 8.42 (d, 4.3 Hz, [H) 15, 16,21 | His od 21 7220 | - - BN 22 57600) | 3.79 (dd, 6.9, 7.8 Hz, 1H) | 23,24,25 | H73, H26 23 3084© {1.90 (m, 18D 122,24,25 122, 24, H25 24 189 (@) | 0.86 (d, 7.8 Hz, 3H) 22,23, 25 | 123 | 188(q) |053(d. 7.8 He 3H) 122,23, 24 | 123 26 - | 6.74 )4, 6.9 Haz, 1H) | 22,23,27 | H22 are 27 2 171940 ا | - | - 28 538 )© |3.86(ddd, 5.9.65, 68 Ho 1H) | 27,29,30,45 | H29, 334 29 31300 | 1.54 (im. 2H) | | 1328, H34 | 2020 | 1400 1) - | H29, 1300, H31 1.10 (en, 1H) Bg | 29. H30a, H31 31 | 2820© 140 بهم - | H30a, H30b, H32a,
H32b 32 3790 2.85 (m 1H) 35 431. 1132 3 3.58 (m, 1H) 130,31,35 H31, H32a, H33 33 ٍ 7.40 (dd, 1.2.7.8 Hz, 16) 32.35 | 32a, H32b 34 . 6.43 (4, 6.9 Hz. TH) | 27,29, 45 | H28 فبنيل الانين , 71006) | - | - |. 36 S480) | 4.57 (ddd, 29,95, 10.7 He, 1H) | 1,35,37 | H37s, H37b, Had 37 | 3790© | 275(dd 117, 137 1H) 135,36,38.39,43 | H36, H3Tb 3.40 (cd, 2.9, 13.7 Hz, 1H) | 36, 38, 39, 43 H38, H37a 38 1386s) | - B - 39 128.3 له) | 7.07(d, 7.8 Hz, 1H) | 37,38, 41,43 H40, Hal 1279(d) | 7.22 (dd, 7.8.78 Hz, 1H) 38,42 139, Hal 41 1262(d) | 7.15 (17.8 Ha, 1H) 39,43 H40, HaZ 42 1279 (ل) | 7.22 (4d, 7.8, 7.8 Hz, 1H) 38, 40 | Hal, 143 43 128.29 (dy | 7.07 )4, 7.8 Hz. 1H) 37,38,39, 41 | HAZ 44 - 8.76 (d, 9.5 Hz, 1H) 1.36.37 | Hs 157.30) | - : 5
ساو TTT TERETE - — (dd. 5.9,7.8, 7.8 Hz, 1H) 45,48,49,51,52 | H46, H48 | 4.04 | ©)566 47 ض 1 1495 (mn THD) 47,49, 50, 51 H47, 1.77 | ()369 48 (m, 1H) 47,48, 50, 51 Hg, HAOB, H50 | 1.35 | 245 49 (m, 1H) 47,48, 50, 51 1148, 492, HS0 | 1.10 (t 6.8 Hz, 3H) 48,49 1149 1496 ٍ 0.83| (و) 11.1 50 (aq) | 0.82 (d. 6.8 Ha, 3H) 47,48, 49 148 | 156 51 - - -| )1738¢ | 52 EO إزاحات كيميائية eds من بتحارب نووية غير متجانسة ق مستوى واحد ASA ”0 M 1 30 32 H N RS N 0 0 pp.
T T TN 2 ٍِ 6 28 i. يِه So كير © HO” So E © 0 NH 0 TT 0 HN 2 1 2 fi ب و yy 11 "م HO ¢ A - NH Fa Ci ot . vw جدول bes To 0) TH IA هرت و © YY) ميجا هرت HMBC وبيانلت COSY ST TE VT) JAF ”* VE) AA Ge اسه سس اا سمس SES NMR ٠ للمركب A فى de-DMSO | | د" EE - Las | PC (multy EY (mult, / Hz) 0 cosy] pa - ١ | — — - Err | | - = 12.0 1 (dd, 2.6, 9.9 Hz. 1H; | Ha, H3b 4.65 | )4( 60.8 2 (rm, 1H) H2, H3b 2.73 2190 3 (m, 1H) HZ, Hla 3.08 | . i 1 - - .0.0 4 Hz, 11) H6 1.9 4) 6.87 | (0) 124.7 5 (bs, 1H) HS 10.66 | 2 n.0. | - . 17 MLS) | 7.23 110 . | 8 no. | - . إٍ 11 103.4 (6) | 694 (s, IH) - 12 1218 . .
NMe 27.4 © | 1.90, 3H) - لبوسين 14 8.0 - : 474 )0( | 4.18 (ddd, 2.9,49,98 Hz, TH) | HiGa, 1155 H20 16 | 3700 |-0.50(dd,9.8,9.8 Hz 1H) H15, H16b, H170.91 {m, 15D) H15, H16a, H17 17 | 243 © | 1.40 (m IH) | HiGe, HISh, HI9, HIB 18 | 195(y 022d 6.8 Hz 3H) H17 19 | 223 © |0.36(d 6.8 Hz, 3H) HI7 ٍ [840 48Nz 1H) His أيزو ليوسين 21 | n.0. ' - - 22 | 558d) | 3.93 (6d. 7.8,82 Ha 1H) H23, H27 23 | 37.0 © | 172m 1H) | B22, مده H24b, 26ل 24 L262 | 1.08 بس 1H) | Hob, 123, HS 1.30 om, 1) | Hoda, H23, H25 1200) |0.82(d,7.0Hz 3H) | F242, H24b 26 | 1576 | 083d 7.0H 3H) | Hs 27 | - | 6.70 3, 6.9 Hz, 1H) | H2228 | 10 - | . 29 | 543) |3.85(ddd 59,68, 68 Ha 1H) | H30, H3S
SLB () | 1.54(m 1H) M29, Hb, Hila HALE ْ 172 بم 1H) | H29, 30a, H3la, طلقط31 | #50 | 100mm) | 32, H31b, H302, H30b 1.10 (on. TH) | H32, H3la, H30, H3Ob 32 | 2830 | 1.40 (m, 2H) | H31a, 2315, H33a 1336 33 | ow {280m IH) H32, H33b, H34 3.35 (om, 1H) H32, H33a, 4 34 0 743 غ4 12,88 He, HD) H33a, H33b | - 6.45 (d, 6.8 Hz, 1K) H29 a 36 no. 5 - 37 | 545 © | 4.58 (ddd, 25,88, 11.7 هلا 1H) | H38a, 386 5 38 | 3740 | 2.73 (dd, 117, 11.7 Hz, 1H) H37, H38b 3.37 (dd, 2.9, 11.7 Hz, (1) H37, H38a 29 , no. | - - ا | moe peers Jess
— $ بم ا 41 ١ 128020 1719 (0d, 7.8, 7.8 Hz 1H) H4G, 7] 42 | 1259(d) | 7.04(t 7.8 He, 1H) | HAT, H43 43 | 1280(d) |7.19(dd, 7.8, 7.8 Hz, 1H) H42, Had 44 | 1283 (ه) ١7.05 7.8 Hz 2م18 ا 45 ّم | 8.68 (d, 8.8 Hz, 1H) H37 i 48 ْ 1-0 - - asda ِ 47 ! . 6.29 (8. 8.8 He, 1H) 11848 48 563 )© ١ 4.01 (dd, 43, 75, Hz, 1H) 147,9 49 2 3830© 1.71 يتنآ مم 1148, H50, H508, 3 50 22800 | 1.38 (mH) 1506, H49, HS! 1.01 (m, 1H) 50a, H49, H51 51 114g) |0.79 (t, 6.8 Hz, 3H) H50a, H50b 52 158) | 0.79 (4, 6.8 Hz, 31) | H49 53 82-0 - | ~ نووية غير متجانسة ق مستوى واحد IE إزاحات كيميائية محددة من a غير ملاحظ = no. 4 المركب 71 H 30 a2 BH
N eg AAA 2
Ho” No EN oy مب 0 NH 0 27ج { 1
PY TAT =
N N 4g 42 hi] -
Ed 1% y بابلا م
A
>] [ol] wif - 1 _
COSY زبيانات EMBO) (FA يجا ١7 8( © هيجا هرتز) و Ve) HA جدول ٠ de- DMSO للم ركب 45 لى NMR omar | لاسا | Hom JH | Jam ass [COSY = 3 | ar 1 سا . dan | | ْ ١ ese ا - -
- gv —
Tz] 080 |469(d 26 04H, RY 1 Em Hm 3 L217 276) 12 112 H3b ' 3.04 (180 2.412 | H2, Has 4 1089) |- E |- 1243 © | 6.88 (bs. 1H) 14,7,12 | HE 6 | 10.66 (bs, 1H) 14,5.7,12 ES 7 | 1302) | - 5 | - 3 1118© [7276 1H) 9,10, 12 - 9 | uss ا 8 9 16 | 1459 (9) |- . | i 11 1027) ١699 6, 1H) 0 | - 12 | 1261 | | » بلقم 191 © 274 عابم 12,14 . إ ليو سين | ْ | ْ 14 1725) | . . |. 1s | 4670 |422(004.29,48,58 He 1H) | - | H16a, HIGH, H20 16 | 2740 | -0.49(dd,9.8,9.8 He, 1H) 18 HIS, HID. HLT 0.95 ا "| )11 بن 17 | 231 | 140 يع TH) ؤ . | E163, HI6b, HI9, 18 18 25م 7و 68 He 3) | 16,17, 19 | 117 19 223 0 | 0.42 © 6.8 Hz, 3H) li6.17,18 ny - 847d 43 Hz 1H) {21 | His om 21 17356) | - - - 22 | S07 | 4.03, 7.869 Ha, 1H) | 21,23 | H23, H27 23 1 3970 | 1.46 (m 2H) |. | 122, 124 24 | 23 | 670m 110) 15,16 | H23, Hos, 116 21.6 04( | 0.42 (d 7.0 Hz, 3H) | 23,24, 26 | H24 26 22.8 (q) | 0.88 (d, 7.0 Hz, 34) | 23,24,25 | 124 27 : 6.86 (d, 6.9 Ha, 11) | 28 | 22 ost ] ْ 23 171226) |- E | 130, 13s 29 | $4.4.() | 3.88(4dd, 59.68.68 Ho, 1H) | 28,30, 31 | 29. H3 12, H3 1b
En {320 34 نتم . | 130, H3 1b, H32 31 L202 | 1.40 (mm. 1H) Pp H30, H3 la, H32 1.10 به 1H) : H30, Ha2a, H23 132 280 | 1.42 (x 2H) . H31a, 5316, Hide, أ H33b 33 3830 | 2.84 به IH) - | E32, H33b, H34 ْ 3.57 (m, 1H) - H32, H33a, H34 34 | - 7.38¢dd, 1.2, 78 Ha, 1H) . | H33a, 3
LS SE
46 |ّ , = مسا Ha P es i 36 17140) | - 5 |. 37 545(d) |4.52(ddd, 2.9, 38,117 He, 1H | 36 | H38a, H38b, 5 38 3790 [274117 137 He هنا 35, 40, 44 | H37, H38b 3.55 (dd, 2.9, 13.7 Hz, 1H) 28,27.30,31.38 | H27 م38 39 | 13830) |- | - | . 40 | 1287 )8( | 7.08 (d, 8.0 Hz, 1H) 42, 44 H41, Haz 41 120.2) | 7.23 (dd. 8.0.8.0 Hz 1H) 39, 43 | 1140, Haz 42 | 1266) |7.17(L8.0 Hz 1H) 40,44 | H41, He, B40, ض a 43 | 129.2(d) ١7.23 (dd, 8.0, 8.0 Hz, 1K) 39, 41 | H42, Has 44 | 1287 0 7.08 4, 8.0 He. صا 40,38, 42 | 143, Haz ] 45 ا 8.71 (d. 8.8 Hz. 1H) ; | H37 46 157.00) | . - |. أبر رليوسين | 1 ٍ 7 ا 6.26 (d, 8.7 Hz. 1H) . | H4B 48 | 563 )0© | 4.03(d4,59,7.8. 7.8 Ha, LH) 46,49,50,52,53 | H47, 9 49 376) | 170 (mn, 1H) - | H48, 11505, HS0x,
HS2 50 | 24.6 (1) | 1.35 به 1H) 48,49, 51,52 | H49, HS0a, 50,
Hs1 1.10 (em, 1H) 49,51, 52 | H49, H50a. HOB, 151 117) | 0860.68 Hz, 3H) 49,50 1502, HS0b 52 158(q) | 0.85(d, 6.8 Hz, 3H) 48, 49, 50 [ H49 53 | 173.8 (5) | - . . م إزاحات كيميائية محددة من تحارب نووية غير متجانسة 3 مستوى واحد ٠١ المركب ‘ xT, 8 43 QL . BCAA 0 ot 0 hi hy WE
Ho Xp © we 6 / nF 2 28. مب 0 . NH 8 ) 21 الى 7 43 20 ray و : Br نبا HO KE 7 or *®
_ $ 8 سا ١ وبيانات HMBC) ميجسا هرتز) YY 8) © ميجا هرتز) و" (114:٠١ جدول i TT ANS Sh PNAS EF WT de- DMSO فى ٠١ ركب oll COSY NMR
Rr I EEE 010 | اا Gols 7 Ho [eee Bled wwe © الا
EL = 7 cts 1 | 169.8 له ْ | } -
L 2 | G02 | 4.66 (dd. 2.9, 10.7 Hz, 1H} | 1.3, 4. 14, 313-NMe | H3a. H3b [3 L218 | 2.77 (on IED 2.4.5 | Hz, H3b 1 | 3.07 Gn. ب | 2.4.5 | m2, م113 a | toes | - |. | - 126.1 (| 6.89 فح Haz, LHD) 4.7.12 | HG & | - | 10.68 (bs, 1H) | 4.5, 7,12 | 15 ِ ا .[ - | »م1305 7 1H) 7,912 | - سا 7.26 | (dy 111.8 8 9 115.848) | - | - 5 ٍْ إ ب ب - | 53( 146.2 10 11 103.444; | 6.98 (5. كت la.7.9 Le. 5 ذا )126.88 12 - 14 ,2 | (3 ,&{ 1.97 دما 273 كيز 1 أ إٍُ قبو نين - | - د 171.8 14 46.8 td) | 4.21 (ddd, 2.9. 4.9, 11.7 Hz, IF) | - | H 16x, H16b, H20 16 37.2 )( -0.48 (dd, $1.7. 11.7 Hz 1H) § 515, FIGh, 7 إْ 0.95 {m, 1H) - 1115. HiGa 7 : 17 233 بس 1.40 | له LED ل م ] | H18 ee —_
Ea) | 0.27 (d. 6.8 He. 3H) 7 Tie, 17, 10 ١ H17 ب ا io {21.3 | 0.41 (d, 6.8 He, 3H) 16.17, 18 | H17 | (d, 4.9 He, 11) 15.16, 21 HIS 8.42 | - 20 peel | | | 1٠ - - (8) 172.9 21 (ad, 6.8. 7.8 Hz. 1H) | 21.23, 24, 25 H23, H26 3.77 | له 57.9 22 (m, ZH) - | 222, M23. H24 1.88 1( 29.8 | 23 123 | 25 ,232,23 رطق (q) | 0.84 (d. 7.0 Hz. 185 24 (gy | 0.93 (d. 7.0 Hz, 3H) 23.23, 24 | 23 | 18.5 25 ¢d, 6.9 Ha. 1H) 23, 28 | mraz | 6.74 - | 26 ! - | - - | )3( 172.2 | 27 (dd) 2.84 ddd, 5.9. 6.8, 6.8 Hx, IH) 20, 28, 29, 5 | H29, H34 | 54.5 : 28 H30a, H30b | ,3128 | - 1 29 B29, 4306, HI1 | | . بصي م 1.40 | 202¢y | 30 1H) - | H29, 1304, 1 بت 1.10 i 282d | 1.42 (m. 2H) : | H30a, HI0b, H3Za, | | 31 132m | H31, H32b, 333 | | - قت بس 85 (383 | 32 دق (mi, 1H) | 30, 31 | H31, H3Za 1.57 ! EX : - 7.46 (dd. 1.2.7.0 Ha, 15D EE | 32a H32L (d. 6.8 Hz, 1H) | 29, 28, 45 | 28 6.41 - [ 34 i | فينيل CE 3s 176.4 (8) | 5 - (ddd, 2.9, 8.8, 11.7 Ha 1H) | 33 | H37a, 11375, Hed | 4.52 | ©ه) sa | 36 372m |2724 117137 1) | 36, 38, 39, 43 | 2335, H37b | 37[ (3d, 2.9. 13.7 Hz. 1H) | 36.38.39, 43 | 135, H37a 3.36 .| ا {1379s 38 (dy | 7.01 24.7.8 Hz. 13) | 37.41.43 H40 | 1514 39 إْ (dy | 7.37 4.7.8 Hz, LH) | 42.38 H3ID 130.4 40 - - - | (م 1192 41 (ay | 7.39 (d. 7.8 Hz. 1H) | 40.38 143 | 130.4 42 (d, 7.& Ha, 1H} 37.39,41 M42 7.08 )4( 131.8 43 (cl, 8.8 Hz, LE | - H36 8.81 - 44 إْ ِِ 1 - | - لي 157.3 43 Some 58 958 | i B.8 Hz, 1H} | 45,47 HST بك 6.26 - 46 (dy | 4.04 (did, 4.9, 8.8, 7.8 Hz.
LF) | 45.48. 4%, 51, 52 748, H46 57.2 47 و14 ,11491 TED |. H47, ف 1.70 | رفم 372 48 LHD | 47.48, 50. 57 H4Da, H48. H50 بص 1.33 | 0( 25.1 49 HS0 ,1148 ,495ير 51 ,50 ,47.48 | (m, 1H) 1.07 Ha. 3H) | 48, 49 14a, H4% 6.8 ,5( 0.83 | دو 11.4 so |[0.83(d 6.8 Hz 3H) 47, 48, 49 H48 | (و 15.8 51 og - . = ب 23 ا م 2 م a إزاحات كيميائية محدده من wl نووية غير متجانسة 3 مستوى واحد Jee (7): يصف ذلك المثال عزل المر كب NORD) 8 إجراءات تجريبية عامة: - > و لب سه متسس سا rem تم ترشيح الماء بطريقة Milli-Q بينما ق حالة كل المذيات الأخحرى المستخدمة تم اسستخدام ع7 .Omnisolv رتم استخدام عمود Hypersil BDS أساسى C18 © ميكرو مولار» 717 مم X
ا الام ٠ مم؛ ل HPLC التحضيرى. وتم تسجيل أطياف NMR على مقياس أطياف NMR من نرع Varian Inova أ أو 00s ميجا هرتز. تمت إذابة العينات فق ds-DMSO رتم حساب الإزاحات الكيميائية بالنسبة لقمة الذيب .(DMSO 152.49 2639.5 ppm) رم قياس أطياف الكتلة على cFisons VG Platform IT باستخدام طريقة التأين بالرش الكسهربى o الموجب . وكان مذيب التقصفية التتابعية خحليط من أسيتو نيتريل clog 0 % عند ٠,١ مل/ دقيقة. مادة حيوانية: 3 تجميع عينات الأسفنج Candidaspongia flabellate بواسطة غطاس SCVBA عند Outer Gneering, Sunshine Coast, Old Reef, Fairfax Is and Chauvel Reef, Queensland, Australia, ٠ وتم إبداع عينسات مسسستند G315402 3 G314025 5 G314580 9 G315106) (G317513 5 G318260 9 فى متحف Queensland Museum برسبان» اسثراليا. الاستخلاص —:J 23 تأريض مواد اسفنجية dais بالتجميد ) 9879 حسم وتم استخلاصها بشكل Jeli باستخدام ميثانول للحصول على ستة نواتج استخلاص ميثشانول. وتم إحضاع نواتج Vo استخلاص الميثانول pL لسلسلة مسن | =n [MeOH GE مكسان MeOH: H,0 EtOAc /)١ 18) MeOH: H,0 DCM /)1 4 تم نشر نشاط بيولوجى فى طبقلت THO (EtOAc) )١ © %) MeOH رتم دمج 0يتا: EtOAc) )١ :4( MeOH لكل الكائنات الحية الستة ثم تمت WE باستخدام [HO بيوتانول. ob Sy النلشاط فى طبقة البيوتانول
ّم سرع ~ ( 0 جم الى يتم بعد ذلك إخضاعها لكروماتوجراف فى اتجاه عكسى (0.ت1/ :١ :4( EtOAc [MeOH 0({ كطور متحرك لطبقة علوية. وتم دمج أجزاء التصفية المبكرة جداء (YE -١7 بكمية )0 YY ع —nj مكسان: :١ IY) adj HO (MeOH (EtOAc .)١ ١ وتمت بعد ذلك تنقية الطبقة المائية النشطة حيويا )210( 5 Si gy كذلك باستخدام كروماتوجراف عكسى 1V) HyO :MeOH :CHCL)} 17: 8)) كطور متحرك لطبقة سفلية. وتم دمج الأجزاء الفعالة للتصفية المبكرة؛ (TY =Yo لتعطى Ao بحم من المادة. وتم إحضاع ذلك لخطوة تنقية نمائية بواسطة (Hypersil BDS C18) HPLC باستخدام MeCN/ HO فى ٠١ دقيقة بالتدرج من FiO (يحتوى على 261 (TFA إلى MeCN | (يحتوى على 901 (TRA ونتج عن ذلك ١,4 بحم من المركب ١١ تمت تصفيته تتابعيا بعد ٠ 187 دقيقة. للركب ESI) :148 :)1١( موجب) لمم and “C NVR .52( 10063 ,)75 10054 ,(02 0044 ,(100) 030قا يام MS: 0080 BSI) ( MH أنظر جدول ١١ Lad 5 تحديد المركب )١١( كببتيد حلقى بعد دراسات تفصيلية؛ بما فى ذلك تحارب كا .gCOSY 3 gHMBC «gHSQC °C Yo المركب ١١ In H H 0 #روق-صرقي> ...28 REG 4 aE 52,7 OIG 0 0 صلا 70 007:8 7 138 45 NH 0 0 .23 IY CO !ٍ 43 ب مالي os OK | : : Ed 1 > Br HO NH 7 g
بس bY " . - جدول YY 0135 ميجا هرت و © YYO) ميجا 2 HMBC (f—J وبيانات اك ا اسن نا ابس A oA ا لس ل لس a 0 cosy NMR للمركب ١١ فى de DMSO إ (mraale, J Hz) EEE tte [cosy 000000 Y 7ن 930 مت تست | } | 3 BK kt C (mus ب ١ الرقم ارج ewan or Ea | | | | oe [| ْ | | ْ P- - | - ْ ,0.0 | 1 (bd, 10.8 Hx, IED | - | H3a Hb ٍْ 4.70 | 60.0 | 2 ا (4d, 14.5, 10.8 Hz, 15D) L- 142, H3b 2.71 | وافعة | 3 (d, 145 Ha, 1H) = | H3a ْ 3-14 | إُ n.0. | - ! - P- | 4 - | - | - | )1085 5 - | ¢7.12 | با (s. 11.33 { - 1 & إٍ ل - REE RTI NN PL (ba, B.O Ha. 11D 12. 10 | Hs 7.05 | 1100 | 0 (bal. 8.0 Hz.
LED ١ | Bs 1 6.60 | الك lo | tiem Lao |. isomon 1 | - 5 1 - 7.10 | مت me 6.82 | دق هد | EN - | معز 1a iE 5 | 3 2.10 | بم جعي | mnie قير Garon lia ERS EWR ١ - - 0 Mish, M20 | معديد | - (mo THD 4.16 | ارق يق | 1s Ps | rian, BLT ! بج اا 11.0 (ot, 0.32 | 368 | 6 أ مد HLS. م ذا نض 0.96 أ an, 1H | - - 1 1.42 )224 | 127 Hz, 3+ | 1s, 17. 19 leery 6.6 بك 80.22 له تود 10 RE EY | zz 0.41 Cd. 8.6 Hx, IE | 16.17. 1s | st1v | TED) | 1a | ris احلا 4.5 zo - 8.38 ¢d, ! | مم هم فح Parise | - 0 + 1 21 1 جعي ,425 1 5 ,23 | Mz, 1H) 6.8 ,( 3.99 33( 43.7 | 22 Gm, 13D P21 | saz, H2ea, 1926 1.76 دتم 35-7 0 23 H2S | شح za | naw 1.10 (em. 11D = | B23, { H2S 1 ممديا | ا (mx, TED 1.44" am | 11a) | 085 (lL 7.2 Hz JID | 23,24 | 31244, 11240 | Hz, THD | 2= ETT 6.6 إن 0.81 | ue | 14.2 ay أ عد ب ¢d, 6.8 Ha, THD 6.78 | ِ ٍْ 27 إٍْ إٍْ | | i مسن ) ivZes | - | - - i | =2 H30b, B35 | ممع | 28 | (HD) مض مح ,6.5 ,7.0 ov |] S420) | 3.85 (ddd. ET | 31.0¢> | 1.52 Ce 18D) | | r1zo. 13 1 | Com.
THD 0 | mo, MILs | 1.60 C0 | 1.18 Gen LED |. | M30s 20.4 ٍ #1 (rm.
CRD i - | 30b | 1.25 am | zest | 1.38 (a, 13D Lo | nan Gm, 1H Po n )1.4 3va) | 2.85 (on 31D Po. | na | 3% م1432 con 16D I - { 3a. 3.82 1 تذخا مدخي | ten.
THD bo 7.35 - 1 34 as | - | 6.48 (d. 7.0 Hz, 15) nr | pzo o
الب بس و © سم 36 | no. P | - ْ' - 37 547 © | 4.50 (ddd, 11.7. 9.0.45 He, ينا | - | H38a, High, E45 38 | 3650 | 2.62 ب 130Hz ا E | B37, 3s ٍ | 3.23 (m, 18) | 3 | H37, Hit 39 | to | 5 40 | 128.5 (&) | 6.87 (d, 7.5 Ha, 1H) | 38,39, 42 | B41 41 AE | 6.62 75م Ha 1) | 40,4244 | Hao 42, | 15600) |- 8 "9 43 | 1148 )© | 6620475 Ba UD | 40,42, 44 ED m | 1285(d) | 6.87 (d, 7.5 Hz, 1H) | 38,139.42 | H43 45 ا 8.54 (4, 9.0 Hz, 1H) | - | E37
L4G ْ 28: - | - ٍْ
EP | ض ض ا |. | E48 ag | $34 | 36 مقلم 7552 Ha 1H) | 56,49 | 49s, Hash, 47 4 | 3720 | 2860 138,751 ا | 56,55,51,50,48 | Hag ْ | 2.99 (dd, 13.8, 52 He, 0 | 56.55,51,50,48 | Hag ٍْ so | 13750) | - | . s1 | 1290) | 7.16 (4.75 He, TH) | 53,49 | HS, Hs4 52 | 128.04 | 7.27 75 He, 1H) | s0 | Hs1, HSS 53 | 1262(Q) | 7.20(. 7.5 He, 1H) | 51,55 | . ْ sa 12804 | 7.270, 7.5 Ha. 1H) | so | ust, uss ] | 129.00 | 7.16 (4, 7.5 Ha, 1H) | 53.49 | 352, Hse 56 IT38() | - | - ou : 8.71 (5, 1H) | - ou | - 9.13 (5, 1H) 5: - a إزاحات كيميائية محددة من تحارب نووية غير متجانسة 3 مستوى واحد 0 مز ع غير ملاحظ مثال ():- يصف ذلك المثال تخليق المركب OF) إجراءات تجريبية عامة:
١ ٍ — 0 م م تم تسحيل أطياف الكتلة عالية التمييز على مقياس أطياق كتلة LCT دقيق الكتلسة يمجهز بوصلة بينية بالرش الكهربائى HRMS) -1/0). ثم إجراء قياسات HNMR على أجهزة قياس أطياف Varian UNITY plus 500 و١ © و١ ميجا هرتز على السترتيب. تم تسجيل أطياف NMR فى DMSO -يل بإزاحات تعطى بالجزء فى المليون باستخدام المذيب كمرجع ٠ =! 2 o المركب (YY NH Py ny Roo an” SN I N° NNSA PN : / و كيم Ho” No A Os.
NH a T + ا A بح
تخليق المركب VY) تم تحضير المركب (VY) طبقا للإجراء الوارد قى النشرات السابقة الخاصة Mt الملموضوع (Marsh and Bradly, J Org, Chem, 1997, 62, 6199- 6203) مع إضفاء التعديلات التالية: تم
٠ أولا إقران Foc -L- Arg- N* (Boc), -OH مع راتنج/ رابط. بعد نزع بجمرعة ومدق تم إقران الأمين A مع إستر NT (4 - نيترو فينيل أوكسى كربونيل) = 18 )= فلوريئيل ميث و كسى كربونيل) -0- ليسين أليل. واستمر تخليق ببتيد 70000 على السلسلة ويلى ذلك Ala y Fmoc -L- leu 3 Fmoc -L- N- Me Ala مآ- -Fmoc وتبع إزالة إستر أليل 4 ell Fmoc وق النهاية الإنشطار من الراتنج/ الرابط.
—- © — or 2760 تدرج خطى (Ace C8 طور عكسى (عمود HPLC وأعطت تنقية المتبقى باستخدام سسا .)201,7 بحي VA) (OF) مائى) المركب NHQac مولار ١,١ فى MeCN 966 "BH NMR (300 MHz, «رمقابتصية 8 9.2 (broad s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 74-0 {broad signal, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.77-4.83 (m, 1H, 4.70-4.77 (mm, 1H}, 4.23 (gd, 1H), 4.07 (gd, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.03 (broad ا 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.78-1.84 {m,
LHD, 1.68-1.79 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 12H), (.13-1.23 (m, 2H), 1.18 (two بك 6H), 0.94 (4, 3R), 0.93 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
HRMS (ESI) calculated for CaHsoNyoOg 711.4517 طحا found 711.4525. :)4( مثال GD ومن «(؟١) إلى )١( .هه يصف ذلك المثال تخليق المركبات :)1( تخليق المركب
A الوسيط SA تخليق 0
Addl المركب HN > 1 0 2 RS ad الل HN No 0 oe ’ oO Os.
Wo ب o bi NH ee - oo الب "> N : 0| ب 6 جء 0,1 ملى مول) YAY) أليل 0 —Lys (Fmoc) -D- Boe مل) إلى Y) TFA تمت إضافة وبقى على حاله لمدة © دقائق. ٠
ب اسن وتم بعد ذلك نزع TFA بتيار من النيتروجين OU للحصول على 0-3066 Lys (Fmoc) - 0 أليل الذى تم aiid على خط تفريغ عالى لمدة ساعتين لزع كل TFA LE وتم انتفاخ الراتتج 7- كلورو تريتيل مسبقاً ١,4 port) ملى مول) في (J ٠١1024 لمدة ساعة. وتمت تصفية الراتنج وتمت إضافة Jy من (Fmoc) -D- Boc ود 0 أليل om T,7) 0 14ر» ملى مول) DIEA) (5 7لا بحم 587 ميكرو لترء 8,14 ملى مول) 3 ٠١ DCM مل) وتم رج خليط التفاعل لمدة ساعة. وتمت إضافة DIEA أخرى )1,87 جم ملء» 11,7 ملى مول) إلى الراتنج وتم رج خليط التفاعل لمدة ساعة أخرى. ومست إضافة ميثانول ١( ملم لملاحظة أى راتنج غير متفاعل وتم رج الخليط لمدة ساعة إضافية. وتم ترشيح الراتتج وغسله باستخدام X ¥) DMF © مل) X Y) DCM © مل) Y) DMF ٠ * ه (Jo وتم إخضاع الراتنج لتخليق بيتيد 1006 ق طصسور (SPPS) nko باسستخدام الحالات التالية:- أ نزع حماية 6م«7: + OY ببريدين 3 ٠١ x Y) DMF مل) لمدة دقيقتين عن طريق الغسيل باستخدام X 4( DMF © مل) رصعة )£ X © مل) X £) DMF (Je © ب) ظروف الإقران: فى كل حالات الإقران تتم إضافة كاشف إقران إلى حمض أميى Fmoc— وتتم إضافة ذلك المحلول إلى الراتتج وبعد ذلك يضاف DIEA )( c= ¥,40) Fmoc- Trp Boc)- OH ره J مول)؛ TBTU (محلول بتر كيز 0,0 مولار» ١١7 مل) eo, ev, AVY DIBA مول) ٠١ دقيقة (ب) 011- Fmoc -N- Me- Leu (1 1.0 جني 2,7 ملى مول) JI) HBTU jy
a ام بتركيز درت +,4Ye) DIEAS (J+ V1, Y مل #5 ملى «(Js (ج) Fmoc ض 4A) - Leu- OH ا جني 2,7 ملى مول) YO) HOBty بح 9,3 ملى مول) وناتهتا Y,1T) جم 0,7 ملى مول) و0188 (4 ,7 ميكرو لتر A ملسى مول) قى ٠١( DMF مل) ؟ ساعات؛ Fmoc - Ala- OH (4 /ارا جم 8,5 ملى مول) HBTU (محلول بتركيز ف مزولان 1١١7 مل) DIBA فلاخ مل ملى مول) لمدة ٠١ دقيقة. وبعد عمليات الإقران كلها تم ترشيح الراتتسج وغسله باستخدام X £) DMF © مل X £) DCM © مل DMF (؛ X © مل). وتمت مراقبة كل عمليات الإقران ماعدا ما يخص البند )7( باستخدام تنهيدرين» وتمت مراقبة الإقران فى البند (ج) باستخدام اختبار بروموفيئول أزرق. x وتمت Lind مراقبة كل عمليات الإقران بواسطة MS بإنشطار كمية صغيرة من الراتتج )© بحم) باستخدام TFA 70610١0 لمدة 0 دقائق وتم بعد ذلك تحليل ناتج الترشيح من zl Jl باستخدام MS وإل محلول من Pd (PPhs)s (117 جحي 4 ملى مول) Slag ميدون )1,471 ج» VE ملسى مول) فى DCM THF ad :1( 0 مل) تمت إضافة كميات قليلة من غاز التيتروجين لمدة ٠١ دقسائق Vo وتم رج الخليط لمدة 17 ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل وضسله باستخدام (Jo © X ©( DMF (J © X ¥) DCM ومحلول من 9766 DIEA و9705 ملح صوديوم لحمض داى إيثيل داى ثيوكرباميك فى X ¥) DMF © مل) DMF (7 (Jo 0 % تمت معالحة الراتنج باستخدام ٠ 907 ببريدين فى 0347 (7 ا ٠١ مل) sul دقيقتين» ويلى ذلك الغسيل باستخدام X £) DMF © مل و0004 (4 X © Y. مل) و١901 هيدر وكلوريد بيريدينيوم قى 0024: X ١4 :1( DMF © مسل)
Xx £) DMF 0 مل). تمت إضافة محلول من PyBrop (الا ٠,٠ 4 (ot ملى مول) ١( DIBA) ملء 2,VE ملى مول قى ٠١ ٠ IV) DMF DCM مل) إل الراتنج وتم رج الخليط لمدة ¥ ساعات بعدها كان اختيار تتهيدرين le £3 إنشطار الببتيد الحلقى من patil Jl بالمعالخة باستخدام + 708 TFA فى Y +) DCM 0 مل) لمدة ساعة. وتم ترشيح الراتتج» وغسله باستخدام (Jr © XY) TFA و0070 (Jo © x Y) وتم تركيز الناتج حق الحفاف» وأعيد ذوباته فى IMeCN (TFA 900 ,1( 0 وتم تحفيفه بالتجميد ليعطى المركب الوسيط A )£70 بحم؛
7078 YD] il} N= فلورين -4- يل ميشوكسى) كربويل] EA] NE ب» أليل أمينسو] (Jt —0= Oly ad gms = 4 = داى هيدرو =F (Y= ميثيل ly =V 1 o£ 0
Lots { أورنيثينات
تمت إذابة NF [154- فلورين 4 يل ميشوكسى) كربونيل] NT زوفينر ct 07 OO] ba V(X ميثيل -7ء =F داى هيدرو = )= بنزوفيوران mom يل) [el ميئيل) أورنيثينات ١( جيء 4 1,8 ملى مول) فى DME )0 مل). تمت إضافة كربونات كالسييوم ve ل 75 ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. ثم تمت إضافة بروميد أليل (417,» مل» (Jo ٠١8 واستمر التقليب لمدة ساعة أخرى حيث تم الحخصول على محلول أبيض لبئ. تمت إضافة ماء (Jo Yo) وتم تحميض خليط Jel ddl باستخدام KHSO, بتركيز ؟ مولار. تمت إضافة (Jo 00) DOM وتم فصل الأطوار. وتم غسل الطور SU باستخدام XY) DOM © ملم وتم غسل المواد العضوية المتحدة باسستخدام محلول
ن" _ 3 © سب ملحى (0 5 مل) diddy باستخدام (MSOs) وترشيحها وت ركيزها حئق Aid للحصول على أليل NE [155- فلورين -4- يل ميشوكسى) كربونيل] NO] stl} N= تي كل كت by =V ميثيل (Y— ؟- داى هيدرو -١-<- بنؤوفيوران -- - يل أمينو] ميثيل) أورنيثينات كمادة رغوية عليئة اللون. LED, 1.86 (x, LED. مف 1.73 ZF, محف 1.59 التق م 1.43 8 مهدح ماة .موحت ص ب BED, 2.91 {s,. SED, 3.22 (mm.
FL), 4.17 {&, TT B=, LED. ع 2.61 BF), مع 2.82 BLL), فى 2.09 17 لمق 83.30 Fle, 21), S.21 1, J 10.3 Hz, 1H, 4.5 2ت (mm, ITD, 4.37 {m, LED, 4.30 (br dd, 32 .4 1 7.5 لك 7.26 (Iz, IED). S.83 (dm.
FD, 3.88 (rn, 13D, 6.26 (brs, 130); $6.35 (br 8, 2T1), لط Fle, 7.5 تق ,4( 7.74 .طق REY, FR? Ly, J 7.8 Tim, FI), 7.87 (Gn, ,43.43 ,40.96 ,29.93 ,28.78 ,25.69 ,19.54 ,18.22 ,12.68 اه الاإستعها 125 داتع مات لاح وح 3G, S3ITR, 54.10, 66.23, G7.39, 86.63, 11778 119.12, 120.19, 124.93, 125.40, L27.34, .47 .)171.42 03.2 ه15 ,136.63 ,144.08 ,143.97 ,1471.49 ,138.54 ,133.17 ,132.47 ,131.79 ,127.96 GBS. o كر MS: {positive BSE) [MHI ْ رج اليل سك يح ١[[ ب إيثيل YY ¥= قثرا ميثيل إل 9# داى هيدرو م نهو أ ود oe A أ م ثم و < | ١ سكاس to م 0 بزوفيوران =o يل) أمينو] )#5( -N [(4- نيترو (Ss كربونيل] had Ltd y qf تمت إذابة أليل HA] NT فلورين = يل (oS er كربونيل] gl} N= [( 7 ٠ 40م ء =V بنتا ميثيل =F Y= داى هيدرو -١- بنزوفيوران --#- يل) أمينو] {dsr أورنيثينات ) Aes حم ا ملى مول) فى DMEF ) 3 مل . of إضافة بسبريدين وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠ 7 دقيقة ثم تم تركيزه. وتمت إذابة المتبقى الناتج DOM G (5 مل) وتمت إضافته إلى Ghee من 4 - نيترو Jed كلورو فورمات TV) بحي ١,85 ملى مول) وبيريدين You) ميكرو لترء 7ر5 ميكرو مسول) فى DCM vo (58 مل) بالتبريد فى حمام ملح تلجى. وبعد التقليب 3d 7,5 ساعة»؛ تمت إضافسة KHSO, بتركيز ١ مولار Yo) مل) وتم فصل الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية باسستخدام 7١ X 4 DCM مل). وتم تحفيف نواتج الاستخلاص العضوية المتحدة باستخدام (MgS04)
0 ; سا oY -— وترشيحها وتركيزها وتمت تنقية المتبقى الناتج بكروماتوجراف وميض على سيليكا جل (من 90100 OSs إلى 7: 7 ر0:ة: هكسانم للحصول على أليل Jil - ([[ N= TY oY #-- تترا =F (oY Lia داى هيدرو <- بنزوفيوران yal 0 =o [ . 1 ل "م Le . خاي 0 )550( ميئيل] AN [(4 - نيترو فينوكسى) كربونيل] أورنينات ATA) محي (PVA 2H), 1.79 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), مه) 1.62 'HNMR (CDCls, 500 MHz): 5 1.42 (s, 5H), (s, 3H). 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (5. 2H). 3.20 (m, 2H), 4.30 (m, LH), 4.60 (br 2.04 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.25 (brs, 17 لك 5.29 Hz, 1H), 10.5 لمق 5.22 d, 74.5 Hz, 2H), Hz, 2H), 5ق 1D, 5.33 (brs, 1H}, 6.50 (br d, J 6.3 Hz, 1H), 6.90, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d.
J Hz, [H).B.15{(d, J 8 Hz, 2H). 7.5 لبلا 8.05 Ben MR (CDC, 125 MHz): 8 12.683, 18.18, 19.45, 25.74, 28.76, 29.44, 40.8, 43.41, ,131.66 ,126.22 ,125.23 ,124.97 ,122.22 ,119.21 ,117.78 ,115.99 ,86.71 ,66.39 ,34.41 ,163.80 ,163.07 ,159.04 ,156.67 ,156.06 ,153.45 ,144.97 ,140.75 ,138.43 ,133.02 ,132.40 .171.0 MS: {positive BSI) [M-+H]" m/z 532. o (د) المركب MH تمت إذا المركب الوسيط A )£9,8 بحي ١١# ملى مول) & A)DMF مل). وتمت إضافة أليل مستي زد - إيئيسل --7) EI JV Ca) SV JE ES FA TA هيدرو -١-- بتزوفيوران =o يل) أمينو] (atl) ميثيل] N= [(4 - نيترو فينوكسى) كربونيل] ٠ أورئيئنات )10,1 بحي 55 ١ ملى مول) ثم VV) DIBA ميكرو لتر 55 ملى (Jat وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل للحصول على يوريا ples . وتم خلط محلول من بلاديوم (تتراكس) تراى فينيسل فوسفين A) بحي 009/7 ملى مول) وداى ميدون YO) بحم ١.١٠8 ملى مول) فى DCM THF :١( )0 # مل) مع قليل من التيتروجين الحاف ثم أضيفت عن طريق قنينة إلى اليوريا وتم ys التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل للحصول على الحمض الكربو كسيلى الخام.
0 ا ON م وتمت إذابة الحمض الكرب و كسيلى فى (Je ١( DOM وتمت إضافة =P كريسسول YE) ميكرو لتر) You) TFA ميكرو (A وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرقة لمدة ٠ ساعة للحصول على المركب الام (1). وتمت تنقية خليط التفاعل باسستخدام HPLC طور عكسى (عمود نصف تحضيرى قاعدى (YMC تدرج خطى 96766 ماء )701 (TFA (TFA 701( MeCN 20100 TFA %01) MeCN 9076 للحصول على المركسب )١( )11,7 بحم 2011). ووجد أن بيانات NMR و2458 مطابقة للعينة المصدق عليها. المركب (VP) H HH H mT 0 ات ذه Tdi Ho” © : fon a 0 0 NH 2 > N | 2 أل ذا ب تخليق المركب (1): Yo 2 تخليق المر كب ™ أ ( باستخدام طريقة sl EV AO المتبع i] المر كب ) y 14 مع البدء من المركب الوسيط A و28 [(بنزيل أوكسى) كربونيل] “N= *- بيوتوكسى كربونيل) (M+H)", found 822.4262. ; 822.4280 و0وال وكوي HRMS المركب )١5( CORR H : JQP! APN م#احسص HN 0 مسر " محم A 0 bil 6 ١ 1 N ّ بحب aN بح
El — ’ © م تخليق المركب ) MH ¢ V¢ تخليق لمر كب ) 3" ( باستخدام إجراء مشابه للإجراء المتبع 3 المر كب ) 3 4 مع gi) من (SN الوسيط A و- بيوتيل TNE ©- بيوتوكسى كربونيل) TL ليسين. (d, LH), 8.71 {d, 1H}, 7.95 (dd, 11, 7.79 ) 1H). 8.98 § بوتت NMR )300 MHz, يز (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 ) 1H), 7.01 (t. 1H). 6.78 (s, 1H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.78- 7.64 {m, 1H), 4.36-4.23 {m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 4.70 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.83 (5, 3H), 1.84-1.66 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 3H), 3.04-2.86 (d, 3H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1 .42-1.30 (m, 3H), 1.04 (two d, 6H), 0.95 {two d, 6H). 1.52 (M+H)", found 798.4858. 798.4878 و0 والمتويث HRMS (ESI) calculated for (Yo) 5 . RoR.
Ro TXT HNN oN © il 0 0 or 0 a Ong ee “IT SH HE تخليق المركب :)١8( 2 تخليق A كب ) Yo 4 باستخدام alien gl orl للاجراء المتبع 3 المر كب ) أ 2 يم البدء بالمركب الوسيط A و#- }1 [(- بيوتوكسى كربونيل) [el بيريدين == يل) ألانين ف Jal | } ih رقم 02364 /01 HRMS CoH NioOs 833.4674 (M+H)", found 833.4678. ٍ (WO HSA A AN 1 iy ~~ 0 hd ~~ 1 يح كيم L EN ps Og NH 2 | ماي م كحرف ا ب
(VY تخليق المركب 1B أ تخليق المركب الوسيط م تخليق الم ركب الوسيط 3 باستخدام إجراء مشابه للإجراء المتبع ق المركب الوسيط م.
B المركب الوسيط
H
He A I برا لاآصر
SCS ps صا oa oe يها oO ga N =F
OH ب) تخليق المركب ٠ 3 المر كب الوسيط Na مع الْبدءِ ¢ ( ١ ) لمر كب G4 المتبع el = تخليق المر كب ) أ ( طبقا 2 تر NMR (500 MHz, dg-DMSO): 5 12.70 (broad s 1H), 10.83 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.46 (d, 1H}, 7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 {d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.81 (broad 3, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.46 (d, L1H), 4.82 (m, 1H), 4.74-4.75 (ddd, 1H), 4.43 (ddd, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.13 (ddd, LH), 4.02 (ddd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (dt, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1 83 (m, 1H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.60-1.64 {m, 3H), 1.69-1.70 (m, 1H}, 1.42-1.48 (m, SH), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.22- 1.25 {(m, 2H), 1.18-1.20 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.91 (d, 3H}, 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
HRMS CugHeN11Og 842.4888 (M+H)", found 842.4885. :)8( مثال Dirk Hendriks Scharpe and 103 ads تم إدراج فعاليات بعض الأمثلة فى الاختبار الذى تم 3 باستخدام ركيزة بتر كيز «Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985) ٠ التالى. )١( ملى مولارء ف جدول
ny — | — جدول ))( ١ 0 ميكرو مولار الح اختصارات: EtOAc = أسيتات Jel DCCC = كروماتوجراف معاكس نقطى م MeOH = ميثانول Leu = ليوسين DMSO = داى ميثيل سلف وكسيد HPLC = كروماتوجراف سائل عالى الضغط RPHPLC « كروماتوجراف سائل عال الضغط بطور عكسى 30800٠ © +- بيوتوكسى كربونيل Fmoc = )4 11- فلورين 5< يل ميثو كسى) كربونيل
gHMBC = علاقة ترابط متعددة نووية غير متجانسة متدرجحة gCOSY = قياس طيف ترابطى متدرج 0 - تناسق كمى فردى نووى غير متجانس متدرج DIEA = داى أيزو بروبيل إيثيل أمين م DATU = ©- (7- ازا بنزو ترايازول -١< يل) ON N= 0 18- تترا ميثيل يورانيوم
هكسا فلورو فوسفات. =HBTU ©- بزوترايازول -١- يل oN N= من ND تترا ميثيل يورانيوم هكسا فلورو فوسفات. THF - تتراهيد روفيوران
=N (ON =DMF | ٠ داى Lia فورماميد Trp = تريبتوفان Lys = ليسين TFA = حمض تراى فلورو أسيتيك DCM = داى كلورو ميثان
MeCN ٠ = أسيتو نيتريل oY = Ala Arg = أرجينين
Claims (1)
- ل - 1 pols اخحماية -١ ١ استخدام مركب له الصيغة (D) التالية: ْ ا ALI 2 T 1 " 7 © 1 18ج a 0 "0 ض دح 8(CH)n Y (CHz)a فى X حيث: Tٌ «« و« كل منهما على حدة تكون ١ أو ؟ أو ؟ أو أو ه أو ؛ بشوط أن 8 مجموع «« + م لا يزيد عن ادSS م( أر So faa, لا هى ١RY V 2( “00:80 أو ممائل فراغى لحمض كريب وكسيلى مثل NERY و(8)0 أر S(O)0H A أب PO (OR®)OH أر PO (OR®)NH, أر BOOR™), أر خنع وم fPORYNE JOH 8 تترازول0٠ 8300 وفع RRR كل منها على حدة تكون هيدروجين أو Cus الكيل VY (به استبدال اختيارى بحالوجين أو هيدرو كسى أو سيانو أو SH أو SO)H أو 7 مسن S0)q (LST أر من OC (0) (SIT أر وت أو من ألك وكسى أر Av وله coon of أر و0117 أر من ألكيسل (NH) of NE; of CONH (NHONH (NED) 5f ONH 0 4 أو Ca سيكلو الكيل (Cra) الكيل (حيث حلقة ١ السيكلو JSUT يكون بها استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدروكسى أو سيانو Ce of 5 الكيل sf CFs of م ألك رو كسى أر NH, of OCF; أر CNH (NH) 1 أو (NHR) 023055 أو بجموعة حلقية غير متجانسة (Cra) الكيل (حيث أن VA حلقة المجموعة add غير المتجانسة يكون بها استبدال اختيارى بمسالوجين أو ب هيدرو كسى أو سيانو أو Cra الكيل أر Cis 3 CEs الك و كسى أى sl OCF; ONH (NE) SINE, Ye أر «(NHONH (NER) أر فينيل (Clea) الكيل Ey~- 18 =7١ | أن حلقة الفينيل يكون بها استبدال اختيارى بهالوجين أو هيدرو كسى أو سيانو vy أربي الكيل of وق si به الكو كسى NH; of OCF; of أر CNH (NH) YY أو cVHONE (NEG) أو أريل غير متحانس (Cra) الكيل (حيث أن ve حلقة الأريل غير المتجانس يكون بما استبدال اختيارى بمالوجين أو vo هيدر وكسى أو سيانو أو Cra ألكيل أو CFs أو Cra ألك وكسى أو of OCF; NH, 7 ار رتم CNH أ وتم «(NHCNHTY « وه كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو ؟؛ RT YA وقع وقع وقلع والع وقلع وتلق كل منها على حدة تكرن Cie 3 H va الكيل3 الكيل Cia أو H تكون RY Tevy كلع تكرن تت ارين الكيلأو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا» أو ذوابة من ذلك اللح؛ فى طريقة YY لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من حالات يكون تثبيط إنزيم كرب وكسى TE بتيداز U فيها مفيداً.١ *- مركب له الصيغة (0) التالية:-E 8 12 a SLA Ta pe © م ¥ T ho ! a ا 7 RY أ أن TY 8Nave ¥X ¢ 2 يسنCOR” هى R! 65 تع هى مرح الكيل ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند a,b بس يق أو0 - قيNE مت سيكلر الكيل به استبدال ب of NHONH NEL) of وتتم ته V أو مجموعة حلقية غير متجانسة تححوى (NHONH (NED) أو CNH NED) أو A أو بجموعة حلقية غير متجانسة لا (JY على ذرة نيتروجين واحدة على 4 NHCNH أي CNH (NHy) أى NH; استبدال ب Us تحترى على ذرة نيتروجين 0 of CNH (NH) of NH أو أريل غير متجانس به استبدال ب (NH) VY NHCNH أر CNH (NH) أر NH; فينيل به امتبدال ب of ONHONH (NH) 7 CNH أر NH الكيل به امتبدال بس (Cr) أريل غير متجانس (NH) \Y أو NH الكيل به استبدال (Cr) أر فينيل NHONH (NED) of (NE) | 4 الكيسل به (Cray أو مرح سيكلر الكيل NHONH (NH) of CNH وتم Vo ويكون بالحلقسات 2130135 (NH) of ONH (NH) أو NH استبدال ب > 5 السابقة استبدال اختيارى أيضاً بواحد أو أأكسثر بما يلى: هالوجين أر VY (OCF; أو بر الكوكسى أو CFs هيدروكسى أو سيانو أو مرج الكيل أو AA8 واحدة من RG RGR وك بشكل مستقل تكون هيدروجين أو أريل غير ٠ متجانس SUT (Cry (حيث يكون بحلقة الأريل غير التبجحانس استبدال ١ اختيارى بمالوجين أو هيدر وكسى أو سيائر أر مر ألكيل أرق 4 Cua vy الكركسى أر OCF; أر CNH (NHy) of NH, أر (متتم ((NHCNH 05-535 YY الأخرى بشكل مستقل هيدروجين أو Cr الكيل (به استبدال اختيارى YE جالوجين أو هيدر وكسى أو سيانو أو of SH 55و(5)0 أر Cre) الكيل) و(5)0 vo أر من الكيل (م) CFs SOC أو بن الكو كسى أر OCF; أر COOH أر Jf CONE, YN من الكيمسل NH; of CONH أر «CNH (NHy) أر وت (NHONH YY أو بجموعة حلقية غير متحانسة (Cry الكيل (حيث يكون بحلقة YA المجموعة الحلقية غير التجانسة استبدال اختيارى er JU أو هيدرو كسى أر Yq سيانو أو Cra الكيل أر Cis ol CF5 الك و كسى أو ocr; أر NH; أر (NH) Ts تلت cVHONHE (NHR) Sf أر فينيل JS (Cua) (حيث يكون بحلقة الفينيلry استبدال اختيارى or JU أو هيدرو كسى أو سيانو أو مرح الكيل أرب CF أو YY ين الكو oS أر NH, of OCF; أر ((NHCNH (NH) of CNH (NH) أر YY أريل غير متجانس (Cg) الكيل (حيث يكون بحلقة الأريل غير المتجانس ve استبدال اختيارى بمالوجين أو هيدرو كسى أو سيانو أو برج الكيل أو و أو vo يرج الكركسى OCF; ff أر of NH; (متتم CNH أر «(NHCNH (NH)7 أو ١ وو كل منهما على حدة تكون صفر أو « TY تع وئع وقع وقلع والع وقلع وتلق كل منها على حدة تكره 1 اربع TV الكيل 83 الكيل؛ Cia أو H ولع تكون Ta0 قلع تكره تأر يه الكيل١ أو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا» أو ذوابة من ذلك الملح؛١ *- مركب له الصيغة (0 أو ملحه أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا» أو ذوابة من 1 ذلك الملح طبقا لعنصر الحماية (؟)) حيث:-(CH)e XVCOR" aR £° تع هى يرح الكيل ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه بس SNH 1 وتم CNH أر NHONH (NE) أو مح سيكلو الكيل به استبدال ب NH; ¥ أو (ية60 CNH أو (NHONH (NH) أو بجموعة حلقية غير متجانسة تحختوى + على ذرة نيتروجين واحدة على (JY أو بجموعة حلقية غير متجانسة لا 9 تحتوى على ذرة نيتروجين ا امتبدال ب CNH (NHy) 3f NH; أر NHCNH ov) Ve أو Jot غير متجانس به استبدال ب يتل CNH (NHp) of أو )3 (و673 of NHONH فينيل به استبدال ب CNH (NH) sf NH, أر NHCNH cE) 0 Y أو أريل غير متجانس (C14) الكيل به استبدال بس NH, أر CNH a أر NE ألكيل به استبدال ب (Cu) أو فينيل NHONH (NEG) of (NE) VY الكيل به (Cr) أر مرح سيكلر الكيل NHONH (NED) أر ONH وتتم Vt ويكون بالحلقات 20130103 (NE) أو CNH (NHy) أو NE — استبدال Vo السابقة استبدال اختيارى أيضاً بواحد أو أكثر مما يلسى: هالوجين أو 1%(OCF; الكو كسى أو Cra أو CFs هيدرو كسى أو سيانو أو برج ألكيل أو ١7VA واحدة من 83 RE SRR بشكل مستقل تكون هيدروجين أو أريل غير 18 متجانس (Cra) الكيل (حيث يكون بحلقة الأريل غير التبحانس استبدال > اختيارى بمالوجين أو هيدر وكسى أو سيانو of ير JS أر Cis 5 CFs 7١ الكركسى OCF; of أر NH; أر رمتتتم CNH أر (متتم ((NHCNH وتكون vy الأخرى بشكل مستقل هيدروجين أو مرج الكيل (به استبدال اختيارى YY جالوجين أو هيدر وكسى أو of 5)0(:5 of SH of slew مه ألكيل و(52)0 ve أ مني ألكيل )0 ser; Soc يبه الك ركس أر OCF; أر COOH أر Cre) ff CONH, ٠ أكيسيل «CNH (NHy) of NH; of CONH أر جوتت (NHONH | + أو بجموعة حلقية غير متجانسة (Cra) الكيل (حيث يكون بحلقة بل المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال اختيارى بهالوجين أو هيدرو كسى أب YA ميائر أرب الكيل CFs of أر مره الك رو كسى أر .005 أر NH; أر (NH) CNH 75 أو (NH) 0010071 أو فينيل BSI (Cra) «حيث يكون بحلقة الفينيل ٠ استبدال اختيارى cr JU أو هيدروكسى أو سيانو أو Cua الكيل أو CFs أو ١ برج الكوكسى أر OCF; أر NH; أر رتتسم CNH أر (NH) 11015 أر TY أريل غير متجانس (Cra) الكيل (حيث يكون بحلقة الأريل غير التجانس 1 استبدال اختيارى nm Js أو هيدر وكسى أو سيانو أو SI Cr أو CFs أو Ye مر الكروكسى OCF; of أر sl NH; (متتتم CNH أر (NH) 011017To و ون كل منهما على حدة تكون صفر أو ١ أو ؟؛TA تع وقع وئع وقلع والع وتلع وتلق كل منها على حدة تكره تت أربمنا A= - vy الكيل vA كلع تكرن يز ار مره الكيل» ر re كلع تكون يز أو بره JST ض ف أو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذلك الملح؛ ١ 4- مركب له الصيغة ( أو ملحه أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا» أو ذوابة من ذلك الملح طبقا لعنصر الحماية (7) أو (7)؛ حيث:- R! 3 هى CORY ¢ شت هى ورج الكيل ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه بس يق105 أو (NHCONH (NH) of CNH (NH) 0 أر بن الكيل وغل CH (CHa) CH, CH أر com CH(CHBY, 1 أو (أمينو ببريدينيل) ميثيل (على سبيل الغسال (>- أمينر ل - بيريدين -<-7- يل ميثيل)؛ A وتكون واحدة من ROR هى (إندول --؟- يل) CHa به استبدال مالو أو 4 هيدروكسى» والأخرى تكون بنزيل (به استبدال اختيارى بمالو أو ٠ هيدروكسي) أر بع ألكيل جهل CH (CHs) CH أر CH; أر CH, CH ((CHz), MV) NY أو كل من OSRGGR ميثيل؛ ١ تكون RT ركع كل على حدة مر JST (على سيل الفال وتته أر CH sf CH (CH3) CH; CH; 3 (CH3), 4 وزوتن) «(CH,CH Vo تع RE ولع والع وقلع وقلع RY تكرن تق 1 فاع تكون برج الكيل» و yy كلع تكرن يأر ين الكيل.ب 14 -٠ ١ مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (7) إلى (4)» حيث X تكون (CH)e VY ١ 1 مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (Y) إلى )0( حيث 05S RI CORY Y وفيها RY تكرن يز أر يرت الكيل. -١ ١ مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (؟) إلى )1( حيث 83 تكون Y م© الكيل ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب يت أو CNH LST Co of NHONH (NED) of NH) 7 مغل كن CH (CHs) CH, أر CH, (CH(CHy, 4 أو (أمينو بيريدينيل) ميثيل. ١ 8- مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (7) إلى (4)» حيث 82 تكون Y من الكيل أر يتن CH (CH) CH, أر CH, CH (CHs), أو بنسؤزيل أ 01-6 ٠ أالكيل ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب NH, أو CNH (NH) أو (NED) 4 103025 أو (”- أمينو بيريدين oT يل) ميثيل. ١ 4- مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من )7( إلى (A) حيث ث8 تكون 1 مرج ألكيل ذى سلسلة مستقيمة به استبدال عند طرفه ب NH; أر CNH VER) 7 أو NHONH (NH) أو )= أمينو بيريدين -<-7- (J ميثيل. -٠١ 0 ١ مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من A(T) )3( حيث 83 تكين CH, A إندول (حيث يكون بالإندول استبدال اخحتيارى بواحد أو أكثر مبسنن: هالوجين أو هيدرو كسى أو Cia الكيل أو بنزيل )4 امسستدال اختيارى ¢ بهمالوجين أو هيدرو كسى).. ى| سا ولا د -١١ ١ مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (Y) إلى (V0) حيث تكون RS Y تكون CH إندول «حيث يكون بالإندول استبدال اختيارى بواحد أو Tv من: هالوجين أو هيدرو كسى Cg of ألكيل CH (CH) CH, CH أر (CH, CH (CH 4 أو بنزيل (به استبدال اختيارى بمالوجين أو 8 هيدرو كسى). ١ - مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (7) إلى »)1١( حيث تكون 7 00 لج وك كل على حدة يرج Joy JSUT ميثيل أو أيزو- بروبيل أو(0) CH CH, CH; ~~ ¥ أر (CHs) ته (CH ١ 0 19- مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من )7( إلى (VY) حيث RT رقع 1 رثع ولع وقلع وقلع RY كلها تكون BH ١ 1400- مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (1) إلى (4)» حيث "لي تكون y به الكيل. \ 8- مركب طبقا لعنصر الحماية (7)» حيث يكون لذلك المركب الصيغسة 1 الثالية:- = 2 لمم زر معي RN, 0 Ca, 29 WhO Os BE Ey r 17g NT 2 Aly 0 Fagen$ وفيها: 8 3ج تكون Rs H تكون RY, H تكون 11 R® 3 تكون OH وضع تكون © RY, تكرن H0 ~ إلا 7 “تع تكون RY OH تكرن RP Cl تكرن متت R® A تكرن R® 5 OH تكرن H ركلع تكرن متى؛ R® q تكون RP? 0H تكرن نه وقلع تكرن GH Lge "3 HOT Yo Le 2 ‘ FOr ox a 0 Do ANH 7 7 Rt 1 LA 8 3 Za Vo 1 هذا ايد أ a 5 ?3 0 0 و*+ عمو NH rs) g مده 5° ٠ ~~ 2 أ 41 Fle ب وم ar ® bs fae A 0 . HO" Sp © © 4 38 PE RRS) VY y 42 : 25 i EN a ب" Rel e_x_B_o 2 LTC “J 38 7 Se o Fy VY - 1 21 . Pe Beal Ty 42 : 3 1 : بجوم : ١ os ’- VY - ا "م _ i La HO" 0 © o wl ¥ 0" قبا © 39 لل ا V4 gael me 7 cr ® : CLL 0 37 بؤاة 560 10 ل 0 7 i RJ a) 2 و32 ْ' “i 43 ا 1 ا | 5 ba \o - 7 م Ro ed 2 hig ER A حا 8 Be مما ) 0 tas | Ox NH ve J AT. w Go ب ل ىا 1 ص بيج he و No 0 61 ما Ox ANH 7 a JJ. ee 0 1 ب A ض ض صصص : PN. 0 ١ Ho” Yo SN ps زر الح NH ود TA 0 VA لم .أ تح- VY ~ Tm SY SS ل لماكل EN HO” ه* 0 : : A Ox NH ap oJ T <. © V4 ; N ن 1 ~~ A SUNT USS Va AN Na A NANO =~ محل far َ #براي320 إ: , Oy NE 7 ا J 2} (J راب مقبولة صيدلانياء أو ذوابة من ملحه المقبول صيدلانياً. dm أو ملحه أو ذوابة 1١ : أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا asda الاستخدام لم ركب له الصيغة 0 أو - 1 4 (V0) إلى (Y) ذوابة من ذلك الملح» طبقا لأى من عناصر الحماية من SF v0 حيث يكون بيط إنزم Wl بطريقة تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من 1, مفيدا. U كربو كسى ببتيداز 3 لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من ( ١ 1) لعنصر الخحماية wb الاستخدام - 7 ١ التجلط و/أو القابلية المفرطة للتجلط فى الدم و/أو الأنسجة:؛ أو التصلب Y بايد اس العصيدى أو حالات التليف أو الأمراض الالتهابية أو حالات يفيد فيها المحافظة (مثل الإنسان) a على بقاء 0 تعزيز مستويات براديكين 2 تسم كائن 3 أو ذوابة dels مستحضر صيدلان يختوى على ٍ م ركب له الصيغة 0 أو - YA ١ من Glad لأى من عناصر ab منة مقبولة صيدلانياء 0 ذوابة من ذلك الملح؛ ¥ مساعدة أو مخففةٌ أو حاملة aaa كمكون فعال 4 توليفة مع ( Yo ) ا ( إلى ) ¥ مقبولة صيدلائيا. ¢
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0302853A SE0302853D0 (sv) | 2003-10-29 | 2003-10-29 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05250463A true SA05250463A (ar) | 2005-12-03 |
| SA05250463B1 SA05250463B1 (ar) | 2009-02-07 |
Family
ID=29580155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05250463A SA05250463B1 (ar) | 2003-10-29 | 2005-01-29 | مشتقات انابينوبيبتين واستخدامها في علاج حالات يفيد فيها تثبيط إنزيم كربوكسي بيبتيداز u |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080039376A1 (ar) |
| EP (1) | EP1689424A1 (ar) |
| JP (1) | JP2008501622A (ar) |
| KR (1) | KR20060132596A (ar) |
| CN (1) | CN1897963A (ar) |
| AR (1) | AR046612A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004283643B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0415964A (ar) |
| CA (1) | CA2543630A1 (ar) |
| CO (1) | CO5690614A2 (ar) |
| IL (1) | IL175198A0 (ar) |
| IS (1) | IS8471A (ar) |
| MY (1) | MY143363A (ar) |
| NO (1) | NO20061999L (ar) |
| RU (1) | RU2365594C2 (ar) |
| SA (1) | SA05250463B1 (ar) |
| SE (1) | SE0302853D0 (ar) |
| TW (1) | TW200524576A (ar) |
| UA (1) | UA85199C2 (ar) |
| UY (1) | UY28585A1 (ar) |
| WO (1) | WO2005039617A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200603355B (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10656719B2 (en) | 2014-09-30 | 2020-05-19 | Apple Inc. | Dynamic input surface for electronic devices |
| TWI649686B (zh) | 2015-09-30 | 2019-02-01 | 美商蘋果公司 | 具有適應性輸入列之鍵盤 |
| AU2017273857B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-08-19 | Athira Pharma, Inc. | Compounds |
| US10732743B2 (en) | 2017-07-18 | 2020-08-04 | Apple Inc. | Concealable input region for an electronic device having microperforations |
| EP3676283A4 (en) * | 2017-09-01 | 2021-06-09 | Alsonex Pty Ltd | METHOD OF SOLID PHASE SYNTHESIS OF CYCLIC PENTAPEPTIDES |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9524630D0 (en) * | 1994-12-24 | 1996-01-31 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EA005532B1 (ru) * | 2000-08-17 | 2005-04-28 | Пфайзер Инк. | Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia) |
-
2003
- 2003-10-29 SE SE0302853A patent/SE0302853D0/xx unknown
-
2004
- 2004-10-27 MY MYPI20044426A patent/MY143363A/en unknown
- 2004-10-28 UA UAA200604776A patent/UA85199C2/ru unknown
- 2004-10-28 JP JP2006537936A patent/JP2008501622A/ja not_active Withdrawn
- 2004-10-28 UY UY28585A patent/UY28585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 EP EP04793868A patent/EP1689424A1/en not_active Withdrawn
- 2004-10-28 WO PCT/SE2004/001568 patent/WO2005039617A1/en active Application Filing
- 2004-10-28 BR BRPI0415964-0A patent/BRPI0415964A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 AU AU2004283643A patent/AU2004283643B2/en not_active Ceased
- 2004-10-28 CA CA002543630A patent/CA2543630A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-28 KR KR1020067010392A patent/KR20060132596A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 RU RU2006117821/04A patent/RU2365594C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 US US10/578,022 patent/US20080039376A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-28 CN CNA2004800390596A patent/CN1897963A/zh active Pending
- 2004-10-29 TW TW093132865A patent/TW200524576A/zh unknown
- 2004-11-01 AR ARP040104004A patent/AR046612A1/es unknown
-
2005
- 2005-01-29 SA SA05250463A patent/SA05250463B1/ar unknown
-
2006
- 2006-04-25 IL IL175198A patent/IL175198A0/en unknown
- 2006-04-26 ZA ZA200603355A patent/ZA200603355B/en unknown
- 2006-05-04 NO NO20061999A patent/NO20061999L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-05-16 IS IS8471A patent/IS8471A/is unknown
- 2006-05-23 CO CO06049388A patent/CO5690614A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200524576A (en) | 2005-08-01 |
| WO2005039617A1 (en) | 2005-05-06 |
| AR046612A1 (es) | 2005-12-14 |
| UA85199C2 (ru) | 2009-01-12 |
| BRPI0415964A (pt) | 2007-01-23 |
| JP2008501622A (ja) | 2008-01-24 |
| KR20060132596A (ko) | 2006-12-21 |
| SA05250463B1 (ar) | 2009-02-07 |
| IS8471A (is) | 2006-05-16 |
| CN1897963A (zh) | 2007-01-17 |
| CA2543630A1 (en) | 2005-05-06 |
| IL175198A0 (en) | 2006-09-05 |
| CO5690614A2 (es) | 2006-10-31 |
| SE0302853D0 (sv) | 2003-10-29 |
| RU2365594C2 (ru) | 2009-08-27 |
| ZA200603355B (en) | 2007-07-25 |
| AU2004283643A1 (en) | 2005-05-06 |
| US20080039376A1 (en) | 2008-02-14 |
| EP1689424A1 (en) | 2006-08-16 |
| AU2004283643B2 (en) | 2008-07-10 |
| RU2006117821A (ru) | 2007-12-10 |
| MY143363A (en) | 2011-04-29 |
| NO20061999L (no) | 2006-07-27 |
| UY28585A1 (es) | 2005-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022202158B2 (en) | Nitrile-containing antiviral compounds | |
| CN101668426B (zh) | 可用作抗癌药的smac模拟二聚体和三聚体 | |
| JP6426618B2 (ja) | 新規なピリジン誘導体 | |
| CA3098453A1 (en) | Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof | |
| HUT72889A (en) | Radiolabeled platelet gpiib/iiia receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders | |
| TW201242959A (en) | Complement pathway modulators and uses thereof | |
| EA027363B1 (ru) | Производные бетулина | |
| CN105801489A (zh) | 环烷基取代的咪唑衍生物 | |
| KR20060129069A (ko) | 카스파제 억제제 및 이의 용도 | |
| EP3833683A1 (en) | Polypeptide integrin antagonists | |
| UA123737C2 (uk) | Похідне фенілпропанаміду та спосіб отримання, та його фармацевтичне застосування | |
| SA05250463A (ar) | مركبات كيميائية | |
| TW200924790A (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease | |
| CN116249556A (zh) | 降解brm的抗体缀合化学诱导剂及其方法 | |
| US7528263B2 (en) | Oxidation process for the preparation of N-[3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-{N-[(tert-butylamino)carbonyl]-3-methyl-L-valyl}-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide and related compounds | |
| KR102464483B1 (ko) | Traf4 결합 모티프를 이용한 혈전증 또는 암질환 치료용 약학조성물 | |
| CA2844617C (en) | Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative | |
| TWI845093B (zh) | 含腈之抗病毒化合物類 | |
| RU2786722C1 (ru) | Нитрилсодержащие противовирусные соединения | |
| RU2820150C2 (ru) | Нитрилсодержащие противовирусные соединения | |
| CN101027312A (zh) | 抗病毒化合物 | |
| EA046321B1 (ru) | Нитрилсодержащие противовирусные соединения | |
| SA90100112B1 (ar) | مشتقات الأحماض الأمنية | |
| SA07280596B1 (ar) | مركبات بيريدين الأميد وأستخدامها كمثبطات إنزيم β-11 هيدروكسى ستيرويد ديهيدروجينيز من النوع الأول |