JPH10513151A

JPH10513151A - トロンビン阻害剤としての複素環式ケトアルギニンペプチド

Info

Publication number: JPH10513151A
Application number: JP8519385A
Authority: JP
Inventors: ジラード，ジョン; ジマイオ，ジョン; シッジキ，エム．アルシャド; プレビッレ，パトリス; ドミニクラフレール; ジョンエドマンズ，ジェレミィ; マリアンドハーティ，アンネット
Original assignee: バイオケムファーマインコーポレイテッド
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1998-12-15
Also published as: AU4062795A; WO1996019491A1; AU699679B2; MX9704594A; CA2208773A1; AU4250896A; IL116502A0; EP0799240A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：ＡＳ−Ｘ、より特には調剤における化合物（１）で表される酵素トロンビンの新規なおよび有用な阻害剤および医薬組成物に関する。同様に、本発明はこのような化合物および組成物の、インビトロにおける抗凝血薬としての、およびインビボにおける心筋梗塞および脳梗塞のような急性の虚血性の事態を引き起こす血管血栓症、肺動脈塞栓症および動脈血栓のようなトロンビン障害を治療および予防するための薬剤としての使用に関する。さらにこれらの化合物および組成物は冠状動脈バイパス手術ならびに経管血管形成の後の再狭作の事態に関する凝固障害を防止しおよび治療するための療法的有用性をもつ。

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン阻害剤としての複素環式ケトアルギニンペプチド発明の分野本発明は、トロンビン障害(thrombotic disorders)の治療のために有用な化合物、及び更に特別には、新規な酵素トロンビンの複素環式阻害剤に関するものである。背景血管壁の上の過度の血栓形成は、経済的に発達した社会における主要な死因である急性の心臓血管の疾患状態を突然引き起こす。止血に関与しているフィブリノーゲン、プロテアーゼ及び細胞レセプタのような血漿タンパク質は、正常な血液の流れと供給を効果的に減少させる血栓又は血餅の形成に関与するので、急性及び慢性の冠状動脈疾患並びに大脳動脈疾患において重要な要因である。高血圧症のような主要な病理学的状態から生じている血管の異常，アテローム性動脈硬化症患者のプラーク又は裸にされた内皮の破裂は、応答して外傷部位を修復するのに役立つ生化学的カスケードを活性化する。トロンビンは、凝固カスケードの中の重要な調節酵素である。それは、正と負のフィードバック調節器として、多数の役割を演じる。しかしながら、病理学的状態において、前者は、トロンビン産生のために必要とされるコファクターの触媒的活性化、並びにフィブリン架橋及び安定化のために必要な因子XIIIの活性化を介して、増幅される。止血に対する直接効果に加えて、トロンビンは、動脈血栓症の病因を支持し且つ増幅させる多様な細胞型に対して直接影響を及ぼす。酵素は、更にトロンビンサイクルを伝達する物質（例えばADP TXA₂NE）を凝集及び放出させる血小板の最も強い活性剤である。フィブリン・メッシュの中の血小板は、白色血栓の主要な構造を含む。トロンビンはまた、血管収縮薬物質の放出、及び免疫細胞の付着のための部位になる付着分子の転座を引き起こす内皮細胞に対して直接影響を及ぼす。加えて、酵素は、平滑筋細胞のマイトジェネシス及び線維芽細胞の増殖を引き起こす。この解析から、トロンビン活性の阻害が、血栓症に関連する増殖的事態の減衰のために実行可能な治療のアプローチを構成することが明らかである。哺乳類におけるトロンビン活性のための主要な内因性中立因子は、抗トロンビンIII（ATIII），酵素に対して低い親和性を有する循環性血漿マクログロブリンである。ヘパリンは、触媒作用を通してATIII ／トロンビン結合を増強することにより、静脈血栓における臨床的有効性を示す。しかしながら、ヘパリンは、また凝固カスケードにおける他のプロテアーゼの阻害に対する触媒作用も引き起こし、かつ血小板に依存する血栓症におけるヘパリンの有効性は、血栓に結合した酵素の応答困難性に起因して、大きく減少され又は消失される。血小板減少症，骨粗鬆症及びトリグリセリデミア(triglyceridem ia)のような不都合な副作用は、ヘパリンを用いる持続性治療に続いて観察されている。ヒル〔ヒルド・メディシナル(hirudo medicinalis)〕の腺分泌液から誘導されるヒルジン(Hirudin)は、トロンビン活性に対する高分子量の天然の抗凝固性のタンパク質阻害剤のうちの一つである〔マークワードエフ．(Markwardt F.)， Cardiovascular Drug Peviews，10，211，1992〕。それは、実験的及び臨床的血栓症において有効性を示した生物薬(biopharmaceutical)である。治療薬としてのヒルジンの使用に対する潜在的な欠点は、特にトロンビンに対するその非常に強固な結合特性を考慮すると、その弱い抗原性及び中和の有効な方法の欠如である。トロンビンに対する非常に高い親和性はユニークであり、そして触媒部位並びに酵素における遠位の“アニオン結合エクソサイト(anion binding exosite )”に関する同時の相互作用に帰するものである。トロンビン活性は、ヒルログ(hirulog)〔マラガノア，ジェイ．エム．(Maraga nore,J.M.)ら，Biochemistry，29，7095，1990〕又はヒルトニン(hirutonin)ペプチド〔ジマイオ，ジェイ．(DiMaio,J.)，J.med.chem.,35，3331，1992〕のような、ヒルジン様の分子によっても消失され得る。トロンビン活性は、トロンビンの触媒部位に対してフィブリノーゲンと拮抗し、それによって、前記タンパク質又はトロンビン受容体のようなその他のタンパク質基質の蛋白質分解を阻害する低分子量化合物によっても阻害され得る。酵素阻害化合物を設計するための共通の戦略は、その酵素の本来の基質の一次及び二次構造における固有の特異性を模倣することに置かれている。それ故、ブロムバック(B lomback)らは、タンパク質加水分解が可能な領域を含むフィブリノーゲンＡα鎖の部分的配列にならって作られたトロンビン阻害剤を最初に設計した〔ブロムバック(Blomback)ら,J.Clin.Lab.Invest.,24，（59）1969〕。フィブリノーゲンの前記領域は、少なくともフェニルアラニンで始まっている残基を含む： Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg −Gly-Pr o-Arg ↑容易に切断される結合この領域内のアミノ酸の系統的な置換は、トロンビン上のP₃-P₂-P₁局所結合部位内の相互作用に対応するペプチド(D)-Phe-Pro-Arg によって例証されるトリペプチドの阻害配列(tripeptidyl inhibitory sequence)の最適化を導く〔バジュエス，(Bajusz S.)ら，ペプチド(Peptides)：化学構造及び生物学(Chemistry Structure and Biology)プロシーディングズオブザフォースアメリカンペプチドシンポジウム(Proceedings of the Fourth American Peptide Symp osium)、ウォルターアール.（Walter R.），マインホファー(Meienhofer)J.編，アンアルボーサイエンスパブリッシャーズインコーポレーテッド(Ann Arbor Science Publish ers Inc.），アンアルボーエムアイ(Ann Arbor MI)，1975，pp 603〕。バジュ(Bajusz)らは、(D)Phe-Pro-Arg-(CO)H（GYKI-14166）及び(D)MePhe-Pro -Arg(CO)H（GYKI-14766）のような関連した化合物も報告している〔ペプチド− 合成（Peptides-Synthesis），構造及び機能（Structure and Function）：プロシーディングズオブザフォースアメリカンペプチドシンポジウム(P roceedings of the Fourth American Peptide Symposium)、リッチ，ディー．エッチ(Rich,D.H.)及びグロス，イー．(Gross，E.)編，ピアスケミカルカンパニー(Pierce ChemicalCompany)，1981，pp．417〕。これらのトリペプチドのアルデヒドは、試験管内及び生体内の両方における有効なトロンビン阻害剤である。GYKI-14166及びGYKI-14766の両方の場合、アルデヒド基は、ヘミアセタール中間物を生成するトロンビンの触媒性Ser₁₉₅残基に対するその化学反応性の観点から、阻害活性に強く関与すると考えられる。トロンビン阻害活性の分野における関連した研究は、トリペプチド(D)Phe-Pro -Arg によって産生されたモチーフに結びつき、そして一方推定される容易に切断される結合（すなわちP₁-P₁'）に対応する位置に種々の官能性又は反応性基を取り込むという、基礎的な認識を活用している。米国特許第4318904 号の明細書において、ショウ(Sha w)は、Ser₁₉₅及びHis₅₇に対して反応性があるクロロメチルケトンを報告している。これらの二つの残基は、トロンビンの触媒作用の三つ組の部分を含む〔ボード，ダブリュ(Bode,W)ら，EMBO Journal 8，3467，1989〕。 (D)Phe-Pro-Arg 一般モチーフを有するトロンビン阻害剤の他の例は、硼素の酸(boronic acids)またはボロネート(boronates)のようなCOOH−末端ボロアルギニン(boroarginine)変種を含むものである〔ケットナー，シー．(Kettner,C.)ら，J.Biol.Chem.，268 ，4734，199 3〕。このモチーフのまた別の同種のものは、ホスホネート〔ワング，シー−エルジェイ．(Wang,C-L J.)，テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters),33，7667，1992）及びα−ケトエステル〔イワノビッチ，イー．ジェイ．(Iwanowicz，E.J.)ら，バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic and Medicinal Ch emistry Letters)，12，1607，1992〕を含むものである。ニーセス，ビー．(Neises,B.)らは、トリクロロメチルケトン・トロンビン阻害剤（MDL-73756）に関して記載し、そしてアテンバーガー，ジェイ．エム．(At tenburger,J.M)らは、関連したジフルオロアルキルアミドケトンを報告している〔テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters),32，7255，1991〕。マラガノア(Maraganore)ら〔EPO333356；WO 91/02750；U.S.5,196,404〕は、D -Phe-Pro- 部分を含む一連のトロンビン阻害剤を発表し、そして、前記の好ましい構造がトロンビンの活性部位に隣接した溝内の穴に係合することを開示する。これらの阻害剤の変種は、 D-Phe-Pro 部分に基づいて構築された本質的に線状又は環状のペプチドである。他の一連の特許及び特許出願には、α−ケトアミド及びペプチド・アルデヒド類似体を使用することによって、血栓症に対する効果的な阻害剤を開発する試みが記載されている（BP 0333356；WO 93/15756；WO 93/22344；WO 94/08941；WO 94/17817；BP 0479789；U.S．5380713）。また他のものは、抗血栓剤として、ペプチド，ペプチド誘導体，ペプチド性エタノール、又は環状ペプチドについて注目をあてている（WO 93/22344，BP 0276 014；BP 0341607；BP 0291982）。他のものは、前記と同一の目的を得るためにアミジン・スルホン酸部分を検討し（U.S.4,781,866）、そしてまた他のものは、パラ若しくはメタ置換フェニルアラニン誘導体を検討している（WO 92/08709 ；WO 92/6549）。上で引用された多くの例は、塩基性の側鎖が、トロンビン中のＰ₁特異性クラストのベースに位置したカルボキシレート基と相互作用することが必要とされる、アルギニル単位からなる少なくとも一つの線状で非環式のトリペプチドのモチーフを保持することに集約される。二つの隣接する疎水性基は、Ｐ₃−Ｐ₂部位が設けられた酵素表面上の隣接する疎水性のクレスト内の好都合なファンデルワールス相互作用を通して、更なる結合を提供する。本発明の目的は、トロンビンに対して阻害活性を示す化合物を提供することである。発明の概要本発明の態様は、下式（Ｉ）ＡＳ−Ｘ（Ｉ）（式中、Ｘは非置換の、または１以上のアミノ基、酸素原子、アルキル基、アラルキル基もしくはアリール基で置換された芳香族または非芳香族複素環基の１以上を表し；およびＡＳはＸに対して連結されたアルギニニル残基またはその類似基を有するトロンビンの活性部位阻害剤である。）によって表されるペプチド誘導体ならびに製薬的に許容されるその塩に関する。本発明の別の態様は、ヒトを含む哺乳類の血管性疾患治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供することである。本発明のまた別の態様は、ヒトを含む哺乳類の血管性疾患の治療のための方法であって、血管性疾患を治療するのに有効な式（Ｉ）で表される化合物の量を該哺乳類に投与することからなる方法を提供することである。発明の詳細な説明本発明の化合物は、上記式中、Ｘが非置換の、または１以上のアミノ基、酸素原子、アルキル基、アラルキル基もしくはアリール基で置換された複素環基の１以上を表す化合物を含む。Ｘは芳香族または非芳香族の複素環基を含む。Ｘはまた、場合により、他の炭素環または複素環と縮合している１以上の複素環基を含む。好ましくはＸが〔式中、Ｘ₅、Ｘ₁₀、Ｘ₁₁およびＸ₁₂は各々独立してＮ，またはＣ−Ｘ₇（基中、Ｘ₇は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基または炭素原子数５ないし８のアリール基を表す。）からなる群から選択される。Ｘ₆，およびＸ₁₃は各々互いに独立して、Ｃ，Ｏ，Ｎ，Ｓ，Ｎ−Ｘ₇またはＣＨ−Ｘ₇（基中、Ｘ₇は上記で定義された意味を表す。）からなる群から選択される。Ｒ₅は水素原子、場合によりカルボキシル基で置換される炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアラルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環基を表す。）から選択される。さらに好ましくは、Ｘは（式中、Ｒ₅は上記で定義された意味を表す。）からなる群から選択される。さらに好ましくはＸが（式中、Ｒ₅は上記に定義された意味を表す。）からなる群から選択される。よりさらに好ましくはＸが（式中、Ｒ₅は上記に定義された意味を表す。）からなる群から選択される。最も好ましくはＸが（式中、Ｒ₅は上記で定義された意味を表す。）を表す。他の具体例では、Ｘは場合によりＲ₅で置換されている、１，２−チアゾールでありおよび／または環の２，３，４もしくは５位においてＪに結合している。好ましくは，Ｒ₅は水素原子または炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。さらに好ましくはＲ₅は水素原子またはＣＨ₃を表す。最も好ましくはＲ₅は水素原子を表す。式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、ＡＳ部分が式（II）：Ｇ¹−Ｇ²− （II）（式中、Ｇ¹は１以上のアミノ酸基、アルキル基、アリール基、アラルキル基またはシクロアルキル基を表し；およびＧ²はアルギニル基またはその類似基であり；但し、ＡＳはトロンビンの活性部位の阻害剤である。特別には、具体例Ｇ² はBioorg．Med．Chem.,1995，3：1145に記載される手順に従って製造される以下のアミノ酸誘導体から選択される。（式中、ｎ＝１ないし６、ｎ１＝１ないし２、ｎ２＝０ないし７でありおよびＴは単結合または２価のＸとの連結部分である。）適当なＡＳ部位はＡＳがヒルジン４５−４７のペプチドフラグメントおよびその類似体を含みならびに、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ配列およびＤ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−Ａｒｇ；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−ＡｒｇおよびＤ−Ｃｈａ−Ｐｉｐ−Ａｒｇのようなその類似体に基づくトロンビンの阻害剤を含む。アルギニニル基またはＣ−末端におけるその類似体を含む他のトロンビンの活性部位の阻害剤もまたＡＳとして式（Ｉ）中に組み込まれる。さらに好ましい本発明の化合物はＡＳが−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−またはその類似体である化合物を含む。最も好ましい本発明の化合物はＡＳが（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−またはその類似体である化合物を含む。本発明の化合物は全ての異性体、エナンチオマー、およびそれらの混合物を包含するものと認識されるべきである。好ましい具体例では、本発明の化合物は式（III）（式中、Ｒ₁は非置換のまたはヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数４ないし８のアラルキル基、炭素原子数３ないし８のアリール基もしくは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換されたアリール基またはシクロアルキル基の１以上よりなる群から選択され；Ｒ₂は水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数４ないし８のアラルキル基および非置換のもしくは置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ₃は水素原子、ヒドロキシ基、ＳＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のアリール基および炭素原子数４ないし８のアラルキル基からなる群から選択され；ｎは０ないし２の整数を表し；Ｑは単結合または−ＮＨ−を表し；Ｚは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；シアノ基；−ＮＨ₂；−ＣＨ₂ＮＨ₂ ；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；シアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂もしくは−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換された炭素原子数６のシクロアルキル基またはアリール基；または場合によりシアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂もしくは−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換される５もしくは６員の飽和または不飽和複素環基を表し；ならびにＸは上記に定義された同様である。）によって表される。本発明の好ましい具体例は、式中、Ｒ₁が非置換のまたはヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基もしくは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族または非芳香族環の１以上から選択される式（III）の化合物である。さらに好ましいＲ₁は非置換のまたは炭素原子数１ないし４のアルキル基によって置換された６員の芳香族または非芳香族環である。最も好ましいのはＲ₁が非置換のまたは炭素原子数１ないし４のアルキル基で置換されたフェニル基である。最も好ましいものはＲ₁がフェニル基である。好ましいＲ₂は水素原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基または、非置換のまたはヒドロキシル基もしくは炭素原子数１ないし６で置換されたアミノ基である。最も好ましいＲ₂はヒドロキシ基またはＮＨ₂である。最も好ましいＲ₂はＮＨ₂である。好ましいＲ₃は水素原子、ヒドロキシル基、ＳＨ、または炭素原子数１ないし６のアルキル基である。最も好ましいＲ₃は水素原子または炭素原子数１ないし４のアルキル基である。最も好ましいＲ₃は水素原子である。好ましくはｎは１または２を表す。最も好ましいｎは１を表す。好ましくはＱは単結合である。好ましくはＺはメチレン鎖または２ないし５個の炭素原子を介して連結されならびに、−ＮＨ₂；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂もしくは− ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換された炭素原子数６のシクロアルキル基またはアリール基；または場合により−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ） −ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂もしくは−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換されている５もしくは６員の飽和または不飽和複素環基を表す。さらに好ましくはＺは３ないし５個の炭素原子のメチレン鎖を介して連結された、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ₂、および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂を表す。最も好ましくは、Ｚはトリメチレン鎖を介して結合する−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）− ＮＨ₂である。本発明の好ましい化合物は下記に示されるものを含む。さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は以下のものを含む。（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｐｒｏ−アルファ−ベンゾチアゾロケトアルギニンおよび（Ｄ −Ｐｈｅ）−Ｐｒｏ−アルファ−チアゾロケトアルギニン。以下の略語を本明細書に適用する。これらの略語はペプチド化学の当業者にとって慣用され良く知られているものである。ＢＯＣ − ブトキシ−カルボニルＢｕＬｉ− ブチルリチウムＤＣＭ − ジクロロメタンＤＭＦ − ジメチルホルムアミドｉＰｒ２ＮＥｔ− ジイソプロピルエチルアミンＴＨＦ − テトラヒドロフラン本明細書に使用される、用語”アルキル基”は飽和または不飽和の、置換された（例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、酸素原子、硫黄原子または炭素原子数６ないし２０のアリール基によって）または非置換の、直鎖、分枝鎖の１ないし１０個の、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する炭化水素部分を表す。この鎖は１以上の、Ｎ，ＯもしくはＳのようなヘテロ原子で中断されていてよい。用語”アミノ保護基”、”酸素保護基”および”保護基”はペプチド合成の分野で良く知られるものである。このような保護基はT．Green，Protective Group s In Organic Synthesis (John Wiley & Sons，1981)に見いだされるものである。特に合成スキームのための適当な保護基は、ペプチド化学の当業者によって良く知られているような、他の反応性官能基の存在および除去のために望ましい反応条件を含む多くの要因に依存する。用語”アリール基”は、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ，ＯまたはＳ）によって置換されてよくおよび好ましくは６ないし１５個の炭素原子を含むベンゼン型の環（例えば、フェニル基およびナフチル基）を含む炭素環部分を表す。この炭素環部分はＮ，Ｏ又はＳのような、１以上のヘテロ原子によって中断されていてよい。用語”アラルキル基”は中断されないまたは中断された、非置換のもしくはアリール置換基（例えばベンジル基）により置換された、好ましくは６ないし３０個の炭素原子数を含むアルキル基を表す。他に特定しない限り、本明細書に使用される用語”アミノ酸”は天然由来のアミノ酸ならびに化学合成およびペプチド化学の当業者により普通に使用される非天然の類似体である。非天然アミノ酸の表はD.C.Roberts およびF．Vellaccioによる”The Peptides”,Vol.5,1983,Academic Press,Chapter 6 に見いだされる。他にに示さない限り、本発明の本明細書の文脈の前後において、使用されるアミノ酸はＬ−型の立体配置のアミノ酸であることを留意すべきである。用語”シクロアルキル基”は３ないし１２個の、好ましくは３ないし８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、それは、例えばいずれかが、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、および／またはヒドロキシ基のような置換基で置換されていてよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基およびシクロデシル基を含む。用語”複素環（heterocycle）および”複素環式の環 (heterocyclic rings)”は１以上の窒素原子、酸素原子および硫黄原子のようなヘテロ原子を含み、そしてハロゲン原子、アミノ基、アルキル基および／またはヒドロキシ基のような置換基によって置換されていてよい、芳香族または非芳香族環の１以上を表す。好ましくは環は５，６または７員環である。療法における使用について、本発明の化合物は未精製の薬品として投与することができるが、製薬処方(pharmaceutical formulation)として有効成分で存在することが好ましい。従って、本発明はさらに式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬的に許容し得る酸付加塩を１以上の製薬的に許容できるそれらのための担体および所望により、他の療法および／または予防成分と一緒に含む製薬処方を提供する。担体（類）は処方の他の成分と相溶でありおよびそれらの受容者に有害でない意味において”許容でき”なければならない。本発明の他の態様では、ヒトを含む哺乳類の血管性疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。他の態様では、式（Ｉ）で表される化合物の有効量の投与からなる哺乳類の血管性疾患の治療方法を提供する。上記処置が確定された血管性疾患の予防ならびに治療を高めることが当業者によって明らかである。本発明の化合物は血管性疾患の治療および予防のための組合せ、処方および方法に有用である。これらの疾患は、心筋梗塞、心臓発作、脳卒中、肺動脈塞栓、深静脈血栓、末梢性動脈閉塞、動脈損傷または侵襲性心臓病学的処置次いで起こる再狭作、急性または慢性アテローム性硬化症、水腫および炎症、癌および転移を含む。ここで使用される用語”組合せ”は、本発明の化合物の少なくとも１種および、血栓崩壊剤(thromolytic agent)の少なくとも１種を含む単一の投薬形態（sin gle dosage form）、トロンビン阻害剤および血栓崩壊剤が別々に、しかし同時に投与される複数の投薬形態(multiple dosage form)あるいは別々に、しかし連続的に投与される複数の投薬形態を含む。連続投与において、トロンビン阻害剤は血栓崩壊剤の投与前約５時間から投与後５時間の範囲の間に患者に与えられる。好ましくはトロンビン阻害剤は血栓崩壊剤の投与前約２時間から投与後２時間の範囲の間に患者に投与される。本発明の組合せで使用できる血栓崩壊剤は技術的に良く知られている。このような薬剤は、天然の源から精製された組織プラスミノーゲン活性化剤；ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ピューロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤複合物（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化剤および上記のいずれかの公知の生物学的に活性な誘導体を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の投薬量および投与割合は患者の体重、使用される特定の製薬組成物、治療の目的、即ち療法もしくは予防、治療される血管性疾患の性質、治療する医師の判断のような様々な要素に依存する。本発明に従う、本発明の化合物の好ましい製薬的に有効な一日当たりの投薬量は約１μｇ／治療される患者の体重(以下"体重")ｋｇおよび約５mg／体重ｋｇの間にある。最も好ましくは、本発明の療法的および予防的組成物は本発明の化合物の１０μｇ／ｋｇ体重および約５００μｇ／ｋｇ体重の間にある一回分の投薬量を含む。本発明の化合物または本発明の化合物と一緒に存在する血栓崩壊剤のいずれかの一日当たりの製薬的に有効な投薬量は上記に記載された特定の範囲より少ないかまたはより多くてもよいこととも理解するべきである。本発明の別の具体例によれば、化合物は組成物および侵襲装置の表面を被覆する方法において使用でき、その結果このような装置を受ける患者においては血餅形成または血小板活性の危険はより低くなる。本発明の組成物により被覆できる表面は例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植、ステントおよびカテーテルを含む。これらの装置を被覆する方法および組成物は当業者に良く知られている。これらは、本発明の化合物を含む組成物の装置表面への化学的な架橋または物理的吸収を含む。本発明の別の具体例に従えば、化合物は患者内に想定される生体内(ex vivo) の血栓のため使用することもできる。この具体例では、本発明の化合物は放射性同位体で標識化される。放射性同位体の選択は多くの良く知られた因子、例えば毒性、生物学的半減期および検出可能性に基づく。好ましい放射性同位体は¹²⁵Ｉ，¹²³ Ｉおよび¹¹¹Ｉが含まれるが、これに限定されない。本発明の化合物の標識化技術は技術的に良く知られている。最も好ましくは、放射性同位体は¹²³Ｉでありならびに標識化は¹²³Ｉ−ボルトン−ハンター試薬(Bolton-Huter reagent)を使用して行われる。標識化トロンビン阻害剤は患者に投与されおよび血餅中に含まれるトロンビンと結合させる。血餅は次にコンピューター画像システムとつながった放射能の検出可能なカメラのような、良く知られた検出手段を利用することにより観察される。この技術はまた血小板−結合トロンビンの画像およびメイゾトロンビン(meizothrombin)の画像も与える。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物および腫瘍転移の治療におけるこのような組成物を使用する方法にも関する。腫瘍転移の治療のための本発明の化合物の効力はトロンビン−誘導性内皮細胞活性を阻害する阻害剤による阻害によって証明される。この阻害は内皮細胞による血小板活性化因子（ＰＡＦ）合成の抑制を含む。これらの組成物および方法はトロンビン−誘導性炎症およびＰＡＦが介在すると思われる水腫によって特徴づけられる病気の治療において重要な適合性をもつ。このような病気は、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、敗血症、リパーフュージョン(reperfusion)損傷を含むが、これに限られない。敗血症性ショックの早期段階は離散性、急性炎症性および凝固障害反応を含む。本発明はまた上述した化合物、または体外血液に対する抗凝血薬としてそれらを含む組成物の使用に関する。本明細書で使用される用語"体外血液(extracorpr eal blood)"は患者からラインで取り出され、体外処理を受けそして患者に返される血液を含み、例えば透析処置、血液ろ過、または手術中の血液バイパスを含む。用語はまた患者への最終的な投与のために体外的に貯蔵される血液製造物および種々の検定のために使用される患者から集められた血液をも含む。このような製造物は凝血の阻害が望ましい全血、血漿または血液画分を含む。組成物のこの様なタイプにおける本発明の化合物の量および濃度は処理される血液の容量、またはさらに好ましくは、そのトロンビン含量に基づく。好ましくは、体外血液の凝血を防止するための本発明における、本発明の化合物の有効量は約１μｇ／体外血液６０ｍｌないし約５ｍｇ／体外血液６０ｍｌである。本発明の化合物はまた血餅付着に関与すると信じられている血餅結合トロンビン(clot-bound thrombin)を抑制するのに使用できる。ヘパリンおよび低分子量ヘパリンのような、通常使用される抗トロンビン剤が血餅結合トロンビンに対して有効でないため、これは特に重要である。最後に、本発明の化合物は神経変性性疾患を治療するための組成物および方法に使用できる。トロンビンは神経突起の収縮、脳細胞の形状変化において丸くすることを示唆しおよびアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性性疾患に関係する過程を引き起こすことが知られている。本発明の化合物は、技術的によく知られている種々の方法によって合成できる。合成の適当な方法は化合物に使用される基ＡＳおよびＸの位置に依存して変化する。Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ型の類似体の合成のための適当な方法を以下に記載する。しかし他の良く知られた方法もまた使用できる。工程１：溶液中の複素環１をｎ−ＢｕＬｉのような適当な金属化塩基(metalating base )により金属化（metalate）して相当する金属化複素環化合物を生じさせた。環状活性化アルギニン基２をこの混合物に加えた。化合物２を文献から、および例えば、R.T．Shuman，et al.,"Highly Selective Tripeptide Thrombin Inhibito rs"，J．Med．Chem,1993,36,314に記載される、公知の手順に従って製造した。得られた化合物は複素環式ケトアルギニン３である。工程２：複素環式ケトアルギニン３から保護を外し(deprotect)、適当なカップリング剤、溶媒および塩基の存在下でジペプチド４と連結させる。ジペプチド４は購入できるかまたは当該技術およびペプチド文献に慣用の方法によって製造できる。適当なカップリング剤はＢＯＰおよびイソプロピルクロロホルメートである。適当な溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦを含む。適当な塩基はｉＰｒ２ＮＥｔおよびｎ− メチルモルホリンを含む。得られた化合物は適当な脱保護剤(deprotector)により保護基を外して複素環式ケトアルギニニル５を与える。適当な脱保護剤は、ＢＢｒ₂、酢酸中のＨＢｒおよびＴＭＳＩを含む。保護基を外す方法は当業者によく知られている。スキームＩではＺがＮであるものが使用される。スキームIIではＺが炭素原子、線状炭素鎖またはＱと環を形成するもの使用される。ＺがＱと環を形成する場合、活性化アミノ基２はそれに応じてこの環に含まれるように修正される。この方法の工程はスキームＩに対して記載されたと同じままである。本発明の化合物およびその中間体は当業者によく知られた標準的技術によってそれらの合成の間および／またはそれらの製造後に精製できる。好ましくは精製技術の一つはＨＰＬＣである。しかし、カラムクロマトグラフィーのような他のクロマトグラフィー法も化合物の精製に使用できる。結晶化もまた適当な有機溶媒によって洗浄できるように生成物の精製に使用できる。アミノ保護基が反応を起こすために必要でないことは技術的に良く知られている。この工程は保護基なしで行うことができる。しかし、それらは所望の化合物の収量を増加させるのに使用できる。上記に記載した工程は化合物２，３，および４に対して適当な保護基を使用できる。適当な脱保護条件および手順は合成の文献に記載されおよび技術的に習熟した化学者に良く知られている。所望のＲ₁，Ｒ₂およびＲ₃基はそれがペプチド化学の技術において良く知られた技術を使用して複素環式ケトアルギニン３に結合する前にジペプチド４の上において置換され得る。また、ペプチドまたはジペプチドの各々の好ましい類似体は、置換基が既に存在する、所望のＲ₁，Ｒ₂およびＲ₃基とともに購入できる。本明細書に記載された発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は説明の目的のみのためであっていかなる手段においても本発明を限定するものとして解釈しないと理解するべきである。実施例１ベンゾチアゾール（化合物１）（４．０ｍｌ，３６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に−７８℃でゆっくりとｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，２５ｍｌ）を添加し、得られた橙色の懸濁物を−７８℃で１．５時間攪拌した。次に固体化合物２（３．５５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を−７８℃で３０分間、次に−２０℃で３０分間攪拌した後飽和水性ＮＨ₄Ｃｌで静めた。酢酸エチルで抽出後カラムクロマトグラフィーによって２８％の収量で化合物３として黄色のフォーム（１．２８ｇ）を得た。 NMR(CDC^l3): d 1.45(s,9H),1.5-1.8(m,2H),3.1-3.23(m,1H),3.45-3.60(m,1H),5. 1(d,2H),5.53-5.64(m,2H),7.02-7.15(m,4H),7.21-7.28(m,2H),7.56-7.65(m,2H), 8.0-8. 05(m,1H),8.18-8.23(m,1H)。 MS：(M＋1)526.8 化合物３（０．２２３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔＳＭｅ（０．２５ｍｌ）の混合物に周囲温度でジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌ溶液を加えた。反応物を１時間攪拌した。全ての溶媒を除去して黄色のゴム状固体を乾燥させた。この黄色の固体に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物４（０．１７ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．２１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでこの混合物に混合物のｐＨが８−９に到達するまでｉＰｒ２ＮＥｔを加えた。反応物を一晩中攪拌させておいた。反応物を酢酸エチルで抽出しそしてブラインで洗浄し、次いでカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解された所望の化合物５の先駆体０．１２９ｇを得てそしてＤＣＭ（１．７ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）中の１ＭＢＢｒ３溶液を−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で３０分間次いで室温で３時間攪拌した。再冷却して−７８ ℃に戻し無水ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え次いで室温で１時間攪拌した。全ての溶媒を除去した混合物を水で抽出し、そしてエーテルで洗浄する。水部分を親油性にしそして逆相ＨＰＬＣ精製にかけて化合物５を得た。２つの化合物を同一のマスペクトル［（Ｍ＋１）５３６．５］をもつ個々のジアステレオマー類似体１および類似体２に単離した。実施例２Ｋ₁値の測定この検定はカルバイオケム(Calbiochem.)から購入したフルオロジェニックス( fluorogenix)トロンビン基質（Ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ．ＨＣｌ）を使用してパーキンエルマーフルオロメーターモデル＃ＬＳ５０Ｂによって行った。ヒトトロンビンもまたカルバイオケムから入手した。計測はそれぞれ３８３および４５５ｎｍの励起および発光波長において測定された。検定は５０mMＴｒｉｓ，１００mMＮａＣｌ，０．１％およびＰｅｇ２４℃でｐＨ７．８からなる実施緩衝液中、行われた。緩衝液、基質および阻害剤を混合しそして反応は酵素溶液を添加することにより開始した。初期速度はそれぞれの阻害剤および基質濃度について記録された。動力学的パラメーターは酵素阻害を記載する一般反応方程式へデータを適合させることによって決定された(Segel,Enzyme Kinetics,Wiley Interscience Puhl ications，1993)。ディクソンアンドラインウィーバーブルクプロッツ(Dixon and Linweaver -Burk plots)は登録商標マイクロソフト登録商標エクセルプログラムを使用して動力学的パラメーター（Ｋ_m，Ｖ_max，Ｋ_i）を評価するのに使用された。結合は酵素、阻害剤および酵素−阻害剤複合体間の平衡の確立である。遅い結合阻害では、この平衡はゆっくりと確立される。化合物５に対する平衡解離定数が表１に示される。結果は既に報告され知られているトロンビン阻害剤に基づくトリペプチジルと比較される。化合物５は遅い結合動力学を示すが阻害定数は迅速に安定状態の動力学を呈することが測定された。従って、報告値は平衡阻害定数の信頼できる評価である。ｄＴＴ検定手順：フィブリノーゲンおよび緩衝液溶液を使い捨て試験管に移しそして検定の前に約１５ないし３０分間水浴中に置いて３７℃で平衡にさせておいた。細長いキュベット(cuvette-strips)を３７℃で３分間に保温した。ボールを各々のキュベットに分配した。予め温めたキュベットに緩衝液７５μｌ，抑制剤溶液５０μｌおよびフィブリノーゲン溶液５０μｌを添加した。６０秒間の保温の為の相当する保温カラムについてタイマーをスタートさせた。キュベットを試験カラム領域に移した。マルチペット(multipette)を一度に開始試薬（トロンビン溶液）で満たした。このマルチペットを作動させそしてトロンビン溶液２５μｌを分配した。凝固時間が測定される時、それらは表示され、そして印刷された。時間対阻害剤濃度曲線を作成し、そしてＩＣ₅₀値を阻害剤濃度曲線から外挿した。ＩＣ₅₀値は対照と比較して凝固時間を二倍にするのに必要な投与量として定義される。ＩＣ₅₀値を示す結果を表１に示す。表Ｉの結果はトロンビンのＳ₁−Ｓ₁’部位にわたるベンゾチアゾロ−ケト−アルキニル単位に示されるような複素環機能が、酵素親和性を他に報告された阻害剤と比較して１０００倍まで高めることを明らかにする。化合物５は酵素と共有結合を形成するトロンビンの不可逆性の酵素とされるＰＰＡＣＫと等しい効力をもつが、化合物５はトロンビンの可逆的な酵素である。今や本発明を十分に記載したので、ここに示されたような精神または本発明からはずれることなく多くの変更がなし得ることは当業者にとって明らかである。

【手続補正書】【提出日】１９９７年１２月２６日【補正内容】 (1) 明細書第５頁第７行ないし第９行記載の「プロシーディングズオブ・・・Peptide Symposium)」を「プロシーディングズオブザセブンスアメリカンペプチドシンポジウム（Proceeding s of the Seventh American Peptide Simopsium」と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９５０４４０３．８ (32)優先日 1995年３月６日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９５０４４０４．６ (32)優先日 1995年３月６日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジマイオ，ジョンカナダ国エイチ１イー４エル９ケベックモントリオールピエールブランシェ 12404 (72)発明者シッジキ，エム．アルシャドカナダ国エイチ４アール２シー４ケベックサンローレンチメンブールバール 117−2700 (72)発明者プレビッレ，パトリスカナダ国ジェイ６イー７エイチ９ケベックサンシャルルボロメーサンジョルジュ 128 (72)発明者ラフレールドミニクカナダ国エイチ７ダブリュ３エス６ケベックサン−ドロテシャンペイン 934 (72)発明者エドマンズ，ジェレミィジョンアメリカ合衆国ミシガン 48197 イプシランチビーチドライブ 3957 (72)発明者ドハーティ，アンネットマリアンアメリカ合衆国ミシガン 48103 アンアルボールチューリップトリーコート 106

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：ＡＳ−Ｘ（Ｉ）（式中、Ｘは非置換のまたは１以上のアミノ基、酸素原子、アルキル基、アラルキル基もしくはアリール基で置換された芳香族または非芳香族複素環基の１以上を表し；およびＡＳはＸに対して連結されたアルギニニル残基またはその類似基を有するトロンビンの活性部位阻害剤である。）で表されるトロンビン阻害化合物、ならびに製薬的に許容されるその塩。２．Ｘが〔式中、Ｘ₅、Ｘ₁₀、Ｘ₁₁およびＸ₁₂は各々独立してＮ，またはＣ−Ｘ₇（基中、Ｘ₇は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基または炭素原子数５ないし８のアリール基を表す。）からなる群から選択され；Ｘ₆，およびＸ₁₃は各々互いに独立して、Ｃ，Ｏ，Ｎ，Ｓ，Ｎ−Ｘ₇またはＣＨ− Ｘ₇からなる群から選択され、およびＲ₅は水素原子、場合によりカルボキシル基で置換されている炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル− ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアラルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環基を表す。〕からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。３．Ｘが〔式中、Ｒ₅は水素原子、場合によりカルボキシル基で置換されている炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアラルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環基を表す。〕からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。４．Ｘが〔式中、Ｒ₅は水素原子、場合によりカルボキシル基で置換されている炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアラルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環基を表す。〕からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。５．Ｘが〔式中、Ｒ₅は水素原子、場合によりカルボキシル基で置換されている炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアラルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環基を表す。〕からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。６．Ｘが〔式中、Ｒ₅は水素原子、場合によりカルボキシル基で置換されている炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアラルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環基を表す。〕からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。７．ＡＳが式（II）：Ｇ¹−Ｇ²− （II）（式中、Ｇ¹は１以上のアミノ酸基、アルキル基、アリール基、アラルキル基またはシクロアルキル基を表し；およびＧ²はアルギニル基またはその類似基である）で表される基である請求項１に記載の化合物。８．Ｇ²が（式中、ｎ＝１ないし６、ｎ１＝１ないし２、ｎ２＝０ないし７でありおよびＴは単結合または２価のＸとの連結部分である。）から選択されるアルギニル基である請求項７に記載の化合物。９．ＡＳがヒルジン４５−４７のペプチドフラグメントおよびその類似物である請求項１に記載の化合物。 10．ＡＳがＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ；Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ；Ｄ− Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−ＡｒｇおよびＤ−Ｃｈａ−Ｐｉｐ−Ａｒｇから選択される請求項１に記載の化合物。 11．式（III）（式中、Ｒ₁は非置換のまたはヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数４ないし８のアラルキル基、炭素原子数３ないし８のアリール基もしくは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換されたアリール基またはシクロアルキル基の１以上よりなる群から選択され；Ｒ₂は水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数４ないし８のアラルキル基および非置換のもしくは置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ₃は水素原子、ヒドロキシ基、ＳＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のアリール基および炭素原子数４ないし８のアラルキル基からなる群から選択され；ｎは０ないし２の整数を表し；Ｑは単結合または−ＮＨ−を表し；Ｚは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；シアノ基；−ＮＨ₂；−ＣＨ₂ＮＨ₂ ；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；シアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂もしくは−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換された炭素原子数６のシクロアルキル基またはアリール基；または場合によりシアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂もしくは−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換されている５もしくは６員の飽和または不飽和複素環基を表し；ならびにＸは非置換のまたは１以上のアミノ基、酸素原子、アルキル基、アラルキル基もしくはアリール基で置換された芳香族または非芳香族複素環基の１以上を表す。）で表されるトロンビン阻害化合物。 12．Ｒ₁が場合によりヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基もしくは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換されている１以上の５もしくは６員の芳香族または非芳香族環基からなる群より選択される請求項１１に記載の化合物。 13．Ｒ₁がフェニル基を表し；Ｒ₂がヒドロキシ基またはＮＨ₂を表し；Ｒ₃が水素原子または炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；ｎが１または２を表し；Ｑが単結合を表し；ならびにＺが３ないし５個の炭素原子のメチレン鎖を介して連結された、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ₂、および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂を表す、請求項１２に記載の化合物。 14．（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｐｒｏ−アルファ−ベンゾチアゾロケトアルギニンおよび（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｐｒｏ−アルファ−チアゾロケトアルギニンから選択される請求項１に記載の化合物。 15．ヒトを含む哺乳類の血管性疾患の治療のための医薬の製造における請求項１ないし１４のいずれか１項記載の化合物の使用。 16．前記血管性疾患が血栓症である請求項１５に記載の使用。 17．哺乳類のトロンビン障害の治療ないし予防のための方法であって、該哺乳類に請求項１ないし１４のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与する方法。 18．前記障害が静脈血栓症である請求項１７に記載の方法。 19．前記障害が肺動脈塞栓症である請求項１７に記載の方法。 20．前記障害が動脈血栓症である請求項１７に記載の方法。 21．前記障害が心筋梗塞症である請求項１７に記載の方法。 22．前記障害が脳梗塞症である請求項１７に記載の方法。