JP2007532478A - 抗igfr1抗体治療用組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1種以上の抗IGFR1抗体と1種以上の化学療法剤とを含む治療用組み合わせに関する。
インスリン様増殖因子、別名ソマトメジンとも呼ばれるこの因子は、インスリン様増殖因子−I(IGF−I)およびインスリン様増殖因子−II(IGF−II)を含む(非特許文献1;非特許文献2)。これらの増殖因子は、腫瘍細胞(Macaulay,(1992))を含む各種細胞タイプに対して、インスリン様増殖因子レセプター−1(IGFR1)と呼ばれる共通のレセプターに結合することによって細胞分裂誘発作用を及ぼす(非特許文献3)。IGFとIGFR1との相互作用は、チロシン残基においてレセプターを自動的にリン酸化することによってこのレセプターを活性化する(非特許文献4)。一旦活性化されると、IGFR1は、今度は自らが、細胞内標的をリン酸化して、細胞内シグナル経路を活性化する。このレセプター活性化は、腫瘍細胞の増殖刺激とその生存にとって決定的重要性を持つ。従って、IGFR1活性の抑制は、ヒトの癌の増殖およびその他の増殖性疾患を治療または予防するための有用な方法となる可能性がある。
Klapperら,「Endocrinol.」,1983年,第112巻,p.2215 Rinderknechtら,「Febs.Lett.」1978年,第89巻,p.283 Sepp−Lorenzino,「Breast Cancer Research and Treatment」1998年,第47巻,p.235 Butlerら,「Comparative Biochemistry and Physiology」1998年,第121巻,p.19 Chanら,「Science」1998年,第279巻,p.563 Pandiniら,「Cancer Res.」1999年,第5巻,p.1935 Websterら,「Cancer Res.」1996年,第56巻,p.2781 Pekonenら,「Cancer Res.」1998年,第48巻,p.1343 Weberら,「Cancer」2002年,第95巻,第10号,p.2086−95 Stellerら,「Cancer Res.」1996年,第56巻,p.1762 Xieら,「Cancer Res.」1999年,第59巻,p.3588 Ben−Schlomoら,「Endocrin.Metab.Clin.North.Am.」2001年,第30巻,p.565−583 Kullら,「J.Biol.Chem.」1983年,第258巻,p.6561 Liら,「Biochem.Biophys.Res.Comm.」1993年,第196巻,p.92−98 Xiongら,「Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.」1992年,第89巻,p.5356−5360
本発明は、(a)1種以上の結合組成物、例えば、任意の抗IGFR1抗体、好ましくは単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体、好ましくは、(i)配列番号5によって定義されるCDR−L1、配列番号6によって定義されるCDR−L2、および配列番号7によって定義されるCDR−L3を含む軽鎖アミノ酸配列、および、(ii)配列番号8によって定義されるCDR−H1、配列番号9によって定義されるCDR−H2、および、配列番号10によって定義されるCDR−H3を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される抗体を、(b)1種以上の化学療法剤、および、要すれば随意に薬学的に受容可能なキャリアを結びつけて含む組成物を提供する。
本発明は、高レベルのIGFR1発現、リ癌ド結合、または活性、または、高レベルのIGF−1またはIGF−2によって特徴づけられる医学的病態、例えば、癌を治療するための組み合わせおよび方法を提供する。前記医学的病態を治療するために使用することが可能な、本発明の組み合わせは、1種以上の化学療法剤と連結した、1種以上の抗IGFR1抗体(例えば、単離された完全にヒト的なモノクロナール抗体)を含む。
本発明によれば、従来技術に熟練範囲内における、通例の分子生物学、微生物学、および組み換えDNA技術を用いてもよい。このような技術は、参考文献において十分に説明されている。例えば、Sambrook,Fritsch & Maniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York (本書における「Sambrookら,1989」を参照);DNA Cloning:A Practical Approach,Volumes I and II(D.N.Glover et.1985);Olygonucleotide Synthesis(M.J.Gait ed.1984);Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames & S.J.Higgins eds.(1985));Transcription And Translation(B.D.Hames & S.J.Higgins,eds.(1984));Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1986));Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press(1986));B.Perbal,A Practical Guide To Molecular Cloning(1984);F.M.Ausubelら(eds.),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.(1994)。
(抗体構造)
一般に、抗体の基本的構造単位はテトラマーを含むことが知られている。各テトラマーは、ポリペプチド鎖から成る2個の同一ペアであって、各ペアは、1本の「軽」鎖(約25kDa)と1本の「重」鎖(約50−70kDa)を有するペアを含む。各鎖のアミノ末端部は、主に抗原認識に与る、約100から110、またはそれ以上のアミノ酸から成る可変領域を含む。各鎖のカルボキシル末端部は、主にエフェクター機能に与る定常領域を定める。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダ軽鎖と分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、癌マ、アルファ、またはイプシロンと分類され、それぞれ、抗体異性体IgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEを定める。軽鎖と重鎖の内部では、可変および定常領域が、約12個以上のアミノ酸から成る「J」領域によって接合され、重鎖はさらに、約10個以上のアミノ酸から成る「D」領域を含む。概説については、Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.,ed.,2nd ed.Raven Press,N.Y.(1989))を参照されたい(参照することによりその全体を全ての目的のために本明細書に含める)。
本発明の組み合わせの結合組成物は、IGFR1に対して特異的に結合する任意の組成物を含む。結合組成物または薬剤とは、IGFR1に対して特異性をもって、例えば、リ癌ドレセプター型のやり方で、または抗体抗原相互作用によって、例えば、IGFR1に特異的に連結するタンパク、例えば、天然の生理的に関連するタンパク・タンパクによる、共有的か、非共有的かいずれかの相互作用によって結合する分子を指す。「結合組成物」という用語は、小型の有機分子、核酸およびポリペプチド、例えば、完全な抗体(好ましくは、単離されたヒトモノクロナール抗体)、または、本発明の抗原結合性断片(例えば、上記表1に記載される、抗体19D12/15H12、抗体19D12/15H12LCF/HCA、または任意のペプチド)を含む。
CMVプロモータ15H12/19D12 HCA(γ4)−
寄託名:「15H12/19D12 HCA(γ4)」
ATCCアクセス番号:PTA−5214
CMVプロモータ−15H12/19D12 HCA(γ1)−
寄託名:「15H12/19D12 HCA(γ4)」
ATCCアクセス番号:PTA−5216
CMVプロモータ−15H12/19D12 LCF(κ)−
寄託名:「15H12/19D12 LCF(κ)」
ATCCアクセス番号:PTA−5220。
本発明は、1種以上の化学療法剤と連結される、1種以上の結合組成物、例えば、抗IGFR1抗体またはその抗原結合性断片を含む組み合わせ、および方法を含む。化学療法剤は、本発明の結合組成物(例えば、LCF/HCA)の投与によって治療される任意の医学的病態の治療に役立つ治療効果を実現する。例えば、結合組成物が被験体(例えば、ヒト)の癌を治療するために投与される場合、化学療法剤(単複)は、被験体の治療結果を改善する、追加的な抗癌治療効果、またはその他の若干の治療効果をもたらす。本発明の組み合わせの化学療法剤成分は、任意の機構で作用してよい(すなわち、結合組成物が作用するのと同じ機構で作用してもよいし、または別の機構で作用してもよい)。本発明の組み合わせおよび方法における化学療法剤としては、シグナル変換インヒビター、細胞周期インヒビター、IGF/IGFR1系モジュレーター(例えば、インヒビターまたは活性化剤)、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)インヒビター、上皮増殖因子レセプター(EGFR)インヒビター、HER2インヒビター、血管上皮増殖因子(VEGF)レセプターインヒビター、マイトゲン活性化タンパク(MAP)キナーゼインヒビター、MEKインヒビター、AKTインヒビター、mTORインヒビター、pl3キナーゼインヒビター、Rafインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター、微小管安定化因子、微小管インヒビター、SERM/抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、プロテアソームインヒビター、インスリン様増殖因子(IGF)生産を抑制する因子、および/または、IGFR1、IGF−1,またはIGF2のアンチセンスインヒビターが挙げられるが、これらに決して限定されるものではない。
a、b、c、およびdの一つはNまたはNR9を表し、ここにR9はO−、−CH3、または−(CH2)nCO2Hであり、ここにnは1から3であり、残りのa、b,c、およびd基は、CR1、またはCR2を表し、あるいは、
a、b、c、およびdは、それぞれ独立にCR1、またはCR2から選ばれ、
各R1および各R2は、それぞれ独立に、H、ハロ、−CF3、−OR10(例えば、−OCH3)、−COR10、−SR10(例えば、−SCH3および−SCH2C6H5)、−S(O)tR11(ここにtは、0、1、または2、例えば、−SOCH3および−SO2CH3)、−SCN、−N(R10)2、−NR10R11、−NO2、−OC(O)R10、−CO2R10、−OCO2R11、−CN、−NHC(O)R10、−NHSO2R10、−CONHR10、−CONHCH2CH2OH、−NR10COOR11、
R3およびR4は、同じであるか異なり、それぞれ独立にHを表し、R1とR2、またはR3とR4それぞれ合わせたいずれかの置換基は、ベンゼン環(環III)に融合した飽和または不飽和のC5−C7環を表し、
R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立に、H、−CF3、−COR10、アルキルまたはアリールを表し、前記アルキルまたはアリールは、要すれば任意に、−OR10、−SR10、−S(O)tR11、−NR10COOR11、−N(R10)2、−NO2、−COR10、−OCO2R11、−CO2R10、OPO3R10によって置換され、あるいは、R5、R6、R7、およびR8の内の一つは、下記に定義されるR40と結合して−(CH2)r−を表し、ここにrは1から4であり、低級アルキル、低級アルコキシ、−CF3、またはアリールによって置換することが可能であり、あるいは、R5はR6と結合して=Oまたは=Sを、および/または、R7はR8と結合して=Oまたは=Sを表し、
R10は、H、アルキル、アリール、またはアラルキル(例えば、ベンジル)を表し、
R11は、アルキルまたはアリールを表し、
Xは、N、CH、またはCを表し、ここにCは任意に、炭素原子11に対して二重結合(点線で表される)を含んでよく、
炭素原子5と6の間の点線は、任意に取ることが可能な二重結合を表し、二重結合がある場合、AおよびBは、独立に、−R10、ハロ、−OR11、−OCO2R11、または−OC(O)R10を表し、炭素原子5と6の間に二重結合が無い場合、AおよびBは各々独立にH2、−(OR11)2、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2、−Hおよび−OC(O)R10、Hおよび−OR10、=O、アリールおよびH、=NOR10、または−O−(CH2)p−O−を表し、ここにpは2、3、または4であり、
Rは、下記に定義されるR40、R42、R44、またはR54を表し、
R40は、H、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、または−Dを表し、ここに−Dは
R40は、−SO2NH2、−NHSO2CH3、−SO2NHCH3、−SO2CH3、−SOCH3、−SCH3、または−NHSO2CF3から選択される基によって置換されるフェニルを表し、前記基は、好ましくはフェニル環のパラ(p−)位置に配され、あるいは、
R40は、
(1)H;
(2)−(CH2)qSC(O)CH3で、qは1から3(例えば、−CH2SC(O)CH3);
(3)−(CH2)qSO2CH3で、qは1から3(例えば、−CH2OSO2CH3);
(4)−OH;
(5)−CS(CH2)w(フェニル置換体)、ここに、wは1から3であり、前記置換されたフェニル基における置換基は、前記フェニル置換体(例えば、−C−S−CH2−4−メトキシフェニル)について後述したものと同様の置換基であり;
(6)−NH2;
(7)−NHCBZ(ここにCBZは、カルボニルベンジルオキシを表す、すなわちCBZは−C(O)OCH2C6H5を表す);
(8)−NHC(O)OR22で、ここに、R22は1から5個の炭素原子を持つアルキル基であり(例えば、R22はt−ブチルであって、−NHBOCを形成し、BOCはtert−ブチルオキシカルボニルを表し、すなわちBOCは−C(O)OC(CH3)3を表し、あるいは、R22は、1から3個のアルキル基によって置換されるフェニルを表し(例えば、4−メチルフェニル);
(9)アルキル(例えば、エチル);
(10)−(CH2)kフェニルで、ここにkは1から6、通常1から4、好ましくは1であり(例えば、ベンジル);
(11)フェニル;
(12)フェニル置換体(すなわち、1から3個の置換基、好ましくは1個の置換基によって置換されるフェニル)で、前記置換基は、ハロ(例えば、Br、Cl、またはIであるが、Brが好ましい);NO2;−OH;−OCH3;−NH2;−NHR22;−N(R22)2;アルキル(例えば、1から3個の炭素を持つアルキルで、メチルが好ましい);および、−O(CH2)tフェニル(tは1から3で、1が好ましい)から成る群から選ばれ、フェニル置換体の例としては、p−ブロモフェニル、m−ニトロフェニル、o−ニトロフェニル、m−ヒドロキシ−フェニル、o−ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、p−メチルフェニル、m−メチル−フェニル、および−OCH2C6H5が挙げられるが、ただしこれらに限定されない;
(13)ナフチル;
(14)ナフチル置換体で、ここに置換基は、上のフェニル置換体について定義したものと同じであり;
(15)5から10個の炭素原子を有する架橋結合された多環炭水化物(例えば、アダマンチルおよびノルボニル);
(16)5から7個の炭素原子を持つシクロアルキル(例えば、シクロペンチル、およびシクロヘキシル);
(17)ヘテロアリール(例えば、ピリジル、およびピリジルN−オキシド);
(18)ヒドロキシアルキル(例えば、−(CH2)vOHで、ここにvは1から3で、例えば、CH2OH);
(19)ピリジル置換体またはピリジルN−オキシド置換体で、ここに置換基は、メチルピリジル、モルフォリニル、イミダゾリル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−S(O)tR11、または、前記フェニル置換体に関して上に挙げた置換基の内の任意のものから選ばれ、かつ、前記置換基は、環状炭素に対し、その炭素に結合する水素を置換することによって結合し;
(24)ピペリジン環V
(25)−NHC(O)CH2C6H5または−NHC(O)CH2−置換−C6H5、例えば、−NHC(O)CH2−p−ヒドロキシフェニル、−NHC(O)CH2−m−ヒドロキシフェニル、および、−NHC(O)CH2−o−ヒドロキシフェニル;
(26)−NHC(O)OC6H5;
R20とR21は共に=O基を形成し、残りのR46は上に定義した通りであり、あるいは
R20、R21、およびR46の内の二つは共に、ピペリジン環V
R44は、
R54は、式(i)、(ii)、(iii)、または(iv)のN−オキシド複素環基を表し、
R54は、式(ia)、(iia)、(iiia)、または(iva)のN−オキシドの複素環を表し、
R54は、前記N−オキシド複素環基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(ia)、(iia)、(iiia)、または(iva)の内の一つによって置換されたアルキル基を表し、
ZはOまたはSを表し、その際、Rは、上に定義されたR5、R6、R7、またはR8と組み合わされ、あるいは、Rは、R40、R42、R44、またはR54を表し、
前述の式のR20、R21、およびR46の例としては、
本発明の組み合わせ、またはその任意の組成物は、被験体に対してインビボで投与するのに好適な、薬学的に受容可能なキャリアと共に、薬学的組成物の中に取り込むことが可能である。本発明の範囲は、被験体に対し、任意の経路、例えば、経口的経路(例えば、経口、眼内、局所、または肺内(吸引))、または、非経口経路(例えば、腫瘍内注入、静注、動脈内注入、皮下注入、または筋肉内注入)を通じて投与してよい薬学的組成物を含む。一つの実施態様では、本発明の薬学的組成物は、1種以上の化学療法剤および薬学的に受容可能なキャリアと連結した、15H12/19D12LCF、および15H12/19D12HCAを含む抗体を含む。
好ましくは、本発明の組み合わせは、被験体に対し、「治療的有効用量」または「治療的有効量」において投与され、未治療の被験体に対し、疾患または病態(例えば、腫瘍の成長)を任意の程度抑制する、好ましくは少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらに好ましくは少なくとも約60%、さらに好ましくは少なくとも約80−100%抑制する。本発明の組み合わせ、またはその任意の成分が癌を抑制する能力は、ヒト腫瘍における効力の予測を可能とする動物モデルシステムにおいて評価される。別法として、この性質は、熟練した実験家にはよく知られるアッセイによってインビトロで腫瘍細胞増殖を抑制する能力を調べることによって評価することも可能である。当業者であれば、被験体の大きさ、被験体の症状の重度、および、特定の組成物と選択された投与経路等の因子に基づいてそのような量を決めることが可能であろう。
本発明の組み合わせ、あるいは、本発明の抗IGFR抗体、またはその抗原結合性断片は、単独で用いても、任意の細胞の、例えば、悪性細胞の成長または増殖を、インビトロにおいて(例えば、培養細胞において)、またはインビボにおいて(例えば、IGFR1の発現または活性上昇によって、あるいは、そのリ癌ド(例えば、IGF−IまたはIGF−II)の発現の上昇によって仲介される病気に苦しむ被験体の体内において)抑制または低減させることが可能である。細胞の成長または増殖に対するこのような抑制または低下は、その細胞を、組み合わせに接触させることによって実現される。
本発明はさらに、本発明の組み合わせの成分を含むキットを、キット形式として提供する。本発明のキットは、本明細書に論じた化学療法剤(ただしこれに限定されない)を含む、1種以上の付加成分と連結させた、IGFR1に特異的に結合する、本明細書に論じた結合組成物(例えば、19D12/15H12 LCF/HCA)(ただしこれに限定されない)を含む1種以上の成分を含む。結合組成物および/または化学療法剤は、薬学的組成物において、純粋組成物として処方することも可能であるし、あるいは、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて処方することも可能である。
本実施例では、様々の濃度の19D12/15H12野生型または19D12/15H12 LCF/HCA抗IGFR1抗体、および、パクリタキセル、ゲフィチニブ、ロナファルニブ、4−ヒドロキシタモキシフェン、またはドキソルビシンの内のいずれかにさらしたときの、培養細胞の増殖能力を評価した。
121666;112160;123333;118499;117737;120728;115823;128693;124935;126222。
本実施例では、腫瘍成長抑制に対する、本発明の抗IGFR/パクリタキセル組み合わせの効果をインビボにおいて明らかにした。
Claims (29)
- (a)配列番号5によって定義されるCDR−L1、配列番号6によって定義されるCDR−L2、および配列番号7によって定義されるCDR−L3を含む軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号8または12によって定義されるCDR−H1、配列番号9によって定義されるCDR−H2、および配列番号10によって定義されるCDR−H3を含む重鎖アミノ酸配列から成る群から選択されるメンバーを含む1種以上の結合組成物と、
(b)1種以上の化学療法剤と
を関連させて含む、組み合わせ。 - 前記結合組成物は、配列番号5によって定義されるCDR−L1、配列番号6によって定義されるCDR−L2、および配列番号7によって定義されるCDR−L3を含む、単離された軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号8または12によって定義されるCDR−H1、配列番号9によって定義されるCDR−H2、および、配列番号10によって定義されるCDR−H3を含む単離された重鎖アミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ。
- 結合組成物は、配列番号2のアミノ酸20〜128を含む単離された軽鎖免疫グロブリン、および配列番号4のアミノ酸20〜137を含む単離された重鎖免疫グロブリンを含むことを特徴とする、請求項2に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、タキサン、トポイソメラーゼインヒビター、シグナル変換インヒビター、細胞周期インヒビター、IGF/IGFR1系モジュレーター、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ(FPT)インヒビター、上皮増殖因子レセプター(EGFR)インヒビター、HER2インヒビター、血管上皮増殖因子(VEGF)レセプターインヒビター、マイトゲン活性化プロテイン(MAP)キナーゼインヒビター、MEKインヒビター、AKTインヒビター、mTORインヒビター、pI3キナーゼインヒビター、Rafインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター、微小管安定化因子、微小管インヒビター、SERM/抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、プロテアソームインヒビター、インスリン様増殖因子(IGF)生産を抑制する因子、およびIGFR1、IGF−1、またはIGF2のアンチセンスインヒビターから成る群から選択される1種以上の薬剤であることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択されるタキサンであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エポチロンB、BMS−247550、およびBMS−310705から選択される微小管インヒビターであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ABX−EGF、ラパタニブ、カネルチニブ、EKB−569、およびPKI−166から選択される上皮増殖因子レセプター(EGFR)インヒビターであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、ロナファルニブ、およびチピファルニブ(R155777)から選択されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン(TSE−424)、イドキシフェン、HMR−3339、およびZK−186619から選択される選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERM)/抗エストロゲンであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびエピルビシンから選択されるアントラサイクリンであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、トラスツズマブ、HKI−272,CP−724714、およびTAK−165から選択されるHER2インヒビターであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 化学療法剤は、エトポシド、トポテカン、カンプトテシン、およびイリノテカンから選択されるトポイソメラーゼインヒビターであることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ。
- 請求項1に記載の組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリアと共に含む薬学的組成物。
- インスリン様増殖因子レセプター−I(IGFR1)の発現または活性の上昇によって媒介される病態の治療または予防を必要とする被験体における該病態を治療または予防する方法であって、請求項1に記載の組み合わせの治療的有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 結合組成物は、配列番号2のアミノ酸20〜128を含む単離された軽鎖免疫グロブリン、および配列番号4のアミノ酸20〜137を含む単離された重鎖免疫グロブリンを含むことを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記医学的病態は、末端巨人症、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム硬化症、血管平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記組み合わせは、非経口経路を通じて前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記医学的病態は、末端巨人症、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺過形成、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム硬化症、血管平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、慢性関節リウマチ、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病から選択されることを特徴とする、請求項20に記載の方法。
- 悪性細胞の成長または増殖を抑制する方法であって、該細胞を請求項1に記載の組み合わせと接触させる工程を包含する、方法。
- 前記細胞はインビトロであることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 結合組成物は、配列番号2のアミノ酸20〜128を含む単離された軽鎖免疫グロブリン、および配列番号4のアミノ酸20〜137を含む単離された重鎖免疫グロブリンを含むことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 細胞は、非小細胞肺上皮癌、乳癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、前立腺癌細胞、小児癌、および膵臓癌細胞から選択されることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 細胞は、NCI−H322細胞、A2780細胞、またはMCF7細胞であることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- (a)配列番号5によって定義されるCDR−L1、配列番号6によって定義されるCDR−L2、および配列番号7によって定義されるCDR−L3を含む単離された軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号8または12によって定義されるCDR−H1、配列番号9によって定義されるCDR−H2、および、配列番号10によって定義されるCDR−H3を含む単離された重鎖アミノ酸配列から成る群から選択される配列を含む1種以上の結合組成物と、
(b)1種以上の化学療法剤と
を連結させたものを含むキット。 - 前記結合組成物と前記化学療法剤とは別々の容器に収められることを特徴とする、請求項28に記載のキット。
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