ES2343328T3 - Combinaciones terapeuticas de anticuerpos anti-igfr1. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende: (a)uno o más anticuerpos anti-factor de crecimiento de tipo insulínico 1 o sus fragmentos de unión al antígeno aislados que comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en: una secuencia de aminoácidos de una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende CDR-L1 definida por el SEQ ID NO: 5, CDR-L2 definida por el SEQ ID NO: 6 y CDR-L3 definida por el SEQ ID NO: 7; y una secuencia de aminoácidos de una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende CDR-H1 definida por el SEQ ID NO: 8 o 12, CDR-H2 definida por el SEQ ID NO: 9 y CDR-H3 definida por el SEQ ID NO: 10; asociados con (b)uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en: lonafarnib; **(Ver fórmula)** tipifarnib; **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** \quadgefitinib; erlotinib; lapatinib; canertinib; anticuerpo ABX-EGF; cetuximab; **(Ver fórmula)** \quadlapatinib; bevacizumab; VX-745; PD184352; temsirolimus; LY294002; LY292223; LY292696; LY293684; LY293646; wortmanina; sorafenib; ZM336372; L-779,450; **(Ver fórmula)** \quadquercetina; octreotida; bortezomib; epitilon B; **(Ver fórmula)** \quadetoposido; **(Ver fórmula)** \quadtemozolomida; epirrubicina; 4-hidroxitamoxifeno; pipendoxifeno; arzoxifeno; fulvestrant; acolbifeno; lasofoxifeno; idoxifeno; bazedoxifeno; oxaliplatino; ácido retinoico; y camptotecina.
Description
Combinaciones terapéuticas de anticuerpos
anti-IGFR1.
La presente invención se refiere a combinaciones
terapéuticas que comprenden uno o más anticuerpos
anti-IGFR1 y uno o más agentes
quimioterapéuticos.
Los factores de crecimiento de tipo insulínico,
también conocidos como somatomedinas, incluyen el factor de
crecimiento de tipo insulínico I (IGF-I) y el factor
de crecimiento de tipo insulínico II (IGF-II)
(Klapper, et al., (1983) Endocrinol. 112:2215 y
Rinderknecht, et al., (1978) Febs. Lett. 89:283). Estos
factores de crecimiento ejercen una actividad mitogénica sobre
diferentes tipos de células, incluyendo las células tumorales
(Macaulay, (1992) Br. J. Cancer 65:311), mediante la unión a un
receptor común denominado receptor del factor de crecimiento de
tipo insulínico 1 (IGFR1) (Sepp-Lorenzino, (1998)
Breast Cancer Research y Treatment 47:235). La interacción de los
IGF con IGFR1 activa el receptor desencadenando la autofosforilación
del receptor sobre los restos tirosina (Butler, et al.,
(1998) Comparative Biochemistry and Physiology 121:19). Una vez
activado, IGFR1, a su vez, fosforila las dianas intracelulares para
activar las rutas de señalización celular. Esta activación del
receptor es crítica para la estimulación del crecimiento y la
supervivencia de las células tumorales. Por lo tanto, la inhibición
de la actividad de IGFR1 representa un método valioso potencial para
tratar o prevenir el crecimiento de los cánceres humanos y otras
enfermedades proliferativas.
Varias líneas de evidencia indican que
IGF-I, IGF-II y su receptor IGFR1
son mediadores importantes del fenotipo maligno. Se ha descubierto
que los niveles en plasma de IGF-I son el
pronosticador más fuerte de riesgo de cáncer de próstata (Chan,
et al., (1998) Science 279:563) y estudios epidemiológicos
similares vinculan fuertemente los niveles de IGF-I
en plasma con el riesgo de cáncer de mama, colon y pulmón.
La expresión en exceso del Receptor del Factor
de Crecimiento de tipo insulínico I también ha sido demostrada en
varias líneas celulares de cáncer y tejidos tumorales. El IGFR1 es
expresado en exceso en 40% de todas las líneas de células
cancerosas de mama (Pandini, et al., (1999) Cancer Res.
5:1935) y en 15% de las líneas celulares de cáncer de pulmón. En
tejido tumoral de cáncer de mama, IGFR1 es expresado en exceso
6-14 veces y el IGFR1 muestra una actividad quinasa
2-4 veces superior en comparación con el tejido
normal (Webster, et al., (1996) Cancer Res. 56:2781 y
Pekonen, et al., (1998) Cancer Res. 48:1343). Por otra parte,
se ha informado de que el tejido de cáncer colorrectal muestra
niveles de IGFR1 fuertemente elevados (Weber et al., Cancer
95(10):2086-95 (2002)). El análisis de
cultivos de células cancerosas cervicales primarias y de líneas de
cáncer cervical reveló una expresión en exceso de IGFR1 de 3 y 5
veces, respectivamente, en comparación con las células
ectocervicales normales (Steller, et al., (1996) Cancer Res.
56:1762). La expresión de IGFR1 en células de sarcoma sinovial
también se corresponde con un fenotipo agresivo (esto es, metástasis
y elevada velocidad de proliferación; Xie, et al., (1999)
Cancer Res. 59:3588).
La acromegalia, una enfermedad de desarrollo
lento, está causada por hipersecreción de hormona del crecimiento e
IGF-I (Ben-Schlomo, et al.,
(2001) Endocrin. Metab. Clin. North. Am.
30:565-583). El antagonismo de la función de IGFR1
es útil en el tratamiento la enfermedad.
Existen varios anticuerpos, que son conocidos en
la técnica, que inhiben la actividad de IGFR1. No obstante, estos
tienen un valor terapéutico relativamente bajo: Por ejemplo,
\alpha-IR3 (Kull, et al., (1983) J. Biol.
Chem. 258:6561), 1H7 (Li et al., (1993) Biochem. Biophys.
Res. Comm. 196.92-98 y Xiong et al., (1992)
Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 89:5356-5360; Santa
Cruz biotechnology, Inc.; Santa Cruz, CA) y MAB391 (R&D Systems;
Minneapolis, MN) son anticuerpos monoclonales de ratón que
Interaccionan con IGFR1 e inhiben su actividad. Puesto que estos
son anticuerpos de ratón, su utilidad terapéutica en seres humanos
es limitada. Cuando a un sujeto humano inmunocompetente se le
administra una dosis de un anticuerpo murino, el sujeto produce
anticuerpos contra las secuencias de la inmunoglobulina de ratón.
Estos anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA)
neutralizan los anticuerpos terapéuticos y pueden inducir toxicidad
aguda (esto es, una respuestas HAMA).
Un método por medio del cual se pueden evitar
las respuestas HAMA consiste en el uso de anticuerpos completamente
humanos que carecen de cualquier secuencia de aminoácidos foránea
(p. ej., de ratón). Aunque el uso de anticuerpos totalmente humanos
es un método eficaz para reducir o evitar el rechazo inmunitario por
el anfitrión humano del anticuerpo terapéutico, se puede producir
el rechazo del anticuerpo totalmente humano. El rechazo humano de
anticuerpos humanos puede ser referido como una respuesta humana de
anticuerpos antihumanos (respuesta HAHA). La respuesta HAHA puede
estar mediada por factores tales como la presencia de secuencias de
aminoácidos raras, de escasa aparición en los anticuerpos
totalmente humanos. Por esta razón, los anticuerpos terapéuticos
también se pueden optimizar mediante la inclusión de secuencias
marco de anticuerpos humanos no inmunogénicos o sólo débilmente
inmunogénicos. Preferiblemente, las secuencias existen
frecuentemente en otros anticuerpos humanos.
El documento WO 02/053596 hace referencia a un
anticuerpo anti-IGFR identificado como
CP-571871. Sin embargo, más tarde se encontró que
este anticuerpo causaba hiperglicemia como efecto secundario
(Sachdev et al., Curr. Op. Mol. Ther., vol. 9(3),
2007, 299-304).
Holt et al. (Trends in Biotechnology,
vol. 21:11, 2003, 484-490) describen fragmentos de
unión al antígeno de anticuerpos en general.
Por ejemplo, se puede administrar un anticuerpo
anti-IGFR1 a un sujeto asociado con un segundo
anticuerpo anti-IGFR1 o un antagonista de IGFR1 de
molécula pequeña. La presente invención proporciona, entre
otros, tales tratamientos y composiciones para su uso en los
tratamientos.
Aunque los anticuerpos
anti-IGFR1 son un método eficaz para tratar
afecciones médicas mediadas por el receptor (p. ej., cáncer
o acromegalia), la eficacia de tales tratamientos se potenciaría
mediante el uso de uno o más agentes quimioterapéuticos
adicionales.
La presente invención proporciona combinaciones
que comprenden:
- (a)
- uno o más anticuerpos anti-factor de crecimiento de tipo insulínico 1 aislados o sus fragmentos de unión al antígeno que comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en: una secuencia de aminoácidos de una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende CDR-L1 definido por el SEQ ID NO: 5, CDR-L2 definido por el SEQ ID NO: 6 y CDR-L3 definido por el SEQ ID NO: 7; y una secuencia de aminoácidos de una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende CDR-H1 definido por el SEQ ID NO: 8 o 12, CDR-H2 definido por el SEQ ID NO: 9 y CDR-H3 definido por el SEQ ID NO: 10; asociado con
- (b)
- uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en: lonafarnib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- tipifarnib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- gefitinib; erlotinib; lapatinib; canertinib; anticuerpo ABX-EGF; cetuximab;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- lapatinib; bevacizumab; VX-745; PD184352; temsirolimus; LY294002; LY292223; LY292696; LY293684; LY293646; wortmanina; sorafenib; ZM336372; L-779.450;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- quercetina; octreotida; bortezomib; epitilon B;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- etoposido;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- temozolomida; epirrubicina; 4-hidroxitamoxifeno; pipendoxifeno; arzoxifeno; fulvestrant; acolbifeno; lasofoxifeno; idoxifeno; bazedoxifeno; oxaliplatino; ácido retinoico; y camptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden estas combinaciones
junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
combinación respectiva para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir una afección médica en un
sujeto mamífero que necesite semejante tratamiento o prevención,
cuya afección médica está mediada por la expresión o actividad
elevada del Receptor del Factor de Crecimiento de tipo insulínico
I, donde la afección médica se selecciona del grupo que consiste en
acromegalia, cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovario,
cáncer pancreático, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama,
cáncer de próstata, cáncer de huesos, cáncer de pulmón, cáncer
colorrectal, cáncer cervical, sarcoma sinovial, diarrea asociada
con carcinoma metastásico, tumores productores de péptido intestinal
vasoactivo, gigantismo, psoriasis, aterosclerosis, restenosis de la
musculatura lisa de los vasos sanguíneos, proliferación
microvascular inapropiada, artritis reumatoide, enfermedad de
Graves, esclerosis múltiple, lupus eritematoso generalizado,
Tiroiditis de Hashimoto, Miastenia Grave, tiroiditis
autoinmunitaria y Enfermedad de Bechet.
La presente invención también proporciona kits
que comprenden:
- (a)
- uno o más anticuerpos anti-factor de crecimiento de tipo insulínico 1 aislados o sus fragmentos de unión al antígeno que comprenden: una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera que comprende CDR-L1 definida por el SEQ ID NO: 5, CDR-L2 definida por el SEQ ID NO: 6 y CDR-L3 definida por el SEQ ID NO: 7; y una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada aislada que comprende CDR-H1 definida por el SEQ ID NO: 8 o 12, CDR-H2 definida por el SEQ ID NO: 9 y CDR-H3 definida por el SEQ ID NO: 10; asociados con
- (b)
- uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en
- \quad
- lonafarnib;
- \quad
- cetuximab;
- \quad
- bevacizumab;
- \quad
- erlotinib;
- \quad
- rapamicina;
- \quad
- temsirolimus;
- \quad
- sorafenib;
- \quad
- gefitinib;
- \quad
- fulvestrant;
- \quad
- octreotida;
- \quad
- temozolomida; y
- \quad
- 4-hidroxitamoxifeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona composiciones que comprenden (a) uno o más anticuerpos
anti-factor de crecimiento de tipo insulínico 1 o
sus fragmentos de unión al antígeno que comprenden una cadena
ligera de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos
mostrada en el SEQ ID NO: 2; y una cadena pesada de inmunoglobulina
que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en el SEQ ID NO:
4; asociada con (b) uno o más agentes quimioterapéuticos
seleccionados del grupo que consiste en lonafarnib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
gefitinib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
anticuerpo ABX-EGF;
cetuximab;
lapatinib; bevacizumab;
VX-745; PD184352; temsirolimus; LY294002; LY292223;
LY292696; LY293684;
LY293646; wortmanina; sorafenib; ZM336372; L-779.450;
LY293646; wortmanina; sorafenib; ZM336372; L-779.450;
quercetina; octreotida;
bortezomib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
temozolomida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-hidroxitamoxifeno;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido retinoico;
y
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona combinaciones
y métodos para tratar afecciones médicas que se caracterizan por un
elevado nivel de expresión de IGFR1, unión o actividad del ligando o
un elevado nivel de IGF-1 o IGF-2,
tales como el cáncer. Las combinaciones de la invención, que se
pueden utilizar para tratar las afecciones médicas, incluyen uno o
más anticuerpos anti-IGFR1 (p. ej., un
anticuerpo monoclonal totalmente humano aislado) asociadas con uno
o más agentes quimioterapéuticos como se ha descrito antes.
Las combinaciones de la invención incluyen el
componente de la composición de anticuerpo y el componente del
agente quimioterapéutico "asociados" entre sí. El término
"asociados" indica que los componentes de las combinaciones de
la invención se pueden formular en una única composición para su
liberación simultánea o se pueden formular por separado en dos o
más composiciones (p. ej., un kit). Además, cada componente
de una combinación de la invención se puede administrar a un sujeto
en un momento diferente al momento en el que se administra el otro
componente; por ejemplo, cada administración se puede proporcionar
simultáneamente a diferentes intervalos a lo largo de un período de
tiempo dado. Por otra parte, los componentes separados se pueden
administrar a un sujeto por medio de la misma ruta o de una ruta
diferente (p. ej., oralmente, intravenosamente,
intratumoralmente).
Las composiciones de la invención proporcionan
un medio particularmente eficaz para tratar enfermedades mediadas
por IGFR1, IGF-1 y/o IGF-2. La
eficacia terapéutica de la unión de la composición de la invención y
los agentes quimioterapéuticos, cuando se administran asociados, es
bastante superior a la de cualquiera de los componentes solos.
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención se pueden
emplear la biología molecular convencional, la microbiología, y las
técnicas de ADN recombinante dentro del conocimiento práctico de la
técnica. Tales técnicas se explican detalladamente en la
literatura. Véanse, p. ej., Sambrook, Fritsch & Maniatis,
Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Segunda Edición (1989) Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York (en
la presente memoria "Sambrook, et al., 1989"); DNA
Cloning: A Practical Approach, Volúmenes I y II (D.N. Glover ed.
1985); Oligonucleótido Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid
Hybridization (B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985));
Transcription And Translation (B.D. Hames & S.J. Higgins, eds.
(1984)); Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1986));
Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, (1986)); B. Perbal, A
Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel, et
al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley
& Sons, Inc. (1994).
Un "polinucleótido", "ácido nucleico"
o "molécula de ácido nucleico" puede hacer referencia a la
forma polimérica del éster fosfato de los ribonucleósidos
(adenosina, guanosina, uridina o citidina; "moléculas de ARN")
o desoxirribonucleósidos (desoxiadenosina, desoxiguanosina,
desoxitimidina, o desoxicitidina; "moléculas de ADN"), o
cualquiera de sus análogos fosfoéster, tales como fosforotioatos y
tioésteres, en forma de hebra sencilla, en forma de hebra doble o
de otro modo.
Una "secuencia de polinucleótidos",
"secuencia de ácido nucleico" o "secuencia de nucleótidos"
es una serie de bases nucleotídicas (también denominadas
"nucleótidos") de un ácido nucleico, tal como ADN o ARN, y
representa cualquier cadena de dos o más nucleótidos.
Una "secuencia codificante" o una secuencia
"que codifica" un producto de expresión, tal como un ARN,
polipéptido, proteína, o enzima, es una secuencia de nucleótidos
que, cuando se expresa, da como resultado la formación del
producto.
El término "gen" representa una secuencia
de ADN que codifica o corresponde a una secuencia concreta de
ribonucleótidos o aminoácidos que comprende toda o parte de una o
más moléculas de ARN, proteínas o enzimas, y puede incluir o no
secuencias de ADN reguladoras, tales como secuencias promotoras, que
determinan, por ejemplo, las condiciones en las cuales el gen es
expresado. Los genes pueden ser transcritos de ADN a ARN que pueden
ser traducidos o no a una secuencia de aminoácidos.
"Amplificación" de ADN según se utiliza en
la presente memoria puede indicar el uso de la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) para incrementar la concentración de una
secuencia de ADN concreta en una mezcla de secuencias de ADN. Para
una descripción de la PCR véase Saiki, et al., Science (1988)
239: 487. En una realización específica, la presente invención
incluye un ácido nucleico, que codifica un anticuerpo
anti-IGFR1, una cadena pesada o ligera de un
anticuerpo anti-IGFR1, o una región variable de una
cadena pesada o ligera de un anticuerpo anti-IGFR1,
una región constante de una cadena pesada o ligera de un anticuerpo
anti-IGFR1 o una CDR de un anticuerpo
anti-IGFR1 (p. ej., CDR-L1,
CDR-L2, CDR-L3,
CDR-H1, CDR-H2 o
CDR-H3) que pueden ser amplificados mediante
PCR.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "oligonucleótido" hace referencia a un ácido nucleico,
generalmente de al menos 10 (p. ej., 10, 11, 12, 13 o 14),
preferiblemente al menos 15 (p. ej., 15, 16, 17, 18 o 19), y
más preferiblemente al menos 20 nucleótidos (p. ej., 20, 21,
22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30), preferiblemente no más de 100
nucleótidos (p. ej., 40, 50, 60, 70, 80 o 90), que puede ser
hibridable con una molécula de ADN genómico, una molécula de ADNc, o
una molécula de ARNm que codifica un gen, ARNm, ADNc, u otro ácido
nucleico de interés. Los oligonucleótidos pueden ser marcados, p.
ej., mediante incorporación de
nucleótidos-P^{32},
nucleótidos-H^{3},
nucleótidos-C^{14},
nucleótidos-S^{35} o nucleótidos a los cuales se
ha conjugado covalentemente una marca, tal como biotina. En una
realización, se puede utilizar un oligonucleótido marcado como
sonda para detectar la presencia de un ácido nucleico. En otra
realización, los oligonucleótidos (de los cuales uno o ambos pueden
estar marcados) se pueden utilizar como cebadores de la PCR, ya sea
para clonar todo o un fragmento del gen, o para detectar la
presencia de ácidos nucleicos. Generalmente, los oligonucleótidos
se preparan sintéticamente, preferiblemente en un sintetizador de
ácido nucleico.
La secuencia de cualquier ácido nucleico (p.
ej., un ácido nucleico que codifica un gen IGFR1 o un ácido
nucleico que codifica un anticuerpo anti-IGFR1 o uno
de sus fragmentos o porciones) puede ser determinada mediante
cualquier método conocido en la técnica (p. ej.,
secuenciación química o secuenciación enzimática). La
"secuenciación química" del ADN puede indicar métodos tales
como el de Maxam y Gilbert (1977) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA
74:560), en el que el ADN es escindido al azar utilizando reacciones
específicas de las bases individuales. La "secuenciación
enzimática" del ADN puede indicar métodos como el de Sanger
(Sanger, et al., (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
74:5463).
Los ácidos nucleicos de la presente memoria
pueden estar flanqueados por secuencias reguladoras naturales
(control de la expresión), o pueden estar asociados con secuencias
heterólogas, incluyendo promotores, sitios internos de entrada al
ribosoma (IRES) y otras secuencias de sitios de unión al ribosoma,
intensificadores, elementos de respuesta, supresores, secuencias
señal, secuencias de poliadenilación, intrones, regiones no
codificantes 5' y 3', y similares.
Un "promotor" o "secuencia promotora"
es una región reguladora de ADN capaz de unirse a una ARN polimerasa
en una célula (p. ej., directamente o a través de otras
proteínas o sustancias unidas al promotor) e iniciar la
transcripción de una secuencia codificante (p. ej., LCF o
HCA). Una secuencia promotora está, en general, limitada en su
extremo 3' por el sitio de inicio de la transcripción y se extiende
aguas arriba (dirección 5') para incluir el número mínimo de bases
o elementos necesarios para iniciar la transcripción a cualquier
nivel. Dentro de la secuencia promotora se puede encontrar un sitio
de inicio de la transcripción (convenientemente definido, por
ejemplo, mapeando con una nucleasa S1), así como dominios de unión a
proteínas (secuencias consenso) responsables de la unión de la ARN
polimerasa. El promotor puede estar asociado operablemente con otras
secuencias de control de la expresión, incluyendo secuencias
intensificadoras y represoras o con un ácido nucleico de la
invención. Los promotores que se pueden utilizar para controlar la
expresión génica incluyen, pero no están limitados a, promotor de
citomegalovirus (CMV) (Patentes de los Estados Unidos Núms.
5.385.839 y 5.168.062), la región promotora temprana de SV40
(Benoist, et al., (1981) Nature 290:304-310),
el promotor contenido en la larga repetición terminal 3' del virus
del sarcoma de Rous (Yamamoto, et al, (1980) Cell
22:787-797), el promotor de la timidina quinasa de
herpes (Wagner, et al., (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
78:1441-1445), las secuencias reguladoras del gen
de la metalotioneína (Brinster, et al., (1982) Nature
296:39-42); vectores de expresión procariótica
tales como el promotor de la \beta-lactamasa
(Villa-Komaroff, et al., (1978) Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 75:3727-3731), o el promotor tac
(DeBoer, et al., (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
80:21-25); véase también "Useful proteins from
recombinant bacteria" en Scientific American (1980)
242:74-94; y elementos promotores de levadura u
otros hongos tales como el promotor Gal 4, el promotor ADC
(alcohol deshidrogenasa), el promotor PGK (fosfoglicerol quinasa) o
el promotor de la fosfatasa alcalina.
Una secuencia codificante está "bajo el
control de", "asociada funcionalmente con" o "asociada
operablemente con" secuencias de control de la transcripción y
la traducción en una célula cuando las secuencias dirigen la
transcripción mediada por la ARN polimerasa de la secuencia
codificante a ARN, preferiblemente ARNm, que después puede ser
empalmado con ARN en trans (si este contiene intrones) y,
opcionalmente, traducido a una proteína codificada por la secuencia
codificante.
Los términos "expresar" y "expresión"
representan permitir o causar que la información en un gen,
secuencia de ARN o ADN se haga manifiesta; por ejemplo, la
producción de una proteína activando las funciones celulares
implicadas en la transcripción y la traducción de un gen
correspondiente. Una secuencia de ADN es expresada en o por una
célula para formar un "producto de expresión" tal como un ARN
(p. ej., ARNm) o una proteína. También se puede decir que el
propio producto de expresión es "expresado" por la célula.
Los términos "vector", "vector de
clonación" y "vector de expresión" representan el vehículo
(p. ej., un plásmido) por medio del cual se puede introducir
una secuencia de ADN o ARN en una célula anfitriona, con el fin de
transformar el anfitrión y, opcionalmente, promover la expresión y/o
replicación de la secuencia introducida.
El término "transfección" o
"transformación" representa la introducción de un ácido
nucleico en una célula. Estos términos pueden hacer referencia a la
introducción de un ácido nucleico que codifica un anticuerpo
anti-IGFR1 o uno de sus fragmentos en una célula.
El gen o secuencia introducidos pueden ser denominados "clon".
Una célula anfitriona que recibe el ADN o ARN introducido ha sido
"transformada" y es un "transformante" o un "clon".
El ADN o ARN introducido en una célula anfitriona puede proceder de
cualquier fuente, incluyendo células del mismo género o especie que
la célula anfitriona, o células de un género o especie
diferente.
El término "célula anfitriona" representa
cualquier célula de cualquier organismo que es seleccionada,
modificada, transfectada, transformada, desarrollada, o utilizada o
manipulada de cualquier modo, para la producción de una sustancia
por la célula, por ejemplo la expresión o replicación, por la
célula, de un gen, una secuencia de ADN o ARN, una proteína o una
enzima.
El término "sistema de expresión"
representa una célula anfitriona y un vector compatible que, en
condiciones adecuadas, puede expresar una proteína o ácido nucleico
que es portado por el vector e introducido en la célula anfitriona.
Los sistemas de expresión comunes incluyen células anfitrionas y
vectores plasmídicos de E. coli, células anfitrionas
de insecto y vectores de Baculovirus, y células anfitrionas y
vectores de mamífero. En una realización específica, se pueden
expresar IGFR1 o un anticuerpo y un fragmento de unión al antígeno
de la invención en células de riñón embrionario humano (HEK293).
Otras células adecuadas incluyen células CHO (ovario de hámster
Chino), células HeLa y células NIH 3T3 y células NSO (línea celular
de mieloma murino no productora de Ig). Los ácidos nucleicos que
codifican un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de la
invención, sIGFR1 (véase más abajo) o IGFR1 pueden ser expresados a
niveles elevados en un sistema de expresión de E. coli/T7
como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Núms.
4.952.496, 5.693.489 y 5.869.320 y En Davanloo, P., et al.,
(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 2035-2039;
Studier, F. W., et al., (1986) J. Mol. Biol. 189:
113-130; Rosenberg, A. H., et al., (1987)
Gene 56:125-135; y Dunn, J. J., et al.,
(1988) Gene 68: 259.
Una molécula de ácido nucleico es
"hibridable" con otra molécula de ácido nucleico, tal como un
ADNc, ADN genómico, o ARN, cuando una forma de hebra sencilla de la
molécula de ácido nucleico puede hibridar con otra molécula de
ácido nucleico en condiciones apropiadas de temperatura y fuerza
iónica de la solución (véase Sambrook, et al., más arriba).
Las condiciones de temperatura y fuerza iónica determinan la
"restricción" de la hibridación. Las condiciones de
hibridación poco restrictiva típicas incluyen 55ºC, 5X SSC, SDS al
0,1% y sin formamida; o formamida al 30%, 5X SSC, SDS al 0,5% a
42ºC. Las condiciones de hibridación de restricción moderada,
típicas son similares a las condiciones poco restrictivas excepto
que la hibridación se lleva a cabo en formamida al 40%, con 5X o 6X
SSC y SDS al 0,1% a 42ºC. Las condiciones de hibridización muy
restrictiva son similares a las condiciones poco restrictivas
excepto que las condiciones de hibridación se llevan a cabo en
formamida al 50%, 5X o 6X SSC a 42ºC u, opcionalmente, a una
temperatura mayor (p. ej., 57ºC, 59ºC, 60ºC, 62ºC, 63ºC,
65ºC o 68ºC). En general, SSC es NaCl 0,15 M y
Na-citrato 0,015 M. La hibridización requiere que
los dos ácidos nucleicos contengan secuencias complementarias,
aunque, dependiendo de la restricción de la hibridación, son
posibles emparejamientos erróneos entre bases. La restricción
apropiada para los ácidos nucleicos hibridantes depende de la
longitud de los ácidos nucleicos y del grado de complementación,
variables bien conocidas en la técnica. A mayor grado de similitud
u homología entre dos secuencias de nucleótidos, mayor grado de
restricción al que pueden hibridar los ácidos nucleicos. Para los
híbridos de más de 100 nucleótidos de longitud, se han obtenido
ecuaciones para calcular la temperatura de fusión (véase Sambrook,
et al., más arriba, 9.50-9.51). Para la
hibridación con ácidos nucleicos más cortos, esto es,
oligonucleótidos, la posición de los emparejamientos erróneos se
vuelve más importante, y la longitud del oligonucleótido determina
su especificidad (véase Sambrook, et al., más arriba,
11.7-11.8).
La identidad de secuencia hace referencia a
emparejamientos exactos entre los nucleótidos o aminoácidos de dos
secuencias que están siendo comparadas. La similitud de secuencia
hace referencia a emparejamientos exactos entre los aminoácidos de
dos polipéptidos que están siendo comparados además de a
emparejamientos entre aminoácidos bioquímicamente relacionados, no
idénticos. Los aminoácidos bioquímicamente relacionados que
comparten propiedades similares y pueden ser intercambiables se
comentan más abajo.
Se proporcionan adjuntas las siguientes
referencias con respecto al algoritmo BLAST: BLAST ALGORITHMS:
Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol.
215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature
Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al.,
(1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F.,
et al., (1997) Nucleic Acids Res.
25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997)
Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al.,
(1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M.
et al., (1994) Comput. Appl. Biosci.
10:67-70; ALIGNMENT SCORNING SYSTEMS: Dayhoff, M.O.,
et al., "A model of evolutionary change in proteins".
en Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, supl. 3.
M.O. Dayhoff (ed.), págs. 345-352, Natl. Biomed.
Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al.,
"Matrices for detecting distant relationships". en Atlas of
Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5., supl. 3. M.O.
Dayhoff (ed.), págs. 353-358, Natl. Biomed. Res.
Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol.
219:555-565; States, D.J., et al., (1991)
Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919;
Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol.
36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et
al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A.,
et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; y
Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of
multiple distinct local alignments". en Theoretical and
Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997)
págs. 1-14, Plenum, Nueva York.
En general, se sabe que la unidad estructural
básica del anticuerpo está formada por un tetrámero. Cada tetrámero
incluye dos pares idénticos de cadenas polipeptídicas, teniendo cada
par una cadena "ligera" (aproximadamente 25 kDa) y una
"pesada" (aproximadamente 50-70 kDa). La
porción amino terminal de cada cadena puede incluir una región
variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos responsables
principalmente del reconocimiento del antígeno. La porción carboxi
terminal de cada cadena puede definir una región constante
responsable principalmente de la función efectora. Típicamente, las
cadenas ligeras humanas se clasifican como cadenas ligeras kappa y
lambda. Además, las cadenas pesadas humanas se clasifican
típicamente en mu, delta, gamma, alfa, o épsilon, y definen el
isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE,
respectivamente. En las cadenas ligeras y pesadas, las regiones
variables y constantes están unidas por una región "J" de
aproximadamente 12 o más aminoácidos, incluyendo asimismo la cadena
pesada una región "D" de aproximadamente 10 aminoácidos más.
Véase en general, Fundamental Immunology Cap. 7 (Paul, W., ed.,
2^{a} ed. Raven Press, N.Y. (1989)).
Las regiones variables de cada par de cadenas
ligera/pesada forman el sitio de unión del anticuerpo. De este
modo, en general, un anticuerpo IgG intacto tiene dos sitios de
unión. Excepto en los anticuerpos bifuncionales o biespecíficos,
los dos sitios de unión son, en general, iguales.
Normalmente, las cadenas muestran todas la misma
estructura general de regiones marco (FR) relativamente conservadas
unidas por tres regiones hipervariables, también denominadas
regiones determinantes de la complementariedad o CDR. Las CDR de
las dos cadenas de cada par están alineadas normalmente por las
regiones marco, permitiendo la unión a un epítopo específico. En
general, desde el extremo N al extremo C, las cadenas tanto ligeras
como pesadas comprenden los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3,
CDR3 y FR4. La asignación de los aminoácidos a cada dominio es,
generalmente, de acuerdo con las definiciones de Sequences of
Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National
Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5^{a} ed.; Núm. Publ. NIH
91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem.
32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem.
252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J
Mol. Biol. 196:901-917 o Chothia, et al.,
(1989) Nature 342:878-883.
Los anticuerpos de las combinaciones de la
presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas e
incluyen un anticuerpo completo (preferiblemente un anticuerpo
humano monoclonal aislado) o uno de sus fragmentos de unión al
antígeno de la presente invención (p. ej., anticuerpo
19D12/15H12, anticuerpo 19D12/15H12 LCF/HCA).
Los anticuerpos y sus fragmentos de unión a
antígenos, incluyen, pero no están limitados a, anticuerpos
monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos biespecíficos,
fragmentos de anticuerpo Fab, fragmentos de anticuerpo
F(ab)_{2}, fragmentos de anticuerpo Fv (p.
ej., V_{H} o V_{L}), fragmentos de anticuerpo Fv de cadena
sencilla y fragmentos de anticuerpo dsFv. Además, los anticuerpos de
la invención pueden ser anticuerpos completamente humanos o
anticuerpo quiméricos.
Las combinaciones de la presente invención
incluyen cualquier anticuerpo o su fragmento de unión al antígeno o
cualquier polinucleótido que codifique semejante anticuerpo o su
fragmento de unión al antígeno como se muestra en la Solicitud de
Patente de los Estados Unidos Núm. 10/443,466, presentada el 22 de
mayo de 2003 y en el documento WO 03/100008. Preferiblemente, las
moléculas de anticuerpo se aíslan de anticuerpos completamente
humanos, monoclonales. Preferiblemente los anticuerpos de invención
comprenden, las 6 CDR que comprenden una secuencia de aminoácidos
mostrada en uno cualquiera de los SEQ ID NO: 5-10.
Preferiblemente, un anticuerpo de la invención incluye la cadena
ligera F (LCF) 19D12/15H12 madura (véase el SEQ ID NO: 2)
emparejada con la cadena pesada A (HCA) 19D12/15H12 madura (véase
el SEQ ID NO: 4) (p. ej., el anticuerpo completamente
humano, monoclonal 19D12/15H12 LCF/HCA).
Las secuencias de aminoácidos y nucleótidos de
las cadenas de anticuerpos preferidas se muestran más abajo. El
tipo subrayado, discontinuo indica el péptido señal. El tipo
subrayado continuo indica las CDR. El tipo sencillo indica las
regiones marco. En una realización, las cadenas de anticuerpo son
fragmentos maduros que carecen de péptido señal.
Tres plásmidos que comprenden un promotor de CMV
conectado operablemente a la LCF (\kappa) 15H12/19D12 (secuencia
de la región variable mostrada en los SEQ ID NO: 1 y 2), a la HCA
(\gamma4) 15H12/19D12 (secuencia de la región variable mostrada
en los SEQ ID NO: 3 y 4) o a la HCA (\gamma1) 15H12/19D12
(secuencia de la región variable mostrada en los SEQ ID NO: 3 y 4)
han sido depositados en la Colección de Cultivos Tipo Americana
(ATCC); 10801 University Boulevard; Manassas, Virginia
20110-2209 el 21 de Mayo de 2003. El nombre del
depósito y los números de acceso ATCC para los plásmidos se exponen
más abajo:
Promotor CMV-15H12/19D12 HCA
(\gamma4)-
Nombre del depósito: "15H12/19D12 HCA
(\gamma4)";
Núm. de Acceso ATCC:
PTA-5214;
Promotor CMV-15H12/19D12 HCA
(\gamma1)-
Nombre del depósito: "15H12/19D12 HCA
(\gamma4)";
Núm. de Acceso ATCC:
PTA-5216;
Promotor CMV-15H12/19D12 LCF
(\kappa)-
Nombre del depósito: "15H12/19D12 LCF
(\kappa)";
Núm. de Acceso ATCC:
PTA-5220.
Todas las restricciones al acceso a los
plásmidos depositados en la ATCC se retirarán tras la concesión de
una patente.
Cada uno de los plásmidos referidos antes
constituye parte de la presente invención. Adicionalmente, el ácido
nucleico localizado en cada casete de expresión, junto con la región
variable de la inmunoglobulina de allí, junto con su versión
procesada madura (esto es, que carece de la secuencia señal),
concretamente, el SEQ ID NO: 3, la HCA madura (nucleótidos
58-411 del SEQ ID NO: 3), el SEQ ID NO: 1 o la LCF
madura (nucleótidos 58-384 del SEQ ID NO: 1),
incluyendo opcionalmente una región constante de inmunoglobulina,
junto con cualquier polipéptido codificado por cualquiera de los
ácidos nucleicos anteriores, incluyendo cadenas maduras o no
procesadas, incluyendo opcionalmente una región constante de
inmunoglobulina, es una parte de la presente invención. Por otra
parte, cualquier anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del
mismo que comprenden uno de los polipéptidos codificados es parte
de la presente invención.
El alcance de la presente invención incluye las
regiones variables de los anticuerpos de la presente invención
(p. ej., cualquier región variable, madura o no procesada,
indicada en la Tabla 1) conectada a cualquier región constante de
inmunoglobulina. Si la región variable de la cadena ligera está
conectada a una región constante, preferiblemente ésta es una
cadena \kappa. Si la región variable de la cadena pesada está
conectada a una región constante, preferiblemente ésta es una
región constante \gamma1, \gamma2, \gamma3 o \gamma4, más
preferiblemente, \gamma1, \gamma2 o \gamma4 e incluso más
preferiblemente \gamma1 o
\gamma4.
\gamma4.
Las moléculas de anticuerpo
anti-IGFR1 de la invención reconocen preferiblemente
el IGFR1 humano, preferiblemente un fragmento soluble de IGFR1
(esto es, sIGFR1) tal como los aminoácidos 30-902 o
el SEQ ID NO: 11; no obstante, la presente invención incluye
moléculas de anticuerpo que reconocen IGFR1 de diferentes especies,
preferiblemente mamíferos (p. ej., ratón, rata, conejo,
oveja o perro).
La presente invención también incluye un
anticuerpo anti-IGFR1 (p. ej., LCF/HCA) o sus
fragmentos de unión al antígeno que forman complejo con IGFR1 o
cualquiera de sus fragmentos (p. ej., sIGFR1, tal como los
aminoácidos 30-902 del SEQ ID NO: 11) o con
cualquier célula que esté expresando IGFR1 o cualquiera de sus
porciones o fragmentos sobre la superficie de la célula (p.
ej., células HEK293 transformadas establemente con IGFR1
humano o MCF7 (p. ej., Línea Celular ATCC Núm.
HTB-22)). Tales complejos se pueden elaborar
poniendo en contacto el anticuerpo o fragmento de anticuerpo con
IGFR1 o el fragmento de IGFR1.
En una realización preferida, se generan
anticuerpos monoclonales completamente humanos contra IGFR1
utilizando ratones transgénicos que tienen partes del sistema
inmunitario humano en lugar del sistema de ratón. Estos ratones
transgénicos, que pueden ser referidos en la presente memoria como
ratones "HuMAb", contienen un minilocus del gen de la
Inmunoglobulina humana que codifica secuencias de inmunoglobulina de
la cadena pesada (\mu y \gamma) y ligera \kappa no cambiadas
de lugar humanas, junto con mutaciones dirigidas que inactivan los
loci \mu y \kappa endógenos (Lonberg, N., et al., (1994)
Nature 368(6474): 856-859). Por consiguiente,
los ratones muestran una reducción de la expresión de IgM o
\kappa de ratón, y en respuesta a la inmunización, los transgenes
de las cadenas pesada y ligera humanas introducidos experimentan
cambio de clase y mutación somática para generar anticuerpos
monoclonales IgGk humanos de alta afinidad (Lonberg, N., et
al., (1994), más arriba; revisado por Lonberg, N. (1994)
Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101;
Lonberg, N., et al., (1995) Intern. Rev. Immunol.
13:65-93, y Harding, F., et al., (1995) Ann.
N. Y Acad. Sci 764:536-546). La preparación de
ratones HuMab es conocida comúnmente en la técnica y es descrita,
por ejemplo, por Taylor, L., et al., (1992) Nucleic Acids
Research 20:6287-6295; Chen, J., et al.,
(1993) International Immunology 5: 647-656;
Tuaillon, et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA
90:3720-3724; Choi, et al., (1993) Nature
Genetics 4:117-123; Chen, J., et al., (1993)
EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon, et al., (1994)
J Immunol. 152:2912-2920; Lonberg, et al.,
(1994) Nature 368(6474): 856-859; Lonberg, N.
(1994) Handbook of Experimental Pharmacology
113:49-101; Taylor, L., et al., (1994)
International Immunology 6: 579-591; Lonberg, N.,
et al., (1995) Intern. Rev. Immunol. Vol. 13:
65-93: Harding, F., et al., (1995) Ann. N.Y
Acad. Sci 764:536-546; Fishwild, D., et al.,
(1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 y Harding,
et al., (1995) Annals NY Acad. Sci.
764:536-546. Véanse adicionalmente, las Patentes de
los Estados Unidos Núms. 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425;
5.789.650; 5.877.397; 5.661.016; 5.814.318; 5.874.299; 5.770.429 y
5.545.807; y las Publicaciones de Solicitudes de Patente
Internacionales Núms. WO 98/24884; WO 94/25585; WO 93/12227; WO
92/22645 y WO 92/03918.
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Para generar anticuerpos monoclonales,
completamente humanos para IGFR1, se pueden inmunizar ratones HuMab
con un polipéptido IGFR1 antigénico, preferiblemente los aminoácidos
30-902 del SEQ ID NO: 11, como describen Lonberg,
N., et al., (1994) Nature 368(6474):
856-859; Fishwild, D., et al., (1996) Nature
Biotechnology 14: 845-851 y el documento WO
98/24884. Preferiblemente, los ratones tendrán 6-16
semanas de edad tras la primera inmunización. Por ejemplo, se puede
utilizar una preparación purificada de IGFR1 o sIGFR1 para inmunizar
intraperitonealmente los ratones HuMab. Los ratones también se
pueden inmunizar con células HEK293 completas que están
transfectadas establemente con un gen IGFR1. Un
"polipéptido IGFR1 antigénico" puede hacer referencia a un
polipéptido IGFR1 o cualquiera de sus fragmentos, preferiblemente
los aminoácidos 30-902 del SEQ ID NO: 11, que logra
una respuesta inmunitaria anti-IGFR1,
preferiblemente en ratones HuMab.
En general, los ratones transgénicos HuMAb
responden bien cuando son inmunizados intraperitonealmente (IP)
inicialmente con antígeno en coadyuvante completo de Freund, seguido
de inmunizaciones IP en semanas alternas (normalmente, hasta un
total de 6) con antígeno en coadyuvante incompleto de Freund. Los
ratones pueden ser inmunizados, primero, con células que expresan
IGFR1 (p. ej., células HEK293 transfectadas establemente),
después con un fragmento soluble de IGFR1 (p. ej., los
aminoácidos 30-902 del SEQ ID NO: 11) y reciben
continuamente inmunizaciones alternantes con los dos antígenos. La
respuesta inmunitaria se puede controlar en el transcurso del
protocolo de inmunización con muestras de plasma que se obtienen
mediante sangrado retroorbital. Se puede escrutar el plasma en
busca de la presencia de anticuerpos anti-IGFR1, por
ejemplo mediante ELISA, y se pueden utilizar los ratones con un
título suficiente de inmunoglobulina para fusiones. Los ratones
pueden ser reforzados intravenosamente con antígeno 3 días antes
del sacrificio y la separación del bazo. Se espera que sea
necesario realizar 2-3 fusiones para cada antígeno.
Se pueden inmunizar varios ratones para cada antígeno. Por ejemplo,
se pueden inmunizar un total de doce ratones HuMAb de las cepas HC07
y HC012.
Las células de hibridoma que producen los
anticuerpos anti-IGFR1 completamente humanos,
monoclonales pueden ser producidas mediante métodos que son
comúnmente conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no
están limitados a, la técnica del hibridoma desarrollada
originalmente por Kohler, et al., (1975) (Nature
256:495-497), así como la técnica del trioma
(Hering, et al., (1988) Biomed. Biochim. Acta.
47:211-216 y Hagiwara, et al., (1993) Hum.
Antibod. Hybridomas 4:15), la técnica del hibridoma de las células B
humanas (Kozbor, et al., (1983) Immunology Today 4:72 y
Cote, et al., (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A
80:2026-2030), y la técnica del
EBV-hibridoma (Cole, et al., en Monoclonal
Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., págs.
77-96, 1985). Preferiblemente, se aíslan
esplenocitos de ratón y se fusionan con PEG a una línea celular de
mieloma de ratón basándose en protocolos convencionales. Los
hibridomas resultantes se pueden escrutar después en busca de la
producción de anticuerpos específicos de antígenos. Por ejemplo, se
pueden fusionar suspensiones de una sola célula de linfocitos
esplénicos de ratones inmunizados con un sexto del número de
células de mieloma de ratón no secretoras
P3X63-Ag8.653 (ATCC, CRL 1580) con PEG al 50%. Las
células se pueden cultivar en placa a aproximadamente 2 \times
10^{5} células/mL en una placa de microtitulación de fondo plano,
seguido de una incubación durante dos semanas en medio selectivo que
contiene Clone Serum fetal al 20%, medio acondicionado "653"
al 18%, origen al 5% (IGEN), L-glutamina 4 mM,
L-glutamina 1 mM, piruvato de sodio 1 mM, HEPES 5
mM, 2-mercaptoetanol 0,055 mM, 50 unidades/ml de
penicilina, 50 mg/ml de estreptomicina, 50 mg/ml de gentamicina y
1X HAT (Sigma; HAT se añade 24 horas después de la fusión). Después
de dos semanas, las células se pueden cultivar en un medio en el
que HAT es remplazado por HT. Los pocillos individuales se pueden
escrutar después mediante ELISA en busca de anticuerpos IgG
monoclonales anti-IGFR1 humano. Una vez que se
produce un crecimiento del hibridoma considerable, se puede observar
el medio normalmente después de 10-14 días. Los
hibridomas secretores de anticuerpos pueden ser cultivados en placa
de nuevo, escrutados otra vez, y si todavía son positivos para IgG
humana, los anticuerpos monoclonales anti-IGFR1 se
pueden subclonar al menos dos veces mediante dilución limitante.
Los subclones estables se pueden cultivar después in vitro
para generar pequeñas cantidades de anticuerpo en medio para el
cultivo de tejidos para su caracterización.
Los anticuerpos anti-IGFR1 y sus
fragmentos de unión al antígeno de la presente invención también
pueden ser producidos recombinantemente (p. ej., en un
sistema de expresión de E. coli/T7 como se ha comentado
antes). En esta realización, los ácidos nucleicos que codifican las
moléculas de anticuerpo de la invención (p. ej., V_{H} o
V_{L}) pueden ser insertados en un plásmido basado en pET y
expresados en el sistema de E. coli/T7. Existen varios
métodos por medio de los cuales producir anticuerpos recombinantes
que son conocidos en la técnica. Un ejemplo de un método para la
producción recombinante de anticuerpos se describe en la Patente de
los Estados Unidos Núm. 4.816.567. La transformación puede ser
mediante cualquier método conocido para introducir polinucleótidos
en una célula anfitriona. Los métodos para la introducción de
polinucleótidos heterólogos en células de mamífero son bien
conocidos en la técnica e incluyen transfección mediada por
dextrano, precipitación con fosfato de calcio, transfección mediada
por polibreno, fusión de protoplastos, electroporación,
encapsulación de polinucleótidos en liposomas, inyección biolística
y microinyección directa del ADN en los núcleos. Además, se pueden
introducir moléculas de ácido nucleico en células de mamífero por
medio de vectores virales. Los métodos de transformación de células
son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las Patentes
de los Estados Unidos Núms. 4.399.216; 4.912.040; 4.740.461 y
4.959.455.
Los anticuerpos anti-IGFR1
también pueden ser sintetizados mediante cualquiera de los métodos
mostrados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.331.415.
Las líneas celulares de mamífero disponibles
como anfitriones para la expresión son bien conocidas en la técnica
e incluyen muchas líneas celulares inmortalizadas asequibles de la
Colección de Cultivos Tipo Americana (ATCC). Estas incluyen, entre
otras, células de ovario de hámster Chino (CHO), NSO, células SP2,
células HeLa, células de riñón de cría de hámster (BHK), células de
riñón de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano
(p. ej., Hep G2), células A549, células 3T3, células
HEK-293 y otras numerosas líneas celulares. Las
células anfitrionas de mamífero incluyen células humanas, de ratón,
de rata, de perro, de mono, de cerdo, de cabra, bovinas, de caballo
y de hámster. Las líneas celulares de particular preferencia se
seleccionan determinando qué líneas celulares tienen niveles de
expresión elevados. Otras líneas celulares que se pueden utilizar
son líneas celulares de insecto, tales como las células Sf9,
células de anfibio, células bacterianas, células vegetales y
células fúngicas. Cuando los vectores de expresión recombinante que
codifican la cadena pesada o una de sus porciones de unión al
antígeno, la cadena ligera y/o una de sus porciones de unión al
antígeno son introducidos en células anfitrionas de mamífero, los
anticuerpos son producidos cultivando las células anfitrionas
durante un período de tiempo suficiente para permitir la expresión
del anticuerpo en las células anfitrionas o, más preferiblemente,
la secreción del anticuerpo al medio de cultivo en el cual se
desarrollan las células anfitrionas.
Los anticuerpos pueden ser recuperados del medio
de cultivo utilizando métodos de purificación de proteínas
convencionales. Adicionalmente, la expresión de los anticuerpos de
la invención (u otros radicales de los mismos) a partir de las
líneas celulares de producción se puede intensificar utilizando
numerosas técnicas conocidas. Por ejemplo, el sistema de expresión
del gen de la glutamina sintetasa (el sistema GS) es un enfoque
común para intensificar la expresión en ciertas condiciones. El
sistema GS se comenta en su totalidad o en parte en las Patentes
Europeas Núms. 0 216 846, 0 256 055, y 0 323 997 y en la Solicitud
de Patente Europea Núm. 89303964.4.
Es probable que los anticuerpos expresados por
las diferentes líneas celulares o en animales transgénicos tengan
glicosilaciones diferentes entre sí. No obstante, todos los
anticuerpos codificados por las moléculas de ácido nucleico
proporcionadas en la presente memoria, o que comprenden las
secuencias de aminoácidos proporcionadas en la presente memoria son
parte de la presente invención, con independencia de la
glicosilación de los anticuerpos.
El término "anticuerpo monoclonal", según
se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anticuerpo
obtenido de una población de anticuerpos esencialmente homogéneos,
esto es, los anticuerpos individuales que comprenden la población
son idénticos excepto por posibles mutaciones de origen natural que
pueden estar presentes en cantidades minoritarias. Los anticuerpos
monoclonales son muy específicos, estando dirigidos contra un único
sitio antigénico. Los anticuerpos monoclonales son ventajosos ya que
pueden ser sintetizados por un cultivo de hibridoma, esencialmente
no contaminado por otras inmunoglobulinas. El modificador
"monoclonal" indica el carácter del anticuerpo al estar entre
una población esencialmente homogénea de anticuerpos, y no se
considera que requiera la producción del anticuerpo mediante ningún
método particular. Como se ha mencionado antes, los anticuerpos
monoclonales que se van a utilizar de acuerdo con la presente
invención pueden ser elaborados mediante el método del hibridoma
descrito por primera vez por Kohler, et al., (1975) Nature
256: 495.
Un anticuerpo policlonal es un anticuerpo que ha
sido producido entre o en presencia de uno o más anticuerpos no
idénticos distintos. En general, los anticuerpos policlonales se
producen a partir de un linfocito B en presencia de otros varios
linfocitos B que producían anticuerpos no idénticos. Normalmente,
los anticuerpos policlonales se obtienen directamente de un animal
inmunizado.
Un anticuerpo biespecífico o bifuncional es un
anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares de cadenas
pesada/ligera diferentes y dos sitios de unión diferentes. Los
anticuerpos biespecíficos pueden ser producidos por una variedad de
métodos incluyendo la fusión de hibridomas o la conexión de
fragmentos Fab'. Véanse, p. ej., Songsivilai, et al.,
(1990) Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321, Kostelny,
et al., (1992) J Immunol. 148:1547-1553.
Además, los anticuerpos biespecíficos pueden ser formados como
anticuerpos "bivalentes" (Holliger, et al., (1993) PNAS
USA 90:6444-6448) o como "Janusinas"
(Traunecker, et al., (1991) EMBO J.
10:3655-3659 y Traunecker, et al., (1992)
Int. J. Cancer Supl. 7:51-52).
El término "anticuerpo completamente
humano" hace referencia a un anticuerpo que comprende solamente
secuencias de proteína de inmunoglobulina humana. Un anticuerpo
completamente humano puede contener cadenas carbohidratadas murinas
si es producido en un ratón, en una célula de ratón o en un
hibridoma derivado de una célula de ratón. De un modo similar,
"anticuerpo de ratón" hace referencia a un anticuerpo que
comprende solamente secuencias de inmunoglobulina de ratón.
La presente invención incluye "anticuerpos
quiméricos" - un anticuerpo que comprende una región variable de
la presente invención fusionada o quimerizada con una región de
anticuerpo (p. ej., región constante) de otra especie, no
humana (p. ej., ratón, caballo, conejo, perro, vaca, pollo).
Estos anticuerpos se pueden utilizar para modular la expresión o la
actividad de IGFR1 en las especies no humanas.
Los fragmentos de anticuerpo "Fv de cadena
sencilla" o "sFv" tienen los dominios V_{H} y V_{L} de
un anticuerpo, donde estos dominios están presentes en una única
cadena de polipéptido. Generalmente, el polipéptido sFv comprende
adicionalmente un conector polipeptídico entre los dominios V_{H}
y V_{L} que permite que sFv forme la estructura deseada para la
unión al antígeno. Las técnicas descritas para la producción de
anticuerpos de cadena sencilla (Patentes de los Estados Unidos
Núms. 5.476.786; 5.132.405 y 4.946.778) pueden ser adaptadas para
producir anticuerpos de cadena sencilla específicos
anti-IGFR1. Para una revisión de sFv véase Pluckthun
en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg
and Moore eds. Springer-Verlag, N.Y., págs.
269-315 (1994).
Los "fragmentos Fv estabilizados con
disulfuro" y "dsFv" hacen referencia a moléculas de
anticuerpo que comprenden una cadena pesada variable (V_{H}) y
una cadena ligera variable (V_{L}) que están conectadas por un
puente disulfuro.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los fragmentos de anticuerpo dentro del alcance
de la presente invención también incluyen fragmentos
F(ab)_{2} que pueden ser producidos mediante
escisión enzimática de una IgG, por ejemplo, con pepsina. Los
fragmentos Fab pueden ser producidos, por ejemplo, mediante
reducción de F(ab)_{2} con ditiotreitol o
mercaptoetilamina. Un fragmento Fab es una cadena
V_{L}-C_{L} adjuntada a una cadena
V_{H}-C_{H1} por medio de un puente disulfuro.
Un fragmento F(ab)_{2} son dos fragmentos Fab que, a
su vez, están adjuntados por dos puentes disulfuro. La porción Fab
de una molécula F(ab)_{2} incluye una porción de la
región F_{c} entre la cual están localizados los puentes
disulfuro.
Un fragmento F_{v} es una región V_{L} o
V_{H}.
Dependiendo de las secuencias de aminoácidos del
dominio constante de sus cadenas pesadas, las inmunoglobulinas
pueden ser asignadas a clases diferentes. Existen al menos cinco
clases de inmunoglobulinas principales: IgA, IgD, IgE, IgG y IgM, y
varias de estas pueden ser divididas adicionalmente en subclases
(isotipos), p. ej. IgG-1,
IgG-2, IgG-3 e
IgG-4; IgA-1 e
IgA-2.
Las moléculas de anticuerpo
anti-IGFR1 de la invención también pueden estar
conjugadas con un radical químico. El radical químico puede ser,
entre otros, un polímero, un radionúclico o un factor
citotóxico. Preferiblemente el radical químico es un polímero que
incrementa la vida media de la molécula de anticuerpo en el
organismo de un sujeto. Los polímeros adecuados incluyen, pero no
están limitados a, polietilenglicol (PEG) (p. ej., PEG con
un peso molecular de 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa o
40 kDa), dextrano y monometoxipolietilenglicol (mPEG). Lee, et
al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)
describen anticuerpos de cadena sencilla conjugados con PEG. Wen,
et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553)
describen la conjugación de anticuerpos con PEG que está anclado a
un quelador radiometálico (ácido dietilentriaminopentaacético
(DTPA)).
Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la
invención también pueden ser conjugados con marcas tales como
Tc^{99}, Y^{90}, In^{111}, P^{32}, C^{14}, I^{125},
H^{3}, I^{131}, C^{11}, O^{15}, N^{13}, F^{18},
S^{35}, Cr^{51}, To^{57}, Ra^{226}, Co^{60}, Fe^{59},
Se^{57}, Eu^{152}, Cu^{67}, Ci^{217}, At^{211},
Pb^{212}, Sc^{47}, Pd^{109}, Th^{234}, y K^{40},
Gd^{157}, Mn^{55}, Tr^{52} y Fe^{56}.
Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la
invención también pueden ser conjugados con marcas fluorescentes o
quimioluminescentes, incluyendo fluoróforos tales como quelatos de
tierras raras, fluoresceína y sus derivados, rodamina y sus
derivados, isotiocianato, ficoeritrina, ficocianina, aloficocianina,
o-ftaladehído, fluorescamina, Eu^{152}, dansilo,
umbeliferona, luciferina, marca luminal, marca isoluminal, una marca
de éster de acridinio aromático, una marca de imidazol, una marca
de sal de acridinio, una marca de éster oxalato, una marca de
aequorina, 2,3-dihidroftalazinodionas,
biotina/avidina, marcas de espín y radicales libres estables.
Las moléculas de anticuerpo también se pueden
conjugar con un factor citotóxico tal como la toxina de la difteria,
la cadena A de la exotoxina de Pseudomonas aeruginosa, la
cadena A de la ricina, la cadena A de la abrina, la cadena A de la
modecina, la alfa-sarcina, las proteínas y
compuestos de Aleurites fordii (p. ej., ácidos
grasos), las proteínas de diantina, proteínas de Phytoiacca
americana PAPI, PAPII, y PAP-S, el inhibidor de
Momordica charantia, la curcina, la crotina, el inhibidor de
Saponaria officinalis, la mitogelina, la restrictocina, la
fenomicina, y la enomicina.
Se puede emplear cualquier método conocido en la
técnica para conjugar las moléculas de anticuerpo de la invención
con los diferentes radicales, incluyendo aquellos métodos descritos
por Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et
al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al., (1981) J.
Immunol. Meth. 40:219; y Nygren, J., (1982) Histochem. and
Cytochem. 30:407. Los métodos para conjugar anticuerpos son
convencionales y muy bien conocidos en la técnica.
La presente invención incluye combinaciones y
métodos que comprenden una o más composiciones de unión, tales como
un anticuerpo anti-IGFR1 o uno de sus fragmentos de
unión al antígeno asociado con uno o más agentes
quimioterapéuticos. Un agente quimioterapéutico proporciona un
efecto terapéutico que es útil en el tratamiento de cualquier
afección médica que esté siendo tratada mediante la administración
de una composición de unión de la invención (p. ej.,
LCF/HCA). Por ejemplo, si se administra una composición de unión
para tratar un cáncer en un sujeto (p. ej., un ser humano),
el agente o los agentes quimioterapéuticos proporcionan un efecto
terapéutico anti-canceroso adicional o algún otro
efecto terapéutico que mejore el resultado del tratamiento del
sujeto. El componente agente quimioterapéutico de una combinación de
la invención puede funcionar mediante cualquier mecanismo (esto es,
mediante el mismo mecanismo mediante el cual actúa la composición de
unión o mediante un mecanismo diferente). Los agentes
quimioterapéuticos de las combinaciones y métodos de la presente
invención incluyen, pero bajo ningún concepto están limitados a,
inhibidores de la transducción de la señal, inhibidores del ciclo
celular, moduladores del sistema IGF/IGFR1 (p. ej.,
inhibidores o activadores), inhibidores de la proteína farnesil
transferasa (FPT), inhibidores del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de HER2, inhibidores del
receptor del factor de crecimiento epidérmico vascular (VEGF),
inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP),
inhibidores de MEK, inhibidores de AKT, inhibidores de mTOR,
inhibidores de la quinasa pI3, inhibidores de Raf, inhibidores de la
quinasa dependiente de ciclina (CDK), estabilizadores de
microtúbulos, inhibidores de microtúbulos, SERM/Antiestrógenos,
inhibidores de aromatasa, antraciclinas, inhibidores de proteosoma
y agentes que inhiben la producción de factor de crecimiento de
tipo insulínico (IGF) e inhibidores anti-sentido de
IGFR1, IGF-1 o
IGF2.
IGF2.
Los inhibidores de FPT incluyendo los compuestos
de amidas tricíclicas como los descritos en la Patente de los
Estados Unidos Núm. 5.719.148 o en la Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.874.442 se pueden combinar con un anticuerpo
anti-IGFR. Por ejemplo, se puede incluir cualquier
compuesto representado por la siguiente fórmula I, de más abajo, en
las combinaciones de la invención:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
- uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} donde R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H donde n es de 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
- cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente entre CR^{1} o CR^{2};
- cada R^{1} y cada R^{2} se seleccionan independientemente entre H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (p. ej., -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (p. ej., -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)tR^{11} (donde t es 0, 1 o 2, p. ej., -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2} CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11},
- -SR^{11}C(O)OR^{11} (p. ej., -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} donde cada R^{75} se selecciona independientemente entre H y -C(O)OR^{11} (p. ej., -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido (p. ej., tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo sustituido opcionalmente con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
- R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado fusionado al anillo de benceno (anillo III);
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, estando sustituido dicho alquilo o arilo opcionalmente con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR^{11},-NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se puede tomar combinado con R^{40} como se define más abajo para representar -(CH_{2})_{r}- donde r es de 1 a 4 que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
- R^{10} representa H, alquilo, arilo, o aralquilo (p. ej., bencilo);
- R^{11} representa alquilo o arilo;
- X representa N, CH o C, cuyo C puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea discontinua) al átomo de carbono 11;
- la línea discontinua entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, de manera que cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11},
- -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan cada uno independientemente H_{2},
- -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- donde p es 2, 3 o 4;
- R representa R^{40}, R^{42}, R^{44}, o R^{54}, como se define más abajo;
- R^{40} representa H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o -D donde -D representa
- donde R^{3} y R^{4} se definen como antes y W es O, S o NR^{10} donde R^{10} se define como antes; estando dichos grupos R^{40} cicloalquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre halo, -CON(R^{10})_{2}, arilo, -CO_{2}R^{10}, -OR^{12}, -SR^{12}, -N(R^{10})_{2}, -N(R^{10})CO_{2}R^{11}, -COR^{12}, -NO_{2} o D, donde -D, R^{10} y R^{11} se definen como antes y R^{12} representa R^{10}, -(CH_{2})_{m}OR^{10} o -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{10} donde R^{10} se define como antes, m es de 1 a 4 y q es de 0 a 4; no conteniendo dichos grupos alquenilo y alquinilo R^{40} -OH, -SH o -N(R^{10})_{2} en un carbono que contiene un doble o triple enlace respectivamente; o
- R^{40} representa fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SCH_{3}, o -NHSO_{2}CF_{3}, preferiblemente, dicho grupo se localiza en posición para (p-) del anillo de fenilo; o
- R^{40} representa un grupo seleccionado entre
- R^{42} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R^{20}, R^{21} y R^{46} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
- (1)
- H;
- (2)
- -(CH_{2})qSC(O)CH_{3} donde q es de 1 a 3 (p. ej., -CH_{2}SC(O)CH_{3});
- (3)
- -(CH_{2})qOSO_{2}CH_{3} donde q es de 1 a 3 (p. ej., -CH_{2}OSO_{2}CH_{3});
- (4)
- -OH;
- (5)
- -CS(CH_{2})_{w}(fenilo sustituido) donde w es de 1 a 3 y los sustituyentes de dicho grupo fenilo sustituido son los mismos sustituyentes descritos antes para dicho fenilo sustituido (p. ej., -C-S-CH_{2}-4-metoxifenilo);
- (6)
- -NH_{2};
- (7)
- -NHCBZ (donde CBZ representa carbonilbenciloxi- esto es, CBZ representa -C(O)OCH_{2}C_{6}H_{5});
- (8)
- -NHC(O)OR^{22} donde R^{22} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p. ej., R^{22} es t-butilo formando de este modo -NHBOC donde BOC representa t-butiloxicarbonilo- esto es, BOC representa -C(O)OC(CH_{3})_{3}), o R^{22} representa fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alquilo (p. ej., 4-metilfenilo);
- (9)
- alquilo (p. ej., etilo);
- (10)
- -(CH_{2})_{k}fenilo donde k es de 1 a 6, normalmente de 1 a 4 y preferiblemente 1 (p. ej., bencilo);
- (11)
- fenilo;
- (12)
- fenilo sustituido (esto es, fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente uno) donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: halo (p. ej., Br, CI, o I, siendo preferido Br); NO_{2}; -OH; -OCH_{3}; -NH_{2}; -NHR^{22};
- \quad
- -N(R^{22})_{2}; alquilo (p. ej., alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono prefiriéndose metilo);
- \quad
- -O(CH_{2})_{t}fenilo (donde t es de 1 a 3 prefiriéndose 1); y -O(CH_{2})_{t}fenilo sustituido (donde t es de 1 a 3 prefiriéndose 1); los ejemplos de los fenilos sustituidos incluyen, pero no están limitados a, p-bromofenilo, m-nitrofenilo, o-nitrofenilo, m-hidroxi-fenilo, o-hidroxifenilo, metoxifenilo, p-metilfenilo, m-metil-fenilo, y -OCH_{2}C_{6}H_{5};
- (13)
- naftilo;
- (14)
- naftilo sustituido, donde los sustituyentes se definen como el fenilo sustituido anterior;
- (15)
- hidrocarburos policíclicos unidos por puente que tienen de 5 a 10 átomos de carbono (p. ej., adamantilo y norbornilo);
- (16)
- cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono (p. ej., ciclopentilo, y ciclohexilo);
- (17)
- heteroarilo (p. ej., piridilo, y N-óxido de piridilo);
- (18)
- hidroxialquilo (p. ej., -(CH_{2})_{v}OH donde v es de 1 a 3, tal como, por ejemplo, -CH_{2}OH);
- (19)
- piridilo sustituido o N-óxido de piridilo sustituido donde los sustituyentes se seleccionan entre metilpiridilo, morfolinilo, imidazolilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), -S(O)_{t}R^{11}, o cualquiera de los sustituyentes proporcionados antes para dicho fenilo sustituido, y dichos sustituyentes están unidos a un carbono anular por sustitución del hidrógeno unido a dicho carbono;
- (23)
- -NHC(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo o -NH(O)-(CH_{2})_{k}-fenilo sustituido, donde dicha k se define como antes (esto es, 1-6, normalmente 1-4 y preferiblemente 1);
- (24)
- Anillo V de piperidina:
- \quad
- donde R^{50} representa H, alquilo (p. ej., metilo), alquilcarbonilo (p. ej., CH_{3}C(O)-), alquiloxicarbonilo (p. ej., -C(O)O-t-C_{4}H_{9}, -C(O)OC_{2}H_{5}, y -C(O)OCH_{3}), haloalquilo (p. ej., trifluorometilo), o -C(O)NH(R^{10}) donde R^{10} es H o alquilo; el Anillo V incluye
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- los ejemplos del Anillo V incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (25)
- -NHC(O)CH_{2}C_{6}H_{5} o -NHC(O)CH_{2}-sustituido-C_{6}H_{5}, por ejemplo -NHC(O)CH_{2}-p-hidroxifenilo, -NHC(O)CH_{2}-m-hidroxifenilo, y -NHC(O)CH_{2}-o-hidroxifenilo;
- (26)
- -NHC(O)OC_{6}H_{5};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (30)
- -OC(O)-heteroarilo, por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (31)
- -O-alquilo (p. ej., -OCH_{3});
- (32)
- -CF_{3};
- (33)
- -CN;
- (34)
- un grupo heterocicloalquilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
- (35)
- un grupo piperidinilo de fórmula
- \quad
- donde R^{85} es H, alquilo, o alquilo sustituido con -OH o -SCH_{3}; o
- \quad
- R^{20} y R^{21} tomados juntos forman un grupo =O y el resto de R^{46} se define como antes; o
- \quad
- Dos de R^{20}, R^{21} y R^{46} tomados juntos forman un Anillo V de piperidina
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
- \quad
- donde R^{50} representa H, alquilo (p. ej., metilo), alquilcarbonilo (p. ej., CH_{3}C(O)-), alquiloxicarbonilo (p. ej., -C(O)O-t-C_{4}H_{9}, -C(O)OC_{2}H_{5}, y -C(O)OCH_{3}), haloalquilo (p. ej., trifluorometilo), o -C(O)NH(R^{10}) donde R^{10} es H o alquilo; el Anillo V incluye
- \quad
- los ejemplos del Anillo V incluyen:
- \quad
- con la condición de que R^{46}, R^{20}, y R^{21} se seleccionan de manera que el átomo de carbono al cual están unidos no contenga más de un heteroátomo (esto es, R^{46}, R^{20}, y R^{21} se seleccionan de manera que el átomo de carbono al cual están unidos contenga 0 o 1 heteroátomos);
- \quad
- R^{44} representa
- \quad
- donde R^{25} representa heteroarilo (p. ej., piridilo o N-óxido de piridilo), N-metilpiperidinilo o arilo (p. ej., fenilo y fenilo sustituido); y R^{48} representa H o alquilo (p. ej., metilo);
- \quad
- R^{54} representa un grupo N-óxido heterocíclico de fórmula (i), (ii), (iii) o (iv):
- \quad
- donde R^{56}, R^{58}, y R^{60} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -C(O)R^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{e}R^{11} (donde e es 1 o 2), N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -OCOR^{10}, alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo, cuyo alquilo puede estar sustituido con -OR^{10}, -SR^{10} o -N(R^{10})_{2}
- \quad
- y cuyo alquenilo puede estar sustituido con OR^{11} o SR^{11}; o
- \quad
- R^{54} representa un grupo N-óxido heterocíclico de fórmula (ia), (iia), (iiia) o (iva):
- \quad
- donde Y representa N^{+}-O- y E representa N; o
- \quad
- R^{54} representa un grupo alquilo sustituido con uno de dichos grupos N-óxido heterocíclicos (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) o (iva);
- \quad
- Z representa O o S de manera que R se puede tomar combinado con R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} como se ha definido antes, o R representa R^{40}, R^{42}, R^{44} o R^{54}.
- \quad
- Los ejemplos de R^{20}, R^{21}, y R^{46} para las fórmulas anteriores incluyen:
- \quad
- Los ejemplos de los grupos R^{25} incluyen:
- \quad
- donde Y representa N o NO, R^{28} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, NO_{2}, amino (-NH_{2}), -NHR^{30}, y -N(R^{30})_{2} donde R^{30} representa alquilo C_{1} a C_{6}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización, la siguiente amida
tricíclica está incluida en un anticuerpo
anti-IGFR:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(lonafarnib; Sarasar®;
Schering-Plough; Kenilworth, NJ). En otra
realización, uno de los siguientes inhibidores de FPT está incluido
en un anticuerpo
anti-IGFR:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los inhibidores de FPT, que se pueden incluir en
un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
BMS-214662 (Hunt et al.,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
J. Med. Chem.
43(20):3587-95 (2000); Dancey et al.,
Curr. Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002);
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina))
y R155777 (tipifarnib; Garner et al., Drug Metab. Dispos.
30(7):823-30 (2002); Dancey et al.,
Curr. Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002);
(B)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona];
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializado como Zamestra®;
Johnson & Johnson; New Brunswick,
NJ).
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores que suscitan antagonismo sobre
la acción del Receptor de EGF o HER2, que se pueden incluir en un
anticuerpo anti-IGFR, incluyen trastuzumab
(comercializado como Herceptin®; Genentech, Inc.; S. San Francisco,
CA); CP-724714
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TAK-165
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
HKI-272
gefitinib (Baselga et al.,
Drugs 60 Supl 1:33-40 (2000);
ZD-1893;
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina;
comercializada como Iressa®; AstraZeneca; Wilmington,
DE;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
OSI-774
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
erlotinib, Hidalgo et al.,
J. Clin. Oncol. 19(13): 3267-3279 (2001)),
Lapatanib
(
GW2016; Rusnak et al., Molecular Cancer
Therapeutics 1:85-94 (2001);
N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina;
Solicitud PCT Núm. WO99/35146), Canertinib
(CI-1033;
Erlichman et al., Cancer Res.
61(2):739-48 (2001); Smaill et al., J.
Med. Chem. 43(7):1380-97 (2000)), anticuerpo
ABX-EGF (Abgenix, Inc.; Freemont, CA; Yang et
al., Cancer Res. 59(6):1236-43 (1999);
Yang et al., Crit Rev Oncol Hematol.
38(1):17-23 (2001)), erbitux (Patente de los
Estados Unidos Núm. 6.217.866; IMC-C225, cetuximab;
Imclone; Nueva York, NY), EKB-569 (
Wissner et al., J. Med. Chem.
46(1): 49-63 (2003)), PKI-166
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
CGP-75166),
GW-572016, cualquier anticuerpo
anti-EGFR y cualquier anticuerpo
anti-HER2.
Otras numerosas moléculas pequeñas que se han
descrito por ser útiles para inhibir el EGFR pueden ser combinadas
con un anticuerpo anti-IGFR. Por ejemplo, la Patente
de los Estados Unidos Núm. 5.656.655, describe compuestos
heteroarílicos sustituidos con estirilo que inhiben EGFR. La Patente
de los Estados Unidos 5.646.153 describe compuestos carbocíclicos y
heterocíclicos arílicos o heteroarílicos bis mono y/o bicíciclos que
inhiben EGFR y/o PDGFR. La Patente de los Estados Unidos 5.679.683
describe compuestos de pirimidina tricíclicos que inhiben el EGFR.
La Patente de los Estados Unidos 5.616.582 describe derivados de
quinazolina que tienen actividad inhibidora de la tirosina quinasa
receptora. Fry et al., Science 265 1093-1095
(1994) describen un compuesto que tiene una estructura que inhibe
el EGFR (véase la Figura 1 de Fry et al.). La Patente de los
Estados Unidos 5.196.446, describe compuestos de
heteroariletenodiilo o heteroariletenodiilarilo que inhiben el EGFR.
Panek, et al., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 283, 1433-1444 (1997) describen un
compuesto identificado como PD166285 que inhibe las familias de
receptores EGFR, PDGFR, y FGFR. PD166285 es identificado como
6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino)-8-metil-8H-pirido(2,3-d)-pirimidin-7-ona.
Los inhibidores del receptor de VEGF, que pueden
ser combinados con un anticuerpo anti-IGFR,
incluyen
PTK787/ZK 222584 (Thomas et al., Semin Oncol. 30(3 Supl 6):32-8 (2003)) y el anticuerpo anti-VEGF humanizado Bevacizumab (comercializado con la marca Avastin®; Genentech, Inc.; South San Francisco, CA).
PTK787/ZK 222584 (Thomas et al., Semin Oncol. 30(3 Supl 6):32-8 (2003)) y el anticuerpo anti-VEGF humanizado Bevacizumab (comercializado con la marca Avastin®; Genentech, Inc.; South San Francisco, CA).
Los inhibidores de la quinasa MAP, que pueden
ser combinados con un anticuerpo anti-EGFR, incluyen
VX-745 (Haddad, Curr Opin. Investig. Drugs
2(8):1070-6 (2001)).
Los inhibidores de la quinasa quinasa MAP (MEK),
que pueden ser combinados con un anticuerpo
anti-IGFR, incluyen PD 184352
(Sebolt-Leopold, et al. Nature Med. 5:
810-816 (1999)).
Los inhibidores de mTOR, que pueden ser
combinados con un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
rapamicina y CCI-779 (Sehgal et al., Med.
Res. Rev., 14:1-22 (1994); Elit, Curr. Opin.
Investig. Drugs 3(8):1249-53 (2002)).
Los inhibidores de quinasa pI3, que pueden ser
combinados con un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646 (VIahos et
al., J. Biol. Chem. 269(7): 5241-5248
(1994)) y wortmanina.
Los inhibidores de Raf, que pueden ser
combinados con un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
BAY-43-9006, (Wilhelm et
al., Curr. Pharm. Des. 8:2255-2257 (2002)),
ZM336372, L-779,450 o cualquier otro inhibidor de
Raf descrito por Lowinger et al., Curr. Pharm Des.
8:2269-2278 (2002).
Los inhibidores de quinasa dependiente de
ciclina, que pueden ser combinados con un anticuerpo
anti-IGFR, incluyen flavopiridol
(L86-8275/HMR 1275; Senderowicz, Oncogene
19(56): 6600-6606 (2000)) y
UCN-01 (7-hidroxi estaurosporina;
Senderowicz, Oncogene 19(56): 6600-6606
(2000)).
Los inhibidores de IGF/IGFR, que pueden ser
combinados con un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
péptidos inhibidores de IGF (Solicitud de Patente Publicada de los
Estados Unidos Núm. 20030092631 A1; Solicitudes de Publicación PCR
Núms. WO 03/27246 A2; WO 02/72780), derivados de
4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
tales como los descritos en la Publicación de la Solicitud PCT Núm.
WO 02/92599) p. ej.,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
gliconas flavonoides tales como
quercetina (Publicación de la Solicitud PCT Núm. WO 03/39538) y
anticuerpos anti-IGFR1 distintos de los de la
presente
invención.
Otros anticuerpos anti-IGFR1,
que pueden ser combinados con un anticuerpo
anti-IGFR de la invención, son descritos, por
ejemplo, por Burtrum et. al Cancer Research
63:8912-8921(2003); en las Solicitudes de
Patente Francesas FR2834990, FR2834991 y FR2834900 y en las
Publicaciones de las Solicitudes PCT Núms. WO 03/59951; WO 04/71529;
WO 03/106621; WO 04/83248; WO 04/87756 y WO 02/53596.
Los agentes que inhiben la producción de IGF,
que pueden ser combinados con un anticuerpo
anti-IGFR, incluyen octreotida
(L-Cisteinamida,
D-fenilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil]-,
(2,7)-disulfuro cíclico; [R R*,R*)];
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Katz et al., Clin Pharm.
8(4):255-73 (1989); comercializado como
Sandostatin LAR® Depot; Novartis Pharm. Corp; E. Hanover, NJ).
Los inhibidores de proteosoma, que pueden ser
combinados con un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
bortezomib (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
[(1R)-3-metil-1-[[(2S)-1-oxo-3-fenil-2-(pirazinil-carbonil)amino]propil]amino]butil]borónico;
comercializado como Velcade®; Millennium Pharm., Inc.; Cambridge,
MA).
\newpage
Los estabilizadores de microtúbulos y
despolimerizadores/inhibidores de microtúbulos, que pueden ser
combinados con un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
paclitaxel (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializado como Taxol®;
Bristol-Myers Squibb; Nueva York, NY) y docetaxel
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializado como Taxotere®;
Aventis Pharm, Inc.; Bridgewater, NJ); vincristina
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
vinblastina
(
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
epotilon B y
BMS-247550
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Epotilon B;
X=O
BMS-247550;
X=NH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Lee et al., Clin. Cancer Res.
7(5):1429-37 (2001)), podofiloxinas y sus
derivados incluyendo Etoposido (VP-16;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y BMS-310705
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Temozolomida (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializada por Schering Corp.;
Kenilworth, NJ como Temodar®) pueden ser combinados con un
anticuerpo anti-IGFR de la
invención.
\newpage
Las antraciclinas que se pueden combinar con un
anticuerpo anti-IGFR incluyen doxorrubicina (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializada como Doxil®; Ortho
Biotech Products L.P.; Raritan, NJ); daunorrubicina
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializada como Cerubidina®;
Ben Venue Laboratories, Inc.; Bedford, OH) y epirrubicina
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializada como Eilence®;
Pharmacia & Upjohn Co; Kalamazoo,
MI).
\vskip1.000000\baselineskip
Los anti-estrógenos y los
moduladores de receptores de estrógenos selectivos (SERM), que
pueden ser combinados con los anticuerpos anti-IGFR
de la invención incluyen droloxifeno
(3-hidroxitamoxifeno),
4-hidroxitamoxifeno (
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
tamoxifeno
(
comercializado como Nolvadex®;
Astra Zeneca; Wilmington, DE); pipendoxifeno
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ERA-923; Greenberger et
al., Clin. Cancer Res. 7(10):3166-77
(2001)); arzoxifeno (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
LY353381; Sato et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 287(1):1-7 (1998)); raloxifeno (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializado como Evista®; Eli
Lilly & Co.; Indianapolis, IN); fulvestrant
(HO
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
ICI-182780; comercializado como
Faslodex; Astra Zeneca; Wilmington, DE); acolbifeno
(EM-652;
toremifina
(
); Iasofoxifeno
(CP-336.156;
Ke et al., Endocrinology
139(4):2068-76 (1998)); idoxifeno
(pirrolidino-4-yodotamoxifeno;
Nuttall et al., Endocrinology
139(12):5224-34 (1998));
TSE-424 (
Bazedoxifeno; WAY-140424);
HMR-3339 y ZK-186619.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de aromatasa, que pueden ser
incluidos con un anticuerpo anti-IGFR, incluyen
anastrazol (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dukes et al., J. Steroid. Biochem. Mol.
Biol. 58(4):439-45 (1996)), letrozol (
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializado como Femara®;
Novartis Pharmaceuticals Corp.; E. Hanover, NJ) y exemestano
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializado como Aromasin®;
Pharmacia Corp.; Kalamazoo, MI). Oxaliplatino
(
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comercializado como Eloxatin® por
Sanofi-Synthelabo Inc.; Nueva York, NY) también
puede ser combinado con un anticuerpo anti-IGFR de
la
invención.
\newpage
Un anticuerpo anti-IGFR también
puede ser combinado con gemcitabina HCl (
) con ácido retinoico o con
cualquier inhibidor de IGFR mostrado en cualquiera de Mitsiades
et al., Cancer Cell 5:221-230 (2004);
García-Echeverria et. al., Cancer Cell
5:231-239,2004; documento WO 2004/030627 o documento
WO
2004/030625.
Los inhibidores de topoisomerasa que se pueden
combinar con un anticuerpo anti-IGFR incluyen
camptotecina (
Stork et al., J. Am. Chem. Soc.
93(16): 4074-4075 (1971); Beisler et
al., J. Med. Chem. 14(11): 1116-1117
(1962)), topotecan (
comercializado como Hycamtin®;
GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC; Rowinski et al.,
J. Clin. Oncol. 10(4): 647-656 (1992)),
etoposido
e irinotecan (comercializado como
Camptosar®; Pharmacia & Upjohn Co.; Kalamazoo,
MI).
Se pueden producir oligonucleótidos antisentido
que son complementarios al ARNm del gen de EGFR1,
IGF-1 o IGF-2 y se pueden utilizar
para inhibir la transcripción o la traducción de los genes. La
producción de oligonucleótidos antisentido eficaces para usos
terapéuticos es bien conocida en la técnica. Los oligonucleótidos
antisentido a menudo son producidos utilizando nucleótidos
derivatizados o modificados con el fin de incrementar su vida media
o su biodisponibilidad. La secuencia primaria del gen de IGFR1,
IGF-1 o IGF-2 también se puede
utilizar para diseñar ribozimas. La mayoría de las ribozimas
sintéticas son generalmente ribozimas en cabeza de martillo, de
Tetrahymena y en horquilla. Los métodos de diseño y utilización de
las ribozimas para escindir especies específicas de ARN son bien
conocidos en la técnica.
Las estructuras químicas y otra información útil
referente a muchos de los agentes anteriores se puede encontrar en
Physicians' Desk Reference, 57^{a} ed., 2003; Thompson PDR;
Montvale, NJ.
La clasificación de un agente concreto en una
clase concreta (p. ej., inhibidor de FPT o estabilizador de
microtúbulos) se realiza solamente con fines descriptivos y no se
pretende que limite la invención en modo alguno.
El alcance de la presente invención incluye
composiciones y métodos que comprenden un anticuerpo
anti-IGFR junto con uno o más de los agentes
quimioterapéuticos anteriores o cualquier sal, hidrato, isómero,
formulación, solvato o profármaco de los mismos.
Una combinación, o cualquiera de sus
componentes, de la invención pueden ser incorporados a una
composición farmacéutica, junto con un portador farmacéuticamente
aceptable, adecuado para la administración a un sujeto in
vivo. El alcance de la presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que pueden ser administradas a un sujeto mediante
cualquier ruta, tal como una ruta no parenteral (p. ej.,
oral, ocular, tópica o pulmonar (inhalación)) o parenteral (p.
ej., inyección intratumoral, inyección intravenosa, inyección
intraarterial, inyección subcutánea o inyección intramuscular). En
una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden un anticuerpo que comprende 15H12/19D12 LCF y 15H12/19D12
HCA asociados con uno o más agentes quimioterapéuticos y un
portador farmacéuticamente aceptable.
Como se ha establecido antes, las combinaciones
de la invención incluyen el componente de la composición de unión y
el componente agente quimioterapéutico "asociados" entre sí. El
término "asociados" indica que los componentes de las
combinaciones de la invención pueden ser formulados en una única
composición para la liberación simultánea o formulados por separado
en dos o más composiciones (p. ej., un kit). Por ejemplo, el
alcance de la presente invención incluye combinaciones que
comprenden un anticuerpo anti-IGFR1 formulado para
su administración parenteral (p. ej., intravenosa) a un
sujeto y un agente quimioterapéutico formulado para la liberación
oral (p. ej., píldora, comprimido, cápsula).
Alternativamente, ambos componentes de la combinación pueden ser
formulados, por separado o juntos, para la liberación parenteral o
la liberación no parenteral (p. ej., oral).
Para una información general concerniente a las
formulaciones, véanse, p. ej., Gilman, et al., (eds.)
(1990), The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8^{a} Ed.,
Pergamon Press; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18^{a} Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton,
Pennsylvania.; Avis, et al., (eds.) (1993) Pharmaceutical
Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, Nueva York; Lieberman,
et al., (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets
Dekker, Nueva York; y Lieberman, et al., (eds.) (1990),
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, Nueva York,
Kenneth A. Walters (ed.) (2002) Dermatological and Transdermal
Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol 119,
Marcel Dekker.
Los portadores farmacéuticamente aceptables son
convencionales y muy bien conocidos en la técnica. Los ejemplos
incluyen portadores acuosos y no acuosos, estabilizadores,
antioxidantes, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos,
agentes antimicrobianos, tampones, proteínas del suero, agentes
isotónicos y retardantes de la absorción, y similares que son
fisiológicamente compatibles. Preferiblemente, el portador es
adecuado para su inyección en el organismo de un sujeto.
Los ejemplos de los portadores acuosos y no
acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones
farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles
(tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y
similares), y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales, tales como
aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato
de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por
medio del uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina,
por medio del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el
caso de las dispersiones, y por medio del uso de tensioactivos.
Se pueden incluir estabilizadores, tales como
dihidrato de \alpha,\alpha-trehalosa para
estabilizar las moléculas de anticuerpo de la invención frente a
los efectos degradantes de la desecación o la liofilización.
Los ejemplos de los antioxidantes
farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en
agua tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína,
bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y
similares; y antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato
de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado
(BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol,
y similares; y agentes quelantes metálicos, tales como ácido
cítrico, ácido etilendiamino-tetraacético (EDTA),
sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.
La prevención de la presencia de microorganismos
se puede asegurar tanto mediante procedimientos de esterilización,
como mediante la inclusión de diferentes agentes antimicrobianos
tales como EDTA, EGTA, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico,
y similares.
Los tampones adecuados que se pueden incluir en
las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen tampones
basados en L-histidina, tampones basado en fosfatos
(p. ej., solución salina tamponada con fosfato, pH \cong
7), tampones basados en sorbatos o tampones basados en glicina.
Las proteínas del suero que se pueden incluir en
las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir
albúmina de suero humana.
También se pueden incluir agentes isotónicos,
tales como azúcares, etanol, polialcoholes (p. ej., glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol líquido, manitol o sorbitol),
citrato de sodio o cloruro de sodio (p. ej., solución salina
tamponada) en las composiciones farmacéuticas de la invención.
La absorción prolongada de una forma
farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de
agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de
aluminio y/o gelatina.
Las dispersiones también se pueden preparar en
glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus mezclas y en
aceites.
Los portadores farmacéuticamente aceptables
incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos
estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. El uso de tales medios y
agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido
en la técnica.
Se pueden preparar soluciones inyectables
estériles incorporando una combinación de la invención o cualquiera
de sus componentes (p. ej., composición de unión y/o agente
quimioterapéutico), en la cantidad requerida, en un disolvente
apropiado, opcionalmente con uno o una combinación de ingredientes
enumerados antes, según se requiera, seguido de la esterilización
por microfiltración. Generalmente, las dispersiones se preparan
incorporando el ingrediente activo (p. ej., la composición de
unión y/o el agente quimioterapéutico) a un vehículo estéril que
contiene un medio de dispersión alcalino y los otros ingredientes
requeridos entre los enumerados antes. En el caso de los polvos
estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles,
los métodos de preparación preferidos son el secado a vacío y el
secado por congelación (liofilización) que proporcionan un polvo
del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado,
a partir de una de sus soluciones esterilizadas por filtración
previamente.
También se puede administrar oralmente una
combinación de la invención o cualquiera de sus componentes (p.
ej., la composición de unión y/o el agente quimioterapéutico).
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden
incluir aditivos y portadores tales como almidón (p. ej.,
almidón de patata, maíz o trigo o celulosa), derivados de almidón
(p. ej., celulosa microcristalina o sílice), azúcares (p.
ej., lactosa), talco, lactosa, estearato, carbonato de magnesio
o fosfato de calcio. Con el fin de asegurarse de que las
composiciones orales sean bien toleradas por el sistema digestivo
del paciente, se pueden incluir formadores de mucus o resinas.
También puede ser deseable mejorar la tolerancia mediante la
formulación en una cápsula que sea insoluble en los jugos
gástricos. Una composición farmacéutica ilustrativa de esta
invención en forma de cápsula se prepara rellenando una cápsula de
gelatina dura de dos piezas convencional con la combinación de la
invención o cualquier otro de sus componentes en forma de polvo,
lactosa, talco y estearato de magnesio. La administración oral de
inmunoglobulinas ha sido descrita (Foster, et al., (2001)
Cochrane Database System rev. 3:CD001816).
También se puede incluir una combinación de la
invención o cualquiera de sus componentes (p. ej., la
composición de unión y/o el agente quimioterapéutico) en una
composición farmacéutica para la administración tópica. Las
formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen
preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas
para la penetración a través de la piel hacia el sitio en el que se
requiere el tratamiento, tal como linimentos, lociones, cremas,
pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo,
el oído o la nariz.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas
estériles y se pueden preparar disolviendo la combinación de la
invención o cualquiera de sus componentes (p. ej., la
composición de unión y/o el agente quimioterapéutico) en una
solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o
cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente incluyendo un
agente tensioactivo. La solución resultante se puede aclarar
después mediante filtración.
Las lociones de acuerdo con la presente
invención incluyen aquellas adecuadas para su aplicación a la piel
o el ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa,
estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede
preparar mediante métodos similares a los de la preparación de
gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación a la piel
también pueden incluir un agente para apresurar el secado y para
enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante
tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de
araquis.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semi-sólidas
del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden elaborar
mezclando la combinación de la invención o cualquiera de sus
componentes en forma finamente dividida o pulverizada, solos o en
solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda
de maquinaria adecuada, con una base grasienta o no grasienta. La
base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura,
blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un
mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra,
maíz, araquis, ricino u oliva; lanolina anhidra o sus derivados, o
un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un
alcohol tal como propilenglicol o macrogeles. La formulación puede
incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como
tensioactivos aniónicos, catiónicos o no iónicos tales como ésteres
de sorbitán o sus derivados con polioxietileno. También se pueden
incluir agentes suspensores tales como las gomas naturales,
derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como las
sílices silíceas, y otros ingredientes tales como la lanolina.
Una combinación de la invención o cualquiera de
sus componentes (p. ej., la composición de unión y/o el
agente quimioterapéutico) también se puede administrar mediante
inhalación. Una composición farmacéutica adecuada para la
inhalación puede ser un aerosol. Una composición farmacéutica
ilustrativa para la inhalación de una combinación de la invención o
cualquiera de sus componentes puede incluir: un recipiente para
aerosol con una capacidad de 15-20 ml que comprende
el ingrediente activo (p. ej., la composición de unión y/o el
agente quimioterapéutico), un agente lubricante, tal como
polisorbato 85 o ácido oleico, dispersado en un propelente, tal
como freón, preferiblemente en una combinación de
1,2-diclorotetrafluoroetano y difluoroclorometano.
Preferiblemente, la composición es un recipiente de aerosol
apropiado adaptado para la administración por inhalación intranasal
u oral.
Preferiblemente, se administra una combinación
de la invención a un sujeto a una "dosis terapéuticamente
eficaz" o en una "cantidad terapéuticamente eficaz" que
preferiblemente inhibe una enfermedad o afección (p. ej., el
crecimiento tumoral) en cualquier grado -preferiblemente al menos
aproximadamente un 20%, más preferiblemente al menos
aproximadamente un 40%, incluso más preferiblemente al menos
aproximadamente un 60%, y aún más preferiblemente al menos
aproximadamente un 80%-100% con respecto a los sujetos no tratados.
La capacidad de una combinación de la invención o cualquiera de sus
componentes para inhibir el cáncer puede ser evaluada en un sistema
modelo animal predictivo de la eficacia en tumores humanos.
Alternativamente, esta propiedad puede ser evaluada examinando la
capacidad de una combinación de la invención o cualquiera de sus
componentes para inhibir el crecimiento de las células tumorales
in vitro mediante análisis bien conocidos por el profesional
en la técnica. Un experto normal en la técnica sería capaz de
determinar tales cantidades basándose en factores tales como el
tamaño del sujeto, la gravedad de los síntomas del sujeto, y la
composición o ruta de administración concreta
seleccionada.
seleccionada.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar
para proporcionar la respuesta óptima deseada (p. ej., una
respuesta terapéutica). Por ejemplo, se puede administrar una dosis,
se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo
o se puede reducir o aumentar proporcionalmente la dosis según
indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es
especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en
formas de dosificación unitarias para facilitar la administración y
la uniformidad de la dosificación.
Un médico o veterinario que tenga una
experiencia en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente
la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por
ejemplo, el médico o veterinario podría empezar con dosis del
anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de la invención empleado
en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los
requeridos con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado e
incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto
deseado. La eficacia de una dosis o un régimen de tratamiento dado
de un anticuerpo o una combinación de la invención puede ser
determinada, por ejemplo, determinando si el tumor que está siendo
tratado en el sujeto se contrae o deja de crecer. El tamaño del
tumor se puede determinar fácilmente, por ejemplo, mediante rayos
X, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) o
visualmente en un procedimiento
quirúrgico.
quirúrgico.
En general, una dosis diaria adecuada de una
combinación de la invención o cualquiera de sus componentes puede
ser aquella cantidad que representa la dosis eficaz más baja para
producir un efecto terapéutico. Semejante dosis eficaz dependerá
generalmente de los factores descritos antes. Se prefiere que la
administración sea mediante inyección, preferiblemente próxima al
sitio del objetivo (p. ej., tumor). Si se desea, una dosis
diaria terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o una combinación de
anticuerpo/agente quimioterapéutico de la invención o su
composición farmacéutica se puede administrar en forma de de dos,
tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis
administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo de
todo el día. En una realización, una dosificación
"terapéuticamente eficaz" de cualquier anticuerpo
anti-IGFR de la presente invención está en el
intervalo de aproximadamente 3 mg/kg (peso corporal) a
aproximadamente 10 mg/kg (p. ej., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10
mg/kg) por día. En una realización, una "dosificación
terapéuticamente eficaz" de un agente quimioterapéutico es la
mostrada en Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare;
57^{a} edición (1 de Noviembre de 2002)). Por ejemplo, en una
realización, la dosis diaria de gefitinib es de 250 mg/día o la
dosis diaria de paclitaxel es de aproximadamente 135 mg/m^{2} a
aproximadamente
175 mg/m^{2}.
175 mg/m^{2}.
Se pueden utilizar una combinación de la
invención o un anticuerpo anti-IGFR o uno de sus
fragmentos de unión al antígeno de la invención, solos, para
inhibir o reducir el crecimiento o la proliferación de cualquier
célula, tal como una célula maligna, ya sea in vitro (p.
ej., en cultivo celular) o in vivo (p. ej., en el
organismo de un sujeto que padece una enfermedad mediada por la
expresión o actividad elevada de IGFR1 o por la expresión elevada
de su ligando (p. ej., IGF-I o
IGF-II)). Semejante inhibición o reducción del
crecimiento o la proliferación de una célula se puede lograr
poniendo en contacto la célula con la combinación.
Se pueden utilizar una combinación de la
invención o un anticuerpo anti-IGFR o uno de sus
fragmentos de unión al antígeno, solos, de la invención para tratar
o prevenir cualquier enfermedad o afección en un sujeto que
necesite semejante tratamiento o prevención que esté mediada, por
ejemplo, por la expresión o actividad elevada de IGFR1 o por la
expresión elevada de su ligando (p. ej.,
IGF-I o IGF-II) y que pueda ser
tratada o evitada mediante la modulación de la unión al ligando, la
actividad o la expresión de IGFR1. Preferiblemente, la enfermedad o
afección está mediada por un incremento del nivel de IGFR1,
IGF-I o IGF-II y se trata o previene
disminuyendo la unión al ligando, la actividad (p. ej., la
actividad de autofosforilación) o la expresión de IGFR1.
Preferiblemente, la enfermedad o afección es una malignidad, más
preferiblemente una malignidad caracterizada por un tumor que
expresa IGFR1, tal como, pero no limitado a, cáncer de vejiga,
cáncer de Wilm, cáncer de huesos, cáncer de próstata, cáncer de
pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer cervical, sarcoma
sinovial, cáncer de ovario, cáncer pancreático, hiperplasia
prostática benigna (BPH), diarrea asociada con carcinoma
metastásico y tumores productores de péptido intestinal vasoactivo
(p. ej., VIPoma o Síndrome de
Werner-Morrison). La acromegalia también puede ser
tratada con una combinación de la invención. Se ha informado sobre
el antagonismo de IGF-I para el tratamiento de la
acromegalia (Drake, et al., (2001) Trends Endocrin. Metab.
12: 408-413). Otras afecciones médicas no malignas
que también pueden ser tratadas en un sujeto, administrando una
combinación de la invención, incluyen el gigantismo, la psoriasis,
la aterosclerosis, la restenosis de la musculatura lisa de los
vasos sanguíneos o la proliferación microvascular inapropiada, tal
como la encontrada como complicación de la diabetes, especialmente
de la artritis reumatoide en el ojo, la enfermedad de Graves, la
esclerosis múltiple, el lupus eritematoso generalizado, la
Tiroiditis de Hashimoto, la Miastenia Grave, la tiroiditis
autoinmunitaria y la Enfermedad de Bechet.
El término "sujeto" puede hacer referencia
a cualquier organismo, preferiblemente un animal, más
preferiblemente un mamífero (p. ej., rata, ratón, perro,
gato, conejo) y muy preferiblemente un ser humano.
En una realización de la invención, cuando es
posible, se administra una composición de la invención a un sujeto
de acuerdo con Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare;
57^{a} edición (1 de Noviembre de 2002)).
Una combinación de la invención o cualquiera de
sus componentes se pueden administrar mediante una ruta invasiva
por ejemplo mediante inyección (véase más arriba). La administración
mediante una ruta no invasiva (p. ej., oralmente; por
ejemplo, en una píldora, cápsula o comprimido) también está dentro
del alcance de la presente invención. En una realización de la
invención, un anticuerpo anti-IGFR de la invención,
o una de sus composiciones farmacéuticas, se administran
intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente,
intraarterialmente o intratumoralmente mientras el agente
quimioterapéutico de la invención (p. ej., gefitinib (p.
ej., Iressa®)) se administra oralmente en forma de comprimido.
En otra realización, el agente quimioterapéutico es paclitaxel
(p. ej., Taxol®) que se administra intravenosamente.
Las composiciones se pueden administrar con
dispositivos médicos conocidos en la técnica. Por ejemplo, una
composición farmacéutica de la invención se puede administrar
mediante inyección con una aguja hipodérmica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también se pueden administrar con un dispositivo de inyección
hipodérmica sin aguja; tales como los dispositivos descritos en las
Patentes de los Estados Unidos Núms. 6.620.135; 6.096.002;
5.399.163; 5.383.851; 5.312.335; 5.064.413; 4.941.880; 4.790.824 o
4.596.556.
Los ejemplos de las formas de implantes y
módulos bien conocidos que administran las composiciones
farmacéuticas incluyen: la Patente de los Estados Unidos Núm.
4.487.603, que describe una bomba de micro-infusión
implantable para dispensar medicación a una velocidad controlada;
la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.447.233, que describe una
bomba de infusión de medicación para liberar medicación a una
velocidad de infusión precisa; la Patente de los Estados Unidos
Núm. 4.447.224, que describe un aparato de infusión implantable de
flujo variable para la liberación continua de fármaco; la Patente
de los Estados Unidos. Núm. 4.439.196, que describe un sistema de
liberación osmótica de fármaco que tiene compartimentos de múltiples
cámaras. Muchos otros implantes, sistemas de liberación y módulos
semejantes son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La presente invención también proporciona kits
que comprenden los componentes de las combinaciones de la invención
en forma de kit. Un kit de la presente invención incluye uno o más
componentes incluyendo, pero no limitados a, una composición de
unión, como se ha comentado en la presente memoria, que se une
específicamente a IGFR1 (p. ej., 19D12/15H12 LCF/HCA)
asociado con uno o más componentes adicionales incluyendo, pero no
limitados a, un agente quimioterapéutico, como se ha comentado en
la presente memoria. La composición de unión y/o el agente
quimioterapéutico se pueden formular en forma de una composición
pura o combinada con un portador farmacéuticamente aceptable, en
una composición farmacéutica.
En una realización, un kit incluye una
composición de unión de la invención (p. ej., 19D12/15H12
LCF/HCA) o una de sus composiciones farmacéuticas en un recipiente
(p. ej., en un vial de vidrio o plástico estéril) y un
agente quimioterapéutico o un de sus composiciones farmacéuticas en
otro recipiente (p. ej., en un vial de vidrio o plástico
estéril).
En otra realización de la invención, el kit
comprende una combinación de la invención, incluyendo una
composición de componente de unión (p. ej., 19D12/15H12
LCF/HCA) junto con un componente de agente quimioterapéutico
formulados juntos, opcionalmente, con un portador farmacéuticamente
aceptable, en una composición farmacéutica, en un único recipiente
común.
Si el kit incluye una composición farmacéutica
para la administración parenteral a un sujeto, el kit puede
incluir un dispositivo para realizar semejante administración. Por
ejemplo, el kit puede incluir una o más agujas hipodérmicas u otros
dispositivos de inyección comentados antes.
El kit puede incluir un prospecto en el envase
que incluya la información concerniente a las composiciones
farmacéuticas y las formas de dosificación del kit. Generalmente,
semejante información ayuda a pacientes y médicos a utilizar las
composiciones farmacéuticas incluidas de forma eficaz y segura. Por
ejemplo, se puede suministrar la siguiente información referente a
la combinación de la invención en el prospecto: farmacocinética,
farmacodinámica, estudios clínicos, parámetros de eficacia,
indicaciones y uso, contraindicaciones, advertencias, precauciones,
reacciones adversas, dosificación en exceso, dosificación y
administración apropiadas, cómo suministrarlo, condiciones de
almacenamiento apropiadas, referencias, información sobre el
fabricante/distribuidor e información sobre la
patente.
patente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En este ejemplo se evaluó la capacidad de las
células en cultivo para proliferar cuando se exponen a
concentraciones variables anticuerpo anti-IGFR1
LCFIHCA 19D12/15H12 de tipo salvaje o 19D12/15H12 y paclitaxel,
gefitinib, lonafarnib
4-hidroxi-tamoxifeno o
doxorrubicina.
Preparación Celular. Se cultivaron
células NSCLC H322 o células MCF7 durante varios pases a una
confluencia no mayor de 80% en matraces filtrados tratados con Tc
T-75. Las células se trataron con tripsina, se
contaron y se resuspendieron a una concentración de 25000
células/ml en HI-FBS al 10% (suero bovino fetal
inactivado con calor) medio RPMI que contenía NEAA (aminoácidos no
esenciales), L-Glu, Vitaminas para MEM y PS. Se
añadieron 100 \mul de suspensión celular (2500 células) a cada
pocillo de una placa de color negro con fondo transparente tratada
con TC, de 96 pocillos BD Falcon. Se dejó que las células se unieran
y se diseminaran durante la noche a 37ºC. La solución de RPMI al
10% se remplazó por 100 \mul de RPMI que contenía
HI-FBS al 2% que contenía NEAA,
L-Glu, Vitaminas para MEM y PS.
Preparación de la Solución. Todos los
reactivos de análisis se prepararon en RPMI que contenía
HI-FBS al 2% a una concentración 20X y se diluyeron
en serie durante un total de 10 concentraciones de ensayo por
tratamiento. Cada punto de ensayo de preparó por triplicado en
placas de análisis por separado. Cada placa incluyó pocillos
experimentales que contenían o bien (i) anticuerpo 19D12/15H12 y
paclitaxel, (ii) anticuerpo 19D12/15H12 y gefitinib; (iii)
anticuerpo 19D12/15H12 LCF/HCA y lonafarnib; (iv) anticuerpo
19D12/15H12 y 4-hidroxi-tamoxifeno;
o (v) anticuerpo 19D12/15H12 y doxorrubicina junto con controles
internos que contenían (a) ningún tratamiento, (b) reactivo 1
(paclitaxel, gefitinib, lonafarnib,
4-hidroxi-tamoxifeno o
doxorrubicina) solo, y (c) anticuerpo 19D12/15H12 o 19D12/15H12
LCF/HCA solo.
El reactivo 1 y 19D12/15H12 o 19D12/15H12
LCF/HCA se establecieron individualmente como respuestas a la dosis
así como combinados entre sí. La proliferación celular se midió el
Día 4.
Análisis. La proliferación celular se
midió utilizando Promega Cell Titer-Glo Luminescent
Cell Viability Assay (Promega Corp.; Madison, WI). Este análisis
proporcionó un método para determinar el número de células viables
en cultivo basándose en la cuantificación del ATP en el cultivo, que
indica la presencia de células metabólicamente activas.
Los reactivos de análisis y las placas de
análisis se equilibraron a la temperatura ambiente y se prepararon
inmediatamente antes de la adición a las placas de análisis. Se
añadió un volumen de reactivo de análisis a cada pocillo de la
placa de análisis y se sacudió sobre una plataforma orbital durante
al menos diez minutos para permitir el equilibrado de la reacción
del ATP y para asegurar la lisis total de todas las células de la
placa de análisis. La reacción tuvo una vida media de cinco horas
pero en ningún caso se realizó una lectura después de los 30
minutos de la adición del reactivo. La luminiscencia se detectó en
un Lector de Placa Wallac 420 con apilador.
Los resultados de estos experimentos se muestran
más abajo en las Tablas 2-6. Las unidades de las
tablas (índice de proliferación) son arbitrarias y son
proporcionales al número de células viables observadas en el cultivo
en las condiciones respectivas. Los datos de los experimentos
"sin tratamiento" indican el índice de proliferación observado
en ausencia de cualquier fármaco (esto es, anticuerpo o composición
quimioterapéutica).
\newpage
En las tablas 2-6, "\mug"
indica microgramos y "\muM" indica micromolar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin tratamiento: 71974; 81788; 75410; 75124;
75558; 79618; 77860; 83468; 78992; 79840; 85414; 87962; 84304;
88926; 77074; 86696; 74354; 77454.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin tratamiento: 107584; 107042; 73770; 80360;
80730; 83682; 82196; 81768; 76594; 74958; 78190; 83348; 81032;
78026; 81010; 81632; 72058; 74778.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin tratamiento: 114280; 118325; 135058; 129246;
125513; 119709; 134363; 129286; 138048; 132272; 138562; 134026;
135510; 138660; 132918; 131451; 140071; 135689.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin tratamiento: 38094; 32799; 43225; 30131;
35545; 28400, 35256; 18441; 34641; 24138; 28849; 21562; 36446;
25365; 34561; 21852; 40120; 23587.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin tratamiento: 126997; 128567; 116244; 117342;
112806; 114636; 122023; 117403;121666; 112160; 123333; 118499;
117737; 120728; 115823; 128693; 124935; 126222.
\newpage
Ejemplo
2
En este ejemplo, se demostró la eficacia de una
combinación de un anti-IGFR/paclitaxel de la
invención para la inhibición del crecimiento tumoral in
vivo.
Se inocularon subcutáneamente cinco millones de
células NSCLC humanas H322 en Matrigel en ratones carentes de
sistema inmunitario. El tratamiento con anticuerpo
anti-IGFR 19D12 y/o paclitaxel se inició cuando el
tamaño del tumor alcanzó \sim105-115 mm^{3} el
día 0. Tanto el 19D12 como el paclitaxel se administraron dos veces
a la semana. El anticuerpo anti-IGFR 19D12 se
administró a 0,5 mg por ratón. El paclitaxel se encontraba a 15
mpk. Diez animales por grupo. Los volúmenes de los tumores se
midieron mediante Labcat.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Schering Corporation
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> ANTICUERPO NEUTRALIZADOR
ANTI-IGFR HUMANO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> OC06100K
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/524,732
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-21-11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 384
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (384)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 128
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 411
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (411)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 137
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1367
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 128
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 137
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
Claims (85)
1. Una combinación que comprende:
- (a)
- uno o más anticuerpos anti-factor de crecimiento de tipo insulínico 1 o sus fragmentos de unión al antígeno aislados que comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en: una secuencia de aminoácidos de una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende CDR-L1 definida por el SEQ ID NO: 5, CDR-L2 definida por el SEQ ID NO: 6 y CDR-L3 definida por el SEQ ID NO: 7; y una secuencia de aminoácidos de una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende CDR-H1 definida por el SEQ ID NO: 8 o 12, CDR-H2 definida por el SEQ ID NO: 9 y CDR-H3 definida por el SEQ ID NO: 10; asociados con
- (b)
- uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en: lonafarnib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- tipifarnib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- gefitinib; erlotinib; lapatinib; canertinib; anticuerpo ABX-EGF; cetuximab;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- lapatinib; bevacizumab; VX-745; PD184352; temsirolimus; LY294002; LY292223; LY292696; LY293684; LY293646; wortmanina; sorafenib; ZM336372; L-779,450;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- quercetina; octreotida; bortezomib; epitilon B;
- \quad
- etoposido;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- temozolomida; epirrubicina; 4-hidroxitamoxifeno; pipendoxifeno; arzoxifeno; fulvestrant; acolbifeno; lasofoxifeno; idoxifeno; bazedoxifeno; oxaliplatino; ácido retinoico; y camptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La combinación de la reivindicación 1 donde
(a) comprende un anticuerpo aislado que comprende la secuencia de
aminoácidos de una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende
CDR-L1 definida por el SEQ ID NO: 5,
CDR-L2 definida por el SEQ ID NO: 6 y
CDR-L3 definida por el SEQ ID NO: 7; y una secuencia
de aminoácidos de una cadena pesada de inmunoglobulina que
comprende CDR-H1 definida por el SEQ ID NO: 8 o 12,
CDR-H2 definida por el SEQ ID NO: 9 y
CDR-H3 definida por el SEQ ID NO: 10.
3. La combinación de la reivindicación 2 donde
(a) comprende un anticuerpo aislado que comprende una cadena ligera
de inmunoglobulina que comprende los aminoácidos
20-128 del SEQ ID NO: 2 y una cadena pesada de
inmunoglobulina que comprende los aminoácidos
20-137 del SEQ ID NO: 4.
4. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es lonafarnib.
5. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es cetuximab.
6. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es bevacizumab.
7. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es sorafenib.
8. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es gefitinib.
9. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es fulvestrant.
10. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es octreotida.
11. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es temozolomida.
12. La combinación de la reivindicación 1 donde
el agente quimioterapéutico es
4-hidroxitamoxifeno.
13. Una composición farmacéutica que comprende
la combinación de la reivindicación 1 junto con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables.
14. La combinación de la reivindicación 1, donde
el anticuerpo o fragmento es un anticuerpo monoclonal.
15. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una combinación de la reivindicación 1 para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección
médica en un sujeto mamífero que necesita semejante tratamiento o
prevención, cuya afección médica está mediada por una expresión o
actividad elevada del Receptor del Factor de crecimiento de tipo
insulínico-I, donde la afección médica se selecciona
del grupo que consiste en acromegalia, cáncer de vejiga, cáncer de
Wilm, cáncer de ovario, cáncer pancreático, hiperplasia prostática
benigna, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de huesos,
cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer cervical, sarcoma
sinovial, diarrea asociada con carcinoma metastásico, tumores
productores de péptido intestinal vasoactivo, gigantismo,
psoriasis, aterosclerosis, restenosis de la musculatura lisa de los
vasos sanguíneos, proliferación microvascular inapropiada, artritis
reumatoide, enfermedad de Graves, esclerosis múltiple, lupus
eritematoso generalizado, Tiroiditis de Hashimoto, Miastenia Grave,
tiroiditis autoinmunitaria y Enfermedad de
Bechet.
Bechet.
16. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una combinación de la reivindicación 2 para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección
médica en un sujeto mamífero que necesita semejante tratamiento o
prevención, cuya afección está mediada por una expresión o actividad
elevada del receptor del factor de crecimiento de tipo insulínico
I, donde la afección médica se selecciona del grupo que consiste en
acromegalia, cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovario,
cáncer pancreático, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama,
cáncer de próstata, cáncer de huesos, cáncer de pulmón, cáncer
colorrectal, cáncer cervical, sarcoma sinovial, diarrea asociada
con carcinoma metastásico, tumores productores de péptido intestinal
vasoactivo, gigantismo, psoriasis, aterosclerosis, restenosis de la
musculatura lisa de los vasos sanguíneos, proliferación
microvascular inapropiada, artritis reumatoide, enfermedad de
Graves, esclerosis múltiple, lupus eritematoso generalizado,
Tiroiditis de Hashimoto, Miastenia Grave, tiroiditis autoinmunitaria
y Enfermedad de Bechet.
17. El uso de la reivindicación 15 donde el
agente quimioterapéutico es uno o más miembro seleccionados del
grupo que consiste en:
- lonafarnib;
- cetuximab;
- bevacizumab;
- erlotinib;
- rapamicina;
- temsirolimus;
- sorafenib;
- gefitinib;
- fulvestrant;
- octreotida;
- temozolomida; y
- 4-hidroxitamoxifeno.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El uso de reivindicación 15, donde la
afección médica se selecciona del grupo que consiste en acromegalia,
cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovario, cáncer
pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de huesos,
cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer cervical.
19. El uso de reivindicación 15 donde uno o más
componentes de la combinación son adecuados para ser administrados
al sujeto por una ruta parenteral.
20. El uso de reivindicación 15, donde la
combinación comprende:
- (a)
- uno o más anticuerpos monoclonales que comprenden una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende los aminoácidos 20-128 del SEQ ID NO: 2 y una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende los aminoácidos 20-137 del SEQ ID NO: 4; asociados con
- (b)
- uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados entre: lonafarnib;
- \quad
- cetuximab;
- \quad
- bevacizumab;
- \quad
- erlotinib;
- \quad
- rapamicina;
- \quad
- temsirolimus;
- \quad
- sorafenib;
- \quad
- gefitinib;
- \quad
- fulvestrant;
- \quad
- octreotida;
- \quad
- temozolomida; y
- \quad
- 4-hidroxitamoxifeno.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El uso de reivindicación 20 donde la
afección médica se selecciona entre acromegalia, cáncer de vejiga,
cáncer de Wilm, cáncer de ovario, cáncer pancreático, hiperplasia
prostática benigna, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de
huesos, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer cervical,
sarcoma sinovial, diarrea asociada con carcinoma metastásico,
tumores productores de péptido intestinal vasoactivo, gigantismo,
psoriasis, aterosclerosis, restenosis de la musculatura lisa de los
vasos sanguíneos, proliferación microvascular inapropiada, artritis
reumatoide, enfermedad de Graves, esclerosis múltiple, lupus
eritematoso generalizado, Tiroiditis de Hashimoto, Miastenia Grave,
tiroiditis autoinmunitaria y Enfermedad de Bechet.
22. El uso de reivindicación 21, donde la
afección médica es cáncer de mama.
23. El uso de reivindicación 21, donde la
afección médica es cáncer de Wilm.
24. El uso de reivindicación 21, donde la
afección médica es cáncer colorrectal.
25. El uso de reivindicación 21, donde la
afección médica es cáncer de próstata.
26. El uso de reivindicación 21, donde la
afección médica es cáncer pancreático.
27. El uso de reivindicación 21, donde la
afección médica es cáncer de ovario.
28. Un kit que comprende:
- (a)
- uno o más anticuerpos anti-factor de crecimiento de tipo insulínico-1 anticuerpos o sus fragmentos de unión al antígeno aislados que comprenden: una secuencia de aminoácidos de una cadena ligera que comprende CDR-L1 definida por el SEQ ID NO: 5, CDR-L2 definida por el SEQ ID NO: 6 y CDR-L3 definida por el SEQ ID NO: 7; y una secuencia de aminoácidos de una cadena pesada aislada que comprende CDR-H1 definida por el SEQ ID NO: 8 o 12, CDR-H2 definida por el SEQ ID NO: 9 y CDR-H3 definida por el SEQ ID NO: 10; asociados con
- (b)
- uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en
- \quad
- lonafarnib;
- \quad
- cetuximab;
- \quad
- bevacizumab;
- \quad
- erlotinib;
- \quad
- rapamicina;
- \quad
- temsirolimus;
- \quad
- sorafenib;
- \quad
- gefitinib;
- \quad
- fulvestrant;
- \quad
- octreotida;
- \quad
- temozolomida; y
- \quad
- 4-hidroxitamoxifeno.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El kit de la reivindicación 28, donde dichos
anticuerpos o fragmentos y dichos agentes quimioterapéuticos están
en recipientes separados.
30. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es lonafarnib.
31. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es cetuximab.
32. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es temsirolimus.
33. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es sorafenib.
34. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es gefitinib.
35. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es bevacizumab.
36. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es octreotida.
37. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es temozolomida.
38. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es
4-hidroxitamoxifeno.
39. El uso de la reivindicación 15 donde (a)
comprende uno o más anticuerpos o sus fragmentos de unión al
antígeno aislados que comprenden una secuencia de aminoácidos de una
cadena ligera de inmunoglobulina que comprende
CDR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos
mostrada en el SEQ ID NO: 5, CDR-L2 que comprende
la secuencia de aminoácidos mostrada en el SEQ ID NO: 6 y
CDR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos
mostrada en el SEQ ID NO: 7; y una secuencia de aminoácidos de una
cadena pesada de inmunoglobulina que comprende
CDR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos
mostrada en el SEQ ID NO: 12, CDR-H2 que comprende
la secuencia de aminoácidos mostrada en el SEQ ID NO: 9 y
CDR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos
mostrada en el SEQ ID NO: 10.
40. La combinación de la reivindicación 3, donde
el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es un anticuerpo
monoclonal y el agente quimioterapéutico es uno o más miembros
seleccionados del grupo que consiste en
- lonafarnib;
- cetuximab;
- bevacizumab;
- erlotinib;
- rapamicina;
- temsirolimus;
- sorafenib;
- gefitinib;
- fulvestrant;
- octreotida;
- temozolomida; y
- 4-hidroxitamoxifeno.
\vskip1.000000\baselineskip
41. El uso de la reivindicación 15, donde el
agente quimioterapéutico es lonafarnib.
42. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es cetuximab.
43. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es temsirolimus.
44. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es gefitinib.
45. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es bevacizumab.
46. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es octreotida.
47. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es temozolomida.
48. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es sorafenib.
49. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es 4-hidroxitamoxifeno.
\newpage
50. Una combinación que comprende (a) uno o más
anticuerpos anti-factor de crecimiento de tipo
insulínico-1 o sus fragmentos de unión al antígeno
que comprenden una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende la
secuencia de aminoácidos mostrada en el SEQ ID NO: 2; y una cadena
pesada de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos
mostrada en el SEQ ID NO: 4; asociados con (b) uno o más agentes
quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en
lonafarnib;
gefitinib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
anticuerpo ABX-EGF;
cetuximab;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
lapatinib; bevacizumab;
VX-745; PD184352; temsirolimus; LY294002; LY292223;
LY292696; LY293684;
LY293646; wortmanina; sorafenib; ZM336372; L-779,450;
LY293646; wortmanina; sorafenib; ZM336372; L-779,450;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
quercetina; octreotida;
bortezomib;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
temozolomida;
4-hidroxitamoxifeno;
\vskip1.000000\baselineskip
ácido retinoico;
y
51. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es rapamicina.
52. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es erlotinib.
53. La combinación de la reivindicación 1, donde
el agente quimioterapéutico es rapamicina.
54. La combinación de la reivindicación 1, donde
el agente quimioterapéutico es temsirolimus.
55. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es rapamicina.
56. El uso de reivindicación 15, donde el agente
quimioterapéutico es erlotinib.
57. El uso de reivindicación 21, donde la
afección médica se selecciona del grupo que consiste en cáncer de
vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovario, cáncer pancreático,
hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, cáncer de próstata,
cáncer de huesos, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer
cervical.
58. El uso de reivindicación 57, donde el
anticuerpo es adecuado para ser administrado al sujeto por una ruta
parenteral.
59. La combinación de la reivindicación 1, donde
el agente quimioterapéutico es erlotinib.
60. La combinación de la reivindicación 14,
donde el agente quimioterapéutico es fulvestrant.
61. La combinación de la reivindicación 15,
donde el agente quimioterapéutico es fulvestrant.
62. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es cetuximab.
63. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es bevacizumab.
64. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es erlotinib.
65. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es rapamicina.
66. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es temsirolimus.
67. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es sorafenib.
68. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es gefitinib.
69. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es fulvestrant.
70. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es octreotida.
71. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es temozolomida.
72. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es
4-hidroxitamoxifeno.
73. La combinación de la reivindicación 40,
donde el agente quimioterapéutico es lonafarnib.
74. El uso de reivindicación 18, donde la
afección médica es cáncer de mama.
75. El uso de reivindicación 18, donde la
afección médica es cáncer de Wilm.
76. El uso de reivindicación 18, donde la
afección médica es cáncer colorrectal.
77. El uso de reivindicación 18, donde la
afección médica es cáncer de próstata.
78. El uso de reivindicación 18, donde la
afección médica es cáncer pancreático.
79. El uso de reivindicación 18, donde la
afección médica es cáncer de ovario.
80. El uso de reivindicación 20 para tratar una
afección médica seleccionada del grupo que consiste en cáncer de
vejiga, cáncer de Wilm cáncer de ovario, cáncer pancreático,
hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, cáncer de próstata,
cáncer de huesos, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer
cervical en un sujeto que necesita semejante tratamiento, donde la
composición comprende:
- (a)
- uno o más anticuerpos monoclonales que comprenden una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende los aminoácidos 20-128 del SEQ ID NO: 2 y una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende los aminoácidos 20-137 del SEQ ID NO: 4; asociados con
- (b)
- uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en:
- \quad
- lonafarnib;
- \quad
- cetuximab;
- \quad
- bevacizumab;
- \quad
- erlotinib;
- \quad
- rapamicina;
- \quad
- temsirolimus;
- \quad
- sorafenib;
- \quad
- gefitinib;
- \quad
- fulvestrant;
- \quad
- octreotida;
- \quad
- temozolomida; y
- \quad
- 4-hidroxitamoxifeno.
81. La combinación de la reivindicación 3, donde
dicho anticuerpo está en una composición farmacéutica que comprende
agua, tampón, y un azúcar y se formula por separado de dicho agente
quimioterapéutico.
82. La combinación de la reivindicación 40,
donde dicho anticuerpo está en una composición farmacéutica que
comprende agua, tampón y un azúcar y se formula por separado de
dicho agente quimioterapéutico.
83. El uso de reivindicación 17, donde el sujeto
es un ser humano.
84. El uso de reivindicación 20, donde el sujeto
es un ser humano.
85. El uso de reivindicación 80, donde el sujeto
es un ser humano.
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