JP2007515961A5 - - Google Patents
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Claims (47)
- REP2遺伝子またはFLP遺伝子の少なくともいずれか一方の最後の機能的コドンの1つ後の塩基と、該遺伝子に隣接する逆方向反復内のFRT部位の1つ前の塩基との間に、ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換を含んでなる、2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換を除き、FLP遺伝子および/またはREP2遺伝子が、天然2μm系プラスミド由来のFLP遺伝子および/またはREP2遺伝子の配列をそれぞれ有するものである、請求項1に記載の2μm系プラスミド。
- 天然2μm系プラスミドが、チゴサッカロミセス・ルクシーから得られるようなpSR1、pSB3またはpSB4、双方ともチゴサッカロミセス・バイリーから得られるようなpSB1またはpSB2、チゴサッカロミセス・フェルメンタチから得られるようなpSM1、クルイベロミセス・ドロソフィラルムから得られるようなpKD1、ピキア・メンブラネファシエンスから得られるようなpPM1、およびサッカロミセス・セレビシエから得られるような2μmプラスミドから選択される、請求項1に記載の2μm系プラスミド。
- 前記FLPおよび/またはREP2遺伝子に隣接する逆方向反復の配列が、その遺伝子が由来する配列と同じ天然2μm系プラスミドの対応する逆方向反復の配列に由来するものである、請求項2または3に記載の2μm系プラスミド。
- 天然2μm系プラスミドがサッカロミセス・セレビシエから得られるような2μmプラスミドである、請求項2〜4のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、REP2遺伝子のコドン59の最初の塩基と、隣接する逆方向反復内のFRT部位の1つ前の塩基の間の位置に存在する、請求項5に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換を除き、REP2遺伝子および隣接する逆方向反復の配列が、配列番号1で定義されたものまたはその変異体である、請求項5または6に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、逆方向反復の最初の塩基とFRT部位の1つ前の塩基の間の位置に存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、REP2コード配列の終末端の1つ後の塩基とFRT部位の1つ前の塩基の間、例えば、REP2コード配列の終末端の1つ後の塩基に存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換を除き、REP2コード配列の後に続く逆方向反復が、サッカロミセス・セレビシエから得られるような2μmプラスミドの対応する領域に由来する配列を有し、好ましくは、そのポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が逆方向反復内のXcmI部位またはFspI部位に存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、FLP遺伝子のコドン344の最初の塩基と、隣接する逆方向反復内のFRT部位の1つ前の塩基の間の位置に存在する、請求項5に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換を除き、FLPコード配列および隣接する逆方向反復の配列が、配列番号2で定義されたもの、またはその変異体である、請求項5または11に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、逆方向反復の最初の塩基とFRT部位の1つ前の塩基の間の位置に存在する、請求項11または12に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、FLPコード配列の終末端の1つ後の塩基と、FRT部位の1つ前の塩基の間の位置に存在する、請求項13に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、FLPコード配列の終末端の1つ後の塩基に存在する、請求項14に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換を除き、FLP遺伝子の後に続く逆方向反復が、サッカロミセス・セレビシエから得られるような2μmプラスミドの対応する領域に由来する配列を有し、好ましくは、前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が逆方向反復内のHgaI部位またはFspI部位に存在する、請求項11〜15のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- REP2遺伝子およびFLP遺伝子の双方の最後の機能的コドンの1つ後の塩基と、該遺伝子の各々に隣接する逆方向反復内のFRT部位の1つ前の塩基との間に、ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換を含んでなり、これらのポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜16のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 請求項1〜17のいずれか一項で定義された位置にはない、ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換をさらに含んでなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換が、ARS配列の前後の非転写領域内に存在する、請求項18に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入、欠失および/または置換、またはその少なくとも一つがポリヌクレオチド配列の挿入である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 前記ポリヌクレオチド配列の挿入がオープンリーディングフレームをコードするものである、請求項20に記載の2μm系プラスミド。
- 前記オープンリーディングフレームが非2μm系プラスミドタンパク質をコードするものである、請求項21に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が、タンパク質フォールディングに関与する、またはシャペロン活性を有するか、もしくは折り畳み異常タンパク質応答に関与するタンパク質、アルブミン、モノクローナル抗体、エトポシド、血清タンパク質(例えば、血液凝固因子)、アンチスタシン、tick抗凝固ペプチド、トランスフェリン、ラクトフェリン、エンドスタチン、アンギオスタチン、コラーゲン、免疫グロブリンまたは免疫グロブリンに基づく分子またはいずれかの断片(例えば、dAb、Fab’断片、F(ab’)2、scAb、scFvまたはscFv断片)、Kunitzドメインタンパク質、インターフェロン、インターロイキン、IL10、IL11、IL2、インターフェロンα種および亜種、インターフェロンβ種および亜種、インターフェロンγ種および亜種、レプチン、CNTF、CNTFAX15、IL1−受容体アンタゴニスト、エリスロポエチン(EPO)およびEPO模倣体、トロンボポエチン(TPO)およびTPO模倣体、プロサプチド、シアノビリン−N,5−ヘリックス、T20ペプチド、T1249ペプチド、HIVgp41、HIV gp120、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、tPA、ヒルディン、血小板由来増殖因子、副甲状腺ホルモン、プロインスリン、インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、インスリン様増殖因子、カルシトニン、成長ホルモン、トランスフォーミング増殖因子β、腫瘍壊死因子、G−CSF、GM−CSF、M−CSF、FGF、プレ型および活性型双方の凝固因子(限定されるものではないが、プラスミノーゲン、フィブリノーゲン、トロンビン、プレトロンビン、プロトロンビン、フォン・ウィルブランド因子、α1アンチトリプシン、プラスミノーゲンアクチベーター、因子VII、因子VIII、因子IX、因子Xおよび因子XIIIを含む)、神経増殖因子、LACI、血小板由来内皮細胞増殖因子(PD−ECGF)、グルコースオキシダーゼ、血清コリンエステラーゼ、アプロチニン、アミロイド前駆体タンパク質、インターαトリプシン阻害剤、抗トロンビンIII、アポリポタンパク質種、Cタンパク質、Sタンパク質、または前記のいずれかの変異体もしくは断片の配列を含むものである、請求項22に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が、アルブミン、その変異体もしくは断片、またはこれらのいずれかの配列を含む融合タンパク質の配列を含むものである、請求項23に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が、トランスフェリン、その変異体もしくは断片、またはこれらのいずれかの配列を含む融合タンパク質の配列を含むものである、請求項23に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が、ラクトフェリン、その変異体もしくは断片、またはこれらのいずれかの配列を含む融合タンパク質の配列を含むものである、請求項23に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が、Fc、その変異体もしくはその断片、またはこれらのいずれかの配列を含む融合タンパク質の配列を含むものである、請求項23に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が、AHA1、CCT2、CCT3、CCT4、CCT5、CCT6、CCT7、CCT8、CNS1、CPR3、CPR6、EPS1、ERO1、EUG1、FMO1、HCH1、HSP10、HSP12、HSP104、HSP26、HSP30、HSP42、HSP60、HSP78、HSP82、JEM1、MDJ1、MDJ2、MPD1、MPD2、PDI1、PFD1、ABC1、APJ1、ATP11、ATP12、BTT1、CDC37、CPR7、HSC82、KAR2、LHS1、MGE1、MRS11、NOB1、ECM10、SSA1、SSA2、SSA3、SSA4、SSC1、SSE2、SIL1、SLS1、UBI4、ORM1、ORM2、PER1、PTC2、PSE1およびHAC1または末端切断型イントロンレスHAC1のいずれか一つによりコードされているような、タンパク質フォールディングに関与する、またはシャペロン活性を有するか、もしくは折り畳み異常タンパク質応答に関与するタンパク質の配列を含むものである、請求項23に記載の2μm系プラスミド。
- 前記シャペロンが、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)であるか、またはORM2、SSA1もしくはPSE1によりコードされるタンパク質である、請求項23または28に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が分泌リーダー配列を含むものである、請求項22〜29のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 前記非2μm系プラスミドタンパク質が細菌選択マーカーおよび/または酵母選択マーカーの配列を含むものである、請求項22に記載の2μm系プラスミド。
- 前記細菌選択マーカーがβ−ラクタマーゼ遺伝子であり、かつ/または前記酵母選択マーカーがLEU2選択マーカーである、請求項31に記載の2μm系プラスミド。
- (i)非2μm系プラスミドタンパク質をコードする異種配列;(ii)タンパク質フォールディングに関与するタンパク質、シャペロン、または折り畳み異常タンパク質応答に関与するタンパク質、好ましくはタンパク質ジスルフィドイソメラーゼの配列を含むタンパク質をコードする異種配列;および(iii)選択マーカーの配列を含むタンパク質をコードする異種配列、を含んでなり、これらの異種配列のうち少なくとも一つが請求項1〜16のいずれか一項で定義された位置に存在する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の2μm系プラスミド。
- 請求項1〜33のいずれか一項で定義されたプラスミドを作製する方法であって、
(a)REP2遺伝子とREP2遺伝子の後に続く逆方向反復、またはFLP遺伝子とFLP遺伝子の後に続く逆方向反復の配列を含んでなり、それぞれの場合において、その逆方向反復がFRT部位を含むものである、プラスミドを準備すること、
(b)ポリヌクレオチド配列を準備し、そのポリヌクレオチド配列を、プラスミドの請求項1〜16のいずれか一項で定義された位置に挿入すること、および/または
(c)請求項1〜16のいずれか一項で定義された位置のヌクレオチド塩基の一部または総てを欠失させること、および/または
(d)請求項1〜16のいずれか一項で定義された位置のヌクレオチド塩基の一部または総てを別のヌクレオチド塩基で置換すること
を含んでなる、方法。 - 請求項34に記載の方法によって得られる、プラスミド。
- 請求項1〜33および35のいずれか一項で定義されたプラスミドを含んでなる、宿主細胞。
- 酵母細胞である、請求項36に記載の宿主細胞。
- プラスミドがマルチコピープラスミドとして安定である、請求項36または37に記載の宿主細胞。
- プラスミドがpSR1、pSB3もしくはpSB4に基づくものであって、酵母細胞がチゴサッカロミセス・ルクシーであるか、プラスミドがpSB1もしくはpSB2に基づくものであって、酵母細胞がチゴサッカロミセス・バイリーであるか、プラスミドがpSM1に基づくものであって、酵母細胞がチゴサッカロミセス・フェルメンタチであるか、プラスミドがpKD1に基づくものであって、酵母細胞がクルイベロミセス・ドロソフィラルムであるか、プラスミドがpPM1に基づくものであって、酵母細胞がピキア・メンブラネファシエンスであるか、またはプラスミドが2μmプラスミドに基づくものであって、酵母細胞がサッカロミセス・セレビシエもしくはサッカロミセス・カルルスベルゲネシスである、請求項38に記載の宿主細胞。
- プラスミドが選択マーカーを含むか、または含むように改変されている場合に、マーカーの欠損によって測定される安定性が、5世代後に、少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%または実質的に100%である、請求項38または39に記載の宿主細胞。
- タンパク質を製造する方法であって、
(a)請求項1〜33または35のいずれか一項で定義されたプラスミドを準備する工程、
(b)好適な宿主細胞を準備する工程、
(c)宿主細胞をそのプラスミドで形質転換する工程、および
(d)その形質転換宿主細胞を培養培地中で培養する工程、
(e)これによりタンパク質を生産する工程
を含んでなる、方法。 - タンパク質を製造する方法であって、請求項1〜33または35のいずれか一項で定義されたプラスミドを含む、請求項36〜40のいずれか一項で定義された宿主細胞を準備する工程、およびその宿主細胞を培養培地中で培養することによってタンパク質を生産する工程を含んでなる、方法。
- 生産されたタンパク質を培養宿主細胞または培養培地から単離する工程をさらに含んでなる、請求項41または42に記載の方法。
- 単離されたタンパク質を商業上許容されるレベルの純度にまで精製する工程をさらに含んでなる、請求項43に記載の方法。
- 精製されたタンパク質を担体または希釈剤とともに製剤化する工程、および、所望により、このようにして製剤化されたタンパク質を単位形で提供する工程をさらに含んでなる、請求項44に記載の方法。
- 単離されたタンパク質を医薬上許容されるレベルの純度にまで精製する工程をさらに含んでなる、請求項43に記載の方法。
- 精製されたタンパク質を医薬上許容される担体または希釈剤とともに製剤化する工程、および、所望により、このようにして製剤化されたタンパク質を単位投与形で提供する工程をさらに含んでなる、請求項44に記載の方法。
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