JP2007308500A - Gm−csfの放出の延長 - Google Patents
Gm−csfの放出の延長 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007308500A JP2007308500A JP2007139387A JP2007139387A JP2007308500A JP 2007308500 A JP2007308500 A JP 2007308500A JP 2007139387 A JP2007139387 A JP 2007139387A JP 2007139387 A JP2007139387 A JP 2007139387A JP 2007308500 A JP2007308500 A JP 2007308500A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogel
- csf
- polymer
- pharmaceutical composition
- microspheres
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Abstract
【解決手段】異なる分子量を有し、放出すべき化合物がその中に分散されている、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ(乳酸−グリコール酸)コポリマーからなる群から選択される3つ以上のポリマーのブレンドを含む、微粒子。さらに、アルギネート、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマー、およびヒアルロン酸からなる群から選択されるポリマーから形成される、含水したヒドロゲルの最終重量の90%までの量の水を吸収する合成重合ヒドロゲル中に分散したGM-CSFを含む、ヒドロゲル微粒子。
【選択図】なし
Description
経口投与、経粘膜、局所、または注射による投与のためのGM-CSFの送達のための処方物を提供することは本発明のさらなる目的である。
放出制御、延長制御GM-CSFのための処方物は開発されている。これらは、経口投与、経粘膜投与、局所投与、または注射によって投与された場合、1日〜少なくとも1週間にわたる放出の維持を生じる賦形剤および薬物充填剤を有する生分解性の、合成ポリマー(例えば、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、およびそのコポリマー)の組合せから形成された固体微粒子に基づく。好ましい実施態様において、微粒子は、それらの投与の経路に依存して異なる直径を有する。注射によって投与される微粒子は、10と100ミクロンの間のサイズ範囲の、針を通過するために十分に小さい直径を有する。経口投与される微粒子は、小腸におけるパイエル板による取り込みを促進するために、直径は10ミクロン未満である。
実施例は、0次、1次、または多面的放出速度論をで長期間にわたりGM-CSFを放出する微粒子の調製を示す。放出速度論の型は、特定の臨床的適用について決定される。データは、所望の放出特性を達成することだけでなく、カプセル化されたGM-CSFの非常に高レベルの生物活性を回復することもまた可能であることを示す。実施例はまた、ヒドロゲルからの放出を実証する。
本明細書で使用する、GM-CSFの「持続的な(sustaind)」または「継続的な(extended)」放出は、連続的または断続的、直線的または非直線的であり得る。これは、所望の効果を生じるために、単独で、または組み合わせて、または連続的に投与される、1つ以上のタイプのポリマー組成物、薬物増量剤、賦形剤または分解増強剤の含有物、または他の改変剤を用いて達成され得る。0次または直線的放出は、一般に、経時的に放出されるGM-CSFの量が、所望の時間枠(例えば、6〜7日)の間、量/単位時間の関数として比較的一定のままであることを意味すると解釈される。多相的は、一般に、放出が一回を超える「バースト」で起こることを意味すると解釈される。
多くのポリマーが、薬物送達の制御のために使用されている。ポリマーは、代表的には、エチレンビニルアセテートおよびポリ(アクリル酸)のような熱可塑性の合成ポリマー(これらは身体への移植後少なくとも2年または3年の期間にわたって、比較的同じ形態を維持するために、一般に、非生分解性であると考えられている)、およびポリ(ヒドロキシ酸)のような生分解性ポリマー(ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマー、ポリアンヒドライド、ポリオルトエステル、ならびに特定のタイプのタンパク質および多糖ポリマーを含む)である。本明細書で使用する、用語生体侵食性または生分解性は、一旦pH6〜8の生理学的溶液に約25℃と38℃との間の温度で曝露されると、約5年未満および最も好ましくは約1年未満の所望の適用(通常はインビボ治療法)において受容し得る期間内で、溶解または分解するポリマーを意味する。
有用であり得る他のポリマー性物質としては、アルギネートのような天然に存在する多糖のようなヒドロゲル、ならびにいくつかのポリアクリル酸、ポリホスファゼン、ポリエチレングリコール-PLGAコポリマー、および水の最終重量の90%まで吸収する他の合成生分解性ポリマーのような合成のヒドロゲル物質が挙げられる。
アルギン酸カルシウムおよび特定の他のポリマーは、順応性がありそしてGM-CSFをカプセル化するために使用され得るイオン性ヒドロゲルを形成し得る。アルギネートは、水中、室温で2価のカチオンとイオン的に架橋して、ヒドロゲルマトリクスを形成し得る。架橋により生成されたヒドロゲルは、2価のカチオンを有する、アルギン酸のアニオン塩(海草から単離された炭水化物ポリマー)であり、その強度はカルシウムイオンまたはアルギネートのいずれかの濃度の増加にともなって増加する。
種々のポリカチオンが複合体化のために使用され得、それにより、半透性表面膜中にポリマーヒドロゲルを安定化させ得る。使用され得る物質の例として、3,000〜100,000の間の好ましい分子量を有する、アミン基またはイミン基のような塩基性反応基を有するポリマー(例えば、ポリエチレンイミンおよびポリリジン)が挙げられる。
GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)は、造血前駆細胞の増殖および分化を促進する造血増殖因子である。GM-CSFのクローン化された遺伝子は、細菌、酵母、および哺乳動物細胞において発現されている。内因性タンパク質は、約22,000ダルトンの分子量を有する単遺伝子性(monomeric)の糖タンパク質である。細菌細胞中で発現される組換え調製物はグリコシル化されていない。酵母発現系で産生されるGM-CSFは、Immunex Corporation,Seattle,WashingtonによりLeukine(商標)として売られている。Leukine(商標)は凍結乾燥形態で固体である。これは、19,500、16,800、および15,500ダルトンの分子量を有する3つの主要な分子種によって特徴づけられる127アミノ酸の糖タンパク質である。
ミクロスフェアまたは固形の微粒子が、当業者に公知の多くの任意の技術を用いて調製され得る。GM-CSFは、通常、プロセシングに対して(特に、有機溶媒の存在下で、これは、微粒子に取り込まれる前のGM-CSFと比較して非常に高レベルの生物活性(代表的には、90%より多い)を有するGM-CSFを含む微粒子形成を促進する)安定であるようである。調製方法の例として、溶媒蒸発、スプレー乾燥、溶媒抽出、および当業者に公知の他の方法が挙げられる。上記のように、ヒドロゲルは代表的には、イオン架橋、イオンもしくはポリイオンの添加、または光架橋または化学的架橋の他の形態によって形成される。
生体侵食性ミクロスフェアは、例えば以下に記載されるような薬物送達のためのミクロスフェアを作製するために開発された任意の方法を用いて調製され得る:MathiowitzおよびLanger,J.Controlled Release 5,13-22(1987); Mathiowitzら、Reactive Polymers 6,275-283(1987); ならびにMathiowitzら、J.Appl.Polymer Sci. 35,755-774(1988)。方法の選択は、ポリマーの選択、サイズ、外部の形状、および例えば、以下に記載されるような所望の結晶性に依存する:Mathiowitzら、Scanning Microscopy 4,329-340(1990); Mathiowitzら、J.Appl.Polymer Sci. 45,125-134(1992); およびBenitaら、J.Pharm.Sci. 73 1721-1724(1984)。方法として、溶媒蒸発、相分離、スプレー乾燥、および高温溶解カプセル化が挙げられる。米国特許第3,773,919号;同第3,737,337号;および同第3,523,906号は、ミクロスフェアを作製するための方法の代表である。
送達できるGM-CSFのロード範囲は、代表的に約0.001〜10重量%である。GM-CSFは、重合マトリックス中へ0.001重量%〜10重量%までの割合で取り込まれ得る。
好ましい実施態様では、GM-CSFは、2重量%でPLGAブレンド中へ取り込まれる。
ロードは、処置される疾病、およびGM-CSFが放出される時間に依存する。ワクチンアジュバンドとして使用するためには、より少ない投与量が必要であり、0.001〜0.1%の範囲である。重篤な感染症の処置のための微粒子は、代表的に2重量%の薬物をロードする微粒子で送達される。
ポリマー加水分解は酸性または塩基性pHで加速されるので、酸性または塩基性賦形剤の含有がポリマー侵食速度を調節するために使用され得る。賦形剤は、粒子として添加され得、取り込まれたGM-CSFと混合され得るかまたはポリマー中に溶解され得る。
賦形剤はまた、放出持続期間に依存して効力を維持するために、GM-CSFへ添加し得る。安定剤は、炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、および界面活性剤を包含し、当業者に公知である。さらに、GM-CSFの溶解度を改変する賦形剤(例えば、塩、複合体化剤(アルブミン、プロタミン))は、微粒子からの蛋白質の放出速度を制御するために使用され得る。
その比率は、一般的に炭水化物:蛋白質、アミノ酸:蛋白質、蛋白質安定剤:蛋白質、および塩:蛋白質は1:10〜4:1;界面活性剤:蛋白質は1:1000〜1:20;そして脂質:蛋白質は1:20〜4:1である。
細胞増殖のための全身送達 GM-CSFは、白血球の増殖を増加させる必要のある患者の処置について認可されている。データは、GM-CSFがまたワクチンアジュバントとしても有用であることを示している(Morrisseyら、J.Immunology 139,1113-1119(1987))。GM-CSF微粒子はまた、感染の傾向のある患者(例えば、リスクの高い内臓手術を受ける患者、外傷を受けた人、およびHIV保有個体)の処置に使用され得る。GM-CSFのプロトコルおよび臨床的効力は当業者に周知である。本明細書に記載されるように、そのプロトコルは、微粒子またはハイドロゲルからの放出プロフィールから生じる送達速度および投与量の変化に反映して、適切に改変される。
ワクチン応答の増強はGM-CSFのみの使用により得られ得るが、より好ましくは、GM-CSFの制御放出と組み合わせたポリマーの選択により得られる。特定のポリマーが白血球に対する化学誘引物質として働くことが知られている。PLGAは、ポリアンヒドライドおよびポリオルトエステルのように、軽度に炎症性である。GM-CSFのマトリックスとしての化学誘引物質ポリマーの選択を通して、約1週間にわたる制御放出を生じる形態で、最大ワクチン増強が得られ得る。この実施態様では、放出は、微粒子またはハイドロゲルだけでなく、さまざまな形態の重合マトリックスから得られ得る。GM-CSFおよびポリマーは、GM-CSFのアジュバント効果および白血球へのGM-CSFのターゲティングを増強するように相乗作用さえし得る。
ヒドロゲル処方物は、局所的適用に特に有用である。例えば、GM-CSFは、Braunsteinら、J.Invest.Dermatol. 103,601-604(1994)により、ヒト皮膚においてケラチノサイト増殖を刺激することが示されており、従って局所的創傷治癒剤として利用され得る。GM-CSFの微小粒子の粘膜送達もまた、粘膜の免疫の刺激において有効であり得る。なぜなら、このタンパク質は、抗体産生において役割を果たすことが示されているからである(Grabsteinら、J.Mol.Cell.Immunol. 2,199-207(1986))。
造血祖細胞の増殖の刺激のための好ましい実施態様において、1〜2ヶ月の期間にわたって分解する微小粒子に含まれるGM-CSFが投与される。微小粒子サイズは、好ましくは、10〜60ミクロンの範囲であり、平均35ミクロンの直径を有し、そして懸濁媒体の補助と同時に注入される。1つの実施態様において、懸濁媒体は、22ゲージ針を用いる、3%メチルセルロース、4%マンニトール、および0.1% TweenTM80からなる。別の実施態様において、3%メチルセルロースは、1%カルボキシメチルセルロースに置き換えられる。1mlの粘着性懸濁媒体が、7日間にわたって125μg/m2/日を送達するのに十分なGM-CSFを含む100mgの微小粒子を懸濁するために必要とされる。より多くの用量は、より多くの微小粒子を注入することにより達成され得る。例えば、250μg/m2/日の用量は、2回の1ml注入(それぞれは、100mgの微小粒子を含む)を必要とする。
実施例1:相分離プロセスを用いるミクロスフェアの調製
A.Lot#14223-133、サンプル「A」
カプセル化ポリマーは、0.43 dL/g(30℃で0.5% w/vのヘキサフルオロイソプロパノール溶液中で測定された)の固有粘度、および45:55のグリコリド:ラクチド比を有する、ポリ(グリコリド-co-d,l ラクチド)であった。開始剤としてのグリコール酸および触媒としての塩化第一スズ二水和物を用いて調製した。コポリマー内でのラクトイル基およびグリコイル基の分布は、C13 MNRおよび溶解度測定によりランダムであることが示された。残存ラクチド含量を、真空ストリッピングによって減少させた。カプセル化ポリマー溶液を、100gのポリマーを900gの塩化メチレンに添加し、そしてポリマーが溶解するまで混合物を撹拌することにより調製した。
0.320mlのGM-CSF溶液(100mM tris緩衝液中で63.3mg/ml)を、カプセル化ポリマー溶液の20g部分に添加した。混合物を、10-mmヘッドを用いるホモジナイザーを用いて、10,000RPMで2分間撹拌し、油中水型(W/O)エマルジョンを作製した。
カプセル化ポリマーは、以下の60:20:20の混合物であった。1)ポリ(グリコリド-co-d,l ラクチド)(これは、47:53のグリコリド:ラクチド比および0.72dL/gの固有粘度(30℃での0.5% w/vのヘキサフルオロイソプロパノール溶液中で測定された)を有する)(ポリマーI)、2)ポリ(グリコリド-co-d,l ラクチド)(これは、50:50のグリコリド:ラクチド比および0.33dL/gの固有粘度(25℃での0.1% w/vのクロロホルム溶液中で測定された)を有する)(ポリマーII)、および3)ポリ(d,l ラクチド)(1938の平均分子量(末端基滴定により測定された)を有する)(ポリマーIII)。ポリマーIIおよびポリマーIIIを、使用する前に再沈澱させた。カプセル化ポリマー溶液を、1.20gのポリマーI、0.40gのポリマーII、および0.40gのポリマーIIIを18.00gの塩化メチレンに添加し、そしてポリマーが溶解するまで、混合物を撹拌することにより調製した。
カプセル化ポリマーは、以下の60:20:20の混合物であった。1)ポリ(グリコリド-co-d,l ラクチド)(これは、47:53のグリコリド:ラクチド比および0.72dL/gの固有粘度(30℃での0.5% w/vのヘキサフルオロイソプロパノール溶液中で測定された)を有する)(ポリマーI)、2)ポリ(グリコリド-co-d,l ラクチド)(これは、50:50のグリコリド:ラクチド比および0.33dL/gの固有粘度(25℃での0.1% w/vのクロロホルム溶液中で測定された)を有する)(ポリマーII)、および3)ポリ(d,l ラクチド)(1938の平均分子量(末端基滴定により測定された)を有する)(ポリマーIII)。ポリマーIIおよびポリマーIIIを、使用する前に再沈澱させた。カプセル化ポリマー溶液を、1.20gのポリマーI、0.40gのポリマーII、および0.40gのポリマーIIIを18.00gの塩化メチレンに添加し、そしてポリマーが溶解するまで、混合物を撹拌することにより調製した。
ミクロスフェアを以下のように無菌的に調製した。ガラス器(Glassware)、ミキサーシャフトおよびヘッド、ならびにステンレススチール容器を、使用する前にオートクレーブした。
2.0kgのDow Corning(商標)244液を、「Millipak(商標)20」0.22μmフィルターに通し濾過し、硬化容器に入れた。
W/Oエマルジョンを含むビーカーを、3ブレードテフロン(登録商標)撹拌器を備えるミキサー下に置き、そして1000RPMで攪拌した。20mlのDow Corning(商標)360液をW/Oエマルジョンに添加する一方、これをシリンジポンプを用いて1分間にわたって1000RPMで撹拌した。
ミクロスフェアを収集し、乾燥し、そして粒子サイズ分布をMalvern 2600 Particle Sizerを用いて測定した。次いで、粒子サイズ分布を測定した。サンプルは、32.5μmの容量中央値直径を有し、10%のミクロスフェアは、14.7μm未満であり、90%のミクロスフェアは、54.8μm未満であった。
GM-CSFを、最初に酢酸、塩化メチレン、およびリン酸緩衝化生理食塩水を用いてミクロスフェアから抽出した。新たに添加されたストックGM-CSFを含むブランクミクロスフェアからなるコントロールを、同時に抽出した。次いで、抽出物を、糖形態(glycoform)分布についてRP-HPLCにより評価した。
結果は、コントロールのGM-CSF糖形態分布は、抽出プロトコルにより変化せず、そしてミクロスフェアに組み込まれたGM-CSFのRP-HPLCプロフィールは変化しないままであることを示す。
GM-CSFミクロスフェアの放出速度論を、以下の方法を用いて分析した。ミクロスフェアロット(lot)を、2〜8℃でそれらの最初の容器に保存した。インビトロ放出研究を、調製の2、3日以内に開始した。スクリーニングについての研究を2連で、精度および正確さにおける増大した信頼についての研究を3連で開始した。放出緩衝液は、防腐剤として0.02%アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS、12mM リン酸ナトリウム、3.7mMリン酸カリウム、150mM塩化ナトリウム、pH7.0、0.22μm濾過)であったが、放出されたGM-CSFの生物活性分析を計画する場合、アジ化物を取り除き、そして可能な限り無菌的に放出研究を行うことを推奨する。研究における収集時間の間隔は、2時間、6時間、24時間、48時間、72時間、5日、7日、10日、および14日での時間を含み得る。
ミクロスフェア放出サンプルを、GM-CSFの放出を定量するために、Bio-Radの総タンパク質アッセイにより評価した。他のタンパク質が存在しないので、総タンパク質アッセイを使用し得る。
A.Lot#9402-94、サンプル「O」
ミクロスフェアを以下のように無菌的に調製した: ガラスワイヤー、ミキサーシャフトおよびヘッド、ならびにステンレススチール容器を、使用する前にオートクレーブした。4.0kgのDow Corning(商標)244液(オクタメチルシクロテトラシロキサン)を、「MillpakTM40」0.22μmフィルターを通して濾過し、硬化容器に入れた。約100gのDow Corning(商標)360液(ポリメチルシロキサン、350センチストローク)を、アルミニウムホイルをかぶせたガラスビーカー中で160℃で80分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。
huGM-CSFを含むミクロスフェアを、アカゲザルモデル(Lot #9490-168、サンプル「V4」)でのインビボ注射のために調製した。最初に、ミクロスフェアをタンパク質充填(アミノ酸分析により1.48%wt/wt)、放出速度論(図3Aを参照のこと)、およびTF-1バイオアッセイによる放出物質の生物活性(図1Bおよび3Bを参照のこと)についてインビトロで特徴付けた。インビトロ放出プルフィールに基づいて、霊長類に約25μg/kg/日を7日間受容させるようにミクロスフェアを検量した。シリンジを、注射の際に生じる残留液のために5%の過剰分(1ccのツベルクリンシリンジについて50μlの残留液容量)を含むミクロスフェアで充填した。3つの霊長類に、GM-CSFを含むミクロスフェアを有する注射を受容させた。
ミクロスフェアのための注射ビヒクルは、3%(wt/wt)のメチルセルロース、0.1%のTween 80、および4%のマンニトールを含む、低い粘度のメチルセルロースの水溶液であった。
WBCおよびACNは、GM-CSF含有ミクロスフェアを受容した各動物において1日目から4日目において明らかに上昇した。プラシーボ注射を受容した霊長類について、血球細胞数の変化は測定されなかった。
サルにおいてみられる、より高度に局在化した炎症応答は、好中球、マクロファージ、樹上突起細胞、および単球の補充の結果として、注射部位で有意に局在した膨張(直径1〜2cmの塊)によって特徴づけられる。
PLGAの20%溶液(50:50のラクチドグリコライド(lactide glycolide)比、0.38dL/gの内因性粘性(I.V.))を、2gのPLGAを8gのグリセロール三酢酸(トリアセチン)中で70℃で30分間加熱することによって調製した。凍結乾燥したGM-CSFをPLGA溶液に10mg/mlで添加し、そして超音波処理して十分に混合した。スクリュートップバイアル(5ml)を3mlのPBSで満たし、そして約250μgのPLGA/GM-CSF溶液(約2.5mgのGM-CSFを含む)をピペッティングによって各バイアルに添加した。これらのバイアルを37℃で6日間、穏やかに振盪した。注射溶液は、PBSへの注射の際にゲルを形成した。4時間、8時間、1日、3日、および6日の間隔で溶液をバイアルから取り出し、そしてBioRad総タンパク質アッセイによってGM-CSF含量について分析した。
タンパク質放出速度論を図4に示す。そしてこれは約6日間にわたる一次速度論を示す。
カプセル化ポリマーは、1)ラクチドに対して50:50の比でグリコリドを有し、そして25℃で0.1%w/vのクロロホルム溶液中で決定された場合に0.33dL/gの固有の粘度を有するポリ(グリコリド-co-d,1ラクチド)(ポリマーI)、2)末端基滴定によって決定された場合、1786の平均分子量を有するポリ(L-ラクチド)(ポリマーII)、および3)末端基滴定によって決定された場合、1938の平均分子量を有するポリ(d,l ラクチド)(ポリマーIII)の70:20:10混合物である。このポリマーを使用前に沈澱させる。カプセル化ポリマー溶液を、1.40gのポリマーI、0.40gのポリマーII、および0.20gのポリマーIIIを、8.00gの塩化メチレンに添加すること、およびポリマーが溶解するまで混合物を撹拌することによって調製した。
溶液を、室温まで冷却した後、0.2μmフィルターを通して濾過した。
上記のエマルジョンを、ステンレススチール容器中で、400gの5%PVA溶液に添加し、その間、20-mmのヘッドを用いて6000 RPMでホモジナイザーを用いて撹拌して水中油中水型(W/O/W)エマルジョンを作製した。総経過時間は1分であった。
ミクロスフェアを回収し、乾燥させ、そして粒子サイズ分布を上記のように決定した。
サンプルは24.1μmの容量中央値直径を有し、10%のミクロスフェアは、10.8μm未満であり、そして90%のミクロスフェアは42.3μm未満であった。
カプセル化ポリマーは、1)ラクチドに対して50:50の比でグリコリドを有し、そして25℃で0.1%w/vのクロロホルム溶液中で決定された場合に0.33dL/gの固有の粘度を有するポリ(グリコリド-co-d,1ラクチド)(ポリマーI)、2)末端基滴定によって決定された場合、1786の平均分子量を有するポリ(L-ラクチド)(ポリマーII)、および3)末端基滴定によって決定された場合、1938の平均分子量を有するポリ(d,l ラクチド)(ポリマーIII)の80:10:10混合物である。このポリマーを使用前に沈澱させる。カプセル化ポリマー溶液を、1.60gのポリマーI、0.20gのポリマーII、および0.20gのポリマーIIIを、8.00gの塩化メチレンに添加すること、およびポリマーが溶解するまで混合物を撹拌することによって調製した。
溶液を、室温まで冷却した後、0.2μmフィルターを通して濾過した。
上記のエマルジョンを、ステンレススチール容器中で、400gの5%PVA溶液に添加し、その間、20-mmのヘッドを用いて6000 RPMでホモジナイズしながら撹拌して水中油中水型(W/O/W)エマルジョンを作製した。総経過時間は1分であった。
ミクロスフェアを回収し、乾燥させ、そして粒子サイズ分布を上記のように決定した。
サンプルは26.1μmの容量中央値直径を有し、10%のミクロスフェアは、11.6μm未満であり、そして90%のミクロスフェアは46.7μm未満であった。
カプセル化ポリマーは、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、およびポリエチレンオキシド8000の67:23:10ブロックトリポリマーである。3.27gのポリマーを、18.53gの塩化メチレンと混合し、そしてポリマーが溶解するまで撹拌した。
上記のエマルジョンを、ステンレススチール容器中で、1%PVA溶液の500g部分に添加し、その間、20-mmのヘッドを用いて6000 RPMでホモジナイズしながら撹拌して水中油中水型(W/O/W)エマルジョンを作製した。総経過時間は1分であった。
次いで、2、3滴のこの懸濁物を、メタノールを含む光学セルに添加した。次いで粒子サイズ分布を測定した。サンプルは、68.3μmの容量中央値直径を有し、10%のミクロスフェアは、14.3μm未満であり、そして90%のミクロスフェアは177.3μm未満であった。
ミクロスフェアからタンパク質を抽出するこの方法は、定量的かつ非破壊的の両方であり、従って組み込まれたタンパク質の完全性を決定するために使用され得る。実施例1に記載の相分離方法によって調製した約20mgのミクロスフェア(lot L3、M3、N3、K3、J3、およびE3)を、2mlのエッペンドルフチューブ中に検量した。次いで、500μlの氷酢酸を添加し、そしてチューブの蓋を閉め、そして周期的にボルテックスして完全にミクロスフェアを溶解させた。
100%のCytec、0.7dL/gの内因性粘性(I.V.)PLGA、100%のR104 PLA、およびPLGA:PLAの80:20混合物を含むミクロスフェアを、シリコンオイル硬化プロセスによって調製した。これらのミクロスフェアの各サンプルを、PBS中37℃で、1、2、4、6、8、10、14、28、42、および56日間インキュベートした。インキュベーション後、ミクロスフェアをテトラヒドロフラン(THF)中に溶解して1〜2%の溶液(ミクロスフェアwt/THF容量)を作製した。次いで、サンプルを、GPC運転によって30℃に維持したstyragel HR-4Eカラム(Waters)を有するWaters HPLCシステムを用いて、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって分析した。
Claims (43)
- 異なる分子量を有し、放出すべき化合物がその中に分散されている、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ(乳酸−グリコール酸)コポリマーからなる群から選択される3つ以上のポリマーのブレンドを含む、微粒子。
- 前記ポリマーが異なる分子量を有するポリ(乳酸−グリコール酸)コポリマーである、請求項1に記載の微粒子。
- 前記ポリマーが、1000と20,000Dとの間、20,000と35,000Dとの間、および35,000と70,000Dとの間の重量平均分子量を有する、請求項2に記載の微粒子。
- 含水したヒドロゲルの最終重量の90%までの量の水を吸収する合成重合ヒドロゲル中に分散したGM-CSFを含む、ヒドロゲル。
- 前記ヒドロゲルが微粒子に形成されている、請求項4に記載のヒドロゲル。
- 前記ヒドロゲルが、イオン架橋性多糖、合成生分解性ポリマー、生体適合性ポリマー、およびタンパク質からなる群から選択されるポリマーから形成される、請求項4に記載のヒドロゲル。
- 前記ポリマーが、アルギネート、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマー、およびヒアルロン酸からなる群から選択される、請求項6に記載のヒドロゲル。
- 前記ヒドロゲルが高電荷イオンと複合化し、そして安定化されている、請求項4に記載のヒドロゲル。
- 化学誘引物質、生体適合性合成ポリマーと組み合わせたGM-CSF。
- 抗原をさらに含む、請求項9に記載のGM-CSF。
- 免疫刺激物質としての患者への投与に受容可能なビヒクルとしての、請求項9に記載のGM-CSF。
- 化学誘引物質、及び免疫刺激物質としての患者への投与に受容可能なビヒクル中の生体適合性合成ポリマーと組み合わせた有効量のGM-CSFを含んで成る、患者を免疫刺激するための医薬組成物。
- 前記GM-CSFが抗原と組み合わせて投与される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 水の最終重量の90%までを吸収する合成重合ヒドロゲル中に分散されたGM-CSFを含む、造血細胞の増殖を刺激するための医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが微粒子に形成されている、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが、イオン架橋性多糖、合成生分解性ポリマー、生体適合性ポリマー、およびタンパク質からなる群から選択されるポリマーから形成される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが、アルギネート、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマー、およびヒアルロン酸からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが高電荷イオンと複合化し、そして安定化されている、請求項14に記載の医薬組成物。
- ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ(乳酸−グリコール酸)から成る群から選択される異なる分子量を有する3以上のポリマーのブレンドを含んで成る微粒子であって、その中に放出されるべき化合物が分散している、医薬において使用するための微粒子。
- 注射により投与される、請求項19に記載の微粒子。
- 経口投与される、請求項19に記載の微粒子。
- 局所投与される、請求項19に記載の微粒子。
- 療法において使用するための、請求項4〜8のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 患者の造血細胞の増殖の刺激のための医薬の製造における、請求項4〜8のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- ヒドロゲル中に白血球のための化学誘引物質をさらに含んで成る、請求項4に記載のヒドロゲル。
- 水和されたヒドロゲルの最終重量の90%まで水を吸収するヒドロゲル中に分散したGM-CSF、及び患者に投与するための医薬として許容される担体を含んで成る、ヒドロゲル。
- 化学誘引物質である、生物適合性合成ポリマーと組み合わされたGM-CSFを患者に投与するための医薬として許容される担体中に含んで成る医薬組成物。
- 前記GM-CSFが抗原と組み合わせて投与される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 最終重量の90%までの水を吸収する合成重合ヒドロゲル中に分散したGM-CSFを含んで成る患者を治療するための医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが微粒子に形成される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが、イオン性架橋性ポリサッカライド、合成生物分解性、生物適合性重合体、及び蛋白質から成る群から選択されるポリマーから形成される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが、アルギネート、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリエチレンオキシドポリプロピレングリコールブロック共重合体、及びヒアルロン酸から成る群から選択されるポリマー。
- 前記ヒドロゲルがポリイオンと共に複合体化されそして安定化される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが、崩壊促進剤、安定剤、溶解剤及び緩衝剤の群から選択された化合物を更に含んで成る請求項25に記載のヒドロゲル。
- 前記ヒドロゲルが生物接着性である、請求項25に記載のヒドロゲル。
- 前記医薬として許容される担体が、免疫刺激物質を更に含んで成る、請求項26に記載のヒドロゲル。
- 注射により投与される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 経口投与される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 局所投与される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記医薬として許容される担体が、免疫刺激物質を更に含んで成る、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが、崩壊促進剤、安定剤、溶解剤及び緩衝剤の群から選択された化合物を更に含んで成る、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロゲルが更に抗原を含んで成る、請求項36に記載のヒドロゲル。
- 患者が(a)外傷を有するもの、(b)手術を受けているもの、(c)HIVに感染しているもの、(d)傷を有するもの、(e)重症の感染を有するもの、及び(f)予防注射を受けているもの、から成る群からの患者である。請求項29〜31、33、37〜39及び41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/542,445 US5942253A (en) | 1995-10-12 | 1995-10-12 | Prolonged release of GM-CSF |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9515216A Division JPH11513667A (ja) | 1995-10-12 | 1996-10-10 | Gm−csfの放出の延長 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007308500A true JP2007308500A (ja) | 2007-11-29 |
Family
ID=24163868
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9515216A Ceased JPH11513667A (ja) | 1995-10-12 | 1996-10-10 | Gm−csfの放出の延長 |
JP2007139387A Pending JP2007308500A (ja) | 1995-10-12 | 2007-05-25 | Gm−csfの放出の延長 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9515216A Ceased JPH11513667A (ja) | 1995-10-12 | 1996-10-10 | Gm−csfの放出の延長 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5942253A (ja) |
EP (2) | EP0859601B1 (ja) |
JP (2) | JPH11513667A (ja) |
AT (1) | ATE275941T1 (ja) |
AU (1) | AU714074B2 (ja) |
DE (1) | DE69633399T2 (ja) |
DK (1) | DK0859601T3 (ja) |
ES (1) | ES2229286T3 (ja) |
PT (1) | PT859601E (ja) |
WO (1) | WO1997013502A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011001657A1 (ja) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ポリイオンデンドリマー、及びそれよりなるハイドロゲル |
JP2012515791A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | サーモディクス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ポリマー混成物由来の放出制御システム |
Families Citing this family (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6309669B1 (en) * | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
US6406689B1 (en) | 1995-10-03 | 2002-06-18 | Frank W. Falkenberg | Compositions and methods for treatment of tumors and metastatic diseases |
US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
DE69720453T2 (de) * | 1996-05-23 | 2004-04-15 | Samyang Corp. | Lokal verabreichbares biologisch abbaubares arzneimittel mit verzögerter frei-setzung für periodontitis und verfahren zu dessen herstellung |
KR0181252B1 (ko) * | 1996-12-31 | 1999-03-20 | 박원훈 | 에멀젼 방법에 의한 다공성 매트릭스형 서방성 제제의 제조방법 |
US7192984B2 (en) * | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
US6869938B1 (en) * | 1997-06-17 | 2005-03-22 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions |
US20050074495A1 (en) * | 1997-06-17 | 2005-04-07 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and methods for their use in reducing adhesions |
US20040096422A1 (en) * | 1997-06-17 | 2004-05-20 | Schwartz Herbert E. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain |
EP1009386B1 (en) * | 1997-08-29 | 2005-08-31 | Corixa Corporation | Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of using thereof |
EP1014946B1 (en) * | 1997-09-18 | 2010-04-07 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
JP4575592B2 (ja) | 1997-11-14 | 2010-11-04 | パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 多小胞リポソームの製造 |
US6423345B2 (en) * | 1998-04-30 | 2002-07-23 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
US6730322B1 (en) | 1998-04-30 | 2004-05-04 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
BR9912070A (pt) * | 1998-07-13 | 2001-04-10 | Expression Genetics Inc | Análogo de poliéster de poli-l-lisina como um solúvel, veìculo de distribuição de gene biodegradável |
JP2002520120A (ja) * | 1998-07-17 | 2002-07-09 | スカイファーマ インコーポレーテッド | 封入物質の制御放出のための生分解性組成物 |
US6916490B1 (en) * | 1998-07-23 | 2005-07-12 | UAB Research Center | Controlled release of bioactive substances |
US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
US6521431B1 (en) | 1999-06-22 | 2003-02-18 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments |
EP1074248A1 (en) * | 1999-07-08 | 2001-02-07 | Arnold Hilgers | Delivery system for biological material |
US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US6284235B1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-09-04 | National Starch And Chemical Company Investment Holding Corporation | Bioadhesive composition |
CA2403962C (en) * | 2000-03-31 | 2009-12-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability |
US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
US6362308B1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
US6911204B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-06-28 | Favrille, Inc. | Method and composition for altering a B cell mediated pathology |
CA2416794A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Favrille, Inc. | Method and composition for altering a t cell mediated pathology |
US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
US6471995B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-10-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction |
AU2001294459A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Jagotec Ag | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
ES2382636T3 (es) | 2000-10-31 | 2012-06-12 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Método para producir composiciones para la administración mejorada de moléculas bioactivas |
DE10055857A1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-08-22 | Creative Peptides Sweden Ab Dj | Neue pharmazeutische Depotformulierung |
DK1341522T3 (da) * | 2000-12-13 | 2006-02-13 | Merckle Gmbh | Mikropartikler med forbedret frigivelsesprofil og Fremgangsmåde til deres fremstilling |
WO2003053325A2 (en) | 2000-12-13 | 2003-07-03 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
US20020114843A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-08-22 | Ramstack J. Michael | Preparation of microparticles having improved flowability |
US6652886B2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-11-25 | Expression Genetics | Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents |
WO2002094320A1 (fr) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions therapeutiques permettant de reparer la chondropathie |
CN1520313A (zh) * | 2001-05-23 | 2004-08-11 | ������ҩ��ʽ���� | 一种加速骨折愈合的组合物 |
US20030124149A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-07-03 | Shalaby Shalaby W. | Bioactive absorbable microparticles as therapeutic vaccines |
US20030124196A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Susan Weinbach | Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
US20030083286A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
CA2822457C (en) | 2001-12-14 | 2016-03-08 | The University Of Wyoming | Methods and compositions for controlled resease of drugs |
AU2003205278B2 (en) * | 2002-01-18 | 2008-08-07 | Psivida Us Inc. | Polymeric gel system for the controlled delivery of codrugs |
US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
US7138105B2 (en) * | 2002-02-27 | 2006-11-21 | Pharmain | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
KR100508911B1 (ko) * | 2002-05-09 | 2005-08-18 | 주식회사 펩트론 | 서방성 단백질 약물 제형 및 이의 제조방법 |
US7037983B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-05-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of making functional biodegradable polymers |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
EP3064215A1 (en) | 2002-10-16 | 2016-09-07 | Samuel F. Hunter | Method for treatment of demyelinating central nervous system disease |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
CN101514223B (zh) | 2003-04-11 | 2017-03-01 | 安特里阿比奥有限公司 | 位点特异性蛋白质偶联物的制备方法 |
WO2004105799A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Toudai Tlo, Ltd. | 安定化高分子ミセル |
GB0317999D0 (en) * | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Univ Liege | Improvements in or relating to drug delivery systems |
WO2005040199A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Medvet Science Pty Ltd | A bidentate motif and methods of use |
WO2005110425A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-11-24 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
EP1586334A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-19 | TRASTEC scpa | G-CSF conjugates with peg |
CA2573262C (en) * | 2004-07-16 | 2015-02-10 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of a gm-csf moiety and a polymer |
EP1674077A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-06-28 | Université de Liège | Mucoadhesive pharmaceutical compositions comprising chemoattractants |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
US9205046B2 (en) * | 2005-04-25 | 2015-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels |
CN101257926A (zh) * | 2005-08-04 | 2008-09-03 | 尼克塔治疗亚拉巴马公司 | G-csf部分与聚合物的轭合物 |
WO2007041190A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | The University Of Iowa Research Foundation | Polymer-based delivery system for immunotherapy of cancer |
US7585675B2 (en) * | 2005-11-15 | 2009-09-08 | University Of Kansas Medical Center | Inhibition of HIV and SHIV replication with antisense interleukin-4 |
ES2594368T3 (es) | 2005-12-08 | 2016-12-19 | Insmed Incorporated | Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares |
KR101529318B1 (ko) | 2005-12-19 | 2015-06-16 | 파마인 코포레이션 | 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법 |
ITMI20061545A1 (it) * | 2006-08-02 | 2008-02-03 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd | Particelle in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo |
EP3421031A1 (en) | 2006-08-09 | 2019-01-02 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
JP2010522196A (ja) * | 2007-03-22 | 2010-07-01 | アルカームズ,インコーポレイテッド | コアセルベーション工程 |
CN101715340A (zh) | 2007-04-23 | 2010-05-26 | 精达制药公司 | 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用 |
US20100196455A1 (en) * | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
GB0814302D0 (en) * | 2008-08-05 | 2008-10-01 | Coretherapix Slu | Compounds and methods |
EP2396365A4 (en) * | 2009-02-11 | 2013-10-30 | Univ Houston | REDUCABLE POLYMERS FOR THE ADMINISTRATION OF NON-VIRAL GENES |
KR101233352B1 (ko) * | 2009-04-22 | 2013-02-25 | (주)비씨월드제약 | 유전자 재조합 과립구-대식세포 집락 촉진인자를 함유하는 정제 |
WO2010140987A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Nanyang Technological University | Multi-phase microparticles and method of manufacturing multi-phase microparticles |
SI2462246T1 (en) | 2009-09-28 | 2018-01-31 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product |
US9700650B2 (en) | 2009-11-09 | 2017-07-11 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
US8795727B2 (en) | 2009-11-09 | 2014-08-05 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
US8546353B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-10-01 | Glykos Finland Oy | Compounds and combinations |
EP2384759A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-09 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Sulphated hyaluronic acid in combination with G-CSF for use in mobilising blood stem cells |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
JP6402097B2 (ja) | 2012-05-21 | 2018-10-10 | インスメッド インコーポレイテッド | 肺感染症を処置するためのシステム |
US10124066B2 (en) | 2012-11-29 | 2018-11-13 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
EP3662924A1 (en) * | 2014-03-07 | 2020-06-10 | Reponex Pharmaceuticals A/S | Compositions for treating lung infections by airway administration |
PT3142643T (pt) | 2014-05-15 | 2019-10-28 | Insmed Inc | Métodos para o tratamento de infeções mico bacterianas pulmonares não tuberculares |
WO2016012608A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Reponex Pharmaceuticals Aps | Compositions comprising granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of inflammatory bowel disease |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
KR102650751B1 (ko) | 2015-06-03 | 2024-03-22 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 임플란트 배치 및 제거 시스템들 |
SG10201913699QA (en) | 2016-05-16 | 2020-03-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
AU2018206539A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-07-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
WO2020002650A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Targovax Asa | A formulation |
JP7383264B2 (ja) * | 2018-09-28 | 2023-11-20 | 株式会社カネカ | 樹脂組成物およびその成形体 |
DE102019126672B4 (de) * | 2019-10-02 | 2021-07-01 | Universität Rostock | Wirkstoffdepotsystem sowie Kit zur in situ Polymerisation des Wirkstoffdepotsystems |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04505420A (ja) * | 1990-02-22 | 1992-09-24 | テヴァ、ファルマシューティカル、インダストリーズ、リミテッド | 水溶性物質の制御的放出用微小球及びそれらの製造方法 |
WO1995006077A2 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Sandoz Ltd. | Polymeric matrices and their uses in pharmaceutical compositions |
JPH07504683A (ja) * | 1992-07-08 | 1995-05-25 | シェリング・コーポレーション | Gm−csfのワクチンアジュバントとしての利用 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1995970A (en) * | 1931-04-04 | 1935-03-26 | Du Pont | Polymeric lactide resin |
US2675945A (en) * | 1950-04-08 | 1954-04-20 | Milton K Hahn | Container for dispensing liquids |
US2676945A (en) * | 1950-10-18 | 1954-04-27 | Du Pont | Condensation polymers of hydroxyacetic acid |
US2683136A (en) * | 1950-10-25 | 1954-07-06 | Du Pont | Copolymers of hydroxyacetic acid with other alcohol acids |
US2703316A (en) * | 1951-06-05 | 1955-03-01 | Du Pont | Polymers of high melting lactide |
US2758987A (en) * | 1952-06-05 | 1956-08-14 | Du Pont | Optically active homopolymers containing but one antipodal species of an alpha-monohydroxy monocarboxylic acid |
DE1228416B (de) * | 1957-03-04 | 1966-11-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Polyestern |
NL280825A (ja) * | 1962-07-11 | |||
US3531561A (en) * | 1965-04-20 | 1970-09-29 | Ethicon Inc | Suture preparation |
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
US4272398A (en) * | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4542025A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
RU2130493C1 (ru) | 1984-07-06 | 1999-05-20 | Новартис Аг | Способ получения белка с активностью gm-csf приматов |
US5795568A (en) | 1984-09-19 | 1998-08-18 | Novartis Corporation | Method of treating infectious disease with GM-CSF |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US5391485A (en) * | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
US5078996A (en) * | 1985-08-16 | 1992-01-07 | Immunex Corporation | Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
ATE79761T1 (de) | 1985-11-27 | 1992-09-15 | Genetics Inst | Behandlung einer krankheit vom aids-typ. |
US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
US5162111A (en) | 1986-07-30 | 1992-11-10 | Grabstein Kenneth H | Treatment of bacterial diseases with granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
US4929442A (en) | 1986-09-26 | 1990-05-29 | Exovir, Inc. | Compositions suitable for human topical application including a growth factor and/or related materials |
US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
ES2055314T3 (es) | 1989-01-30 | 1994-08-16 | Schering Corp | Tratamiento de disfuncion leucocitaria con gm-csf. |
JPH04504111A (ja) | 1989-03-17 | 1992-07-23 | ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | ヒトマクロファージ遊走阻止因子 |
US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
CA2081104A1 (en) | 1991-02-22 | 1992-08-23 | Glenn Pierce | Use of gm-csf and g-csf to promote accelerated wound healing |
US5416071A (en) * | 1991-03-12 | 1995-05-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid |
US5904920A (en) | 1991-10-04 | 1999-05-18 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens |
US5286495A (en) * | 1992-05-11 | 1994-02-15 | University Of Florida | Process for microencapsulating cells |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
US5591255A (en) * | 1993-12-29 | 1997-01-07 | Chromatic Technologies, Inc. | Thermochromic ink formulations, nail lacquer and methods of use |
DE4406172C2 (de) * | 1994-02-25 | 2003-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Polyester |
US5478556A (en) | 1994-02-28 | 1995-12-26 | Elliott; Robert L. | Vaccination of cancer patients using tumor-associated antigens mixed with interleukin-2 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
AUPM855194A0 (en) * | 1994-10-04 | 1994-10-27 | Csl Limited | Controlled-release pharmaceutical preparations |
US5691372A (en) | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
-
1995
- 1995-10-12 US US08/542,445 patent/US5942253A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-10 PT PT96936356T patent/PT859601E/pt unknown
- 1996-10-10 AU AU74384/96A patent/AU714074B2/en not_active Ceased
- 1996-10-10 EP EP96936356A patent/EP0859601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 DE DE69633399T patent/DE69633399T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-10 ES ES96936356T patent/ES2229286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 JP JP9515216A patent/JPH11513667A/ja not_active Ceased
- 1996-10-10 AT AT96936356T patent/ATE275941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 EP EP03075970A patent/EP1350518A1/en not_active Withdrawn
- 1996-10-10 DK DK96936356T patent/DK0859601T3/da active
- 1996-10-10 WO PCT/US1996/016277 patent/WO1997013502A2/en active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-03 US US09/185,213 patent/US6120807A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-17 US US09/442,370 patent/US6274175B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-25 JP JP2007139387A patent/JP2007308500A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04505420A (ja) * | 1990-02-22 | 1992-09-24 | テヴァ、ファルマシューティカル、インダストリーズ、リミテッド | 水溶性物質の制御的放出用微小球及びそれらの製造方法 |
JPH07504683A (ja) * | 1992-07-08 | 1995-05-25 | シェリング・コーポレーション | Gm−csfのワクチンアジュバントとしての利用 |
WO1995006077A2 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Sandoz Ltd. | Polymeric matrices and their uses in pharmaceutical compositions |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012515791A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | サーモディクス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ポリマー混成物由来の放出制御システム |
WO2011001657A1 (ja) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ポリイオンデンドリマー、及びそれよりなるハイドロゲル |
US9249275B2 (en) | 2009-07-01 | 2016-02-02 | Japan Science And Technology Agency | Polyionic dendrimer and hydrogel comprising same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0859601T3 (da) | 2005-01-24 |
AU7438496A (en) | 1997-04-30 |
ES2229286T3 (es) | 2005-04-16 |
ATE275941T1 (de) | 2004-10-15 |
WO1997013502A3 (en) | 1997-10-02 |
EP1350518A1 (en) | 2003-10-08 |
EP0859601B1 (en) | 2004-09-15 |
DE69633399D1 (de) | 2004-10-21 |
JPH11513667A (ja) | 1999-11-24 |
EP0859601A2 (en) | 1998-08-26 |
US6120807A (en) | 2000-09-19 |
US5942253A (en) | 1999-08-24 |
PT859601E (pt) | 2005-02-28 |
DE69633399T2 (de) | 2005-10-27 |
US6274175B1 (en) | 2001-08-14 |
AU714074B2 (en) | 1999-12-16 |
WO1997013502A2 (en) | 1997-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6120807A (en) | Prolonged release of GM-CSF | |
JP5916622B2 (ja) | グラチラマーまたはその薬理学的に許容される塩を含むデポーシステム | |
JP2963540B2 (ja) | 薬剤移送用ポリマーミクロ粒子 | |
Sinha et al. | Biodegradable microspheres for protein delivery | |
US5603960A (en) | Preparation of microparticles and method of immunization | |
Sinha et al. | Bioabsorbable polymers for implantable therapeutic systems | |
US5635216A (en) | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof | |
US8377885B2 (en) | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof | |
WO1994027718A1 (en) | Preparation of microparticles and method of immunization | |
CA2234585C (en) | Prolonged release of gm-csf | |
Heller | POLY (ORTHO ESTERS) FOR THE PULSED AND CONTINUOUS DELIVERY OF PEPTIDES AND PROTEINS JORGE HELLER, ANN-FRANCE RIME, SUCHITRA S. RAO, BRUCE K. FRITZINGER AND STEVE Y. NG | |
NZ338065A (en) | Prolonged release formulation of GM-CSF dispersed in a polymeric hydrogel | |
AU5401799A (en) | Prolonged release of GM-CSF | |
USRE49251E1 (en) | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof | |
CA2491511A1 (en) | Prolonged release of gm-csf | |
Tamani | Towards a better understanding of the drug release mechanisms in PLGA microparticles | |
Kim et al. | Implantable delivery systems | |
Lundstrom | Nanocarriers for the delivery of peptides and proteins | |
Jeong et al. | Hydrogels for oral administration |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100511 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20100630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100630 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100810 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100813 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110201 |