JP2007097598A - ヒトIL−1βに対する抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】重鎖および軽鎖のCDRが、IL−1仲介疾患または異常、例えば、骨関節炎、骨粗鬆症その他の炎症性関節炎の処置に使用のための、明細書中の定義するようなアミノ酸配列を有する、IL−1β結合分子、特にヒトIL−1βに対する抗体、特にヒトIL−1βに対するヒト抗体を提供する。
【選択図】なし
Description
a)配列中に超可変領域、CDR1、CDR2およびCDR3を含み、この場合、CDR1はアミノ酸配列Ser-Tyr-Trp-Ile-Glyを有し、CDR2はアミノ酸配列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Glyを有し、CDR3はアミノ酸配列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ileを有する、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、および
b)アミノ酸配列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Proを有するCDR3'超可変領域を含む免疫グロブリ軽鎖可変ドメイン(VL)
およびそれらの直接の等価物
を含む少なくとも1つの抗原結合部位を含む。
a)配列中に超可変部位、CDR1、CDR2およびCDR3を含み、この場合、CDR1はアミノ酸配列Ser-Tyr-Trp-Ile-Glyを有し、CDR2はアミノ酸配列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Glyを有し、CDR3はアミノ酸配列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ileを有する、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、および
b)配列中に超可変部位、CDR1'、CDR2'およびCDR3'を含み、この場合、CDR1'はアミノ酸配列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Alaを有し、CDR2'はアミノ酸配列Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thrを有し、CDR3'はアミノ酸配列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Proを有する、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)、
ならびにそれらの直接の等価物
を含む少なくとも1つの抗原結合部位を含む。
a)(i)配列中に超可変部位、CDR1、CDR2およびCDR3を含み、この場合、CDR1はアミノ酸配列Ser-Tyr-Trp-Ile-Glyを有し、CDR2はアミノ酸配列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Glyを有し、CDR3はアミノ酸配列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ileを有する、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)またはそのフラグメントおよび(ii)ヒト重鎖の定常部分またはそのフラグメント、そして
b)(i)CDR3'超可変領域および所望によりまたCDR1'、CDR2'超可変領域を含み、この場合、CDR1'はアミノ酸配列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Alaを有し、CDR2'はアミノ酸配列Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thrを有し、CDR3'はアミノ酸配列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Proを有する、可変ドメインおよび(ii)ヒト軽鎖の定常部分またはそのフラグメント、
ならびにそれらの直接の等価物
を含むヒト抗IL−1β抗体から選択される。
a)配列中に超可変領域、CDR1、CDR2およびCDR3を含み、この場合、当該超可変領域は、配列番号1に示すようなアミノ酸配列を有する、第一のドメイン、
b)超可変領域CDR3'および所望によりCDR1'、CDR2'を含み、この場合、当該超可変領域は、配列番号2に示すようなアミノ酸配列を有する、第二のドメイン、
c)第一のドメインのN終末端および第二のドメインのC終末端に、または第一のドメインのC終末端および第二のドメインのN終末端に、いずれかに結合するペプチドリンカー
およびそれらの直接の等価物
を含む抗原結合部位を含む単一鎖結合分子から選択され得る。
(i)超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3は、全体として、配列番号1に示す超可変領域に対し、少なくとも80%相同性、好ましくは少なくとも90%相同性、より好ましくは少なくとも95%相同性があり、
(ii)IL−1βによるそのレセプターに対する結合を、分子Xのものと同一のフレームワーク領域を有するが配列番号1に示すものと同一の超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を有する参照分子と同じ程度にまで阻害することができる、
分子Xであるか、または結合部位あたり少なくとも2つのドメインを有する任意のIL−1β結合分子(分子X')であって、
(i)超可変領域CDR1、CDR2、CDR3、CDR3'および所望によりCDR1'およびCDR2'は、全体として、配列番号1および2に示す超可変領域に対し、少なくとも80%相同性、好ましくは少なくとも90%相同性、より好ましくは少なくとも95%相同性があり、
(ii)IL−1βによるそのレセプターに対する結合を、分子X'のものと同一のフレームワーク領域および定常部分を有するが配列番号1および2に示すものと同一の超可変領域CDR1、CDR2、CDR3およびCDR3'ならびに所望によりCDR1'およびCDR2'を有する参照分子と実質的に同じ程度にまで阻害することができる、
分子X'のいずれかを意味する。
a)1位のアミノ酸から始まり118位のアミノ酸で終わる配列番号1に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト重鎖の定常部分を含む1つの重鎖;および
b)1位のアミノ酸から始まり107位のアミノ酸で終わる配列番号2に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト軽鎖の定常部分を含む1つの軽鎖
を含む。
(i)本発明の単一ドメインIL−1β結合分子、本発明の単一鎖IL−1β結合分子、本発明のIL−1β結合分子の重鎖もしくは軽鎖またはそのフラグメントをコードするDNA分子
(ii)組換え手段による本発明のIL−1β結合分子の産生のための本発明のDNA分子の使用
が提供される。
a)フレームワークおよび超可変領域を代わりに含み、この場合、超可変領域は、配列CDR1、CDR2およびCDR3中にあり、そのアミノ酸配列が配列番号1で示される、可変ドメインをコードする第一の部分、;この第一の部分は、可変ドメインの最初のアミノ酸をコードするコドンから始まり可変ドメインの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わり、そして
b)重鎖の定常部分の最初のアミノ酸をコードするコドンで始まりその定常部分またはそのフラグメントの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わる重鎖定常部分またはそのフラグメント、その後に続くストップコドンをコードする第二の部分
を含む。
a)フレームワークおよび超可変領域を代わりに含み、この場合、超可変領域は、配列CDR3'ならびに所望によりCDR1'およびCDR2'であり、そのアミノ酸配列が配列番号2で示される、可変ドメインをコードする第一の部分、;この第一の部分は、可変ドメインの最初のアミノ酸をコードするコドンから始まり可変ドメインの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わり、そして
b)軽鎖の定常部分の最初のアミノ酸をコードするコドンで始まりその定常部分またはそのフラグメントの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わる軽鎖定常部分またはそのフラグメント、その後に続くストップコドンをコードする第二の部分
を含む。
i)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する抗体の、IL−1仲介疾患または異常の処置のための使用、
ii)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する有効量の抗体を患者に投与することを含む、患者のIL−1仲介疾患または異常の処置方法、
iii)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する抗体を、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組合せて含む医薬組成物、および
iv)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する抗体の、IL−1仲介疾患または異常の処置用の医薬の調製のための使用
を含む。
IL−1β依存細胞性シグナリングを中和する可能性はレポーター遺伝子アッセイで測定される。
ヒト黒色腫細胞系G361は、ヒトIL−8プロモーターに基づくルシフェラーゼレポーター遺伝子構成物で安定してトランスフェクトされる。レポーター遺伝子発現および活性は、この細胞系でIL−1βまたはTNFαに依存する。細胞は、種々の濃度の本発明の抗体または6から18,000pMの範囲のIL−1レセプターアンタゴニスト存在下、条件培地中、300pg/ml 組換えヒトIL−1βまたは100pg/ml 等価物で刺激される。キメラ性抗体Simulect(商標)(basiliximab)を、調和したイソ型対照として使用する。ルシフェラーゼ活性は、化学ルミネセンスアッセイで定量される。本発明の抗体は、このアッセイで試験するとき、典型的には、約1nMのIC50を有する(例えば、約0.2から約5nM)。
一次ヒト皮膚繊維芽細胞におけるPGE2およびIL−6の産生は、IL−1βに依存する。TNF−α単独では、これらの炎症メディエーターを効果的に誘導できないが、IL−1βと共に相乗作用する。一次皮膚繊維芽細胞をIL−1誘導細胞性活性化の代用モデルとして使用する。
可溶性IL−1 I型およびII型レセプターによるIL−1βへのAAL160結合の競争阻害を示すグラフである図1;
AAL160による、ラットモデルにおけるIL−1β誘発性の発熱の阻害を示すグラフである図2、および
ラットIL−1β誘発性の発熱におけるAAL160の作用の持続を示すグラフである図3
について言及する以下の実施例のみにおける解説の方法により更に述べる。
マウス免疫グロブリンレパートリー(Fishwild et al., 1996, Nat Biotechnol., 14, 845-851)の代わりのヒトIgG/κレパートリーを発現するように工作したトランスジェニックマウスを用い、ヒトIL−1βに対する抗体を作成する。これらのマウスのB細胞は、標準的ハイブリドーマ技術により不死し、マウスハイブリドーマ細胞がヒトIgG1/κ抗体AAL160を分泌するように得られた。
一般的に工作したマウス66(Medarex Inc. Annadale, NJ)を、アジュバント中、数カ所部位に皮下的に、組換えヒトIL−1β(50μg)で免疫化する。当該マウスを、更に5回、融合前3日、最後の注入でブーストする。融合の日にマウス66をCO2吸入で屠殺し、脾臓細胞(4.1×107)を、PEG4000を用いる通常の方法により、同数のPAI−O細胞、マウス骨髄腫細胞系と融合する。融合細胞を、HAT上清化RPMI1640、10%加熱不活性化ウシ胎児血清5×10−5M β−メルカプトエタノール中のマウス腹膜細胞(Balb Cマウス)のフィーダー層を含む624ウェルにプレートする。上清を回収し、ELISAで試験し、IL−1β反応性モノクローナル抗体でスクリーニングする。IgG/κサブクラスの5つのモノクローナル抗体を同定する。クローニングは、4×96ウェルマイクロタイタープレートを用い、ウェルあたり0.5細胞をプレートし、行う。2週間後、ウェルを倒立顕微鏡で調べる。上清を、増殖陽性のウェルから回収し、IL−1βモノクローナル抗体の産生をELISAにより評価する。オリジナル同一化ハイブリドーマ#476の4つのサブクローンからの条件化上清1−2Lを調製し、抗体をプロテインAカラムのアフィニティークロマトグラフィーにより精製する。
アミノ酸配列決定
精製抗体AAL160の軽鎖および重鎖をSDS−PAGEで分離し、アミノ末端アミノ酸をエドマン分解で決定した。これらの研究で使用した抗体の純度は、配列決定により90%以上である。重鎖および軽鎖可変ドメインをコードするcDNA配列を、クローニング化ハイブリドーマ細胞由来のmRNAから得られたcDNAのPCR増幅により得られ、完全に配列決定する。重鎖および軽鎖可変ドメインのアミノ末端配列および相当するDNA配列を以下に示す。CDRを太字で示す。
クローニングしたVLおよびVHコード化配列をPCRにより増幅し、適当な制限酵素部位により免疫グロブリンプロモーター、RFT2抗体(Heinrich et al.,(1989) J. Immunol. 143, 3589-97)由来リーダー配列、Jセグメントの一部およびスプライスドナー部位を供するカセットベクター中に挿入する。VL領域全体、プロモーターおよび分泌のためのリーダー配列を含む軽鎖カセットを、ヒトCk遺伝子、免疫グロブリン重鎖エンハンサー、およびメトトレキサート(MTX)による分泌のための修飾マウスdhfr cDNAを含む発現ベクター中に移した。
モノクローナル抗体AAL160は、インビトロでインターロイキン−1βの活性を中和することが発見された。当該モノクローナル抗体は、組換えヒトIL−1β Biacore分析へのその結合について更に特性解析される。中和の形式は、可溶性IL−1レセプターとの競争結合研究により評価される。組換えおよび天然産生IL−1βに対する抗体AAL160の生物学的活性は、IL−1βによる刺激の応答として一次ヒト細胞(primary human cell)(実施例3)において測定される。
AAL160に対する組換えヒトIL−1βの結合に関する結合および解離率定数は、BIAcore分析により測定される。AAL160は固定化され、0.5から12nMの範囲の濃度での組換えIL−1βの結合を表面プラスモン共鳴により測定する。当該選択形式は、1:1化学量論により、AAL160に対するIL−1βの結合イベントを処理し得る。データ分析は、BIAevaluationソフトウェアを用い行う。
可溶性IL−1 I型およびII型レセプターを用いる結合競争研究
AAL160と可溶性ヒトIL−1 I型およびII型レセプターとの競争は、Biacoreで測定する。AAL160をチップ表面に固定化し、組換えヒトIL−1β(8nM)を、組換えヒト可溶性レセプターI(0-10nM)またはレセプターII(0-80nM)の増加する濃度の非存在下または存在下、AAL160に結合させるため注入する。得られた結果を図1に示す。IL−1βに対するNVP AAL160 NX−1の結合は、IL−1レセプターI型およびII型の両方を用い競争させる。
ヒトIL−1α、IL−1RA、ならびにマウス、ラット、ウサギおよびカニクイザルIL−1βに対するAAL160の反応性プロファイルをBiacore分析で決定する。AAL160を固定化し、試験するサイトカインを8nM(またはIL−1βの場合、20nM)で適用する。
一次ヒト皮膚繊維芽細胞におけるPGE2およびIL−6の産生は、IL−1βに依存する。TNF−α単独では、これら炎症性メディエーターを有意に誘導できないが、IL−1と共に相乗作用する。一次皮膚繊維芽細胞をIL−1誘導細胞活性化の代用モデルとして使用する。
効果:
抗huIL−1β抗体、AAL160のインビボ効果をラットモデルで試験する。この場合、発熱は、huIL−1β(100ng/rat)の静脈注射により誘発する。当該抗体は、用量範囲1、3および10μg/kg静脈(n=6ラット)における発熱応答の用量関連阻害をを引き起こす(図2参照)。CHI621(Simulect(商標)、basiliximab)を対照抗体として使用する。
AAL160の作用の持続は、以下のようにラットIL−1β誘発性の発熱において調査する:抗体を、ヒトIL−1βの静脈注射による発熱の誘発前24時間または30分のいずれか(標準的プロトコール)において静脈注射し、体温を2時間および4時間後に測定する。発熱応答の同程度の阻害が両方の時点で見られる(図3参照)。予測されるように、対照抗体CHI621(Simulect(商標)、basiliximab)は、両方の時点で効果はない。この発見は、AAL160ヒト抗体は、ラット内では少なくとも24時間、活性型で存在し、この時間の間、組織中で代謝されず、分泌されず、結合しないことを示す。
2.0Å解像度でのAAL160Fabの構造決定
非常に良好な質の2.0Å解像度データ(Rsym=0.051、完全性=99.9%、余剰=8.2)は、液滴吊り下げ法、pH9.5で50%PEG200、0.1M CHES中において吸入剤放散により増大するFab結晶から収集された。当該結晶は、空間群P212121中において単位細胞の大きさa=62.17Å b=89.83Å c=123.73Åおよび対称単位あたり1つのFab分子(Matthews係数:3.6Å/Da、算出溶媒含有率:66%)で存在する。当該構造は、分子置換により決定され、最終結晶学的Rファクター0.209(遊離Rファクター=0.261)にまで精製した。最終モデルには、軽鎖の残基1-213、重鎖の1-131および138-218、387水分子および1PEG分子が含まれる。最終電子密度は、軽鎖のTrp94(CDR3)を除くCDR残基全体について十分に定義される。この残基の側鎖の位置は、現在のところまでに調べた2つの結晶型で不適当に定義され、そのため、結合抗原の非存在下で高度に可動性があることを示唆する。
Claims (12)
- 配列中に超可変領域、CDR1、CDR2およびCDR3、この場合、CDR1はアミノ酸配列Ser-Tyr-Trp-Ile-Glyを有し、CDR2はアミノ酸配列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Glyを有し、CDR3はアミノ酸配列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ileを有し、ならびにそれらの直接の等価物を含む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗原結合部位を含むIL−1β結合分子。
- 重鎖(VH)および軽鎖(VL)可変ドメインの両方を含むIL−1β結合分子であって、
a)配列中に超可変領域、CDR1、CDR2およびCDR3含み、この場合、CDR1はアミノ酸配列Ser-Tyr-Trp-Ile-Glyを有し、CDR2はアミノ酸配列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Glyを有し、CDR3はアミノ酸配列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ileを有する、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、
b)アミノ酸配列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Proを有するCDR3'超可変領域を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)
およびそれらの直接の等価物
を含む少なくとも1つの抗原結合部位を含む当該IL−1β結合分子。 - 免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)が、配列中に超可変領域、CDR1'、CDR2'およびCDR3'、この場合、CDR1'はアミノ酸配列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Alaを有し、CDR2'はアミノ酸配列Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thrを有し、CDR3'はアミノ酸配列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Proを有し、ならびにそれらの直接の等価物を含む請求項2のIL−1β結合分子。
- ヒト抗体である請求項1、2または3のIL−1β結合分子。
- 1位のアミノ酸から始まり128位のアミノ酸で終わる配列番号1に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一のドメイン、または上記のような第一のドメインおよび1位のアミノ酸から始まり107位のアミノ酸で終わる配列番号2に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二のドメイン、のいずれかを含む少なくとも1つの抗原結合部位を含むIL−1β結合分子。
- IL−1仲介疾患または異常の処置の使用のための、請求項1−5のいずれか1つのIL−1β結合分子。
- a)フレームワークおよび超可変領域を代わりに含み、この場合、当該超可変領域は、配列CDR1、CDR2およびCDR3であり、そのアミノ酸配列は配列番号1で示される、可変ドメインをコードする第一の部分;この第一の部分は、可変ドメインの最初のアミノ酸をコードするコドンから始まり可変ドメインの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わり、そして
b)重鎖の定常部分の最初のアミノ酸をコードするコドンで始まりその定常部分またはそのフラグメントの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わる重鎖定常部分またはそのフラグメント、その後に続くストップコドンをコードする第二の部分、
を含む重鎖またはそのフラグメントをコードする第一のDNA構成物。 - a)フレームワークおよび超可変領域を代わりに含み、この場合、当該超可変領域は、CDR3'ならびに所望によりCDR1'およびCDR2'であり、そのアミノ酸配列は配列番号2で示される、可変ドメインをコードする第一の部分;この第一の部分は、可変ドメインの最初のアミノ酸をコードするコドンから始まり可変ドメインの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わり、そして
b)軽鎖の定常部分の最初のアミノ酸をコードするコドンで始まりその定常部分またはそのフラグメントの最後のアミノ酸をコードするコドンで終わる軽鎖定常部分またはそのフラグメント、その後に続くストップコドンをコードする第二の部分、
を含む軽鎖またはそのフラグメントをコードする第二のDNA構成物。 - 請求項7または請求項8の少なくとも1つのDNA構成物を含む原核または真核細胞系において複製可能な発現ベクター。
- (i)請求項9の発現ベクターで形質転換された生物を培養すること、および(ii)当該培養物からIL−1β結合分子を回収すること、を含むIL−1β結合分子の産生のための方法。
- 残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含み、IL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有するIL−1βに対する抗体。
- i)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する抗体の、IL−1仲介疾患または異常の処置のための使用、
ii)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する有効量の抗体を患者に投与することを含む、患者のIL−1仲介疾患または異常の処置方法、
iii)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する抗体を、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組合せて含む医薬組成物、および
iv)残基Gly22、Pro23、Tyr24およびGlu25を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原性エピトープに対し抗原結合特異性を有し、そしてIL−1βによるそのレセプターへの結合を阻害することができる、IL−1βに対する抗体の、IL−1仲介疾患または異常の処置用の医薬の調製のための使用。
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