JP2006523211A - 分岐水溶性ポリマーとその複合物 - Google Patents
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Abstract
Description
略号PEGのポリ(エチレングルコール)は略号PEOのポリ(エチレンオキサイド)としても知られる様な親水性ポリマーを分子及び表面と複合化する事は生命工学や医学で少なからず利用されている。最も一般的な形ではPEGは各末端が水酸基で終わる線状ポリマーである。
ここでnは通常約3から約4000の範囲である。多くの末端機能化誘導体が文献で知られており商業的に入手可能である。例えばシアーウオーターポリマー社(Shearwater Polymers, Inc.)カタログ "ポリエチレングルコール誘導体 "参照。
本発明は多様な構造のコアを基にする分岐水溶性ポリマーを提供する。本発明の分岐ポリマーは二個又はそれ以上の水溶性ポリマー成分を単一連結場所を通して他種と連結する方法を提供する。本発明は分岐PEG分子を参考にして説明する。代表的水溶性ポリマーとしてPEGに焦点を合わしているのは説明を明快にするためであり本発明の限界として解すべきではない。熟練者にはここに記載の分岐種は本来いかなる水溶性ポリマーでも生成出来ることは分かる。PEG以外に他の典型的水溶性ポリマーとしてはポリ(プロピレングリコール)がある。
WSP―Y―Rx
ここでWSPは水溶性ポリマーである。記号Yはリンカー、例えば結合又はアミド、カルボン酸エステル、ウレタン、メルカプタン、置換又は非置換アルキル、及び同類を含む成分を表す。典型的リンカーとしては(CH2)n, (CH2)m(C(O)O(CH2)n, (CH2)mC(O)NH(CH2)n, (CH2)mOC(O)NH(CH2)n, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)mNH(CH2)n及び(CH2)mS(CH2)n結合があり、ここでmとnは0から6の独立に選ぶ整数である。Rxは、水溶性ポリマー、水溶性ポリマーと連結の置換又は非置換アルキル基、水溶性ポリマーと連結のアミノ酸又はアミノ酸二量体又は水溶性ポリマーと連結の糖又は糖ヌクレオチドである。WSPとRxの水溶性ポリマー成分は同一水溶性ポリマーであっても異なる水溶性ポリマーであっても良い。
ここでX及びYはOR1、 NR2R3、SR4、COOR5、CONR6R7、OCONR6R7、置換及び非置換アルキル及び置換及非置換アリールから独立に選ぶメンバーである。Z1はOR1'、 NR2'R3'、SR4'、COOR5'、CONR6'R7'、置換及び非置換アルキル及び置換及非置換アリールから独立に選ぶメンバーである。記号R1、R4、R5は水溶性ポリマーを表す。R2 、R3、R6及びR7は水素原子、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、反応性官能基及びこれらの基が式(I)の化合物が少なくとも二個の水溶性ポリマー成分を含む様な選択条件を有する水溶性ポリマーから独立に選ぶ。記号R1'、R2'、R3'、R4'、R5''、R6'及びR7''は水素原子、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、反応性官能基、担体分子及び水溶性ポリマーから独立に選択した基を表す。
及び
ここでR11、R11'、R12、R12'、R13'及びR13''は水素原子、置換又は非置換アルキル及びこれらの基で上記化合物が少なくとも二個の水溶性ポリマー成分を含むような選択条件を持つ水溶性ポリマーから独立に選ぶ。R14は水酸基、反応性官能基、糖成分含有基又は担体分子との連結基から選んだメンバーである。AはNH、酸素原子及び硫黄原子から選んだメンバーである。指標 "s "は整数1乃至5を表す。
Sugar―O―(L―WSP)2
ここでLはリンカーでありWSPは水溶性ポリマーである。
Nucleotide―Sugar―O―(L―WSP)2
ここでR16 とR16'は水素原子、アセチル基及び
ここでR17、R18、R19'及びR13'は水素原子、水酸基、アミノ基、NHAc基及び式(I)の成分から独立に選んだメンバーである。式IでZ2は酸素原子、硫黄原子、メチレン基及び硫黄原子から選んだメンバーである。R11は上述の通りであり指標 "a "は整数0乃至20を表し、R16、R16'、R17、R18及びR19の少なくとも二個が式Iの構造を有する条件を有する。R11は又担体分子との連結基又は担体分子との結合であり得る。R15は水素原子又は活性化基、例えばリン酸ヌクレオチドから選んだメンバーである。
Gはスルホン酸エステルやトリフルオロメタンスルホン酸エステルの様な脱離基である。そこで単分散試料のPEG600を二官能性活性化PEG200と接触して単分散PEG100を形成できる。代わりに単分散PEG600を対応二官能性誘導体に変換し、単分散ジヒドロキシPEG600の少なくとも2当量と反応して単分散PEG1800を生成できる。本発明のプロセスを所要サイズの単分散PEGが得られるまで繰り返す。出発材料と生成物間の分子量差を用いていかなる未反応又は一部反応した材料をサイズ排除クロマトグラフィで分離できるようこの合成をデザインする事ができる。
R−Y/(酸又は塩基);(b)活性化、例えばトシル化、ハロゲンー脱ヒドロキシ化
例えばHX又はSOX2とPEGmとの反応;(c)活性化(R')、例えばpーニトロフェニルクロロ蟻酸エステル。
ここで指標mとnは整数1乃至100,000を独立に表す。
PEG,ポリ(エチレングリコール);m−PEG,メトキシポリ(エチレングルコール);PPG,ポリ(プロピレングリコール);m−PPG,メトキシポリ(プロピレングリコール);Fuc,フコシル;Gal,ガラクトシル;GalNAc,N−アセチルガラクトサミニル;Glc,グルコシル;GlcNAc,N−アセチルグルコサミニル;Man,マンノシル;ManAc,酢酸マンノサミニル;Sia,シアル酸;及びNeuAc,N−アセチルノイラミニル。
別に定義していない限り、ここに用いた全ての技術科学用語は通常本発明が属する技術の通常技術者が一般に理解するのと同義である。通常ここで使用の命名法と細胞培養、分子遺伝学、有機化学及び核酸化学とハイブリッド形成での実験室手法は良く知られている物であり技術的に一般に使用されている。標準技法を核酸及びペプチド合成に使用する。その技法と手順は通常種々の文献にある技術的に従来の方法により実施し(ここに文献として含めたサムブルック等(Sambrook)、 分子クローニング、実験マニュアルMolecular Cloning: A Laboratory Manual)、2版、1989年、コールドスプリングハーバー出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)、コールドすプリングハーバー、ニューヨーク参照)、本文書を通して供与されている。ここに記載の分析化学及び有機合成での使用命名法と実験室的手法はよく知られている物で技術的に通常使用されている。標準技法又はその修正した物を化学合成及び化学分析に用いる。
本発明は分岐水溶性ポリマー及びこの分岐水溶性ポリマーの複合物を提供する。この複合物は本発明の分岐水溶性ポリマーとこの分岐水溶性ポリマーと複合化出来る反応基含有種との間に形成される。本発明水溶性ポリマー用の典型的複合化パートナーとしてはペプチド、糖ペプチド、脂質及び糖脂質がある。典型的複合物は本発明の分岐水溶性ポリマーを有する修飾糖をペプチドのグリコシル化部位に直接又は間接的に(例えば介在グリコシル残基を通じて)連結する物である。又本発明の複合物生成法も供与する。
第一様態では本発明は下式を有する分岐水溶性ポリマーを提供する。
WSP―Y―Rx
ここでWSPは水溶性ポリマーである。記号Yはリンカー、例えば結合又はアミド、カルボン酸エステル、ウレタン、メルカプタン、置換又は非置換アルキル及び同類を表す。典型的連結基としては(CH2)n、(CH2)mC(O)O(CH2)n、(CH2)mC(O)NH(CH2)n、(CH2)mOC(O)NH(CH2)n、(CH2)mO(CH2)n、(CH2)mNH(CH2)n及び(CH2)mS(CH2)nがあり、ここでm及びnは独立に選んだゼロから6の整数である。Rxは水溶性ポリマーと連結の置換又は非置換アルキル基、水溶性ポリマーと連結のアミノ酸又はアミノ酸二量体、又は水溶性ポリマーと連結の糖又は糖ヌクレオチドである。WSP及びRxの水溶性ポリマー成分は同一水溶性ポリマーでも異なる水溶性ポリマーでも良い。
ここでX及びYはOR1, NR2R3, SR4, COOR5, CONR6R7, OCONR6R7、置換及び非置換アルキル及び置換及非置換アリールから独立に選ぶメンバーである。Z1はOR1', NR2'R3', SR4', COOR5', CONR6'R7', 置換及び非置換アルキル及び置換及非置換アリールから独立に選ぶメンバーである。記号R1, R4 及びR5は水溶性ポリマーを表す。R2, R3, R6及びR7は水素原子、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、反応性官能基及びこれらの基で式(I)の化合物が少なくとも二個の水溶性ポリマー成分を含む様な選択条件を有する水溶性ポリマーから独立に選ぶ。記号R1', R2', R3', R4', R5'', R6'及びR7''は水素原子、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ヘテロアリール、置換及び非置換ヘテロシクロアルキル、反応性官能基、担体分子及び水溶性ポリマーから独立に選択ぶ基を表す。
ここでR14は水酸基か反応性官能基である。典型的反応性官能基はC(O)Q'であり、ここでQ' はC(O)Q'が反応性官能基である様に選ぶ。又Q'は担体分子( "配位子 ")からなる。Q'の典型種としてはハロゲン、NHS、ペンタフルオルフェニル、HOBT、HOAt及びp−ニトロフェニルがある。指標 "m "と指標 "n "は1から20,000から独立に選んだ整数である。
及び
ここでR11, R11', R12, R12', R13','及びR13''は水素原子、置換又は非置換アルキル及びこれら基で上記化合物が少なくとも二個の水溶性ポリマー成分を含むような選択条件を持つ水溶性ポリマーから独立に選ぶ。R14は水酸基、反応性官能基、糖成分を含む基又は担体分子と連結した基から選ぶメンバーである。Aは酸素原子及び硫黄原子から選ぶメンバーである。指標 "s "は整数1乃至5を表す。AはNH、酸素原子及び硫黄原子から選ぶメンバーである。
Sugar―O―(L―WSP)2
ここでLはリンカーでありWSPは水溶性ポリマーである。
(C6H10O4)―(OC(O)―L―WSP)2
ここでC6H10O4は糖水酸基の2個がOC(O)―リンカーーWSPに変換した糖分岐コアである。
ヌクレオチドー糖―O―(L―WSP)2
Nu―O―(C6H9O3)―(OC(O)―L―WSP)2
ここでNuはヌクレオチドである。
ここでR16及びR16'は水素原子、アセチル及び下式から選んだメンバーであり、
ここでR17, R18, R19'及びR13'は水素原子、水酸基、アミノ基、NHAc基及び式(I)の成分から独立に選ぶメンバーである。式IでZ2は酸素原子、硫黄原子、メチレン基及び硫黄原子から選ぶメンバーである。R11は上述の通りであり、且つ指標 "a "はR16, R16', R17, R18及びR19の少なくとも二個が式Iの構造を有する条件を持つ整数0乃至20を表す。R11は又担体分子との連結基又は担体分子との結合である。R15は水素原子及び活性化基、例えばリン酸ヌクレオチドから選ぶメンバーである。
本発明は又単分散高分子量PEGと本質的に単分散集団のポリ(エチレングリコール)分子の生成法を供与する。この方法は明確な分子量を有するPEG分子、例えばPEG200と明確な分子量を又有する二官能性活性化PEG、例えばPEG200の少なくとも2当量と接触させ、その結果PEGの単分散試料、例えばPEG600を生成する事からなる。
Gはスルホン酸エステルやトリフルオロエタンスルホン酸エステルの様な脱離基である。ついで単分散試料のPEG600を二官能性活性化PEG200と接触し単分散PEG100を形成できる。代わりに単分散PEG600を対応二官能性誘導体に変換し単分散ジヒドロキシPEG600の少なくとも2当量と反応して単分散PEG1800を生成できる。本発明のプロセスを所要サイズの単分散PEGが得られるまで繰り返す。出発材料と生成物間の分子量差によりいかなる未反応又は一部反応の材料をサイズ排除クロマトグラフィーにより分離できるようにこの合成を設計できる。
選択ペプチドの親水性をアミン、エステル、水酸及びポリヒドロキシル基含有分子の様な極性分子と共役化した増強する。代表例としては限定されないが、ポリリジン、ポリエチレンイミン及びポリエーテル、例えばポリ(エチレングリコール)、m−ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、m−ポリ(エチレングルコール)及びその他のO−アルキルポリ(アルキレングリコール)成分がある。好ましい水溶性ポリマーは本質的に非蛍光性であるか、又は分析での蛍光標識使用には不適切な最低量の蛍光を発光する。更に天然に存在しない糖ポリマーの使用が通常好ましい。この優先性の例外は他構成要素、(例えばポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、生体分子、治療用成分、診断用成分など)との共有結合で修飾した天然に存在する糖の使用である。他の典型的実施形態では治療用糖成分をリンカーアームと複合化し糖―リンカーアームカセットをついで本発明の方法でペプチドと複合化する。
PEG(又は他のリンカー)の反応性誘導体を用いて一個又はそれ以上のペプチド成分をリンカーと結合するのは本発明の範囲内である。本発明は反応性PEG類似体の同一性により制限されない。多くのポリ(エチレングリコール)活性化誘導体が商業的にも文献的にも利用できる。適当な活性化PEGを選び、もし必要なら合成して本発明に有用な基質を合成するのは十分に熟練者の能力範囲内である。アブチョウスキー等(Abuchowski et al.)、キャンサーバイオケミストリーアンドバイオフィジック(Cancer Biochem. Biophys.)、7巻、175−186頁、1984年、アブチョウスキー等(Abuchowski et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、252巻、3582−3586頁、1977年、ジャクソン等(Jackson et al.)、アナリティカルバイオケミストリー(Anal. Biochem.)、165巻、114−127頁、1987年、小出等(Koide et al.)、バイオケミストリーバイオフィジックリサーチコミュニケイション(Biochem. Biophys. Res. Commun.)、111巻、659−667頁、1983年)、トリフルオロエタンスルホネート (ニルソン等(Nilsson et al )、メソッドインエンザイモロジー(Methods Enzymol)、104巻、56−69頁、1984年、デルガード等(Delgado et al.)、バイオテクノロジーアンドアプライドバイオケミストリー(Biotechnol. Appl. Biochem.)、12巻、119−128頁、1990年)、N−ヒドロキシスクシニミド誘導化活性エステル(バックマン等(Buckmann et al.)、マクロモレキュールケミストリー(Makromol. Chem.)、182巻、1379−1384頁、1981年、ジョピッチ等(Joppich et al.)、マクロモレキュールケミストリー(Makromol. Chem.)、180巻、1381−1384頁、1979年、アブチョウスキー等(Abuchowski et al.)、キャンサーバイオケミストリーアンドバイオフィジック(Cancer Biochem. Biophys.)、7巻、175−186頁、1984年、カトレ等(Katre et al.)、プロシーディングオブナショナルアカデミーオブサイエンスユーエスエイ(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.)、84巻、1487−1491頁、1987年、北村等(Kitamura et al )、キャンサーリサーチ(Cancer Res.)、51巻、4310―4315頁、1991年、ボック等(Boccu et al.)ツアイトシュリフトナツルフォルシュング(Z. Naturforsch.)、38C卷、94−99頁、1983年)、炭酸塩(ザルピスキー等(Zalipsky et al.)、ハリス編(Harris)、 ポリエチレングルコールの化学:バイオ技術的生物医学的応用(Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications)、プレナムプレス社(Plenum Press)、ニュウヨーク、1992年、347−370頁、ザリピンスキー等(Zalipsky et al.)、バイオテクノジーアンドアプライドバイオケミストリー(Biotechnol. Appl. Biochem.)、15巻、100−114頁、1992年、ベロネッセ等(Veronese et al.)、アプライドバイオケミストリーアンドバイオテクノロジー(Appl. Biochem. Biotech.)、11巻、141−152頁、1985年)、イミダゾリルギ酸エステル(ビーカンプ等(Beauchamp et al.)、アナリティカルバイオケミストリー(Anal. Biochem.)、131巻、25−33頁、1983年、バーガー等(Berger et al.)、ブラッド(Blood)、71巻、1641−1647頁、1988年)、4−ジチオピリジン(ボーギレン等(Woghiren et al.)、バイオコンジュゲートケミストリー(Bioconjugate Chem.)、4巻、314−318頁、1993年)、イソシアネート(ビュン等(Byun et al.)エイエスエイアイオージャーナル(ASAIO Journal)、M649−M653頁、1992年)及びエポキシド(ノイシキー等(Noishiki et al.)に交付の米国特許4,806,595、1989年)を参照。他の連結基としてはアミノ基と活性化PEG間のウレタン結合がある。ベロネッセ等(Veronese et al.)、アプライドバイオケミストリーアンドバイオテクノロジー(Appl. Biochem. Biotechnol.)、11巻、141−152頁、1985年参照。
カルボキシル基及びそれ等の種々の誘導体で限定されないが、N−ヒドロキシスクシニミドエステル、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、p−ニトロフェニルエステル、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル及びアリールエステル、
例えばエステル、エーテル、アルデヒドなどに変換できる水酸基、
ハロゲン化物が後に例えばアミン、カルボン酸アニオン、値オールアニオン、カルバニオン又はアルコキシドの様な求核基で置換でき、その結果新規な基がハロゲン原子の官能基で共有結合するハロアルキル基、
ディールスーアルダー反応に加わる事ができるジエノフィル基、例えばマレイミド基、
例えばイミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン又はオキシムの様なカルボニル誘導体形成によるか又はグリニャール付加又はアルキルリチウム付加の様な機構による逐次誘導化が可能なアルデヒド又はケトン基、
アミンと逐次反応して例えばスルホンアミドを形成するハロゲン化スルフォニル、
例えばジスルフィドに変換するか酸ハロゲン化物と反応できるチオール基、
例えばアシル化、アルキル化又は酸化できるアミンかスルホヒドリル基、
例えば付加環化、アシル化、マイケル付加などが起こるアルケン及び
例えばアミン及びヒドロキシル化合物と反応できるエポキシドがある。
本発明の化合物の使用を分岐水溶性ポリマーのペプチド複合物形成で例示する。議論の焦点は説明を明快にするためである。熟練者にはこの議論が本発明の分岐水溶性ポリマーを用いた種々の複合物形成に該当する事が分かる。典型的実施形態では化学反応性分岐水溶性ポリマーを技術的に既知の方法或いはその変形でペプチドの補足的反応基と複合化する。
ここで記号a、b、c、d及びsは正のゼロでない整数を表しtはゼロか正の整数のいずれかである。 "試薬 "は本発明の分岐水溶性ポリマーである。代わりに糖―試薬は糖分岐コアに基づく分岐水溶性ポリマーにより与えられる。リンカーは以下の豊富な連結基のいずれかである。代わりにリンカーは一重結合か "ゼロ次リンカー "でも良い。ペプチドのアイデンティティは無制限である。
表1
ホルモン及び成長因子 受容体及びキメラ受容体
顆粒球コロニー刺激因子 CD4
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 腫瘍壊死因子(TNF)受容体
マクロファージコロニー刺激因子 α―CD20
TPO モノクローナル抗体−CD20
エリスロポリエチン モノクロナール抗体―α―CD3
エリスロポリエチン変異株 モノクロナール抗体―TNF受容体
α―TNF モノクロナール抗体―CD4
レプチン P―セレクチン糖タンパク配位子−1
酵素及び阻害剤 モノクロナール抗体―P―セレクチン
糖タンパク配位子−1
組織プラスミノーゲン活性化因子 補体
組織プラスミノーゲン活性化因子変異体 Gly−細胞接着分子又はそのキメラ
ウロキナーゼ N−細胞接着分子又はそのキメラ
因子VII、VIII、IX、X モノクロナール抗体(免疫グロブリン)
DNA分解酵素
グルコセレブロシダーゼ モノクロナール抗体―アンチRSV
ヒルジン モノクロナール抗体―アンチインター
ロイキンー2受容体
α1抗トリプシン
抗トロンビン モノクロナール抗体アンチ癌胎児抗原
サイトカイン及びキメラサイトカイン
インターロイキンー1(IL−1)、
1B、2、3、4 モノクロナール抗体―アンチ血小板
IIb/IIIa受容体
α―インターフェロン(IFN―α) モノクロナール抗体―アンチ上皮細
IFN―α―2b 胞成長因子
IFN―β モノクロナール抗体―アンチHer−2
受容体
IFN−γ
キメラジフテリア毒素IL−2 細胞
赤血球細胞
白血球細胞(例えばT細胞、B細胞、
樹状細胞、マクロファージ、
ナチュラルキラー細胞、好中球、
単球及び同類
幹細胞
修飾グリコシル供与体種( "修飾糖と ")しては好ましくは修飾糖ヌクレオチド、活性化修飾糖及びヌクレオチドでも活性化もされていない単純糖類である修飾糖から選ぶ。いかなる望ましい炭水化物構造を本発明の複合物に組み込める。通常その構造は単糖であるが、本発明は修飾単糖類の使用に限定されない。オリゴ糖類や多糖類も同様に有用である。
図式2
ここでX−BWSPは本発明の活性化分岐水溶性ポリマーであり、BWSPは分岐水溶性ポリマーである。
表2
ここでRは本発明の分岐水溶性ポリマーである。
ここでXは好ましくは-O-, -N(H)-, -S, CH2- 及び-NR2から選んだ連詰基であり、各RはR1−R5から独立に選ぶメンバーである。記号Y,Z、A及びBはそれぞれXのアイデンティティーのために上に示した基から選んだ基を表す。X,Y、Z、A及びBはそれぞれ独立に選択され、それ故同一でも異なっても良い。記号R1,R2、R3、R4及びR5は水素原子又は分岐水溶性ポリマーである。代わりにこれらの記号は分岐水溶性ポリマーと結合したリンカーを表す。
本発明法で用いる修飾糖の生成は修飾基を糖残基に連結し糖転移酵素用基質である安定付加物を形成する事を含む。糖と修飾基はゼロ次又は高次架橋剤で結合できる。修飾基の炭水化物成分との連結に用いる典型的二官能性化合物としては限定されないが、二官能性ポリ(エチレングリコール)、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステル及び同類がある。炭水化物を他分子と結合する一般的やり方は文献で知られている。例えばリー等(Lee et al.)、バイオケミストリー(Biochemistry)、28巻、1856頁、1989年、バーティア等(Bhatia et al.)、アナリティカルバイオケミストリー(Anal. Biochem.)、178巻、408頁、1989年、ヤンダ等(Janda et al.)、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティ(J. Am. Chem. Soc.)、112巻、8886頁、1990年及びベッドナルスキー等(Bednarski et al.)、WO92/18135を参照。以下の議論では反応基は新生修飾糖の糖成分に無害として取り扱う。議論の焦点としては説明の明確化である。この技術の熟知者にはこの議論が修飾基の反応基に同様に該当することが分かる。
i架橋剤の好ましい特異的部位
一つ好ましい実施形態では架橋剤部位はアミノ反応基である。アミノ反応基の有用な無制限な例としてはN−ヒドロキシスクシニミド(NHS)エステル、イミドエステル、イソシアネート、酸ハロゲン化物、アリールアジド、p−ニトロフェニルエステル、アルデヒド及び塩化スルホニルがある。
他の好ましい実施形態ではその部位はスルフヒドリルとの反応基である。スルフヒドリル基との有効な、制限のない反応基の例としてはマレイミド、ハロゲン化アルキル、ピリジルジスルフィド及びチオフタルイミドがある。
他の実施形態では水及び有機溶剤の両者に可溶なカルボジイミドをカルボキシ基への反応試薬として用いる。これら化合物はフリーのカルボキシ基と反応してプソイド尿素を形成し、利用できるアミンと結合してアミド結合を生じ、カルボキシ基をカルボジイミドで如何に修飾するかを教示する。(山田等(Yamada et al.)、バイオケミストリー(Biochemistry)、20巻、4836−4842頁、1981年)。
部位特異的反応性成分の使用に加え本発明は糖を修飾基と連結する非特異的反応基の使用を意図する。
1.第一級アミンと反応するホモ二官能性架橋剤
アミンと反応する架橋剤の合成、物性及び応用は商業的に文献に記載されている。(架橋法及び試薬の総説に関しては上を参照)。多くの試薬が利用できる。(例えばピーアースケミカルカンパニー(Pierce Chemical Company)、ロックフォード(Rochford)、イリノイ(Ill.)、シグマケミカルカンパニー(Sigma Chemical Company)、セントルイス(St. Louis)、ミズーリ(Mo.)、モレキュラープローブ社(Molecular Probes, Inc.)、ユージン(Eugene)、オレゴン(OR))。
この試薬の合成、物性及び応用は文献に記載されている。(架橋法と試薬に関する総説は上を参照)。多くの試薬が商業的に利用できる。(例えばピーアースケミカルカンパニー(Pierce Chemical Company)、ロックフォード(Rockford)、イリノイ(Ill.)、シグマケミカルカンパニー(Sigma Chemical Company)、セントルイス(St. Louis)、ミズーリ(Mo.)、モレキュラープローブ社(Molecular Probes, Inc.)、ユージン(Eugene)、オレゴン(OR))。
この試薬の合成、物性及び応用は文献に記載されている。(架橋法と試薬に関する総説は上を参照)。多くの試薬が商業的に利用できる。(例えばピーアースケミカルカンパニー(Pierce Chemical Company)、ロックフォード(Rochford)、イリノイ(Ill.)、シグマケミカルカンパニー(Sigma Chemical Company)、セントルイス(St. Louis)、ミズーリ(Mo.)、モレキュラープローブ社(Molecular Probes, Inc.)、ユージン(Eugene)、オレゴン(OR))。
1.ピリジルジスルフィド成分を有するアミノ基との反応性ヘテロ二官能性試薬
この試薬の合成、物性及び応用は文献に記載されている。(架橋法と試薬に関する総説は上を参照)。多くの試薬が商業的に利用できる。(例えばピーアースケミカルカンパニー(Pierce Chemical Company)、ロックフォード(Rochford)、イリノイ(Ill.)、シグマケミカルカンパニー(Sigma Chemical Company)、セントルイス(St. Louis)、ミズーリ(Mo.)、モレキュラープローブ社(Molecular Probes, Inc.)、ユージン(Eugene)、オレゴン(OR))。
この試薬の合成、物性及び応用は文献に記載されている。ハロゲン化アルキル成分有するヘテロ二官能性試薬及びアミノ基との反応性NHSエステルの好ましい制限のない例としては、N−スクシニミド−(4−ヨードアセチル)アミノ安息香酸エステル(SIAB)、スルホスクシニミド−(4−ヨードアセチル)アミノ安息香酸エステル(sulfo―SIAB)、スクシニミド−6−(ヨードアセチル)アミノヘキサン酸エステル(SIAX)、スクシニミド−6−(6−((ヨードアセチル)アミノ)ヘキサノイルアミノ)ヘキサン酸エステル(SIAXX)、スクシニミド−6−(4−(((ヨードアセチル)アミノ)メチルシクロヘキサン−1−カルボニル)アミノヘキサン酸エステル(SIACX)、及びスクシニミド−6−(4−((ヨードアセチル)アミノ)メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸エステル(SIAC)がある。
更なる実施形態でリンカー基は切断により糖残基から修飾基を離脱できる官能基を備えている。多くの開裂可能基が技術的に知られている。例えばユング等(Jung et al.)バイオケイミストリアンドバイオフィジックアクタ(Biochm. Biophys. Acta,)、761巻、152−162頁、1983年、ジョッシ等(Joshi et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、265巻、14518−14525頁、1990年、 ザーリング等(Zarling et al.)、ジャーナルオブインミュノロジー(J. Immunol.)、124巻、913−920頁、1980年、ブーザー等(Bouizar et al.)、ヨーロピアンジャーナルオブバイオケミストリー(Eur. J. Biochem.)、155巻、141−147頁、1986年、パーク等(Park et al. )、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、261巻、205−210頁、1986年、ブラウニング等(Browning et al.)、ジャーナルオブインミュノロジー(J. Immunol.)、143巻、1859−1867頁、1989年を参照。更に広範囲の開裂可能な二官能性(ホモ及びヘテロ二官能性の両者)リンカー基がピアースの様な供給者から商業的に入手できる。
本発明は又実質的に単分散集団のポリ(エチレングリコール)作成法を提供する。この方法は明確な分子量のPEG分子、例えばPEG200と明確な分子量の二官能活性化PEG、例えばPEG200の少なくとも2当量と接触させる事からなり、その結果PEGの単分散試料、例えばPEG600を生成する。
Gはスルホン酸エステルやトリフルオロメタンスルホン酸エステルの様な脱離基である。そこで単分散試料のPEG600を二官能活性化PEG200と接触した単分散PEG100を形成できる。代わりに単分散PEG600を対応二官能性誘導体に変換し、単分散ジヒドロキシPEG600の少なくとも2当量と反応して単分散PEG1800を生成できる。本発明のプロセスを所要サイズの単分散PEGが得られるまで繰り返す。出発材料と生成物間の分子量差によりいかなる未反応材や一部反応材をサイズ排除クロマトグラフィで分離できるようにこの合成を設計できる。
本発明は又ポリ(エチレングリコール)誘導体作成法を提供する。その方法を図式Iに概説する。
(a)R−Y/(酸又は塩基);(b)活性化、例えばトシル化、ハロゲンー脱ヒドロキシル化、例えばHX又はSOX2とPEGmとの反応;(c)活性化(R‘)、例えばp−ニトロフェニルクロロ蟻酸エステル。
ここで指標mとnは1乃至100,000の整数を独立に表す。Rは置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、アルキルアミン、保護アルキルアミン又は活性化基、例えばトリフラート、トシレート及び同類から選ぶメンバーである。
修飾糖を複合化の仲介に適した酵素を用いてグリコシル化又は非グリコシル化ペプチドと複合化する。好ましくは一個又は複数の修飾供与体糖、一個又は複数の酵素及び一個又は複数のペプチドの濃度を受容体が消費されるまでグルコシル化が進むように選ぶ。シアル酸転移酵素についての本文中に示しているが、以下に検討の考察は一般に他の糖転移酵素反応に適応する。
図式4
表3
X = O, NH, S, CH2, N-(R1-5)2
Y = X; Z-X; A-X; B-X
Q = H2, O, S, NH, N-R
R, R1-4 = H, リンカー-M, M
M = 分岐水溶性ポリマー
図式5
1.糖転移酵素
糖転移酵素はタンパク質、糖ペプチド、脂質或いは糖脂質又は成長オリゴ糖の非還元末端への活性化糖(供与体NDP―糖)付加を段階的に触媒する。N−連結糖ペプチドは転移酵素と脂質結合オリゴ糖供与体Dol−PP−NAG2Glc3Man9の一括転移に続くコアー削除により合成される。この場合 "コア "糖の性質は続く連結物とはやや異なる。非常に多数の糖転移酵素が技術的に知られている。
ある実施形態では本発明法で用いる糖転移酵素はフコシル基転移酵素である。フコシル基転移酵素は技術の熟練書には既知である。典型的フコシル基転移酵素としてはグアニシン二リン酸―フコースのL−フコースを受容体糖の水酸基位に転移する酵素がある。非ヌクレオチド糖を受容体に転移するフコシル基転移酵素も又本発明に利用できる。
他のグループの実施形態では糖転移酵素はガラクトシル基転移酵素である。典型的ガラクトシル基転移酵素としてはα(1,3)ガラクトシル基転移酵素(E.C.No.2.4.1.151(例えばダブコブスキー等(Dabkowski et al.)、トランスプラントプロシーディング(Transplant Proc.)、25巻、2921頁、1993年及び山本等(Yamamoto et al.)、ネーチャー(Nature)、345巻、229−233頁、1990年)、ウシ(ジェンバンクj04989、ジョジアッセ等(Joziasse et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、264巻、14290−14297頁、1989年)、ネズミ(ジェンバンクm26925、ラーセン等(Larsen et al.) 、プロシーディングオブナショナルアカデミーオブサイエンスユウエスエイ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、86巻、8227−8231頁、1989年)、ブタ(ジェンバンクL36152、ストラーハン等(Strahan et al.)、インミュノジェネティックス(Immunogenetics)、41巻、101−105頁、1995年)がある。他の適切なα1,3ガラクトシル基転移酵素としては血液型B抗原合成に関与する物がある。(EC2.4.1.37、山本等(Yamamoto et al.),ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、265巻、1146−1151頁、1990年(ヒト))。更なる典型的ガラクトシル基転移酵素はコアGal−T1である。
シアル酸基転移酵素は本発明の組み替え細胞及び反応混合物に利用できる他のタイプの糖転移酵素である。組み替えシアル酸転移酵素生成細胞は又シアル酸基転移酵素用シアル酸供与体であるシチジン一リン酸―シアル酸を生成する。本発明使用に適したシアル酸基転移酵素の例としてはST3GalIII(例えばネズミ又はヒトST3GalIII)、ST3GalIV、ST3GalI,ST6GalI,ST3GalV、ST6GalII、ST6GalNAcI、ST6Ga1NAcII及びST6GalNAcIII(ここで用いたシリアル酸転移酵素命名法は辻等(Tsuji et al.)、グリコバイオロジー(Glyobiology)、6巻、v−xiv、1996年に記載されている)がある。α(2,3)シアリル酸基転移酵素(EC.2.4.99.6)とする典型的α(2,3)シアル酸基転移酵素はシアル酸をGalβ1→3Glc二糖体又は配糖体の非還元性末端Galに転移する。バンデンアインデン等(Van den Eijnden et al. )ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem).、256巻、3159頁、1981年、ウィンスタイン等(Weinstein et al. )ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、257巻、13845頁、1982年及びウエン等(Wen et al.)、 ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、267巻、21011頁、1992年を参照。他の典型的α2,3−シアル酸基転移酵素(EC2.4.99.4)はシアル酸を二糖体又は配糖体の非還元性末端Galに転移する。レアリック等(Rearick et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、254巻、4444頁、1979年及びガレスピー等(Gillespie et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、267巻、21004頁、1992年を参照。更なる典型的酵素としてはGal−β―1,4−GlcNAcα―2,6シアル酸基転移酵素がある。(黒沢等(Kurosawa et al.)、ヨーロピアンジャーナルオブバイオケミストリー(Eur. J. Biochem.)、219巻、375−381頁、1994年を参照)
表4 受容体基質としてGalβ1,4GlcNAc配列使用のシアル酸基転移酵素
ウーチー等(Goochee et al.)、バイオ/テクノロジー (Bio/Technology)、9巻、1347−1355頁、1991年。
山本等(Yamamoto et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biochem. )、120巻、104−110頁、1996年。
ギルバート等(Gilbert et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、271巻、28271−28276頁、1996年。
N−アセチルガラクトサミニル基転移酵素は本発明の実施に、特にGalNAc成分をペプチドのO−連鎖グリコシル化部位のアミノ酸と結合するのに利用できる。適切なN−アセチルガラクトサミニル基転移酵素としては限定はされないがα(1,3)N−アセチルガラクトサミニル基転移酵素、β(1,4)N−アセチルガラクトサミニル基転移酵素(長田等(Nagata et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、267巻、12082−12089頁、1992年及びスミス等(Smith et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、269巻、15162頁、1994年)及びポリペプチドN−アセチルガラクトサミニル基転移酵素(ホーマ等(Homa et al.)、 ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー (J. Biol. Chem.)、268巻、12609頁、1993年がある。
本発明は例えばヘパリン、ヘパラン硫酸塩、カラギーナン及び関連化合物のような硫酸化多糖類を含む硫酸化分子含有ペプチド生成法を提供する。適切なスルホ基転移酵素としては例えばコンドロイチンー6−スルホトランスフェラーゼ(福田等(Fukuda et al.) 、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、270巻、18575−18580頁、1995年に記載のトリ相補DNA,ジェンバンクアクセス番号D49915)、グリコサアミノグリカンN―アセチルグルコサミンN−デアセチラーゼ/N−スルホトランスフェラーゼ1(ディクソン等(Dixon et al.)、ジェノミックス(Genomics)、26巻、239−241頁、1995年、UL18918)及びグリコサアミノグリカンN―アセチルグルコサミンN−デアセチラーゼ/N−スルホトランスフェラーゼ2(オレヤーナ等(Orellana et al.)、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、269巻、2270−2276頁、1994年及びエリックソン等(Eriksson et al.)ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、269巻、10438−10443頁、1994年記載のネズミ相補DNA、ジェンバンク登録アクセスU2304記載のヒト相補DNA)がある。
他の実施形態では本発明法で使用の酵素は細胞結合糖転移酵素がある。多くの可溶性糖転移酵素が知られているが(例えば米国特許5,032,519参照)、糖転移酵素は通常細胞に付随しているときには膜結合形である。これまで研究された多くの膜結合酵素は固有タンパク質と考えられる。即ちこれらは超音波処理により膜から遊離せず可溶化には洗浄剤が必要である。既に表面糖転移酵素が脊椎動物及び無脊椎動物細胞表面で同定され、これら表面転移酵素は生理条件下で触媒活性を維持する事が確認された。しかし細胞表面糖転移酵素のより認知された機能は細胞間認識である。(ロース(Roth)、細胞レベル以上の現象への分子的手段(Molecular Approaches to Supracellular Phenomena)、1990年)。
他の実施形態では本発明法は望ましい糖ペプチド複合物合成に関与する一つ以上の酵素活性を持つ融合タンパク質を用いる。融合ペプチドは例えば補助酵素の触媒活性領域と連結した糖転移酵素の触媒活性領域からなる。補助酵素の触媒領域は例えば糖転移酵素用供与体である糖ヌクレオチド形成段階を触媒できるか又は糖転移酵素サイクル関与の反応を触媒できる。例えば糖転移酵素のコード化ポリヌクレチドをインフレームに糖ヌクレオチド合成関与酵素のコード化ポリヌクレチドと連結できる。生成融合タンパク質はついで糖ヌクレオチド合成だけでなく糖成分の受容体分子への転移を触媒する。この融合タンパク質は二個又はそれ以上のサイクル酵素を連結した一個の発現可能ヌクレチド配列であり得る。他の実施形態では融合タンパク質としては二個又はそれ以上の糖転移酵素の触媒活性領域がある。例えば米国特許5.641,668参照。本発明の修飾糖ペプチドは適切な融合タンパク質を用いて容易に設計、製造できる、(例えば1999年6月24日のWO99/31224として公告のPCT特許申請PCT/CA98/01180参照)。
細胞結合酵素に加えて本発明は又固体及び/又は可溶性サポートに固定した酵素の使用も提供する。典型的実施形態では本発明法の無傷グリコシルリンカーによるPEGとの複合化糖転移酵素を供与する。PEG―リンカー−酵素複合物は任意に固体サポートと連結する。本発明法での固体サポート酵素使用により反応混合物の仕上げ及び生成物の精製を簡単にし、又酵素が容易にな回収できる。本発明法に糖転移酵素複合物を利用する。酵素をサポートとの他の組み合わせは技術の熟知者には明白である。
上述プロセスよる生成物は精製なしで使用できる。しかし通常生成物を回収する事が好ましい。薄層又は厚層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又は膜濾過法の様なグリコシル化糖類の標準の既知回収法が使用できる。回収には以下に議論すし且つここに文献として引用するように膜濾過法の使用、より好ましくは逆浸透膜又は一個又はそれ以上のカラムクロマトグラフィー法を用いるのが好ましい。例えば膜の分子量カットオフが約3000から約10000である膜濾過法を糖転移酵素の様なタンパク質除去に用いる事ができる。ナノ濾過法や逆浸透法を塩除去に且つ/又は生成物糖類の精製に使用できる。(例えばWO98/15581参照)。ナノ濾過膜は使用膜に依存するが、一価塩を透過するが約100ダルトンより大で2,000ダルトン迄の多価塩と非荷電溶質を保持する逆浸透膜の一種である。従って通常の応用では本発明法による生成糖は膜内に保持され汚染塩は透過する。
本発明の分岐水溶性ポリマーと複合化した治療用成分は広範囲に薬剤的に適用できる。例えば修飾エリスロポエチン(EPO)は全身貧血、再生不良性貧血、化学誘導損傷(骨髄の損傷の様な)、慢性腎不全、腎炎及び地中海貧血症の治療に使用できる。修飾EPOは又脳/脊椎損傷、多発性硬化症及びアルツハイマー病の様な神経疾患の治療にも使用できる。
単分散或いは単一分子量PEGは以下に示すように合成する。生成断片のサイズを調整する事でいかなるサイズのPEGも合成できる。ジオールはついでアルキル化により一端を停止し、タンパク質、糖、脂質又はヌクレオチドの様な生体成分との複合化用に活性化する。
以下に示す一般的手段をアルコキシPEG又は他の単官能化PEGを生成に用いる。
ここで記号nは1と100,000の間の数を表す。記号Qは本発明の化学と整合するいずれかの脱離基を表す。典型的脱離基としてはハロゲン化物、トリフルオロエタンスルホン酸塩、トシレート及びメシラートがある。記号Xはこの脱離基と整合するいずれかの対イオンを表す。
本発明の追加の二触角を持つ構造は以下の一般式を有する。
ここで記号Xは水酸基、水素原子、Q(活性化基)及びタンパク質、糖、脂質又はヌクレオチドの様な生体分子を表す。記号nは1と10の間の数を表す。用語 "ポリマー "はPEG、mPEG(メトキシポリエチレングリコール)、PPG(ポロプロピレングリコール)、mPPG、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸塩、ポリ乳酸塩及びポリシアル酸である。
ここで記号m及びoは独立に1と10,000の間の数を表す。記号Xは水酸基、水素原子、Q(活性化基)及びタンパク質、糖、脂質又はヌクレオチドの様な生体分子を表す。
ここで記号a及びbは独立に1と24の間の数を表す。記号m及びoは独立に1と10,000の間の数を表す。記号Xは水酸基、水素原子、Q(活性化基)及びタンパク質、糖、脂質又はヌクレオチドの様な生体分子を表す。
Claims (38)
- この水溶性ポリマー成分がポリ(エチレングルコール)からなる請求項1のペプチド。
- R14が糖類成分からなる請求項1のペプチド。。
- この糖類成分が糖ヌクレオチドである請求項5のペプチド。
- この糖類成分が第二ペプチド及び脂質から選んだメンバーと複合化している請求項5のペプチド。
- この糖類成分がアミノ酸とこのペプチドのグリコシル残基から選んだメンバーと複合化している請求項5のペプチド。
- この糖類成分がこのペプチドとこの第二ペプチド間のグルコシル連結基である請求項8のペプチド。
- この糖類成分がこのペプチドとこの第二ペプチド間の無傷のグルコシル連結基である請求項9のペプチド。
- R14が治療用成分選択メンバーである担体分子と薬剤的に容認担体からなる請求項1によるペプチドを含む薬剤配合。
- この水溶性ポリマー成分がポリ(エチレングリコール)からなる請求項12のアミノ酸。
- R14が糖成分からなる請求項12のアミノ酸。
- この糖成分が糖ヌクレオチドである請求項16のアミノ酸。
- この糖成分が第二ペプチドと脂質から選ぶメンバーと複合化している請求項16のアミノ酸。
- この糖成分がアミノ酸とこのペプチドのグリコシル残基から選ぶメンバーと複合化している請求項16のアミノ酸。
- この糖成分がこのペプチドとこの第二ペプチド間のグルコシル連結基である請求項19のアミノ酸。
- この糖成分がこのペプチドとこの第二ペプチド間の無傷グルコシル連結基である請求項20のアミノ酸。
- R14が治療用成分選択メンバーである担体分子及び薬剤的に容認担体からなる請求項12によるアミノ酸を含む薬剤配合。
- Q'がハロゲン、ペンタフルオロフェニル基、HOBT、HOAt及びp−ニトロフェノールから選んだメンバーである請求項23の分岐水溶性ポリマー。
- Q'が糖成分からなる請求項23の分岐水溶性ポリマー。
- この糖成分が糖ヌクレオチドである請求項25の分岐水溶性ポリマー。
- この糖成分が第二ペプチドと脂質から選んだメンバーと複合化している請求項25の分岐水溶性ポリマー。
- この糖成分がアミノ酸とこのペプチドのグリコシル残基から選んだメンバーと複合化している請求項25の分岐水溶性ポリマー。
- この糖成分がこのペプチドとこの第二ペプチド間のグリコシル連結基である請求項28の分岐水溶性ポリマー。
- この糖成分がこのペプチドとこの第二ペプチド間の無傷グリコシル連結基である請求項29の分岐水溶性ポリマー。
- Q'が治療用成分選択メンバーである担体分子及び薬剤的に容認担体からなる請求項23によるアミノ酸を含む薬剤配合。
- この水溶性ポリマーがポリ(エチレングリコール)からなる請求項32の分岐水溶性ポリマー。
- この担体分子がペプチド及び脂質から選んだメンバーである請求項32の分岐水溶性ポリマー。
- この水溶性ポリマーがポリ(エチレングリコール)からなる請求項36の分岐水溶性ポリマー。
- この担体分子がペプチド及び脂質から選んだメンバーからなる請求項36の分岐水溶性ポリマー。
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