JP2006507253A5 - - Google Patents
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Description
(発明の背景)
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのインヒビターが挙げられる。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のCDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、G1期、S期またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、CDK機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。CDK2およびCDK4は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期からS期への進行に必要とされ、そして、CDK2は、G1チェックポイントの重要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。CDK2経路は、腫瘍サプレッサー機能(例えば、p52、RBおよびp27)およびオンコジーン活性化(サイクリンE)のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、CDK2の補活性化因子であるサイクリンEとCDK2のインヒビターであるp27の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、CDK2活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、CDK2およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン5’−トリホスフェート(ATP)競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのCDKインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第6,413,974号、第1欄、第23行〜第15欄、第10行は、種々のCDK、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのインヒビターが挙げられる。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のCDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、G1期、S期またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、CDK機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。CDK2およびCDK4は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期からS期への進行に必要とされ、そして、CDK2は、G1チェックポイントの重要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。CDK2経路は、腫瘍サプレッサー機能(例えば、p52、RBおよびp27)およびオンコジーン活性化(サイクリンE)のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、CDK2の補活性化因子であるサイクリンEとCDK2のインヒビターであるp27の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、CDK2活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、CDK2およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン5’−トリホスフェート(ATP)競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのCDKインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第6,413,974号、第1欄、第23行〜第15欄、第10行は、種々のCDK、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
R1は、H.ハロゲンまたはアルキルである;
R2は、以下からなる群から選択される:R9、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−CF3、−C(O)R7、1個〜6個のR9基で置換されたアルキルであって、該R9基は、同一または異なり得、各R9は、別個に、
【0012】
【化15】
【0013】
【化16】
からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−OR6、−C(O)R7、−NR5R6、−C(O2)R6、−C(O)NR5R6 、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
R3は、H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−シクロアルキル、−(CHR5)n−ヘテロシクロアルキル、−(CHR5)n−CH(アリール)2、
【化15】
【0013】
【化16】
からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−OR6、−C(O)R7、−NR5R6、−C(O2)R6、−C(O)NR5R6 、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
R3は、H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−シクロアルキル、−(CHR5)n−ヘテロシクロアルキル、−(CHR5)n−CH(アリール)2、
R5は、Hまたはアルキルである;
R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、−OCF3、CN、−OR5、−NR5R6、−CH2OR5、−C(O2)R 5 、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
R7は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、−OCF3、CN、−OR5、−NR5R6、−CH2OR5、−C(O2)R 5 、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
R8は、R6、−C(O)NR5R6、−S(O2)NR5R6、−C(O)R7、−C(O2)R6、−S(O2)R7および−(CH2)−アリールからなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、CN、NR5R6、−C(O2)R6、−C(O)NR5R6、−OR6、−C(O)R7、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
mは、0〜4である;
nは、1〜4である;そして
pは、0〜3である。
式IIIの化合物は、タンパク質キナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患(例えば、癌、炎症および関節炎)を治療し予防する際に有用であり得る。それらはまた、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、循環器病、ウイルスおよび真菌性の病気)を治療する際に有用であり得る。
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約5個〜約14個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含有し、ここで、その環原子の1個またはそれ以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素またはイオウ)単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約5個〜約6個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、1個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N−置換ピリドンを含めて)、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分(例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)を意味する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約3個〜約10個の炭素原子、好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約5個〜約7個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)が挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキル−O−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
「アリールチオ」とは、アリール−S−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
ある化合物中の官能基が「保護されている」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が改変形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本(例えば、T.W.Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New York.)から分かる。
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R 2 など)が、任意の成分または式IIIにおいて、1回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
式IIIの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式IIIの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および/または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および/または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式IIIの化合物が塩基性部分(例えば、ピリジンまたはイミダゾール(これらに限定されないが))または酸性部分(例えば、カルボン酸(これに限定されないが))の両方を含有するとき、両性イオン(「内部塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な)塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式IIIの化合物の塩は、例えば、式IIIの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量(例えば、当量)の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を備えた塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミン)、およびアミノ酸を備えた塩(例えば、アルギニン、リシンなど))が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る:低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)など。
本発明の化合物(これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(例えば、種々の置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの)は、鏡像異性体(これは、不斉炭素なしで存在し得る)、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジン)と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されるSまたはR立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
本発明の化合物はまた、一つ以上の抗癌処置(例えば、放射線療法、および/もしくは以下:細胞成長抑止剤、細胞毒剤(例えば、限定ではないが、DNA相互作用剤(例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン)など);タキサン(例えば、タキソテール,タクソール);トポイソメラーゼIIインヒビター(例えば、エトポシド);トポイソメラーゼIインヒビター(例えば、イリノテカン(もしくはCPT−11)、カンプトスター(camptostar)、もしくはトポテカン);チューブリン相互作用剤(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン);ホルモン剤(例えば、タモキシフェン);チミジレートシンターゼインヒビター(例えば、5−フルオロウラシル);抗代謝産物剤(例えば、メトキリトレセート(methoxtrexate));アルキル化剤(例えば、テモゾロミド(temozolomide)(Schering−Plough Corporation、Kenilworth、New Jerseyから提供されるTEMODARTM)、シクロホスファミド);ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター(例えば、SARASARTM(4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル(oxoehtyl)]−1−ピペリジンカルボキサミド、もしくはSchering−Plough Corporation、Kenilworth、New Jerseyから提供されるSCH66336)、ティピファルニブ(tipifarnib)(Zarnestra(登録商標)もしくはJanssen Pharmaceuticalsから提供されるR115777)、L778、123(Merck&Company、Whitehouse Station、New Jerseyから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター)、BMS214662 (Bristol−Myers Squibb Pharmaceuticals、Princeton、New Jerseyから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター);シグナル伝達インヒビター(例えば、Astra Zeneca Pharmaceuticals、Englandから提供されるイレッサ)、タルセバ(Tarceva)(EGFRキナーゼインヒビター)、EGFRに対する抗体(例えば、C225)、GLEEVECTM(Novartis Pharmaceuticals、East Hanover、New Jerseyから提供されるC−ablキナーゼインヒビター);インターフェロン(例えば、Schering−Plough Corporationから提供されるイントロン、Schering−Plough Corporationから提供されるPeg−イントロン;ホルモン治療の組み合わせ;アロマターゼの組み合わせ;ara−C、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビン、からなる群から選択された一種類以上の抗癌剤)との組み合わせ(同時もしくは経時的な投与)に有用であり得る。
他の抗癌剤(また、抗腫瘍剤としても公知である)としては、以下が挙げられるが、これに限定されない:ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン(Sanofi−Synthelabo Pharmaeuticals、Franceから提供されるELOXATINTM)、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン(Navelbene)、アナストラゾール(Anastrazole)、レトラゾール(Letrazole)、カペシタビン(Capecitabine)、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロキサフィン(Droloxafine)、もしくはヘキサメチルメラミン。
固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な因子またはその投薬範囲内での処置を使用する。例えば、CDC2インヒビターであるオロムシン(olomucine)は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤との相乗作用を見出されている(J.Cell Sci.,(1995)108,2897。式IIIの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続投与に限定されない;式IIIの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドール(flavopiridol)の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Cancer Research,(1997)57,3375。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。
従って、1局面では、本発明は、一定量の式IIIの少なくとも一種の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、一定量の上で列挙した1種またはそれ以上の抗癌治療または抗癌剤との組合せを包含し、ここで、該化合物/治療の量は、所望の治療効果を生じる。
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約5%〜約95%の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、A.Gennaro(著),Remington‘s Pharmaceutical Sciences,18版(1990)(Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania)で見られる。
本発明のさらに他の局面は、式IIIの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の一定量と、上で列挙した抗癌療法および/または抗癌剤の一定量とを含有するキットであり、ここで、該2種またはそれ以上の成分の量は、所望の治療効果を生じる。
方法2:
ピリジニウム塩酸塩(378.6g、3.28mol)を2L丸底フラスコに入れ、そして還流下にて、穏やかに窒素を流しつつ、全ての物質が融解するまで、加熱した。調製実施例2から得た表題化合物[31.64gの粗製物であり、これは、本質的に、調製実施例2で記述されているようにして、1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド(10g、79.9mmol)から調製した]を一度に加え、その混合物を、還流下にて、215℃で、15分間加熱した。その熱溶液を、氷1.6Lおよび濃NH4OH(500mL)の混合物に注いだ。そのpHは、約10.5であった。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして冷蔵庫に保存した。得られた物質をMeOH(4L)で倍散し、濾過し、その固形物を追加MeOH(2L)で洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させて、固形物(49.75g)を得た。後者を粉砕し、そして蒸留水(250mL)で倍散し、次いで、濾過した。その濾液を捨て、その固形物を熱MeOH(850mL)で溶解し、シリカゲル(約800mL)に加え、そして海砂(約350mL)を加え、その混合物を乾燥状態まで蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルカラムのプラグ(40×9cm)として導入し、後者をCH2Cl2(4L)で溶出し、続いて、CH2Cl2中の1%〜2.5%MeOHで溶出し、次いで、純粋MeOHで溶出して、表題化合物(8.06g、41%)を得た:FABMS:m/z236.0(MH+);HRFABMS:m/z246.0434(MH+)、C12H9ClN3Oは、m/z246.0434を要求する。
ピリジニウム塩酸塩(378.6g、3.28mol)を2L丸底フラスコに入れ、そして還流下にて、穏やかに窒素を流しつつ、全ての物質が融解するまで、加熱した。調製実施例2から得た表題化合物[31.64gの粗製物であり、これは、本質的に、調製実施例2で記述されているようにして、1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド(10g、79.9mmol)から調製した]を一度に加え、その混合物を、還流下にて、215℃で、15分間加熱した。その熱溶液を、氷1.6Lおよび濃NH4OH(500mL)の混合物に注いだ。そのpHは、約10.5であった。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして冷蔵庫に保存した。得られた物質をMeOH(4L)で倍散し、濾過し、その固形物を追加MeOH(2L)で洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させて、固形物(49.75g)を得た。後者を粉砕し、そして蒸留水(250mL)で倍散し、次いで、濾過した。その濾液を捨て、その固形物を熱MeOH(850mL)で溶解し、シリカゲル(約800mL)に加え、そして海砂(約350mL)を加え、その混合物を乾燥状態まで蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルカラムのプラグ(40×9cm)として導入し、後者をCH2Cl2(4L)で溶出し、続いて、CH2Cl2中の1%〜2.5%MeOHで溶出し、次いで、純粋MeOHで溶出して、表題化合物(8.06g、41%)を得た:FABMS:m/z236.0(MH+);HRFABMS:m/z246.0434(MH+)、C12H9ClN3Oは、m/z246.0434を要求する。
(実施例50)
調製実施例8から得た表題化合物(1.2g)の無水CH3CN(120mL)ストック溶液を調製し、そしてアリコート(1mL、10mg、0.0291mmol)を、X−Block(これは、PS−DMAP樹脂を含む)(77.6mg、0.1164mmol)のウェルの各々に入れた。このX−Blockの96ウェルの各々に、96種の第一級アミンのライブラリの新たに調製した1M溶液(0.0873mL、0.0873mmol)を加えた。そのユニットを密封し、そして60〜70℃で、26時間加熱した。このブロックを冷却し、開き、そして新たなX−Block(これは、PS−Isocyanate樹脂(35mg、0.073mmol)およびPS−Trisamine樹脂(35mg、0.15mmol)を含む)に濾過し、このPS−DMAP樹脂をCH3CN(0.5mL/ウェル)で洗浄した。このX−Blockブロックを密封し、そして25℃で、71時間振盪した。このブロックを開き、濾過し、そして各ウェルをCH3CN(0.5mL)で洗浄した。これらのウェルを、Speedvacコンセントレータにて、乾燥状態まで蒸発させた。それらの試料をLCMSで分析し、90%未満の純度の試料を、必要に応じて、分取LCMSでさらに精製した。これらの試料を、それぞれ、60%DMSO−CH3CN(1mL)に溶解し、そして各0.8mLを分取HPLC(これは、Phenomenex Luna 5nC−18(2)カラムを使用する;60×21.2mm;5nミクロン:20mL/分の流速;水−CH3CN−1%ギ酸水溶液を使用する勾配溶離液)に注入し、その生成物の所望の分子量+/−1muに対応する画分を集めた。90%を超える純度の最終生成物は、表4で列挙する。
調製実施例8から得た表題化合物(1.2g)の無水CH3CN(120mL)ストック溶液を調製し、そしてアリコート(1mL、10mg、0.0291mmol)を、X−Block(これは、PS−DMAP樹脂を含む)(77.6mg、0.1164mmol)のウェルの各々に入れた。このX−Blockの96ウェルの各々に、96種の第一級アミンのライブラリの新たに調製した1M溶液(0.0873mL、0.0873mmol)を加えた。そのユニットを密封し、そして60〜70℃で、26時間加熱した。このブロックを冷却し、開き、そして新たなX−Block(これは、PS−Isocyanate樹脂(35mg、0.073mmol)およびPS−Trisamine樹脂(35mg、0.15mmol)を含む)に濾過し、このPS−DMAP樹脂をCH3CN(0.5mL/ウェル)で洗浄した。このX−Blockブロックを密封し、そして25℃で、71時間振盪した。このブロックを開き、濾過し、そして各ウェルをCH3CN(0.5mL)で洗浄した。これらのウェルを、Speedvacコンセントレータにて、乾燥状態まで蒸発させた。それらの試料をLCMSで分析し、90%未満の純度の試料を、必要に応じて、分取LCMSでさらに精製した。これらの試料を、それぞれ、60%DMSO−CH3CN(1mL)に溶解し、そして各0.8mLを分取HPLC(これは、Phenomenex Luna 5nC−18(2)カラムを使用する;60×21.2mm;5nミクロン:20mL/分の流速;水−CH3CN−1%ギ酸水溶液を使用する勾配溶離液)に注入し、その生成物の所望の分子量+/−1muに対応する画分を集めた。90%を超える純度の最終生成物は、表4で列挙する。
(酵素生成):組換えバキュロウイルス発現サイクリンA、サイクリンEおよびCDK2を、感染の同一多重度(MOI=5)で48時間、SF9に共に感染させた。細胞を、1000RPMで10分間の遠心沈殿により集めた。サイクリン含有(EまたはA)ペレットを、CDK2含有細胞ペレットと結合させ、30分間、ペレット容積の5倍量の50mM Tris pH8.0,0.5% NP 40,1mM DTTおよびプロテアーゼ/ホスファターゼインヒビター(Roche Diagnostics GmbH,Mannhein,Germany)を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解した。サイクリン−CDK2複合体形成を促進するために、混合物を30〜60分間攪拌した。次いで、混合溶解物を15000PRMで10分間遠沈させて、この上清を保持した。次いで、5mLの抗GluTAGビーズ(1リットルのSF9細胞)を、サイクリン−CDK2複合体を取り込むために使用した。結合したビーズを、溶解緩衝液中で3回洗浄した。タンパク質を、100〜200μg/mLのGluTAGペプチドを含む溶解緩衝液で競合的に溶出した。溶出物を、50mM Tris pH8.0,1mM DTT,10mM MgCl2,100μMオルトバナジン酸ナトリウムおよび20%グリセロールを含む2Lのキナーゼ緩衝液に、一晩透析した。酵素を、−70℃のアリコート中で保存した。
(インビトロキナーゼアッセイ):CDK2キナーゼアッセイ(サイクリンAかサイクリンEのいずれかに依存する)を、低タンパク質結合96−ウェルプレートにおいて行なった(Corning Inc,Corning,New York)。酵素を希釈して、50mM Tris pH8.0,1mM DTT,10mM MgCl2および0.1mMオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中50μg/mlの最終濃度にした。これらの反応において使用される基質は、Histone H1由来のビオチン化ペプチド(Amersham,UK製)であった。この基質は、氷上で解凍され、キナーゼ緩衝液中2μMまで希釈された。化合物を10%DMSO中で所望の濃度に希釈した。各キナーゼ反応について、20μlの50μg/ml酵素溶液(1μgの酵素)および20μlの1μM基質溶液を混合し、次いで、試験のために各ウェルにおいて10μlの希釈化合物と合わせた。このキナーゼ反応を、50μlの4μM ATPおよび1μCiの33P−ATP(Amersham,UKより)の添加によって開始した。この反応を、1時間室温にて行なった。反応を、0.1%Triton X−100,1mM ATP,5mM EDTAおよび5mg/mlストレプトアビジンコーティングされたSPAビーズ(Amersham,UKより)を含む200μlの停止緩衝液を、15分間にわたって加えることにより停止させた。次いで、このSPAビーズを、Filtermate universal harvester(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)を使用して、96ウェルGF/Bフィルタプレート(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上に取り込んだ。このビーズを2M NaClを用いて2回、次いで、1%リン酸を含む2M NaClで2回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去した。次いで、放射性活性シグナルを、トップカウント96ウェル液体シンチレーション計数器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)を用いて測定した。
(IC50決定):用量−応答曲線を、各2連で、阻害化合物の8ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットした。化合物の濃度を、%キナーゼ活性に対してプロットして、処理されたサンプルのCPMを未処理サンプルのCPMで割ることによって計算した。次いで、IC50値を作成するために、用量−応答曲線を、標準S字形曲線に当てはめて、IC50値を非曲線回帰分析によって誘導した。このように得られた本発明の化合物のIC50値を表7に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用してサイクリンAまたはサイクリンBを用いることによりにより生成された。
Claims (30)
- 以下の構造式により表わされる化合物:
Rは、H、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)R7、
R1は、H、ハロゲンまたはアルキルである;
R2は、以下からなる群から選択される:ハロゲン、R9、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−CF3、−C(O)R7、1個〜6個のR9基で置換されたアルキルであって、該R9基は、同一または異なり得、各R9は、別個に、
R3は、H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−S(O2)R6、−C(O)R6、−S(O2)NR5R6、−C(O)OR6、−C(O)NR5R6、シクロアルキル、−CH(アリール)2、−(CH2)m−NR8、−(CHR5)n−CH(アリール)2、
R5は、Hまたはアルキルである;
R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、−OCF3、CN、−OR5、−NR5R6、−CH2OR5、−C(O2)R 5 、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
R7は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、−OCF3、CN、−OR5、−NR5R6、−CH2OR5、−C(O2)R 5 、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
R8は、R6、−C(O)NR5R6、−S(O2)NR5R6、−C(O)R7、−C(O2)R6、−S(O2)R7および−(CH2)−アリールからなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、CN、NR5R6、−C(O2)R6、−C(O)NR5R6、−OR6、−C(O)R7、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択される;
mは、0〜4である;
nは、1〜4である;そして
pは、0〜3である、
化合物。 - Rが、H、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−C(O)R7からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分が、別個に、ハロゲン、アルキル、CF3、CN、−OCF3および−OR6からなる群から選択される;
R1が、Hまたは低級アルキルである;
R2が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−C(O)R7からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分が、別個に、ハロゲン、アルキル、CF3、CN、−OCF3および−OR6からなる群から選択される;
R3が、H、アリール、ヘテロアリール、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−OR6、−C(O)R6、シクロアルキル、−CH(アリール)2、
R5が、Hまたは低級アルキルである;
mが、0〜2である;そして
nが、1または2である、請求項1に記載の化合物。 - Rが、Hである、請求項2に記載の化合物。
- Rが、非置換フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- Rが、1個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである、該部分が、F、Cl、BrおよびOCF3からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2が、F、Cl、Br、I、メチル、エテニルまたは−C(CH3)2−OHである、請求項2に記載の化合物。
- R2が、Br、Iまたはメチルである、請求項6に記載の化合物。
- R3が、H、2−イルプロパノール、フェニル、ベンジル、(ピリド−2−イル)メチル、(ピリド−3−イル)メチル、(ピリド−4−イル)メチル、2−[(ピリド−3−イル)]エチルおよび2−[(ピリド−4−イル)]エチルであり、ここで、該フェニル(該ベンジルのフェニルを含めて)およびピリジルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る1個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分が、別個に、F、Cl、Br、CF3、低級アルキル、−S(O2)CH3、メトキシおよびCNからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R3が、ベンジルである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、(ピリド−2−イル)メチルである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、(ピリド−3−イル)メチルである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、(ピリド−4−イル)メチルである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、2−イルプロパノールである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、3−イル−プロピル−1−ピロリジン−2−オンである、請求項8に記載の化合物。
- R3が、フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- mが、0である、請求項2に記載の化合物。
- 1種またはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
- サイクリン依存性キナーゼに関連した1種またはそれ以上の疾患を治療するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK2である、請求項20に記載の組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK/ERK)である、請求項20に記載の組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3ベータ)である、請求項20に記載の組成物。
- 前記疾患が、以下:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌(扁平細胞癌を含む);
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病;
繊維肉腫、横紋筋肉腫;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫;
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。 - サイクリン依存性キナーゼに関連した1種またはそれ以上の疾患を治療するための組成物であって、以下:
一定量の第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該第一化合物は、請求項1に記載の化合物である、第一化合物;および
一定量の少なくとも1種の第二化合物であって、該第二化合物は、抗癌剤である、第二化合物
を含有し、
ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。 - 前記組成物が、放射線療法とともに投与するのに適している、請求項25に記載の組成物。
- 前記抗癌剤が、以下:増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート(methoxtrexate)、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、Iressa、Tarceva、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン(gemcitabine)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド(Leuprolide)、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン(Navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロキサフィン(Droloxafine)、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
- さらに、以下:増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート(methoxtrexate)、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、Iressa、Tarceva、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン(gemcitabine)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド(Leuprolide)、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン(Navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロキサフィン(Droloxafine)、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される1種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 精製した形態の請求項1に記載の化合物。
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