JP2006348039A - 接合安定化されたポリペプチド組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ペプチドが、1以上の天然に存在しないポリマー分子に安定に接合されるように結合された、インシュリン、カルシトニン等の、ポリマーペプチド接合体。該ポリマー分子は、ポリアルキレングリコール等の親油性部分と、ポリソルベート等の親水性の部分を含み、ペプチドのコンフォメーションがインビボでの酵素分解耐性を増すように決定されている。
【選択図】なし
Description
特定の病気の系統的な治癒ためにポリペプチドおよびタンパク質を使用することは、今や医療分野における一般的なこととなっている。ペプチドが置換治療において果たす役割は、非常に重要であり、このため、DNA組換え技術により大量に合成することを目的として多数の研究が行われている。こうしたポリペプチドの多くは、その生物学的作用を発揮させる可能性を秘めかつ特定的である内在性分子である。
接合体2は以下の式で表される。
残りの第1のアルコール基は、トリチル基により保護される一方、第2のアルコール基は、ポリエチレングリコールにより所望の重合体が変換される。
[接合体1]
ポリソルベート・トリオレート・p−ニトロフェニル・カーボネート 50mlの無水アセトニトリル中のp−ニトロフェニルクロロフォルメート溶液(0.8g、4モル)に乾燥ポリソルベート・トリオレート(7g、4モル)を添加し、次に、ジメチルラミノピリジン(0.5g、4モル)を添加する。この反応混合体は、室温で24時間攪拌する。低圧下にて溶剤を除去し、形成される析出物は、乾燥ベンゼンで希釈し、セルーテを通じてろ過する。残留物は、乾燥ベンゼン中で一昼夜、冷蔵し、更なる析出物は、ろ過により除去する。溶剤は低圧下にて除去し、残留ベンゼンは低圧にて排出することにより除去し、6.4gのポリソルベート・トリオレー卜p−ニトロフェニル・カーボネートが得られるようにする。
[接合体2]
ポリエチレングリコール・モノスチアレートの端末ヒドロキシル基を上述のように、p−ニトロフェニル・クロロフォルメートと反応させることにより、活性化させる。蒸留水中の活性重合体(1g)の溶液に、pH8.8にて0.1MpHリン酸塩緩衝液中に溶融させたウシインシュリン(80mg)を添加する。
[接合体3]
テトラヒドロ−2−(12-bromododecanoxy)−2Hピロン ピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(P−TSA)を含むジクロロメタン中の12−ブロモ−1−ドデカノール(1モル)の溶液に、ジヒドロピラン(2モル)を添加する。反応混合体は、24時間攪拌し、次に水で2回洗浄し、無水MgSO4により乾燥させる。ジクロロメタンを低圧下で除去する。必要であれば、形成される生成物は、シリカゲルによりクロマトグラフィにより精製する。
重合体−インシュリン接合体、および自然のインシュリンについてウシインシュリンを使用して比較試験を行い、動物におけるその相対的安定性およびその活性を判断した。動物について研究した場合、重合体−インシュリンの血圧降下の効果を自然のインシュリンの効果と比較した。平均体重25gの雌および雄の白子鼠を一昼夜断食させ、2日間に亘り各種の段階で行った各治療に対し、5匹を1つの群として使用した。
非接合形態のインシュリンおよび接合体1を試験材料として使用して、雄および雌白子鼠についてインシュリンの効果実験を行った。この実験の1つの目的は、接合体1の形態によるインシュリンを皮下注射したときに、インシュリンと同様の方法で血糖値に対する効果があるか否かを判断することである。第2の目的は、自由インシュリンと異なり、接合体1のインシュリン複合体が経口投与したとき、血液の血糖値を低下させる作用があるかどうかを判断することである。その結果は図2に掲げてあり、この場合「インシュリン複合体」は、接合体1を意味する。
[ポリソルベート・モノパルミテートのパラーニトロフェニル・カルボネートの調合]
最初に乾燥ベンゼンを使用する共沸により、ポリソルベート・モノパルミテートを乾燥させる。
[インシュリンとのポリソルベート・モノパルミテート接合体の調合]
上述した実験例1の接合反応手順に従い、1gの量のポリソルベート・モノパルミテートおよび80mgのインシュリンを使用し、反応生成物をHPLCで分離すると、インシュリン−ポリソルベート・モノパルミテートの共有結合した接合体が得られる。
[酵素−重合体接合体の調合]
実験例1の接合体1に関して説明した方法と同一の方法を使用して、アルカリフォスファターゼ(AP)を重合体に結合させた、更に、重合体対タンパク質の比率を高くするかまたは低くする何れかが有利かを判断するため、140モルの重合体/酸素モルと、14モルの重合体/酵素モルを使用して接合体を調合した。接合体APの分子当りの重合体群の数は、重合体の高および低比率に対し、それぞれ30および5である。
A.ボーラー(voller)その他の者の文献WHO、53、55(1976)方法に従い、フォスファターゼ分析を行った。マイクロウェルのアリコット(50μl)を添加し、200μlの基礎溶液(20%のエタノラミン緩衝液内の4−ニトロフェニルリン酸塩、10g/l、pH9.3)と混合させ、室温にて45時間、保温した。50μlの3M・NaOHにより反応を停止させた。この吸収率は、マイクロプレート読取り装置内で405nmにて測定した。
[接合体1]
A.pH9.2の0.05Mナトリウム・バイカーボネート緩衝液中のインシュリン溶液(50mg)に水−ジメチルスルホキシド中の活性重合体溶液(1g)を添加し、室温にて3時間、攪拌した。この混合体のpHは、1N・NaOHにより慎重に調整することにより維持する。次に、この反応混合体を0.1M−pH7.0のリン酸塩緩衝液で透析する。精製された生成物を凍結乾燥する。ビューレット検定法により、タンパク質含有量(48mg)を測定する。インシュリンに結合された重合体鎖の数は、TNBS検定により求め、重合対2モル対インシュリン1モルの比率となるようにする。
カルシトニン−0T50は、次の方法で合成した。脱イオン加水(1.5ml)およびホウ素緩衝液中の攪拌したサーモン・カルシトニン(5mg、ベッチャム)の溶液に水(2.0ml)中の活性OT(160mg)を5℃で添加した。
カルシトニン−001は、次の方法で合成した。ジメチルスルホキシド(1ml)中の活性001(130mg)を脱イオン加水(2ml)およびホウ素緩衝液(1.5ml、0.1M、pH8.8)内で攪拌したサーモン・カルシトニン(5mg)溶液に5℃にて添加した。この溶液は20℃で1.5時間、攪拌し、1N塩化水素酸のpHが8.8となるように調整した。反応溶液は更に1時間、攪拌し、pHを3.8にし、反応混合体は5℃で一昼夜、貯蔵した。4mlの脱イオン化水をこの反応混合体に添加し、上澄みは透析膜(MWCO3500)内のリン酸塩塩緩衝液(PBS)(pH7.4、2l)に対して透析し、次に、PBS緩衝液(pH3.6に調整)に対して4回、透析した。透析した溶液は、0.22μmフィルタを通じてろ過し、5℃で貯蔵した。タンパク質濃度は、標準として天然のカルシトニンを使用して、ビューレットおよびHPLC法により測定した。純度は、アセトニトリル/0.1%TFA(25分以上、30乃至55%)を徐々に溶離させて、C−8リバース・スペースを使用してHPLCで分析した。
インシュリン−OTは次の方法で調合した。2.0gの活性OT重合対を250mlの円形底部のフラスコに入れた。OT重合体は、10mlの無水DMSO内で完全に溶融させ、20mlの脱イオン化水を添加し、5分間、攪拌した。形成されたOT溶液は10℃に冷却した。0.1MWCOナトリウムホウ素緩衝液(pH9.3)の40ml内に溶融した100mgのインシュリン(シグマ/ウシ/脾臓/Zn)を一度に全量、OT重合体溶液に添加した。反応混合体は、薄い黄色に変化した。30分後、2N・HClを使用して溶液のpHを8.8に調整した。この反応溶液は、更に1.5時間、攪拌し、pHは8.4に調整した。
グルコースの負荷を加えたシノモルグス猿の治療グループに対し、001−インシュリンをそれぞれ、0.5mg、2mg、5mgの投与量で経口投与した。
経口投与により付与した重合体−カルシトニン接合体の低血糖活性を鼠の低血糖モデルにて評価した。次の方法で2つの重合体−カルシトニン誘導体(OT−カルシトニンおよび001−カルシトニン)を評価した。雄のsprague−dawiey鼠(平均体重54g)を一昼夜、断食させた。動物は無作為に治療群(1群当り5匹)に割り当て、各群毎に基準の血漿カルシウム値を測定した。
鼠モデルにおける経口投与した重合体−カルシトニンの低血糖活性を次の方法にて測定した。平均体重54gの雄のsprague−dawiey鼠を一昼夜、断食させた。動物は、治療群(群当り4匹)に無作為に割り当て、各群について基準の血漿カルシウム値を測定した。対照群には、経皮的(s.c.)投与(50mg/kg)または経口的(25μg/kg)の何れかにより、非変性カルシトニンを1回投与した。治療群には、経口投与によりOT1−ctまたOT2−ct(2.5μg/kg)を投与した。投与後、2時間および4時間にて血漿カルシウムを測定した。その結果は、時間に関して最初の血漿カルシウム値のパーセンテージとして図5に掲げてある。OT1−ctおよびOT2−ct、同一のカルシトニン−重合体接合体の再度の調合剤であり、バッチ毎の応答性の均一さを確認するため、個々に評価した。その結果から、血漿カルシウムが顕著に低下することが分かる。これらの接合体は、最初に予想したよりも4時間以上も長く活性を保つと考えられる。
次の方法にて、糖尿病(BB)鼠モデルにて、重合体−インシュリンを評価する。BB鼠は、人間のインシュリン依存性糖尿病の信頼性の高いモデルである。
シノモルグス猿に対して001−インシュリンを経口投与する効果は、次のようにして確認した。6匹のシノモルグス猿(雄3匹、雌3匹、平均体重2.5kg)を一昼夜断食させた。動物に対して体重1日kg当り3gのグルコースを50%溶液として経口ガバーシュ投与する前に、基準の血糖値を測定した。多数の時間(0乃至4時間)にて血糖値を測定した。2日後、動物は更に断食し、体重1kg当り3gのグルコースを付与した。このとき、動物には経口投与により001−インシュリン(インシュリン1kg当り5mgに相当)を投与した。多数の時点にて、血糖値を測定した。同一の動物を使用し、同一の方法で001−インシュリンを2mg/kgおよび0.5mg/kgの投与量で投与した効果を2日間の治療期間の排泄期間後に測定した。各治療(対照、0.5、2または5mg/kg)の結果は、時間に関して血糖値の変化のパーセンテージとして計算し、その結果は図7に掲げてある。この場合、□はグルコース、○は5mg、△は2mg、●は5mgの血糖値を示し、治療群血糖値の平均上昇値は、非治療動物の上昇値の1/3である。
インシュリンおよびOTインシュリンのキモトリプシンの消化を次の方法で測定した。キモトリプシン(精製したシグム型式1S)は、37℃で保温し、インシュリン(ウシ)またはOT−インシュリン接合体は、pH8のリン酸緩衝食塩水で溶融させた。アリコットを定期的に除去し、反応を停止させるため、2%トリフルオロアシディック酸(TFA)の容積の1/10を添加して酸性にした。試料はHPLCにより分析し、その結果は図3に示してある。ここで、OT−インシュリンは黒四角で示し、インシュリン□で示してある。
1. ペプチドが、1以上の天然に存在しないポリマー分子に安定に接合されるように結合されたポリマーペプチド接合体であって、該ポリマー分子が、親油性の部分と親水性の部分を含み、該ポリマー分子が以下の式で表される化合物からなる群から選択されるポリマーペプチド接合体。
2. 前記ペプチドが生理的に活性な治療用ペプチドである上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
3. 前記ペプチドが、インビボあるいはインビトロで、ある症状あるいはある成分の有無を反応により決定するために用いられる診断用ペプチドである上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
4. 前記ペプチドが、植物またはその成分中で活性である上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
5. 前記ペプチドが、生理的に活性なペプチドであって、該生理的に活性なペプチドが、生理的に活性なペプチド単独の場合と比較して、前記ポリマーペプチド接合体中で、増強されたインビボにおける酵素分解耐性を有するように、前記親油性の部分と前記親水性の部分とのコンフォメーションが決定されている上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
6. 前記ペプチドが、500〜10000ダルトンの分子量である上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
7. 前記ペプチドが、インシュリン、カルシトニン、ACTH、グルカゴン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、エリスロポエチン、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺剌激ホルモン、エンドルフィン、エンケファリン、バソプレシン、天然に存在しないオピオイド、スーパーオキシドジムスターゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、リボヌクレアーゼ、トリプシン、キモトリプシン並びにパパインからなる群より選択される上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
8. 前記ペプチドが、インシュリンである上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
9. 前記ペプチドが、カルシトニンである上記1に記載のポリマーペプチド接合体。
10. 生理的に活性なペプチドが、(i)親水性の線状ポリアルキレングリコール部分と、(ii)親油性部分とを含むポリソルベート複合体に共有結合的に結合された3次元コンフォメーションのポリマーペプチド接合体であって、該ポリソルベート複合体が、以下の化学式、
で表されるいくつかの重合体からなる群から選択され、
前記生理的に活性なペプチドと、前記線状ポリアルキレングリコール部分と、前記親油性部分とが、(a)該線状ポリアルキレングリコール部分が、三次元コンフォメーションにおいて外側から利用できるように、また(b)該生理的に活性なペプチドが、インビボにおいて、生理的に活性な治療用ペプチド単独のときと比べて増強された酵素分解耐性を有するように、相互のコンフォメーションが決定されている3次元コンフォメーションの生理的活性ポリマーペプチド接合体。
11. トリグリセリド骨格部分を含み、該トリグリセリド骨格部分の炭素原子の位置で結合されたポリアルキレングリコールスペーサー部分を介して、該トリグリセリド骨格部分に共有結合的に結合された生理的に活性なペプチドと、前記トリグリセリド骨格部分の炭素原子に直接にあるいはポリアルキレングリコールスペーサー部分を介して、共有結合的に結合されている少なくとも1の親油性部分とを有するマルチリガンド接合ペプチド複合体。
12. 前記トリグリセリド骨格部分のα’、β炭素原子が、直接に、あるいはポリアルキレングリコールスペーサー部分を介して間接的に、共有結合的に結合されている少なくとも1の親油性部分を有する上記11に記載のマルチリガンド接合ペプチド複合体。
13. 前記親油性部分が、前記トリグリセリド骨格部分のα、α’炭素原子に、直接に、あるいはポリアルキレングリコールスペーサー部分を介して間接的に、共有結合的に結合され、前記生理的に活性なペプチドが、前記トリグリセリド骨格部分のβ炭素原子に、直接に、あるいはポリアルキレングリコールスペーサー部分を介して間接的に、共有結合的に結合されている上記11に記載のマルチリガンド接合ペプチド複合体。
14. トリグリセリド骨格部分のα、α’、β炭素原子に共有結合的に結合されている脂肪酸基を有し、該トリグリセリド骨格部分のα、α’、β炭素原子に共有結合的に結合されているポリエチレングリコール基を有するトリグリセリド骨格部分を含有するポリソルベート部分と、該ポリソルベート部分に結合された生理的に活性な部分とを含むポリソルベート複合体。
15. 前記生理的に活性な部分が、前記ポリエチレングリコール基に共有結合的に結合されている上記14に記載のポリソルベート複合体。
16. 上記1〜10に記載の接合体の経口製剤の製造のための使用。
17. 上記11〜15に記載の複合体の経口製剤の製造のための使用。
18. 上記1〜10に記載の接合体と、医薬的に許容可能な担体または希釈剤とを含む経口製剤。
19. 上記11〜15に記載の複合体と、医薬的に許容可能な担体または希釈剤とを含む経口製剤。
Claims (14)
- ペプチドが、1以上の天然に存在しないポリマー分子に安定に接合されるように結合されたポリマーペプチド接合体であって、該ポリマー分子が、親油性の部分と親水性の部分を含み、該ポリマー分子が以下の式で表される化合物からなる群から選択されるポリマーペプチド接合体。
- 一般式(3)および(4)の環構造の水酸基の1つまたは2つがグリセロールまたはアミノグリセロールと置換されている、請求項1に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが生理的に活性な治療用ペプチドである請求項1または2に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが、インビボあるいはインビトロで、ある症状あるいはある成分の有無を反応により決定するために用いられる診断用ペプチドである請求項1または2に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが、植物またはその成分中で活性である請求項1または2に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが、生理的に活性なペプチドであって、該生理的に活性なペプチドが、生理的に活性なペプチド単独の場合と比較して、前記ポリマーペプチド接合体中で、増強されたインビボにおける酵素分解耐性を有するように、前記親油性の部分と前記親水性の部分とのコンフォメーションが決定されている請求項1または2に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが、500〜10000ダルトンの分子量である請求項1または2に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが、インシュリン、カルシトニン、ACTH、グルカゴン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、エリスロポエチン、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺剌激ホルモン、エンドルフィン、エンケファリン、バソプレシン、天然に存在しないオピオイド、スーパーオキシドジムスターゼ、リボヌクレアーゼ、並びにパパインからなる群より選択される請求項1に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが、インシュリンである請求項1または2に記載のポリマーペプチド接合体。
- 前記ペプチドが、カルシトニンである請求項1に記載のポリマーペプチド接合体。
- 生理的に活性なペプチドが、(i)親水性の線状ポリアルキレングリコール部分と、(ii)親油性部分とを含むポリソルベート複合体に共有結合的に結合されたポリマーペプチド接合体であって、該ポリソルベート複合体が、以下の化学式、
で表されるいくつかの重合体からなる群から選択され、
前記生理的に活性なペプチドと、前記線状ポリアルキレングリコール部分と、前記親油性部分とが、(a)該線状ポリアルキレングリコール部分が、外側から利用できるように、また(b)該生理的に活性なペプチドが、インビボにおいて、生理的に活性な治療用ペプチド単独のときと比べて増強された酵素分解耐性を有するように、相互のコンフォメーションが決定されている生理的活性ポリマーペプチド接合体。 - 一般式(3)および(4)の環構造の水酸基の1つまたは2つがグリセロールまたはアミノグリセロールと置換されている、請求項11に記載のポリマーペプチド接合体。
- 請求項1〜12に記載の接合体のインシュリン欠乏症治療用経口製剤であって、前記ペプチドがインシュリンである製剤の製造のための使用方法。
- 請求項1〜12に記載の接合体と、担体または希釈剤とを含み、前記ペプチドがインシュリンである、インシュリン欠乏症治療用経口製剤。
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