JP2006166925A - ウイルスを含む組成物、およびウイルス調製物を濃縮するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】約2℃〜27℃の範囲の温度で約7〜約8.5の範囲のpHを維持するように緩衝化されたポリヒドロキシ炭化水素を含む処方物中にウイルスを含む、組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、有意に改善された安定性を有する、ウイルスを含む組成物に、特にウイルスベクターを含む組成物に関する。本発明の組成物は、保存の間にウイルスの安定性を維持するのに有用であり、そして本発明のウイルス含有組成物は、治療的用途(例えば、遺伝子治療)に特に有用である。ウイルス調製物を濃縮および精製するための新規な方法もまた提供される。
ウイルスは、治療的用途(例えば、ワクチン接種および遺伝子治療)のためにますます重要になってきた。そして、容易に保存および輸送され得るが、なお十分な安全性および効力を保持する、安定なウイルス含有組成物を開発および調製する必要がある。特に、遺伝子治療におけるウイルスベクターの広範囲な使用を考慮すると、生きた組換えウイルスが治療用導入遺伝子を保有する場合にそれらを安定に保存し得る処方物を開発および調製することが重要である。
(項目1) 約2℃〜27℃の範囲の温度で約7〜約8.5の範囲のpHを維持するように緩衝化されたポリヒドロキシ炭化水素を含む処方物中にウイルスを含む、組成物。
(項目2) 上記ウイルスが組換えウイルスである、項目1に記載の組成物。
(項目3) 上記ポリヒドロキシ炭化水素がグリセロールである、項目1に記載の組成物。
(項目4) 二糖をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目5) 上記組成物が、約0.5〜10mg/mLの濃度の一塩基性リン酸ナトリウム二水和物および約0.5〜10mg/mLの濃度のトロメタミンを含む緩衝液系を含む、項目1に記載の組成物。
(項目6) 約0.1〜1mg/mLの濃度の二価金属塩をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目7) 水を含む希釈剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目8) 上記ウイルスが、約1×109〜1×1013粒子/mLの濃度で存在する、項目1に記載の組成物。
(項目9) 上記ウイルスが、アデノウイルスである、項目1に記載の組成物。
(項目10) 上記組換えウイルスが、野生型p53遺伝子を含む、項目2に記載の組成物。
(項目11) 上記組換えウイルスが、A/C/N/53である、項目10に記載の組成物。
(項目12) 上記ウイルスがアデノウイルスであり;上記ポリヒドロキシ炭化水素がグリセロールであり;上記緩衝液系が、20℃〜27℃の範囲の温度で約7.3〜約7.9の範囲のpHを維持し;そして上記組成物が二糖をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目13) 上記アデノウイルスがA/C/N/53であり;上記二糖がスクロースであり;上記緩衝液系が一塩基性リン酸ナトリウム二水和物およびトロメタミンを含み;そして上記組成物が二価金属塩および水をさらに含む、項目12に記載の組成物。
(項目14) ウイルス調製物を濃縮するための方法であって、以下の工程:
(a)ポリヒドロキシ炭化水素を、約20%以上の最終ポリヒドロキシ炭化水素濃度になるまでウイルス調製物に添加する工程;および
(b)該ウイルス調製物を濾過プロセスに供する工程であって、ここで、該ウイルスの濃度を、該ウイルスを維持しながら、フィルターを介して希釈剤が該ウイルス調製物から除去されるように該調製物に圧力をかけることにより増加させる、工程、
を包含する、方法。
(項目15) 上記濾過プロセスが限外濾過を含む、項目14に記載の方法。
(項目16) 上記濾過プロセスが接線流濾過を含む、項目14に記載の方法。
(項目17) ウイルス調製物を精製する方法であって、以下の工程:
(a)該ウイルス調製物を陰イオン交換クロマトグラフィーに供する工程であって、ここで、ウイルスが、陰イオン交換クロマトグラフィー媒体からウイルス調製産物として溶出される、工程;
(b)該調製物中のポリヒドロキシ炭化水素の濃度が約25%以上のレベルに達するように、工程(a)のウイルス調製産物にポリヒドロキシ炭化水素を添加する工程;および
(c)該ウイルスを保持しながら、フィルターを介して希釈剤が該ウイルス調製物から除去されるように該調製物に圧力をかけることによって、工程(b)のウイルス調製産物中のウイルスの濃度を増加させる工程;ならびに
(d)工程(c)の濃縮されたウイルス調製産物を1以上のさらなる処理工程に供する工程、
を包含する、方法。
(項目18) 上記ウイルスが組換えウイルスである、項目14に記載の方法。
(項目19) 上記ウイルスが遺伝子治療で使用するための治療用導入遺伝子を保有する組換えウイルスである、項目14に記載の方法。
(項目20) さらなる処理工程がサイズ排除クロマトグラフィーを含む、項目17に記載の方法。
(項目21) 上記工程(c)のプロセスが、接線流濾過を含む、項目17に記載の方法。
(項目22) 上記工程(c)のプロセスが、Pellicon XL濾過系を含む装置を用いて実施される、項目21に記載の方法。
(項目23) 項目14に記載の方法により濃縮された、ウイルス調製物。
(項目24) 項目17に記載の方法により精製された、ウイルス調製物。
(項目25) ウイルス調製物を濃縮するための方法であって、以下の工程:
(a)35%(v/v)〜80%(v/v)の濃度のポリヒドロキシ炭化水素を含む第1層を含む組成物を遠心分離する工程であって、該第1層が、5%(v/v)〜30%(v/v)の濃度のポリヒドロキシ炭化水素を含む第2層に重層され、該第2層が、ウイルスを含む第3層に重層される、工程;ならびに
(b)該ウイルスを該第1層から回収する工程、
を包含する、方法。
(項目26) 上記組成物の貯蔵の間の微粒子形成の防止のために、該組成物をさらなる攪拌処理工程に供し、続いて微細濾過に供する、項目1に記載の組成物。
(項目27) 上記組成物の貯蔵の間の微粒子形成の防止のために、該組成物を1以上の凍結/融解サイクルに供し、続いて攪拌に供し、次いで微細濾過に供する、項目1に記載の組成物。
(項目28) 約0.6〜10.0mg/mLの濃度の一価の金属塩をさらに含む、項目12に記載の組成物。
本発明は、約2℃〜27℃の範囲の温度で約7〜約8.5の範囲のpHを維持するように緩衝化されたポリヒドロキシ炭化水素を含む処方物中にウイルスを含む安定な組成物を提供することにより、上記の必要性を満たす。
(a)ポリヒドロキシ炭化水素を、約20%以上の最終ポリヒドロキシ炭化水素濃度になるまでウイルス調製物に添加する工程;および
(b)このウイルス調製物を濾過プロセスに供する工程であって、ここで、このウイルスの濃度が、このウイルスを維持しながら、フィルターを介して希釈剤がこのウイルス調製物から除去されるようにこの調製物に圧力をかけることにより増加する、工程。
(a)35%(v/v)〜80%(v/v)の濃度のポリヒドロキシ炭化水素を含む第1層を含む組成物を遠心分離する工程であって、この第1層が、5%(v/v)〜30%(v/v)の濃度のポリヒドロキシ炭化水素を含む第2層に重層され、この第2層が、ウイルスを含む第3層に重層される、工程;ならびに
(b)このウイルスをこの第1層から回収する工程。
(a)このウイルス調製物を陰イオン交換クロマトグラフィーに供する工程であって、ここで、このウイルスが、陰イオン交換クロマトグラフィー媒体からウイルス調製産物として溶出される、工程;
(b)この調製物中のポリヒドロキシ炭化水素の最終濃度が約25%以上に達するように、工程(a)のウイルス調製産物にポリヒドロキシ炭化水素を添加する工程;および
(c)このウイルスを保持しながら、フィルターを介して希釈剤がこのウイルス調製物から除去されるようにこの調製物に圧力をかけることによって、工程(b)のウイルス調製産物中のウイルスの濃度を増加させる工程;ならびに
(d)工程(c)の濃縮されたウイルス調製産物を1以上のさらなる処理工程に供する工程。
上記のように、本出願は、新規なウイルス含有組成物、ならびにウイルス含有組成物を濃縮および精製する新規な方法を開示する。
Chemical Co.から入手可能な「Trizma」としても知られる)。しかし、他の緩衝液系が用いられ得る。例えば、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物は、酸性形態のtris緩衝液と併用される場合に用いられ得る。特に好ましい実施態様では、この緩衝液系は、約1.7mg/mLの濃度の一塩基性リン酸ナトリウム二水和物および約1.7mg/mLの濃度のトロメタミンを含み、そして25℃で約7.3〜約7.9の最適pH範囲で処方物を維持する能力を有する。
Press Inc.,Clifton NJ)109−128頁(1991)に記載される手順に基づく;Graham,F.L.,Smiley,J.,Russel,W.C.,およびNairn,R.,J.Gen.Virol.第36巻,59−74頁(1977)もまた参照のこと。
実施例5についての処方:A/C/N/53(7.5×1011粒子/mL)、トロメタミン(TRIS)(1.7mg/mL)、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物(1.7mg/mL)、スクロース(20mg/mL)、塩化マグネシウム六水和物(0.4mg/mL)、グリセロール(100mg/mL)、塩化ナトリウム(5.8mg/mL)、最終容量=10mL。
本出願はまた、接線流濾過(tangential flow filtration)(本明細書以下では時々、「TFF」という)を用いて既存のウイルス調製物を安定に濃縮する新規な方法を開示し、広範囲の所望の濃度で臨床的投薬量を容易に選択および調製することを可能にする。ウイルス調製物を濃縮する新規な方法は以下の工程を含む:
(a)ポリヒドロキシ炭化水素を、約20%以上の最終ポリヒドロキシ炭化水素濃度になるまでウイルス調製物に添加する工程;および
(b)このウイルス調製物を濾過プロセスに供する工程であって、ここで、このウイルスの濃度が、このウイルスを維持しながら、フィルターを介してこの希釈剤がこのウイルス調製物から除去されるようにこの調製物に圧力をかけることにより増加する、工程。
(a)35%(v/v)〜80%(v/v)の濃度のポリヒドロキシ炭化水素を含む第1層を含む組成物を遠心分離する工程であって、この第1層が、5%(v/v)〜30%(v/v)の濃度のポリヒドロキシ炭化水素を含む第2層に重層され、この第2層が、ウイルスを含む第3層に重層される、工程;ならびに
(b)このウイルスをこの第1層から回収する工程。
(a)このウイルス調製物を陰イオン交換クロマトグラフィーに供する工程であって、ここで、このウイルスが、陰イオン交換クロマトグラフィー媒体からウイルス調製産物として溶出される、工程;
(b)この調製物中の該ポリヒドロキシ炭化水素の最終濃度が約25%以上に達するように、工程(a)のウイルス調製産物にポリヒドロキシ炭化水素を添加する工程;および
(c)このウイルスを保持しながら、フィルターを介して希釈剤がこのウイルス調製物から除去されるようにこの調製物に圧力をかけることによって、工程(b)のウイルス調製産物中のウイルスの濃度を増加させる工程;ならびに
(d)工程(c)の濃縮されたウイルス調製産物を1以上のさらなる処理工程に供する工程。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示する;本発明の範囲は、それによって限定されるとは解釈されるべきでない。
好ましい実施態様では、アデノウイルス陰イオン交換プールを、濃縮のために以下の通りに調製する。発酵工程および回収工程由来の凍結したウイルス材料を、融解し、そして0.45μm親水性膜を通して濾過する。濾液の塩濃度を、4M塩化ナトリウムを添加することにより調整する。次いで、この供給溶液を、50mMリン酸ナトリウム(pH 7.5)、260mM塩化ナトリウム、2mM塩化マグネシウム、2%(w/v)スクロース(緩衝液A)で予め平衡化したFractogel EMD DEAE−650Mカラムに適用する。アデノウイルスは、この陰イオン交換樹脂に結合し、一方、媒体の大部分および宿主細胞の不純物はカラムを通過して、結局、電荷を消費する。このカラムを最初に4容量の緩衝液Aで洗浄し、続いて8ベッド容量の94%緩衝液Aおよび6%緩衝液B(50mMリン酸ナトリウム(pH 7.5)、600mM塩化ナトリウム、2mM塩化マグネシウム、2%(w/v)スクロース))という第2のイソクラティク(isocratic)洗浄液で洗浄してさらなる不純物を除去する。このウイルスを、30ベッド容量の、6%〜100%の緩衝液Bの線形勾配を用いてカラムから溶出させる。A280によって決定した場合の溶出プロフィールのアデノウイルスピークを回収する。次いで、グリセロールを、さらなる処理のために30%(v/v)の最終濃度でDEAEプールに添加する。
DEAEプール(上記の説明に従って調製される)を、100万分子量カットオフのBiomax膜を備えたMillipore TFFユニット(Pellicon XL System)を用いて10倍〜20倍濃縮する。このプロセスを、2〜10℃または室温(25℃)のいずれかで実施する。以下の濾過パラメーターをこの手順において用いる:平均入口圧=14psi;平均透過圧=o
psi;平均流速=13リットル/時間平方メートル。アデノウイルスの最終濃度は、約1.0〜2.0×1013粒子/mlに達する。Resource Q−HPLCおよびUV吸光度(A260)分析に基づくと、濃縮工程の回収率は、有意な凝集を伴わずに、>80%である(A320/A260による光散乱アッセイ)。
濃縮されたアデノウイルス調製物を、20mMリン酸ナトリウム(pH 8.0)、100mM塩化ナトリウム、2mM塩化マグネシウム、2%(w/v)スクロース、10%グリセロール(緩衝液C)または11mMリン酸ナトリウム、14mM Tris、2mM塩化マグネシウム、2%(w/v)スクロース、10%グリセロール(pH 7.8)(緩衝液D)で予め平衡化したSuperdex−200サイズ排除カラムに適用する。このカラムを、平衡化緩衝液で溶出させる。A280によって決定した場合の溶出プロフィールのアデノウイルスピークを回収し、そしてプールする。濃縮されたアデノウイルス調製物を、0.2μmの親水性Durapore膜(Stericup,Millipore)を通して2〜10℃にて濾過し、そして−80℃またはより高い温度(例えば、2〜10℃)にて貯蔵し得る。
上記で議論したように、本発明の好ましい実施態様は、陰イオン交換クロマトグラフィー後だがゲル濾過前にウイルスを濃縮する工程を含む。しかし、別の実施態様では、ウイルス調製物を濃縮する開示された方法はまた、(たとえウイルス濃縮工程が、陰イオン交換工程とゲル濾過工程との間で用いられない場合であっても)ゲル濾過工程の後に用いられ得る。この場合、濾過パラメーターは、ポリヒドロキシ炭化水素(例えば、グリセロール)が20%(v/v)程度の低い最終濃度でSuperdex−200プールに添加され得ること以外は、DEAEプールの濃縮のための濾過パラメーターと同じである。なぜなら、このDEAEプールにおいて高い塩濃度を扱う必要性がもうないからである。このことについて、ポリヒドロキシ炭化水素の添加がゲル濾過後まで延期される場合、このDEAEプールは(その高い塩濃度によるこのDEAEプールの傷付き易さに起因して)すぐにゲル濾過カラムに適用されるべきであることに留意すべきである。従って、(本発明に従って)ポリヒドロキシ炭化水素をこのDEAEプールに添加することのさらなる利点が、陰イオン交換クロマトグラフィーと続く処理との間の期間の時間間隔の選択肢および貯蔵の選択肢に関して増加した融通性であることが理解され得る。
以下の実験データによって示されるように、本発明の方法は、ウイルスを濃縮する機械的剪断力にもかからわず、そしてDEAEプール中での高い塩レベルのような厳しい条件にもかかわらず、大いに増強されたウイルス安定性を可能にする。従って、本発明の方法は、とりわけ、以下を可能にする:(1)任意の所望の濃度での臨床投薬量の容易な調製(たとえ、より低い濃度を有する材料で始めた場合でさえも)、(2)処理の増強(例えば、サイズ排除クロマトグラフィーの間の有意に多い処理量を可能にすることによる)、および(3)2〜10℃で10日間を超える塩含有DEAEプールの安定性(これにより、ウイルス濃縮および/またはゲル濾過という続きの工程が、10日間の期間にわたるかなりの融通性を伴って別の日に実施されることを可能にする)。
以下の3つの実施例では、安定な濃度のアデノウイルスを、(本発明の方法に従って)30%グリセロール中のDEAEプールを濃縮することにより調製した。次いで、この調製物を、Superdex−200ゲル濾過クロマトグラフィーによるさらなる精製に供して、試験するための最終処方物を得た。
Claims (1)
- 約2℃〜27℃の範囲の温度で約7〜約8.5の範囲のpHを維持するように緩衝化されたポリヒドロキシ炭化水素を含む処方物中にウイルスを含む、組成物。
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