JP2006061701A - 医薬品と核酸の骨格筋への導入方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】医薬品と核酸を骨格筋に注射後、25V/cm〜200V/cmの低い電解強度に調整された、50μs〜5000μsの持続時間の方形二極性パルスの形態で、2パルス〜30,000パルス、前記骨格筋に印加する事により刺激し、前記骨格筋を医薬品と核酸に対して半透過性することにより、デリバリー効率を調整する構成とする。
【選択図】 図1
Description
本発明は、骨格筋を医薬品と核酸に対して半透過性にするための方法に関する。さらに詳細には本発明は、骨格筋に医薬品と核酸を注射後、低い電界強度でその筋肉を電気的に刺激することによって半透過性にすることに関する。
科学者たちは、乳癌、大腸癌、筋ジストロフィー、嚢胞性線維症といった数多くのヒト疾病の原因となっている遺伝子を継続して発見している。さらに、科学者たちは継続して、細菌やウイルス抗原(例えば、ウイルスキャプシッドタンパク質)をコードする遺伝子を発見しつつある。これらの新しい発見があるにもかかわらず、医療関係者の前に立ちはだかって大きな障害になっているものがある。それは、疾病の治療、あるいは遺伝的な免疫化のために、患者に対してこれらの薬品の有効性が認められる分量をどのように安全にデリバリー(送達)すればよいのかという問題である。
本発明は、薬物やDNAを骨格筋内にデリバリー(送達)する、あるいはトランスフェクションするための一つの方法である。理論によって拘束されるわけではないが、この方法は電気穿孔法と同種のものと考えられる。電気穿孔法は、電流を通すことが一般的にはできない電気的なキャパシターのひとつとして細胞が作用するという原則に則って作動する。したがって、高い電圧の電界に細胞をさらすことで、細胞膜に一時的な透過性構造あるいは微小孔が作り出される。こうした微小孔であれば、薬物、DNAや他の極性組成物が細胞の内部にアクセスできるという意味では大きさとしては十分である。時間経過とともに、細胞膜のその微小孔は閉じて、細胞は再び不透過性になる。
簡単に上述されている本発明のさらに詳細な説明が添付の図とグラフを参照して供せられる。これらの図とグラフは、本発明の典型的な実施態様に関する情報を提供するだけであり、したがって、その請求の範囲の制限が考慮されるものではない。
本発明は、骨格筋組織の透過性を増大させるための新規性を有する方法を目指したものであり、そのため、薬物と核酸を細胞に入れる、あるいはトランスフェクションすることができるようにしている。本発明の方法は、骨格筋組織中に所定の電流量を通すものである。だが、前述の電気穿孔法とは違い、本発明の方法のパラメータはユニークなものであり、とくに使用された低い電界強度と生じる損傷の量に関するパラメータはユニークである。列(トレイン)の数、周波数、パルス数、パルス持続時間などの他のパラメータはデリバリーされる薬物あるいは核酸の量を調節する目的でさまざまに変化させることができる。
これはD>>rであれば、ワイヤ間の電界を表す。この式では、V=電圧=10V、D=ワイヤ中央間の距離=0.1〜0.4cm、r=電極の直径=0.06cmである。E. Neumann, A. E. Sowers, C. A. Jordan編『Electroporation and electrofusion in cell biology』の中のHofmann, G. A.「Cells in electric fields」(389〜407頁)、Plenum Publishing Corporation刊、1989年を参照のこと。10ボルトでは、電界強度は163V/cmと43V/cmの間である(電極間はそれぞれ0.1〜0.4cm)。Dはrよりもずっと大きくなることはないので、大きな平行板の間に生じる電界については、以下の公式を使用することがより適当であると考えられる。
これによると、100V/cm〜25V/cmの間にあるほぼ同じ電界強度が得られる(電極間がそれぞれ0.1〜0.4cm)。他のパラメータだけではなく、電界強度もトランスフェクションされた組織によって影響を受け、したがって、最適条件はさまざまに変化することがある。しかし、本発明で与えられたパラメータを使用すると、当業者であれば最適パラメータは容易に得ることができる。
以下の例は、本発明に従って行われるさまざまな実施態様を説明するためのものである。以下の例が、本発明に従って行うことができる多くのタイプの実施態様の完璧あるいは余すところのないものではないことは理解されるべきものである。
トランスフェクション効率は、骨格筋に注射してpSV40-lucリポーター構築物(reporter construct)をヒラメ筋の中に入れることによって求められた。注射の3日後に、その筋肉は取り出され、またルシフェラーゼ活性が製造業者のプロトコルによりプロメガルシフェラーゼ測定システム(Madison,WI)を使用して測定された。同じラットから得た刺激を受けなかったEDL筋が対照として使用された。データは下の表1に示す。
ラットにlac Zの遺伝子を運搬している1mg/μlプラスミドを50μl注射した。注射直後に、電極が2〜3mm離して置かれ、筋肉が以下の刺激パラメータによって刺激を受けた。すなわち、電圧=30ボルト、パルス持続時間=0.2ms(合計0.4ms、二極性)、列(トレイン)=30、1分間1秒オン1秒オフの繰り返しであった。トランスフェクションされた筋線維が筋肉の中間部分から得られた1mm切片で数えられた。トランスフェクションされた筋線維の数を下の表2に示し、図7で図示する。これらのデータもまた、本発明の方法により表面筋線維だけでなくさらに深いところでもトランスフェクションされていることを示している。幾層かさらに深い細胞層でも筋線維はトランスフェクションされている。
ウイスターラットのヒラメ筋(200〜270g)に、50μL 0.9%のNaCl中にRSVルシフェラーゼDNAプラスミド50μLを加えた溶液を注射した。注射後間もなくして、筋肉は以下のパラメータを使用して電気的に刺激を受けた。すなわち、周波数1000Hz、200μs持続時間の各列で0〜1000間の二極性パルスを1分間に30回、筋肉に適用した。トランスフェクションの3日後に筋肉が取り出され、液体窒素の中で凍結された。筋肉から採取されて低温維持装置上で切開された薄い切片は、ヘマトキシリン、エオジン、サフランで染色された(実施例9を参照)。下の例4で記述されているように、残りの切片は均質化された。図10〜12に図示されているように、トランスフェクション効率は筋肉にデリバリーされたパルス数に伴い増加した。
ウイスターラット(245〜263g)のEDL筋およびヒラメ筋に50μLの0.9%のNaCl中にRSV駆動ルシフェラーゼプラスミドDNA 25μgを加えた溶液を注射した。注射後間もなくして、注射された筋肉は以下のパラメータを使用して電気的に刺激を受けた。すなわち、100Hz、200μs持続時間の各列で100二極性パルス、電圧は0から47.5までの間でさまざまに変化させた。筋肉は注射ならびに刺激を受けた4日後に取り出され、プロメガ(Madison,WI)ルシフェラーゼ測定緩衝液の中で均質化され、また、蛍光物質が製造業者のプロトコルにより測定された。マッキントッシュコンピュータとLabWiev捕捉プログラムが最初の電圧パルスを捕捉するために使用された。記録は、刺激電極と並行して行われた。電圧測定は、刺激の開始後、10パルスでおよそ100msの最高電圧の平均値としてプリントされた紙の上に手書きで記録された。
ウイスターラット(200〜270g)のヒラメ筋に50μLの0.9% NaCl中にβ-ガラクトシダーゼ遺伝子を含むDNAプラスミド50μgを加えた溶液を注射した。注射後間もなく、筋肉は以下のパラメータを使用して電気的な刺激を受けた。すなわち、100Hz、25ボルト、5〜200μsの範囲にあるパルス持続時間の各列で100二極性パルスであった。トランスフェクションされた筋線維は、解剖顕微鏡下で筋肉の中間部分から採られた1mmの厚さの切片で数えられた。ラットの第二組には、50μLの0.9% NaCl中にRSV駆動ルシフェラーゼプラスミドDNA25μgを加えた溶液を注射し、パルス持続時間は50〜2000μsとさまざまに変化することを除けば上と同じパラメータで電気的な刺激を受けた。下の表3と図14に示されているように、これらの刺激パラメータの下では、最適パルス持続時間は約50μsから約200μsの範囲である。この方法は、他の刺激パラメータのパルス持続時間を最適化する目的で使用することができる。
6匹のウイスターラット(178〜193g)のヒラメ筋に50μl 0.9%のNaCl中にβガラクトシダーゼ遺伝子を含むDNAプラスミド50μgを加えた溶液を注射した。注射後間もなく、パルス持続時間がさまざまに変わったのを除けば、筋肉は上述のとおりに電気的な刺激を受けた。以下の電気穿孔法のパラメータが比較された。すなわち、(1) 50μs持続時間×100パルス対5000μs×1パルス、(2) 50μs×100パルス×10列対5000μs×10パルス、であった。筋肉は14日後に取り出され、また低温維持装置上で薄片に切断された。横断面は前述のように染色された。トランスフェクションされた筋線維の数が数えられた。図15に図示されているように、パルス持続時間が長ければ長いだけトランスフェクション効率は高くなった。
6匹のウイスターラット(178〜193g)のEDL筋に、50μl 0.9%のNaCl中にβガラクトシダーゼ遺伝子を含むDNAプラスミド1μg/μlか5μg/μlのいずれかを加えた溶液を注射した。注射後間もなく、筋肉は200μs×100パルス×30列で電気的な刺激を受けるか、全く刺激を受けなかったかのいずれかであった。14日後に筋肉は取り出され、低温維持装置上で薄片に切断された。横断面は前述のとおりに染色され、またトランスフェクションされた筋線維の本数が数えられた。図16に図示されているように、DNA濃度が高くなるに伴い、より大きなトランスフェクション効率が得られた。
ウイスターラットの筋肉に、ラージT抗原核限局性シグナルの100:1モル濃度過剰を含むβガラクトーシダーゼ遺伝子を含むDNAプラスミドを注射した。これは、トランスフェクションを改善するために他のトランスフェクション研究で示されているものである(P.Collasら、Transgenic Res.,6: 451-8 (1996))。筋肉は50μs持続時間×100パルス×10列で刺激された。ラージT抗原核限局性シグナルを含む筋肉では最も多い数のトランスフェクションされた筋線維がみられた。とくに、ラージT抗原核限局性シグナルをコトランスフェクションされた筋肉では、DNAのみをトランスフェクションされた筋肉の7.3本と4.7本のトランスフェクション筋線維に比べて、それぞれ100本と38本のトランスフェクション筋線維数を数えた。これらのデータでは、トランスフェクション効率はDNAを非核酸分子と一緒に混合することによって促進可能であることが示されている。さらに、このデータでは、非核酸分子はまた本発明の電気穿孔技術を使用して筋肉にデリバリーすることが可能であることが示されている。注射後に刺激を受けなかった細胞では何らの改善もみられなかった。
例3から得られた筋肉が電気穿孔が原因となって起こる筋肉の損傷を評価するために薄片に切断され、染色された。図17aに図示されているように、刺激を受けなかった筋肉の大半は損傷を受けなかったが、注射のみでも何らか損傷は起こりうる。300パルスで刺激された筋肉では、より多くの損傷が観察された(図17b)。図17cに図示されているように、1000パルス×30列で刺激された筋肉はより大きな損傷を示しており、損傷は刺激の程度に比例していることが示された。図17dでは、図17cの筋肉の条件下で刺激された筋肉は14日後には完全に再生され、また修復されることを示している。
雌ウサギ(4.5kg)の右直大腿筋にCMVプロモータによって駆動されるラット神経アグリンcDNAを含むDNAプラスミド1μg/μlの2ミリリットルを注射した(Cohenら、MCN,9,237-53 (1997))。最初の1ミリリットルは、筋肉の表面の10箇所に均等に注射され、その後、1000Hzの周波数で1000パルス×10列がデリバリーされた。もう1ミリリットルは筋肉にさらに深いところに置かれた。ウサギの血清を試験するために、ラットの筋肉とCOS細胞が同じ構築物でトランスフェクションされた。筋肉はトランスフェクションの5日後に取り出され、COS細胞はトランスフェクションの4日後に染色された。
2ヵ月齢の雄Sprague Dawleyラット群で、サイトメガロウイルスの前初期プロモーターと、以下のタンパク質のコード配列を含む3つの異なった真核生物発現ベクターの200μgの全量(生理食塩水中にDNA 1mg/ml溶液4×50μl)がEDL筋とヒラメ筋の両側で保温培養された。すなわち、ヒト毛様体神経親和性因子のアゴニスト性変種であるDH-CNTF(Saggioら、EMBO J.14,3045-3054,1995)、ヒト毛様体神経親和性因子のアンタゴニスト性変種であるAADH-CNTF(Di Marcoら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,9247-9252,1996)、DH-CNTFの分泌された形態であるsec-DHCNTFである。筋肉は、電気的な刺激を受けなかったか、あるいはそれぞれ100ないしは1000の方形二極性パルス×30列(持続時間200μs;振幅設定150V;効果的な電圧〜25V)を使用して、DNA注射直後に連続列の間に2秒間隔を置いて1000Hzの周波数でデリバリーして刺激を受けたかのいずれかであった。
サイトメガロウイルス前初期プロモーターの制御下でマウスエリスロポエチンのcDNAを含む真核生物発現プラスミド(CMV-EPO)の50μg(0.9%のNaCl中に1mg/ml溶液50μl)が3ヵ月齢129×Balb/C雌マウスの左大腿四頭筋に注射された。5匹のマウス(群1)では、筋肉は、200μs持続時間×1000方形二極性パルス×10列を使用して、連続列の間は2秒間の間隔を置いて、DNA注射直後に電気的な刺激を受けた。列の周波数は1000Hzで、振幅設定は150Vであった(効果的な電圧は〜25V)。5匹のマウスのもう一つの群(群2)では、筋肉はDNA注射後刺激を受けなかった。対照としては、4匹のマウスの群(群3)にCMVプロモーターの制御下にグリーン蛍光タンパク質のコード配列を含むプラスミド(CMV-GFP)を注射し、その後、群1と同じ条件で電気的刺激を与えた。群4は電気的刺激を与えずに生理食塩水溶液のみを注射された5匹のマウスから構成されている。
筋肉にGPFプラスミドDNA1μg/μlと2μg/μlローダミン複合デキストランを混合した50μlを注射した(分子プローブから10kD)。3〜5日後、筋肉(n=6)は液体窒素で凍結し、低温維持装置上で薄片に切断した。図20に図示されているように、刺激を受けた筋肉(一番下)にはローダミン複合デキストラン(一番上)とGFP(中)がトランスフェクションされた。さらに図示されているように、同じ筋線維にGFPとローダミン複合デキストランの両方をトランスフェクションした。これらのデータでは、非核酸分子は本発明の技術を使用して筋細胞にデリバリーすることができることが示されている。
全筋肉ならびにその中間部分から切断した1mm厚さの切片。トランスフェクションされた筋線維数を小さな束に分けた後に数えられ、解剖顕微鏡を通して単一の筋線維を見ることができた。筋肉領域のいくつかの領域では、大半の筋線維がトランスフェクションされていた(黒い矢印)。これらの領域は、電気的刺激の間その位置が定まっていた電極部位の近くにあった。
二つの異なった電極がトランスフェクション効率を改善するために使用された。注射過程と刺激パターン(100Hz)は前述のものと同じであった。(A)の電極は筋線維に直交するように置かれている。この電極は、0.6mmの直径(d)をもった銀ワイヤと(C)の電極本体(これは(B)での例外を除いて、全ての実験で使用された電極である)から構成されている。電極は一つずつ、筋肉のそれぞれの側に置かれている。筋肉の中間1/3にある短い部分ではLac Z染色(A)に陽性であり、限局性の発現を示している。(B)では、絶縁された銀ワイヤから作られた1.5cm電極が使用された(d=0.3mm)。
Claims (48)
- in vivoで、哺乳動物の骨格筋にある分子を送達する方法であって、
哺乳動物の骨格筋内に該分子を注射するステップと、
電極を通って移動する電流が注射部位を通過するように注射部位の近くに電極の位置決めするステップと、
25V/cm〜200V/cmの電界強度を有する電流によって筋肉を電気的に刺激するステップと
を含んでなる分子送達方法。 - 前記電気的刺激が単一の方形二極性パルスの形態で与えられることを特徴とする請求項1に記載の分子送達方法。
- 前記二極性パルスが約50μs〜5000μsの間に持続時間を有することを特徴とする請求項2に記載の分子送達方法。
- 前記電気的刺激が約2〜30,000にある方形二極性パルスの形態でデリバリーされることを特徴とする請求項1に記載の分子送達方法。
- 前記二極性パルスが約10ms〜12,000msの間に合計持続時間を有することを特徴とする請求項4に記載の分子送達方法。
- 前記二極性パルスが少なくとも2列(トレイン)の形態で与えられることを特徴とする請求項5に記載の分子送達方法。
- 前記電気的刺激の周波数が約0.5Hz〜1000Hzにあることを特徴とする請求項6に記載の分子送達方法。
- 前記分子は核酸であって、前記核酸が、前記筋細胞において、前記核酸がコードするタンパク質の発現を指示するプロモーターに、作用可能に結合されていることを特徴とする請求項1に記載の分子送達方法。
- in vivoで、核酸を前記哺乳動物の骨格筋内に形質転移することによって哺乳動物を遺伝子的に免疫化する方法であって、
前記筋肉の中で、前記核酸がコードするタンパク質の発現を指示するプロモーターに、作用可能に結合されている核酸を哺乳動物の骨格筋に注射するステップと、
電極の中を移動する電流が、前記核酸注射部位を通過するように前記核酸注射部位の近くに電極の位置決めするステップと、
約25V/cm〜200V/cmの電界強度を有する電流で筋肉を刺激するステップと
を含んでなる方法。 - 前記電気的刺激が単一の方形二極性パルスの形態で与えられることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記二極性パルスが約50μs〜5000μsの間に持続時間を有することを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記電気的刺激が約2〜30,000にある方形二極性パルスの形態で与えられることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記二極性パルスのパルス持続時間の合計が、約10ms〜12,000msの間にあることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記二極性パルスが少なくとも2列の形態で与えられることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 前記電気的刺激の周波数が、約0.5Hz〜100Hzの間にあることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 哺乳動物においてタンパク質を全身に送達方法であって、
前記筋肉において、前記核酸がコードするタンパク質の発現を指示するプロモーターに、作用可能に結合されている核酸を哺乳動物の筋肉に注射するステップと、
電極の中を移動する電流が前記核酸注射部位を通過するように前記核酸注射部位の近くに電極の位置決めするステップと、
25V/cm〜200V/cmの電界強度を有する電流によって筋肉を刺激するステップと
を含んでなる方法。 - 前記電気的刺激が、単一の方形二極性パルスの形態で与えられることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記二極性パルスが、約50μs〜5000μsの間の持続時間を有することを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 前記電気的刺激が、約2〜30,000の間にある方形二極性パルスの形態で与えられることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記二極性パルスのパルス持続時間の合計が、約10ms〜12,000msの間にあることを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記二極性パルスが少なくとも2列の形態で与えられることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記電気的刺激の周波数が、約0.5Hz〜1000Hzの間にあることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- a) 哺乳動物の骨格筋内に医薬品を注射することと、
b) 電極の中を移動する電流が注射部位を通過するように注射部位の近くに電極の位置決めすることと、
c) 25V/cm〜200V/cmの間にある電界強度を有する電流により筋肉を電気的に刺激することと
によって、in vivoで、骨格筋への投与から成る治療において使用される医薬品として製造される薬物の使用。 - 前記電気的刺激が単一の方形二極性パルスの形態で与えられることを特徴とする請求項23に記載されている薬物の使用。
- 前記二極性パルスが、約50μs〜5000μsの間の持続時間を有することを特徴とする請求項23または請求項24に記載されている薬物の使用。
- 前記電気的刺激が、約2〜30,000の間にある方形二極性パルスの形態でデリバリーされることを特徴とする請求項23〜25のいずれかに記載されている薬物の使用。
- 前記二極性パルスが、約10ms〜12,000msの間に合計持続時間を有することを特徴とする請求項23〜26のいずれかに記載されている薬物の使用。
- 前記二極性パルスが少なくとも2列の形態で与えられることを特徴とする請求項23〜27のいずれかに記載されている薬物の使用。
- 前記電気的刺激の周波数が、約0.5Hz〜1000Hzの間にあることを特徴とする請求項23〜28のいずれかに記載されている薬物の使用。
- 前記薬物が核酸から成り、前記核酸は、前記筋細胞において前記核酸がコードするタンパク質の発現を指示するプロモーターに、作用可能に結合されていることを特徴とする請求項23〜29のいずれかに記載されている薬物の使用。
- 前記薬物が単鎖核酸より成ることを特徴とする請求項23〜29のいずれかに記載されている薬物の使用。
- 薬物が検出可能な標識を有することを特徴とする請求項23〜31のいずれかに記載されている薬物の使用。
- 医薬品あるいは治療用薬物の送達に感受性のある細胞組織を作成するための装置であって、
a) 25V/cm〜200V/cmの電界強度を備えた電界をデリバリーすることができる電圧制御装置と、
b) 哺乳動物の身体部分の周囲に配置されるのに適し、また該身体部分に電界を提供することができる電極と
を含んでなる電圧制御装置。 - 電界が段階を追ってあるいはパルス発生の方法で提供されることを特徴とする請求項33に記載されている装置。
- 電界が0.5〜1000Hzの範囲内にある周波数を提供されることを特徴とする請求項34に記載されている装置。
- 電界が単一の方形二極性パルスの形態で与えられることを特徴とする請求項33〜35のいずれかに記載されている装置。
- 電界が50〜5000μsの持続時間を有する二極性パルスとして与えられることを特徴とする請求項36に記載されている装置。
- 電界が好ましくは2〜30,000方形二極性パルスといった複数のパルスの形態で与えられることを特徴とする請求項33〜35のいずれかに記載されている装置。
- 方形二極性パルスの持続時間が10ms〜12,000msの間にあることを特徴とする請求項38に記載されている装置。
- 方形二極性パルスが少なくとも2列の形態で与えられることを特徴とする請求項39に記載されている装置。
- 細胞組織に対して医薬品あるいは治療用薬物を送達するためのものであることを特徴とする請求項33〜40のいずれかに記載されている装置の使用。
- 細胞組織が骨格筋組織であることを特徴とする請求項41に記載されている装置の使用。
- 細胞組織が哺乳動物の骨格筋細胞組織であることを特徴とする請求項41あるい42に記載されている装置の使用。
- 医薬品あるいは治療用薬物が核酸分子であることを特徴とする請求項41〜43のいずれかに記載されている装置の使用。
- 核酸分子が、筋細胞内において核酸がコードするタンパク質の発現を指示するプロモーターに、作用可能に結合されていることを特徴とする請求項44に記載されている装置の使用。
- 核酸が単鎖核酸であることを特徴とする請求項44に記載されている装置の使用。
- 電界が、筋線維をおおよそ横切るその電界線によって位置決めされることを特徴とする請求項41〜46のいずれかに記載されている装置の使用。
- 細胞組織の刺激が、医薬品あるいは治療用薬物の細胞組織への注射に関連して行われることを特徴とする請求項41〜47のいずれかに記載されている装置の使用。
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