JP2005314416A - 経口投与用吸着剤、並びに腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤 - Google Patents

Abstract

【課題】吸着能が高く、腸管内滞留期間内の毒性物質吸着量が多い経口投与用吸着剤を提供する。
【解決手段】経口投与用吸着剤は、平均粒子径が５０〜２００μｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ^２／ｇ以上であり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．９ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなる。
【選択図】図１

Description

本発明は、平均粒子径が小さい表面改質球状活性炭からなる経口投与用吸着剤に関する。また、本発明は、前記の経口投与用吸着剤を有効成分とする腎疾患治療又は予防剤、及び肝疾患治療又は予防剤に関する。
本発明による経口投与用吸着剤は、体内の有毒な毒性物質（Ｔｏｘｉｎ）に対する吸着能が高く、従って、経口摂取から体外排出までの体内滞留期間内において、毒性物質を吸着すべき一定時間内に多くの毒性物質を吸着することができる。

腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器機能障害に伴って、血液中等の体内に有害な毒性物質が蓄積したり生成したりするので、尿毒症や意識障害等の脳症をひきおこす。これらの患者数は年々増加する傾向を示しているため、これら欠損臓器に代わって毒性物質を体外へ除去する機能をもつ臓器代用機器あるいは治療薬の開発が重要な課題となっている。現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒物質の除去方式が最も普及している。しかしながら、このような血液透析型人工腎臓では、特殊な装置を用いるために、安全管理上から専門技術者を必要とし、また血液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的及び経済的負担が高いなどの欠点を有していて、必ずしも満足すべきものではない。

これらの欠点を解決する手段として、経口的な服用が可能で、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる経口吸着剤が開発され、利用されている（特許文献１）。その経口吸着剤は、特定の官能基を有する多孔性の球形炭素質物質（すなわち、表面改質球状活性炭）からなり、生体に対する安全性や安定性が高く、同時に腸内での胆汁酸の存在下でも有毒物質の吸着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を有し、また、便秘等の副作用の少ない経口治療薬として、例えば、肝腎機能障害患者に対して広く臨床的に利用されている。なお、前記特許文献１に記載の吸着剤は、石油ピッチなどのピッチ類を炭素源とし、球状活性炭を調製した後、酸化処理、及び還元処理を行うことにより製造されていた。

前記の選択吸着性、すなわち、有毒物質に対しては優れた吸着性を示し、腸内有益成分の吸着が少ないという有益な選択吸着性を更に向上させた経口投与用吸着剤も知られている（特許文献２）。この特許文献２に記載の経口投与用吸着剤は、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以上で０．１０ｍＬ／ｇ未満という特定範囲の細孔容積において、前記の選択吸着性が向上する現象を発見したことに基づくものであり、有毒物質を充分に吸着すると共に、特に、腸内有益成分の吸着を抑制することが望ましい疾患に対して極めて有効である。

特公昭６２−１１６１１号公報 特許第３５２２７０８号（特開２００２−３０８７８５号公報）

表面改質球状活性炭からなる経口吸着剤においては、前記の選択吸着性は極めて重要な特性であるが、その一方で、生体内の毒性物質をできる限り大量にしかも迅速に吸着・除去することも重要である。すなわち、表面改質球状活性炭からなる経口吸着剤は、一般に上部小腸管内での滞留時間が３〜５時間程度である。従って、有害物質と接触してから約３時間までの期間内での吸着能力が高く、しかも初期吸着性能が優れた表面改質球状活性
炭が望ましい。
ところが、後述する実施例に示すとおり、前記特許文献１や前記特許文献２に記載の経口吸着剤は、有害物質と接触してから約３時間までの期間では、吸着能力が必ずしも高くなく、しかも吸着能力を完全には使い尽くさず、依然として充分な吸着能力を有した状態で小腸下部や大腸へ送られ、更に体外に排出される。

本発明者は、吸着能力が高く、従って、比較的大量の有害物質の吸着・除去が可能で、しかも初期吸着速度の点で優れている経口吸着剤を鋭意開発していたところ、従来公知の経口吸着剤が有する平均粒子径の範囲とは異なる平均粒子径において、優れた吸着能力及び初期吸着速度を示す経口吸着剤が得られることを見出した。また、約３時間の上部小腸管内滞留期間内に多量の有害物質を吸着することができるので、服用量を減少させることが可能になる。
本発明は、こうした知見に基づくものである。

従って、本発明は、平均粒子径が５０〜２００μｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ^２／ｇ以上であり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．９ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする経口投与吸着剤に関する。

更に、本発明は、前記の経口投与用吸着剤のいずれかを有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤にも関する。

本発明による経口投与用吸着剤は、吸着能が高いので、初期吸着能の点でも優れており、一般的な上部小腸管内滞留期間内において、生体内の有毒な毒性物質を極めて迅速に吸着することができる。従って、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として有効である。更に、服用量を従来の経口投与用吸着剤よりも減少させることができる。
また、平均粒子径が小さいので、口に含んだ際のジャリジャリ感が解消ないし軽減されるため、服用が容易になる。しかも、本発明者がラットに投与してから、開腹して確認したところ、腸管内壁表面への付着もほとんど観察されず、むしろ、平均粒子径が大きい従来の経口投与用吸着剤（例えば、前記特許文献１に記載の経口投与用吸着剤）よりも、腸管内壁表面への付着が減少する場合があることも観察されている。すなわち、腸管内壁表面への付着も、従来の経口投与用吸着剤と少なくとも同程度である。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、酸性点が０．３０ｍｅｑ／ｇ以上の球状活性炭を意味する。これに対して、表面非改質球状活性炭とは、酸性点が０．３０ｍｅｑ／ｇ未満の球状活性炭を意味する。表面改質球状活性炭は、後述するとおり、炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行い、更にその後で、酸化処理及び還元処理による表面改質処理を実施することによって得られる多孔質体であり、酸及び塩基に対して適度な相互作用を示すことができる。一方、表面非改質球状活性炭は、例えば、炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体であり、その後の酸化処理及び還元処理による表面改質処理を実施していない球状活性炭、あるいは、前記賦活処理の後に非酸化性雰囲気での熱処理を実施して得られる球状活性炭である。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、前記のとおり、特定範囲の平均粒子径を有する。すなわち、平均粒子径が５０〜２００μｍであり、好ましくは５０〜１８０μｍであり、より好ましくは５０〜１５０μｍである。なお、本明細書において平均粒子径（Ｄｖ５０）とは、体積基準の粒度累積線図において粒度累積率５０％における粒径である。

本発明者の知る限り、経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭又は球状活性炭において、平均粒子径が５０〜２００μｍの球状活性炭は従来全く知られていない。例えば、前記特許文献２の実施例１〜５で具体的に調製されている多孔性球状炭素質物質の平均粒子径は、全てが３５０μｍである。なお、前記特許文献２には、直径が０．０１〜１ｍｍ（１０〜１０００μｍ）の多孔性球状炭素質物質が一般的に記載されている（例えば、請求項１）。しかしながら、この０．０１〜１ｍｍの範囲は直径として記載されており、平均粒子径として記載されているわけではない。また、その特許文献２の実施例１〜５で具体的に開示されている吸着剤は、前記の通り、平均粒子径が３５０μｍの多孔性球状炭素質物質のみであり、しかも、平均粒子径が５０〜２００μｍの球状活性炭において、吸着量が増加し、初期吸着速度が向上することは全く記載されていない。なお、前記特許文献２の比較例には、平均粒子径が２０μｍの炭素質材料（比較例３）及び平均粒子径が４０μｍの炭素質材料（比較例６）が記載されている。しかしながら、平均粒子径が２０μｍの炭素質材料（比較例３）は、実施例１で調製した多孔性球状炭素質物質を粉砕機によって粉砕したものであり、球状ではない。また、平均粒子径が４０μｍの炭素質材料（比較例６）は、粉末状の薬用炭である。

また、前記特許文献１にも、直径０．０５〜１ｍｍ（５０〜１０００μｍ）の球形炭素質物質が一般的に記載されており（例えば、特許請求の範囲第１項）、更に、実施例１〜３にも粒径が０．０５〜１ｍｍ又は０．０７〜１ｍｍの炭素質吸着剤が具体的に記載されている。しかしながら、これらの範囲が平均粒子径でないことは明らかであり、最小粒径から最大粒径の範囲を示していると思われる。

なお、前記特許文献１や前記特許文献２に記載されている種々の物性を有する多孔性球状炭素質物質を製造する技術は近年になって急速に進歩しており、後述する実施例に示すとおり、例えば、合成樹脂を炭素源として用いることなどにより、目的とする種々の物性値を有する多孔性球状炭素質物質を製造することが容易になってきている。例えば、平均粒子径の制御も比較的に容易に実施可能になっている。これに対して、ピッチを炭素源として用いて、例えば、平均粒子径が５０〜２００μｍである球状活性炭を製造することは、技術的には必ずしも容易ではなく、少なくとも、平均粒子径５０〜２００μｍの球状活性炭を製造する動機がなければ、製造することはない。従って、少なくとも、前記特許文献１の出願当時においては、平均粒子径が５０〜２００μｍである球状活性炭をピッチから製造することは、あり得ないことであった。

なお、本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、前記のとおり、特定範囲の平均粒子径（５０〜２００μｍ)を有する表面改質球状活性炭であり、その平均粒子径は、例えば、前記特許文献２に具体的に記載されている多孔性球状炭素質物質の平均粒子径（３５０μｍ）と比較すると小さくなっており、しかも、本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、従来の表面改質球状活性炭又は球状活性炭に比較して吸着能が高く、初期吸着能の点でも優れていることを特徴としている。しかしながら、この程度の平均粒子径の低下は、実質的な比表面積（外表面積）の増加を伴うものではなく、本発明で用いる表面改質球状活性炭によって吸着特性が実質的に変化することは、比表面積（外表面積）の増加の観点からのみでは説明することのできない現象である。

ちなみに、平均粒子径が３５０μｍの表面改質活性炭１ｇと、平均粒子径が５０μｍの表面改質活性炭１ｇとについて、それらの比表面積（外表面積）を計算してみる。表面改質活性炭の密度をρ（ｇ／ｍ^３）とし、粒子径をｄ（ｍ）とすると、表面改質活性炭１ｇあたりの外表面積（Ｓ）は次式：

で求めることができる。ここで、表面改質活性炭の密度（ρ）を１×１０^６ｇ／ｍ^３（１ｇ／ｃｍ^３）とし、粒子径（ｄ）を３５０×１０^−６ｍ（３５０μｍ）とすると、外表面積（Ｓ）は０．０３ｍ^２／ｇとなる。同様にして粒子径（ｄ）を５０×１０^−６ｍ（５０μｍ）とすると外表面積（Ｓ）は０．２１ｍ^２／ｇとなり、その差異は０．１８ｍ^２／ｇである。ここで、本発明の球状活性炭の比表面積は７００ｍ^２／ｇであり、粒子径の低下に伴う外表面積の増加量は、全体の比表面積の０．１％以下である。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、その粒度分布が狭いことが好ましい。例えば、個数基準平均の長さ平均粒子径Ｄ_１（＝ΣｎＤ／Σｎ）と、重量基準分布の重量平均粒子径Ｄ_４（＝Σ（ｎＤ^４）／Σ（ｎＤ^３））との比（Ｄ_４／Ｄ_１）によって表した場合、本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、前記の比（Ｄ_４／Ｄ_１）が、好ましくは３以下、より好ましくは２以下、更に好ましくは１．５以下である。ここで、前記の比（Ｄ_４／Ｄ_１）が１に近いほど粒度分布が狭いことを示している。なお、前記の計算式で、Ｄは測定粒子径区分の代表粒子径であり、ｎは個数である。

本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、炭素源として、任意の炭素含有材料を用いることができる。使用可能な炭素含有材料としては、例えば、合成樹脂又はピッチを用いることができる。合成樹脂としては、熱溶融性樹脂又は熱不融性樹脂を用いることができる。ここで、熱溶融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行うと、温度上昇に伴って溶融・分解してしまう樹脂であり、活性炭を得ることができない樹脂である。しかしながら、予め不融化処理を実施してから賦活処理を行うと、活性炭とすることができる。これに対して、熱不融性樹脂とは、不融化処理を行わずに賦活処理を行っても、温度上昇に伴って溶融することなく炭素化が進み、活性炭を得ることができる樹脂である。なお、不融化処理とは、後述するように、例えば、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことである。

熱溶融性樹脂の代表例は、熱可塑性樹脂であり、例えば、架橋ビニル樹脂を挙げることができる。一方、熱不融性樹脂の代表例は、熱硬化性樹脂であり、フェノール樹脂又はフラン樹脂を挙げることができる。公知の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂の中から、球状体を形成することのできる任意の熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂を使用することができる。なお、架橋ビニル樹脂から表面改質球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が必要であるのに対し、架橋ビニル樹脂に官能基を付与することによって製造されるイオン交換樹脂から表面改質球状活性炭を得る場合には、前記の不融化処理が不要である。これは、官能基付与処理や導入された官能基によって架橋ビニル樹脂が熱溶融性樹脂から熱不融性樹脂に変性されるものと考えられる。すなわち、架橋ビニル樹脂は本明細書における熱溶融性樹脂に含まれるのに対し、イオン交換樹脂は、本明細書における熱不融性樹脂に含まれる。

本発明における炭素源としては、イオン交換樹脂、架橋ビニル樹脂又はピッチを用いることが好ましく、イオン交換樹脂又は架橋ビニル樹脂を用いることがより好ましい。

本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭の調製に、炭素源として熱不融性樹脂（例えば、イオン交換樹脂）を用いる場合には、ピッチ類を用いる従来の製造方法と実質的に同様の操作を利用することができる。例えば、最初に、熱不融性樹脂からなる球状体を、炭素と反応性を有する気流（例えば、スチーム又は炭酸ガス）中で、７００〜１０００℃の温度で賦活処理して、球状活性炭を得ることができる。本明細書において、「活性炭」とは、球状の熱不融性樹脂などの炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体を意味し、「球状活性炭」とは、球状で比表面積が１００ｍ^２／ｇ以上であるものを意味する。本発明においては、比表面積が７００ｍ^２／ｇ以上、更に好ましくは１３００ｍ^２／ｇ以上、特に好ましくは１６５０ｍ^２／ｇ以上である表面改質球状活性炭を使用する。出発材料として用いる熱不融性樹脂の前記球状体は、平均粒子径が約７０〜５００μｍが好ましく、１００〜３００μｍであることが更に好ましい。

一方、熱溶融性樹脂（例えば、架橋ビニル樹脂）を炭素源として用いる場合には、熱溶融性樹脂からなる前記球状体が、熱処理により軟化して形状が非球形に変形するか、あるいは球状体同士が融着するので、前記の賦活処理の前に、不融化処理として、酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより軟化を抑制することができる。
また、不融処理後の熱溶融性樹脂や熱不融性樹脂の球状体を熱処理すると、多くの熱分解ガスなどが発生する場合には、賦活操作を行う前に適宜予備焼成を行い、予め熱分解生成物を除去することができる。

本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭の調製に、炭素源としてピッチを用いる場合に、平均粒子径が５０〜２００μｍである球状活性炭は、例えば以下の方法で調製することができる。
石油ピッチ又は石炭ピッチ等のピッチに対し、添加剤として沸点２００℃以上の２環又は３環の芳香族化合物又はその混合物を加えて加熱混合した後、成形してピッチ成形体を得る。ピッチ成形体の大きさは、押出し成形時のノズル径、あるいは、ピッチ成形体の粉砕条件によって制御することができる。ピッチ成形体の体積が小さいほど、小さい球状ピッチを作ることができ、より小さい粒子径を有する球状活性炭を得ることができる。

次に、ピッチ成形体を５０〜１２０℃の熱水中で撹拌下に分散し、造粒して微小球体化したのちに冷却し、球状ピッチ成形体を得る。球状ピッチ成形体の平均粒子径は６０〜３５０μｍが好ましく、６０〜３００μｍが更に好ましい。更に、ピッチに対し低溶解度を有しかつ添加剤に対して高溶解度を有する溶剤で、球状ピッチ成形体から添加剤を抽出除去し、得られた多孔性ピッチを、酸化剤を用いて酸化して不融性多孔性ピッチとし、得られた熱に対し不融性の多孔性ピッチを、更に炭素と反応性を有する気流、例えばスチーム又は炭酸ガス中、８００〜１０００℃の温度で処理すれば、球状活性炭を得ることができる。

上記した芳香族添加剤の目的は、成形後のピッチ成形体から前記添加剤を抽出除去させて成形体を多孔質とし、後工程の酸化による炭素質材料の構造制御ならびに焼成を容易にすることにある。このような添加剤は、例えば、ナフタレン、メチルナフタレン、フェニルナフタレン、ベンジルナフタレン、メチルアントラセン、フェナンスレン、又はビフェニル等の芳香族化合物の１種又は２種以上の混合物から選択される。ピッチに対する添加量は、ピッチ１００重量部に対し１０〜５０重量部の範囲が好ましい。

ピッチと添加剤の混合は、均一な混合を達成するため、加熱し溶融状態で行う。成形は溶融状態で行ってもよく、また混合物を冷却後粉砕する等の方法によってもよいが、溶融状態で糸状に混合ピッチを押し出し、その後これを等間隔で切断もしくは粉砕する方法が、粒子径分布をより狭い範囲で制御できるので好ましい。粒子径は混合ピッチを押し出す時のノズル径により制御することができ、細いノズルを使用することにより小さな混合物成形体とすることができる。
ピッチと添加剤の混合物から添加剤を抽出除去するための溶剤としては、ブタン、ペンタン、ヘキサン、又はヘプタン等の脂肪族炭化水素、ナフサ、又はケロシン等の脂肪族炭化水素主体の混合物、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等の脂肪族アルコール類等が好適である。

このような溶剤でピッチと添加剤の混合物成形体から添加剤を抽出することによって、成形体の形状を維持したまま添加剤を成形体から除去することができる。この際に成形体中に添加剤の抜け穴が形成され、均一な多孔性を有するピッチ成形体が得られるものと推定される。
こうして得られた多孔性を示すピッチ成形体を、次いで不融化処理、すなわち酸化剤を用いた、好ましくは１５０℃〜４００℃までの温度での酸化処理により、熱に対して不融の多孔性不融性ピッチ成形体とする。酸化剤としてはＯ_２、あるいはこれらを空気又は窒素等で希釈した混合ガスを用いることができる。

本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭の調製に炭素源としてピッチを用いる場合、芳香族添加剤の量、種類、ピッチ内での析出条件を制御することにより、細孔容積を制御することができる。
また、金属含有球状炭素を賦活することによっても、細孔容積を制御することができる。例えば、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５〜１．０ｍＬ／ｇである表面改質球状活性炭を以下の方法で調製することができる。

金属含有球状炭素の調製方法としては、例えば、（１）ピッチへの添加、（２）多孔性ピッチへの添着、（３）多孔性不融ピッチへの添着、（４）多孔性不融ピッチを加熱処理した球状炭素への添着、又は（５）賦活処理を施した球状活性炭への添着等の方法を挙げることができる。金属化合物の添加及び添着は、金属化合物を溶剤により溶解して金属化合物溶液とした後、炭素前駆体へ添加及び添着した後に溶媒を加熱蒸発により除去し、金属含有ピッチ、金属含有球状多孔性ピッチ、金属含有球状多孔性不融化ピッチ、又は金属含有球状活性炭などを得ることができる。ピッチへの金属化合物の添加及び球状多孔性ピッチへの金属化合物の添着の場合、上記方法により金属含有球状多孔性不融化ピッチとした後、炭素と反応性を有する気流、例えばスチーム又は炭酸ガス、あるいはそれらのガスを主成分とする混合ガス中、８００〜１０００℃の温度で賦活処理することで、多孔性の金属含有球状活性炭とした後、これを酸洗浄により金属を除去することにより、前記の球状活性炭を得ることができる。また、金属化合物の添着を球状活性炭に対して行う場合、金属化合物を球状活性炭に添着した後、再度賦活操作を行い、更にこれを酸洗浄により金属を除去することにより、前記の球状活性炭を得ることができる。

前記金属含有球状炭素の調製に用いる金属としては、水蒸気賦活において触媒効果を示す金属であればいずれの金属も使用することができ、特に好ましくは、コバルト、鉄、又はニッケルなどの遷移金属、イットリウムなどの希土類金属、又はそれらの化合物、更にはそれらの化合物塩のいずれも使用することができる。金属化合物又は化合物塩としては、例えば、該金属元素を含む水酸化物、塩化物、硝酸塩、又は硫酸塩などの無機化合物、アセチルアセトン塩、又は酢酸塩などの有機塩、あるいは有機無機複合塩を使用することができる。炭素に導入する金属量は、賦活前の炭素質物質における金属原子濃度が、０．００１〜１０重量％の範囲となるよう導入することが好ましく、更に好ましくは０．００１〜５重量％である。

前記洗浄処理は、経口投与用である表面改質球状活性炭の安全上十分な純度を確保するために行うものであり、洗浄方法は、例えば、水又は塩酸、硝酸、硫酸、又はフッ化水素酸などの酸性溶液による洗浄により、金属分を除去する必要がある。洗浄後の球状活性炭中の金属含有量は、好ましくは１５０ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下、特に好ましくは５０ｐｐｍ以下である。

出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂は、球状体を成形することが可能な材料であり、５００℃以下の熱処理においては溶融又は軟化せずに、形状変形も起こさないことが重要である。また、熱溶融性樹脂も、酸化処理などのいわゆる不融化処理により、溶融酸化を回避することのできる状態に変性してから好適に使用することができる。
出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、熱不融性樹脂の炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は３０重量％以上であり、更に好ましくは３５重量％以上である。

出発材料として用いる前記の熱不融性樹脂としては、除去すべき毒性物質に対する吸着能が高い経口投与用吸着剤を製造することができる点でイオン交換樹脂が好ましい。イオン交換樹脂は、一般的に、ジビニルベンゼンと、スチレン、アクリロニトリル、アクリル酸、又はメタクリル酸との共重合体（すなわち、熱溶融性樹脂である架橋ビニル樹脂）からなり、基本的には三次元網目骨格をもつ共重合体母体に、イオン交換基が結合した構造を有する。イオン交換樹脂は、イオン交換基の種類により、スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する弱酸性イオン交換樹脂、第四級アンモニウム塩を有する強塩基性イオン交換樹脂、第一級又は第三級アミンを有する弱塩基性イオン交換樹脂に大別され、このほか特殊な樹脂として、酸及び塩基両方のイオン交換基を有するいわゆるハイブリッド型イオン交換樹脂があり、本発明においては、これらのすべてのイオン交換樹脂を原料として使用することができる。

炭素源として熱不融性樹脂（特には、イオン交換樹脂）を用いて、前記の方法によって賦活処理を実施すると、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積が０．２５ｍＬ／ｇ〜１．０ｍＬ／ｇである球状活性炭を得ることができる。

また、出発材料としては、前記の通り、ピッチを用いることもできる。出発材料として用いるピッチとしては、熱処理による炭素化収率が高いことが望ましい。炭素化収率が低いと、球状活性炭としての強度が弱くなる。また、不必要な細孔が形成されるため、球状活性炭の嵩密度が低下して、体積あたりの比表面積が低下するので、投与体積が増加し、経口投与が困難になるという問題を引き起こす。従って、ピッチの炭素化収率は高いほど好ましく、非酸化性ガス雰囲気中８００℃での熱処理による収率の好ましい値は５０重量％以上、更に好ましくは６０重量％以上である。

熱溶融性樹脂である架橋ビニル樹脂は、非酸化性ガス雰囲気中での熱処理により軟化、溶融して炭素化収率が１０％に満たないが、不融化処理として酸素を含有する雰囲気にて、１５０℃〜４００℃で酸化処理を行うことにより軟化、溶融することなく、３０％以上の高い炭素化収率で球状の炭素質材料を得るができ、これを前記の熱不融性樹脂の場合と同様にして賦活処理を行うことにより球状活性炭を得ることができる。

出発原料として用いる前記の架橋ビニル樹脂は、例えば、乳化重合、塊状重合、若しくは溶液重合によって得られる球状ポリマー、又は好ましくは懸濁重合によって得られる球状ポリマーを用いることができる。直径５０μｍ以上の球状の架橋ビニル樹脂を均一に不融化するには、架橋ビニル樹脂に予め細孔形成を行うことが不可欠である。樹脂の細孔形成は、重合時にポロゲンを添加することにより可能となる。架橋ビニル樹脂を均一に不融化するために必要な、架橋ビニル樹脂の表面積は１０ｍ^２／ｇ以上が好ましく、更に好ましくは５０ｍ^２／ｇ以上である。
例えば、架橋ビニル樹脂を懸濁重合によって調製する場合には、ビニル系モノマー、架橋剤、ポロゲン及び重合開始剤を含む有機相を、分散安定剤を含有する水系分散媒体中に添加し、攪拌混合により水相中に懸濁された多数の有機液滴を形成した後、加熱して有機液滴中のモノマーを重合させることにより、球状の架橋ビニル樹脂を調製することができる。

ビニル系モノマーとしては、球形に成型することができる任意のビニル系モノマーを用いることができ、例えば、芳香族ビニル系モノマー、例えば、スチレン、あるいはビニル基水素やフェニル基水素が置換されたスチレン誘導体、あるいはフェニル基のかわりに複素環式あるいは多環式化合物がビニル基に結合した化合物などを用いることができる。芳香族ビニル系モノマーとしては、より具体的には、α−あるいはβ−メチルスチレン、α−あるいはβ−エチルスチレン、メトキシスチレン、フェニルスチレン、あるいはクロロスチレンなど、あるいは、ｏ−、ｍ−、あるいはｐ−メチルスチレン、エチルスチレン、メトキシスチレン、メチルシリルスチレン、ヒドキロシスチレン、クロロスチレン、シアノスチレン、ニトロスチレン、アミノスチレン、カルボキシスチレン、あるいはスルホキシスチレン、スチレンスルホン酸ソーダなど、あるいは、ビニルピリジン、ビニルチオフェン、ビニルピロリドン、ビニルナフタレン、ビニルアントラセン、又はビニルビフェニル等を挙げることができる。また、脂肪族ビニル系モノマーも使用することができ、具体的には、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、塩化ビニル、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、酢酸ビニルなどのビニルエステル類、ビニルメチルケトン、ビニルエチルケトンなどのビニルケトン類、アクロレイン、メタアクロレインなどのビニルアルデヒド類、あるいは、ビニルメチルエーテル、又はビニルエチルエーテルなどのビニルエーテル類、アクリロニトリル、エチルアクリロニトリル、ジフェニルアクリロニトリル、クロロアクリロニトリルなどのビニルニトリル類を挙げることができる。

また、架橋剤としては、前記のビニル系モノマーの架橋化に用いることができる任意の架橋剤を用いることができ、例えば、ジビニルベンゼン、ジビニルピリジン、ジビニルトルエン、ジビニルナフタレン、ジアリルフタラート、エチレングリコールジアクリラート、エチレングリコールジメチラート、ジビニルキシレン、ジビニルエチルベンゼン、ジビニルスルホン、グリコール又はグリセロールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、ペンタエリトリトールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、グリコールのモノ又はジチオ誘導体のポリビニル又はポリアリルエーテル類、あるいはレゾルシノールのポリビニル又はポリアリルエーテル類、ジビニルケトン、ジビニルスルフィド、アリルアクリラート、ジアリルマレアート、ジアリルフマラート、ジアリルスクシナート、ジアリルカルボナート、ジアリルマロナート、ジアリルオキサラート、ジアリルアジパート、ジアリルセバサート、トリアリルトリカルバリラート、トリアリルアコニタート、トリアリルシトラート、トリアリルホスファート、Ｎ，Ｎ’−メチレンジアクリルアミド、１，２−ジ（α−メチルメチレンスルホンアミド）エチレン、トリビニルベンゼン、トリビニルナフタレン、ポリビニルアントラセン、あるいはトリビニルシクロヘキサンを用いることができる。特に好ましい架橋剤の例に含まれるものは、ポリビニル芳香族炭化水素（例えば、ジビニルベンゼン）、グリコールトリメタクリラート（例えば、エチレングリコールジメタクリラート）、又はポリビニル炭化水素（例えば、トリビニルシクロヘキサン）である。ジビニルベンゼンは、その熱分解特性が優れているので、最も好ましい。

適当なポロゲンとしては、炭素原子数４〜１０のアルカノール（例えば、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−エチルヘキサノール、デカノール、又は、４−メチル−２−ペンタノール）、炭素原子数が少なくとも７のアルキルエステル（例えば、ｎ−ヘキシルアセタート、２−エチルヘキシルアセタート、メチルオレアート、ジブチルセバサート、ジブチルアジパート、又はジブチルカルボナート）、炭素原子数４〜１０のアルキルケトン（例えば、ジブチルケトン又はメチルイソブチルケトン）、又はアルキルカルボン酸（例えば、ヘプタン酸）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、又はベンゼン）、高級飽和脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、又はイソオクタン）、あるいは環式脂肪族炭化水素（例えば、シクロヘキサン）を挙げることができる。

重合開始剤としては、特に限定されず、この分野で一般に使用されているものを使用することができるが、重合性単量体に可溶性である油溶性重合開始剤が好ましい。重合開始剤としては、例えば、過酸化ジアルキル、過酸化ジアシル、パーオキシエステル、パーオキシジカーボネート、又はアゾ化合物を挙げることができる。より具体的には、例えば、メチルエチルパーオキサイド、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイドなどの過酸化ジアルキル；イソブチルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド、２，４−ジクロロベンゾイルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化ジアシル；ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ｔ−ヘキシルパーオキシピバレート、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ヘキシルパーオキシネオデカノエート、１−シクロヘキシル−１−メチルエチルパーオキシネオデカノエート、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシネオデカノエート、クミルパーオキシネオデカノエート、（α，α−ビス−ネオデカノイルパーオキシ）ジイソプロピルベンゼンなどのパーオキシエステル；ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ−ｎ−プロピル−オキシジカーボネート、ジ−イソプロピルパーオキシジカーボネート、ジ（２−エチルエチルパーオキシ）ジカーボネート、ジ−メトキシブチルパーオキシジカーボネート、ジ（３−メチル−３−メトキシブチルパーオキシ）ジカーボネートなどのパーオキシジカーボネート；２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、１，１’−アゾビス（１−シクロヘキサンカルボニトリル）などのアゾ化合物；などを挙げることができる。

前記の熱溶融性樹脂又は熱不融性樹脂を用いて本発明による表面改質球状活性炭を調製する場合には、表面改質球状活性炭の物性（例えば、平均粒子径、細孔容積、粒度分布、又は比表面積など）を、種々の方法で制御することができる。例えば、樹脂の平均粒子径及び粒度分布は、水相中の液滴の大きさに依存し、液滴の大きさは懸濁剤の量、攪拌の回転数、攪拌羽根の形状、あるいは水相中のモノマー比（水の量とモノマー量の比）により制御することができる。例えば、懸濁剤の量を多くすると液滴を小さくすることができ、攪拌の回転数を大きくすると、液滴を小さくすることができ、更に、水相中のモノマー量を少なくすると液滴の合一化を制御することができるだけでなく、重合熱の除熱が容易になるなどの観点で好ましいが、モノマー比が少なすぎると、１バッチ当たりのモノマー量が少なくなるため、得られる合成樹脂量が減少し、生産性の観点からは好ましくない。
また、細孔容積と比表面積は、制御する細孔直径が１０ｎｍ以上の場合には、主にポロゲンの量及び種類によって制御することができ、制御する細孔直径が１０ｎｍ以下の場合には、水蒸気による賦活条件により制御することができる。更に、それ以外に、表面改質球状活性炭としての微細組織は、樹脂の種類、架橋剤の種類と量、不融化条件、及び／又は賦活温度などにより、制御することができる。

こうして得られた所望の細孔を有する球状活性炭を、酸素含量０．１〜５０容量％、好ましくは１〜３０容量％、特に好ましくは３〜２０容量％の雰囲気の下、３００〜８００℃、好ましくは３２０〜６００℃の温度で酸化処理し、更に、８００〜１２００℃、好ましくは８００〜１０００℃の温度下、非酸化性ガス雰囲気下で還元処理を行うことにより、本発明の表面改質球状活性炭を得ることができる。特定の酸素含有の雰囲気は純粋な酸素、酸化窒素又は空気等を酸素源として用いることができる。また、炭素に対して不活性な雰囲気とは、窒素、アルゴン、又はヘリウム等単独、又はそれらの混合系を意味する。ここで、表面改質球状活性炭とは、前記の球状活性炭を、前記の酸化処理及び還元処理して得られる多孔質体であり、球状活性炭の表面に酸性点と塩基性点とをバランスよく付加することにより上部小腸管内の有毒物質の吸着特性を向上させたものである。例えば、前記球状活性炭を、酸化処理及び還元処理することにより、吸着されるべき毒性物質に対する特異性を向上することができる。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、ＢＥＴ法により求められる比表面積（以下「ＳＳＡ」と省略することがある）が７００ｍ^２／ｇ以上である。ＳＳＡが７００ｍ^２／ｇより小さい表面改質球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。ＳＳＡは、好ましくは１３００ｍ^２／ｇ以上、更に好ましくは１６５０ｍ^２／ｇ以上である。ＳＳＡの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、ＳＳＡは、３０００ｍ^２／ｇ以下であることが好ましい。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭における細孔容積は、特に限定されない。例えば、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの細孔容積は、０．０１ｍＬ／ｇ〜１ｍＬ／ｇであることができる。また、細孔直径２０〜１５０００ｎｍの細孔容積が、好ましくは０．０１ｍＬ／ｇ〜１ｍＬ／ｇ、特に好ましくは０．０４ｍＬ／ｇ〜１ｍＬ／ｇであることができる。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭における嵩密度は、特に限定されないが、０．５４ｇ／ｍＬ未満が好ましく、０．５０ｇ／ｍＬ未満が更に好ましい。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭では、官能基の構成において、全酸性基が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０〜０．９ｍｅｑ／ｇである。官能基の構成において、全酸性基が０．３０〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、全塩基性基が０．２０〜０．９ｍｅｑ／ｇの条件を満足しない表面改質球状活性炭では、前述した有毒物質の吸着能が低くなるので好ましくない。官能基の構成において、全酸性基は０．３０〜１．００ｍｅｑ／ｇであることが好ましく、全塩基性基は０．３０〜０．７０ｍｅｑ／ｇであることが好ましい。

本発明による経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭が有する各物性値、すなわち、平均粒子径、比表面積、細孔容積、粒度分布、全酸性基、及び全塩基性基は、以下の方法によって測定する。
（１）平均粒子径（Ｄｖ５０）
レーザー回折式粒度分布測定装置〔（株）島津製作所：ＳＡＬＡＤ−３０００Ｓ〕を用い、体積基準の粒度累積線図を作成し、粒度累積率５０％における粒子径を平均粒子径（Ｄｖ５０）とした。

（２）嵩密度
ＪＩＳ Ｋ １４７４−５．７．２の充てん密度測定法に準じ、測定を行った。

（３）比表面積（ＢＥＴ法による比表面積の計算法）
ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＳＡＰ２０１０」）を用いて、球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、下記の式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭を試料管に充填し、３００℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−１９６℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。
窒素の相対圧をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ^３／ｇ ＳＴＰ）とし、ＢＥＴプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／（ｖ（１−ｐ））、横軸にｐを取り、ｐが０．０２〜０．２０の範囲でプロットし、そのときの傾きｂ（単位＝ｇ／ｃｍ^３）、及び切片ｃ（単位＝ｇ／ｃｍ^３）から、比表面積Ｓ（単位＝ｍ^２／ｇ）は下記の式により求められる。

ここで、ＭＡは窒素分子の断面積で０．１６２ｎｍ^２を用いた。

（４）比表面積（ラングミュアの式による比表面積の計算法）
ガス吸着法による比表面積測定器（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＳＡＰ２０１０」）を用いて、表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である表面改質球状活性炭を試料管に充填し、３００℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−１９６℃に冷却し、試料管に窒素を導入し、表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係（吸着等温線）を測定する。
窒素の相対圧をｐ、その時の吸着量をｖ（ｃｍ^３／ｇ ＳＴＰ）とし、ラングミュアプロットを行う。すなわち、縦軸にｐ／ｖ、横軸にｐを取り、ｐが０．０２〜０．２０の範囲でプロットし、そのときの傾きをｂ（ｇ／ｃｍ^３）とすると比表面積Ｓ（単位＝ｍ^２／ｇ）は下記の式により求められる。

ここで、ＭＡは窒素分子の断面積で０．１６２ｎｍ^２を用いた。

（５）水銀圧入法による細孔容積
水銀ポロシメーター（例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ社製「ＡＵＴＯＰＯＲＥ ９２００」）を用いて細孔容積を測定することができる。試料である表面改質球状活性炭を試料容器に入れ、２．６７Ｐａ以下の圧力で３０分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を表面改質球状活性炭試料の細孔へ圧入する（最高圧力＝４１４ＭＰａ）。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて表面改質球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径２１μｍに相当する圧力（０．０６ＭＰａ）から最高圧力（４１４ＭＰａ：細孔直径３ｎｍ相当）までに表面改質球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径（Ｄ）の円筒形の細孔に水銀を圧力（Ｐ）で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式：
−πＤγｃｏｓθ＝π（Ｄ／２）^２・Ｐ
が成り立つ。従って
Ｄ＝（−４γｃｏｓθ）／Ｐ
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を４８４ｄｙｎｅ／ｃｍとし、水銀と炭素との接触角を１３０度とし、圧力ＰをＭＰａとし、そして細孔直径Ｄをμｍで表示し、下記式：
Ｄ＝１．２７／Ｐ
により圧力Ｐと細孔直径Ｄの関係を求める。例えば、細孔直径７．５〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧０．０８５ＭＰａから１６９ＭＰａまでに圧入された水銀の体積に相当する。

なお、本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、その粒子径が非常に小さいので、試料容器内に充填された試料粒子間の空隙も小さくなる。従って、前記の水銀圧入法による細孔容積の測定操作においては、その粒子間空隙に水銀が圧入される段階が存在し、その圧入段階では、あたかも細孔直径８０００〜１５０００ｎｍの細孔が存在するかのような挙動を示す。本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭に、細孔直径８０００〜１５０００ｎｍの細孔が存在しないことは、例えば、電子顕微鏡による観察で確認することができる。従って、本明細書において「細孔直径２０〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積」には、前記の粒子間空隙に圧入される水銀量も含まれる。

（６）粒度分布
レーザー回折式粒度分布測定装置〔（株）島津製作所：ＳＡＬＡＤ−３０００Ｓ〕を用い、個数基準の粒度分布を測定し、測定粒子径区分の代表粒子径Ｄ、及びその測定粒子径区分内の個数ｎの値を求め、以下の式により長さ平均粒子径Ｄ_１、及び重量平均粒子径Ｄ_４を計算する。

（７）全酸性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＮａＯＨの消費量である。

（８）全塩基性基
０．０５規定のＨＣｌ溶液５０ｍＬ中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、２４時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるＨＣｌの消費量である。

本発明の経口投与用吸着剤として用いる表面改質球状活性炭は、後述する実施例において示すように、肝疾患憎悪因子や腎臓病での毒性物質の吸着性に優れているので、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。

従って、本発明による経口投与用吸着剤は、腎臓疾患治療薬として用いる場合には、前記の表面改質球状活性炭を有効成分として含有する。本発明の経口投与用吸着剤を腎臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬として用いる場合、その投与量は、投与対象がヒトであるかあるいはその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、又は病状などに影響されるので、場合によっては下記範囲外の投与量が適当なこともあるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は１日当り１〜２０ｇを３〜４回に分けて服用し、更に症状によって適宜増減することができる。投与形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、又は乳剤等であることができる。カプセル剤として服用する場合は、通常のゼラチンの他に、必要に応じて腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠剤として用いる場合は、体内でもとの微小粒体に解錠されることが必要である。更に他の薬剤であるアルミゲルやケイキサレートなどの電解質調節剤と配合した複合剤の形態で用いることもできる。

平均粒子径が５０〜２００μｍである本発明による表面改質球状活性炭は、従来公知の球状活性炭（すなわち、平均粒子径が５０〜２００μｍの範囲以外の球状活性炭又は表面改質球状活性炭）と混合した混合物の形で、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として使用することができる。あるいは、平均粒子径が５０〜２００μｍの本発明による表面改質球状活性炭と、従来公知の球状活性炭（すなわち、平均粒子径が５０〜２００μｍの範囲以外の球状活性炭又は表面改質球状活性炭）とを併用して、腎疾患治療又は予防剤、あるいは肝疾患治療又は予防剤として使用することができる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

《実施例１》
脱イオン交換水２２０ｇ、及びメチルセルロース５８ｇを１Ｌのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン１０５ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１８４ｇ、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．６８ｇ、及びポロゲンとして１−ブタノール６３ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を２００ｒｐｍで攪拌し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させたのち、減圧乾燥機にて１−ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、９０℃において１２時間減圧乾燥させ、平均粒子径１８０μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は約９０ｍ^２／ｇであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂１００ｇを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、３Ｌ／ｍｉｎで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、５℃／ｈで２６０℃まで昇温したのち、２６０℃で４時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中６００℃で１時間熱処理したのち、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で１０時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《実施例２》
前記実施例１において、二相系を２００ｒｐｍで攪拌する代わりに、１００ｒｐｍで攪拌すること以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《実施例３》
前記実施例１において、二相系を２００ｒｐｍで攪拌する代わりに、１５０ｒｐｍで攪拌すること以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《実施例４》
前記実施例１において、二相系を２００ｒｐｍで攪拌する代わりに、３００ｒｐｍで攪拌すること以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《実施例５》
前記実施例１において、賦活処理時間を１０時間とする代わりに、６時間とすること以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《実施例６》
前記実施例１において、賦活処理時間を１０時間とする代わりに、１３時間とすること以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《実施例７》
軟化点２１０℃、キノリン不溶分１重量％以下、Ｈ／Ｃ原子比０．６３の石油系ピッチ６８０ｇと、ナフタレン３２０ｇとを、攪拌翼のついた内容積３リットルの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、１４０〜１６０℃に冷却し，０．５ｍｍのノズルで押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を破砕し，篩にて目開き１００μｍ−２００μｍ分画を分取し、得られた破砕物を０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度８８％）を溶解した水溶液中に投入し、９５℃で５０分間攪拌分散して球状化したのち、４０℃まで９０分で冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。この様にして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温し、２３５℃に１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、９００℃で１７４分間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例１》
軟化点２１０℃、キノリン不溶分１重量％以下、Ｈ／Ｃ原子比０．６３の石油系ピッチ６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、攪拌翼のついた内容積３００リットルの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、１４０〜１６０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約１〜２になるように破砕し、得られた破砕物を９３℃に加熱した０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度８８％）を溶解した水溶液中に投入し、攪拌分散により球状化したのち、水溶液を水で置換することにより冷却し２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。この様にして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温し、２３５℃に１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で４００分間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例２》
前記比較例１で得られた球状活性炭を更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例３》
前記実施例１において、二相系を２００ｒｐｍで攪拌する代わりに、８０ｒｐｍで攪拌すること以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例４》
前記実施例１において、賦活により得られた球状活性炭をロッドミルにて１０秒間粉砕したのち、酸化、還元すること以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質活性炭を得た。得られた表面改質活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例５》
前記実施例１において、球状活性炭の酸化・還元処理を行わないこと以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例６》
前記実施例１において、球状活性炭の酸化処理後に還元処理を行わないこと以外は、前記実施例１の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例７》
前記実施例６において、球状活性炭の酸化・還元処理を行わないこと以外は、前記実施例６の操作を繰り返すことにより、表面改質球状活性炭を得た。得られた表面改質球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例８》
球状のフェノール樹脂（商品名：マリリンＨＦ５００；群栄化学工業株式会社）を、目開き２５０μｍの篩で篩分して微粉末を除去した後、球状フェノール樹脂１５０ｇを目皿付き石英製縦型反応管に入れ、窒素ガス気流下にて１．５時間で３５０℃まで昇温し、更に９００℃まで６時間で昇温した後、９００℃で１時間保持して球状炭素質材料を得た。その後、窒素ガス（３ＮＬ／ｍｉｎ）と水蒸気（２．５ＮＬ／ｍｉｎ）との混合ガス雰囲気中にて９００℃で賦活処理を行った。球状活性炭の充填密度が０．５ｇ／ｍＬまで減少した時点で賦活処理を終了し、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

《比較例９》
球状活性炭の充填密度が０．６３ｇ／ｍＬまで減少した時点で賦活処理を終了したこと以外は比較例８と同様の操作を繰り返すことにより、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭の特性を表１及び表２に示す。

〔経口吸着剤の評価方法〕
以下の表１及び表２に示す各種の特性は、以下の方法で測定した。
（１）平均粒子径
前記のレーザー回折式粒度分布測定装置を用いて、測定した。結果を表１に示す。

（２）細孔容積
前記実施例及び比較例で得られた各球状活性炭及び表面改質球状活性炭の細孔容積は、前記の水銀圧入法により求めた。結果を表１に示す。

（３）ＢＥＴ法及びラングミュア（Langmuir）法による比表面積
前記のＢＥＴ法及びラングミュア（Langmuir）法によって測定した。結果を表１に示す。

（４）嵩密度
５０ｍＬのメスシリンダに試料を５０ｍＬになるまで充填し、５０回タップした後で、試料重量を体積で除算して嵩密度とした。結果を表１及び表３に示す。なお、この方法によって得られた測定値は、ＪＩＳ Ｋ １４７４−５．７．２の充てん密度測定法によって得られた測定値と、表１に示す有効数字範囲内で全く差異がなかった。

（５）圧潰強力
粉体硬度計〔例えば、筒井理化学器械（株）製の簡易粉体硬度計〕を用いて球状活性炭試料１粒を圧潰するのに必要な力を測定する。具体的には、球状活性炭試料１粒を２枚の板に挟み（必要に応じて試料粒子を両面テープで固定し）、加重を加えながら、試料粒子が破壊するときの力を測定する。圧潰強力は、粒子径が大きいほど強くなるため、平均粒子径Ｄｖ５０が２００μｍ以上の粒子に関しては、目開き４２５μｍの篩目詰まり品を使用した。また、平均粒子径が２００μｍ以下のその他の試料については、粒子径が７５μｍ〜１８０μｍになるように篩い分けし、圧潰強力を測定した。測定は２０回実施し、その平均値を試料の圧潰強力とした。結果を表２に示す。

（６）全酸性基及び全塩基性基
０．０５規定のＮａＯＨ溶液５０ｍＬ（全酸性基）又はＨＣｌ溶液５０ｍＬ（全塩基性基）中に、２００メッシュ以下に粉砕した表面改質球状活性炭試料１ｇを添加し、４８時間振とうした後、表面改質球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により、ＮａＯＨの消費量（全酸性基）又はＨＣｌの消費量（全塩基性基）を求めた。結果を表２に示す。

（７）α−アミラーゼ吸着試験
球状活性炭又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料０．５００ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとる。一方、α−アミラーゼ（液化型）０．１００ｇを正確に秤量して、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜる。フラスコの内容物をろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とする。
一方、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を用いて同じ操作を行い、そのろ液を補正液とする。試料溶液及び補正液につき、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を対照とし、吸光度測定法により試験を行い、波長２８２ｎｍにおける吸光度を測定する。試料溶液の吸光度と補正液の吸光度の差を試験吸光度とする。

検量線はα−アミラーゼ原液を０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量でメスフラスコに正確に分取し、ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液で１００ｍＬにメスアップして波長２８２ｎｍにおける吸光度を測定することにより作成した。
試験吸光度と検量線より、α−アミラーゼ残存量（ｍｇ／ｄＬ）を計算した。結果を表２に示す。

（８）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量試験（平均粒子径との関係）
前記実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた各表面改質球状活性炭及び活性炭に関して、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着試験を以下の方法で実施した。
球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料を乾燥した後、乾燥試料０．５００ｇを正確に量って共栓付三角フラスコにとった。一方、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸０．１００ｇを正確に量り、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を加えて溶かし、正確に１０００ｍＬとした液（原液）５０ｍＬを、前記の共栓付三角フラスコに正確に加え、３７±１℃で３時間振り混ぜた。フラスコの内容物を、ろ孔０．６５μｍのメンブランフィルターで吸引ろ過し、はじめのろ液約２０ｍＬを除き、次のろ液約１０ｍＬを取って試料溶液とした。
試料溶液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置した。この液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定した。

ＤＬ−β−アミノイソ酪酸原液を０ｍＬ、１５ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、及び１００ｍＬの量とｐＨ７．４リン酸塩緩衝液とで１００ｍＬにして攪拌し、ろ過し、ろ液０．１ｍＬを試験管に正確に取り、ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液５ｍＬを正確に加えて混合した後、フルオレスカミン０．１００ｇを非水滴定用アセトン１００ｍＬに溶かした液１ｍＬを正確に加えて混合した後で、１５分間静置した。これらの液につき、蛍光光度法により試験を行い、励起波長３９０ｎｍ、及び蛍光波長４７５ｎｍで蛍光強度を測定し、検量線を作成した。最後にＤＬ−β−アミノイソ酪酸の残存量（ｍｇ／ｄＬ）を、上記検量線を用いて計算した。結果を表２に示す。

（９）ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量変化の試験（経時変化）
前項（７）の「ＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量試験」では、各種活性炭試料とＤＬ−β−アミノイソ酪酸とを接触させて振とうさせる時間を一定時間（３時間）として実験を行ったが、実施例１、実施例７及び比較例２で得られた表面改質球状活性炭に関して、接触振とう時間を変化させた場合の吸着速度の変化を調べた。
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の初期濃度は１０ｍｇ／ｄＬとし、接触振とう時間が、０．５時間、１．５時間、３時間、６時間、１６時間、及び２４時間におけるＤＬ−β−アミノイソ酪酸残量を前項（７）の操作と同様にして調べた。結果を図１に示す。

（１０）尿中タンパク質量の試験
残腎率２５％となるように腎臓を摘出して作製した腎不全ラットモデルを用い、本発明の経口投与吸着剤の投与による腎不全に対する薬理効果試験を行った。試料としては、前記実施例１及び比較例２で得られた表面改質球状活性炭を使用した。
モデルラット作製から６週間経過時点で群間に偏りの無いように対照群（１０匹；以下Ｒ１群と呼ぶ）、実施例１の経口投与吸着剤投与群（１０匹；以下Ｅ１群と呼ぶ）、比較例２の経口投与吸着剤投与群（１０匹；以下Ｃ１群と呼ぶ）に分けた。モデルラット作製から７週間経過後、これ以降１５週間に亘り、対照群（Ｒ１群）には通常粉末飼料を与え、経口投与吸着剤投与群（Ｅ１群及びＣ１群）に対しては、ラットの体重１ｋｇあたり０．２５ｇ／ｄａｙの量で混餌飼料を作製し、２４時間自由摂取により１５週間投与した。投与開始後、３週間ごとに２４時間蓄尿による尿中の蛋白排泄量を測定した。図２に投与期間と尿中排泄量の関係を示す。対照群（Ｒ１群；図２の□）及び比較例２の投与群（Ｃ１群；図２の△）と比較し、本発明の経口投与吸着剤の投与群（Ｅ１群；図２の●）では尿中タンパク質量が有意に改善した。

本発明の経口投与用吸着剤は、腎疾患の治療用又は予防用経口投与用吸着剤として用いるか、あるいは、肝疾患の治療用又は予防用吸着剤として用いることができる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる（「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、１９９０年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、１９８１年版参照）。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。

実施例１及び実施例７で得られた本発明による表面改質球状活性炭と、比較例２の表面改質球状活性炭とのＤＬ−β−アミノイソ酪酸吸着量と、吸着時間との関係を比較した結果を示すグラフである。 実施例１で得られた本発明による表面改質球状活性炭と、比較例２の表面改質球状活性炭とに関して、腎不全ラットモデルにおける尿中の蛋白排泄量を比較した試験の結果を示すグラフである。

Claims (3)

1. 平均粒子径が５０〜２００μｍであり、ＢＥＴ法により求められる比表面積が７００ｍ^２／ｇ以上であり、全酸性基が０．３０ｍｅｑ／ｇ〜１．２０ｍｅｑ／ｇであり、そして全塩基性基が０．２０ｍｅｑ／ｇ〜０．９ｍｅｑ／ｇである表面改質球状活性炭からなることを特徴とする経口投与吸着剤。
2. 請求項１に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、腎疾患治療又は予防剤。
3. 請求項１に記載の経口投与用吸着剤を有効成分とする、肝疾患治療又は予防剤。

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