JP2005200305A

JP2005200305A - イミダゾール類の製造方法

Info

Publication number: JP2005200305A
Application number: JP2004004933A
Authority: JP
Inventors: Akio Katsuura; 章夫勝浦; Noriyuki Washio; 典幸鷲尾
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2004-01-13
Publication date: 2005-07-28

Abstract

【課題】収率の良好なイミダゾール類の製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で示されるイミン化合物（Ａ）と下記一般式（２）で示されるイミン化合物（Ｂ）を反応させてなる。
【化１】

【化２】

（但し、Ｒ１〜Ｒ５は、水素、炭素数１〜１５の炭化水素基または複素環残基あるいはその塩、のいずれかである。）

Description

本発明は、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂等の樹脂の硬化剤、ウレタン発泡剤、各種農薬、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体、染料中間体として有用性が期待されるイミダゾール類を高収率で製造する方法に関する。

イミダゾール類は上記の如く有用な用途を有しており、その製造方法としては、例えば、α−ジカルボニル化合物、アンモニア、アルデヒド及び第一級アミンを、水性媒体中で２０〜１５０℃の温度において一工程で反応させる方法（例えば、特許文献１参照。）、グリオキザール類とアルデヒド類と第一級アミン類を反応させ、次いでアンモニア若しくはその炭酸塩と反応させる方法（例えば、特許文献２参照。）が知られている。
特公平３−６２７１０号公報特開平３−１６９８６５号公報

しかし、上記特許文献１に開示の方法では、温度をオートクレーブ中で１００℃以上で反応させないと収率が上昇せず、操作が煩雑であり、しかも温度を上げると未置換のイミダゾール類が多く生成するという問題点があった。
また、特許文献２に開示の方法では、１−置換イミダゾールの収率が６０〜７０％と低くなってしまうという欠点があった。

そこで本発明者は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、下記一般式（１）で示されるイミン化合物（Ａ）と下記一般式（２）で示されるイミン化合物（Ｂ）を反応させることにより、イミダゾール類を高収率で製造できることを見出し本発明を完成した。

本発明の製造方法は、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂等の樹脂の硬化剤、ウレタン発泡剤、各種農薬、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体、染料中間体として有用性が期待されるイミダゾール類を高収率で製造できる。

本発明を詳細に説明する。
本発明で使用する上記のイミン化合物（Ａ）は、アルデヒド化合物と第一級アミンあるいはアンモニアを反応させて得ることができ、かかるアルデヒド化合物としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド等が挙げられ、かかるホルムアルデヒドやアセトアルデヒドは、通常水溶液として用いられ、工業的な取り扱い易さの点から、通常はホルムアルデヒドは３０〜５０重量％、アセトアルデヒドは６０〜９０重量％のそれぞれの水溶液として用いられることが多い。

また、第一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、オクチルアミン、ドデシルアミン、モノエタノールアミン、メトキシエチルアミン、エトキシエチルアミン、ジメチルアミノプロピルアミン、３−アミノ−３−メチル−１−ブテン、３，３−ジメトキシ−２−プロピルアミン、３−メチルアミノ−１−プロピルアミン、シクロヘキシルアミンエタノールアミン、アリルアミン、ベンジルアミン、アニリン、ｏ−トルイジン、ｏ−エチルアニリン、２，４−キシリジン、２，６−キシリジン等が挙げられる。

かかるイミン化合物（Ａ）は、上記のようにアルデヒド化合物と第一級アミンあるいはアンモニアを反応させて得ることができ、かかる反応は下記反応式で示されるものである。

（但し、Ｒ１，Ｒ２は水素又は炭素数１〜１５の炭化水素基、複素環基のいずれかを示す。）

このときの第一級アミンあるいはアンモニアの使用量は、アルデヒド化合物の１モルに対して０．５〜２０．０倍モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１０倍モルである。かかる使用量が０．５倍モル未満ではアルデヒドが残存することになって最終的にイミダゾールの副生が多くなり、逆に２０倍モルを越えても収率のさらなる向上はみられず好ましくない。

かかる反応を実施するに当たっては、アルデヒド化合物と第一級アミンあるいはアンモニアとを混合すればよく、混合の仕方に限定はない。また、かかる反応は、通常水溶媒中で実施するが、原料の中に非水溶性の物質がある場合には水溶性溶媒や水と水溶性溶媒の混合溶媒中で行ってもよい。かかる水溶性溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。

かかる反応は発熱反応であり、通常冷却しながら、０〜２０℃で１０〜６０分程度反応させ、イミン化合物の生成は、原料の消失をガスクロマトグラフィーあるいは液体クロマトグラフィー等で確認することができる。

本発明で使用するイミン化合物（Ｂ）は、α，β−ジカルボニル化合物に第１級アミンあるいはアンモニアを反応させて得ることができ、かかるα，β−ジカルボニル化合物としては、グリオキザール、メチルグリオキザール等が挙げられ、通常は工業的に入手しやすい４０重量％の水溶液として使用される。
かかる反応は下記反応式で示されるものである。

（但し、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は水素又は炭素数１〜１５の炭化水素基、複素環基のいずれかを示す。）

このときの第一級アミンあるいはアンモニアの使用量は、α，β−ジカルボニル化合物の１モルに対して０．５〜２０．０倍モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１０倍モルである。かかる使用量が０．５倍モル未満ではアルデヒドが残存することになって最終的にイミダゾールの副生が多くなり、逆に２０倍モルを越えても収率のさらなる向上はみられず好ましくない。

かかる反応を実施するに当たっては、α，β−ジカルボニル化合物と第一級アミンあるいはアンモニアとを混合すればよく、混合の仕方に限定はない。かかる反応は、通常は水溶媒中で実施するが、原料の中に非水溶性の物質がある場合には水溶性溶媒や水と水溶性溶媒の混合溶媒中で行ってもよい。かかる水溶性溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。

本発明においては、上記の如きイミン化合物（Ａ）とイミン化合物（Ｂ）を反応させることを最大の特徴とするもので、以下かかる方法について説明する。
かかる反応は、下記の反応式で示されるものである。

（但し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は、水素又は炭素数１〜１５の炭化水素基、複素環基のいずれかを示す。）

このときのイミン化合物（Ａ）の使用量は、イミン化合物（Ｂ）１モルに対して０．５〜２．０倍モルとすることが好ましく、さらには０．７５〜１．５倍モル、特には０．９〜１．１倍モルである。かかる使用量が０．５倍モル未満では目的物の収率が低くなることがあり、逆に２．０倍モルを越えると目的外のイミダゾールの副生が多くなり、また大型の反応容器も必要となり好ましくない。

かかる反応を実施するに当たっては、イミン化合物（Ａ）とイミン化合物（Ｂ）とを混合すればよく、混合の仕方に限定はない。かかる反応は、通常は水溶媒中で実施するが、原料の中に非水溶性の物質がある場合には水溶性溶媒や水と水溶性溶媒の混合溶媒中で行ってもよい。かかる水溶性溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。

反応終了後は、得られた反応液を酢酸エステル、ケトン類等で抽出したり、蒸留、充填カラム処理、部分濃縮、再結晶等の方法でイミダゾール類を分離すればよい。
なお、本発明においては、上述したイミン化合物（Ａ）あるいは（Ｂ）の製造時の反応液に他方のイミン化合物を添加したり、あるいは両方の反応液を混合して反応させて目的とするイミダゾール類を得ることも可能である。

以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。収率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。

実施例１
撹拌器、滴下漏斗の付いた５００ｍＬの４つ口フラスコにモノエタノールアミン６１．１ｇ（１モル）を仕込み、３７％ホルムアルデヒド水溶液８１．２ｇ（１モル）を冷却しながら２５℃以下で滴下、２５℃で１時間撹拌してイミン化合物（Ａ）〔２−メチレンアミノエタノール〕を得た。なお、イミン化合物の生成は液体クロマトグラフィーで確認した。
一方、撹拌器、滴下漏斗の付いた３００ｍＬの４つ口フラスコに４０％グリオキザール水溶液１４５．１ｇ（１モル）を仕込み、２８％アンモニア水溶液６０．８ｇ（１モル）を冷却しながら２５℃以下で滴下、２５℃で１時間撹拌してイミン化合物（Ｂ）〔イミノアセトアルデヒド〕を得た。なお、イミン化合物の生成は液体クロマトグラフィーで確認した。
続いて、イミン化合物（Ｂ）の反応液をイミン化合物（Ａ）の反応器に冷却しながら２５℃以下で滴下して、２５℃で１時間熟成させた。熟成終了後、水及び残った原料を溜去してオイル状反応物を得た。かかる反応物中には１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾールが９７％、イミダゾールが２％含まれていた。かかる反応物を蒸留して１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール１０６．５ｇ（０．９５ｇ）を得た。収率９５％であった。

実施例２
実施例１のイミン化合物（Ａ）の製造において、ホルムアルデヒド水溶液の代わりに、９０％アセトアルデヒド水溶液４８．９ｇ（１モル）を使用した以外は、同様に行って、オイル状反応物を得た。かかる反応物中には１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾールが９１％、２−メチルイミダゾールが５％含まれていた。かかる反応物を蒸留して１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾール１０６．０ｇ（０．８４モル）を得た。収率８４％であった。

実施例３
実施例１のイミン化合物（Ａ）の製造において、モノエタノールアミンの代わりに、アリルアミン５７．１ｇ（１モル）を使用した以外は、同様に行って、オイル状反応物を得た。かかる反応物中には１−アリルイミダゾールが９３％、イミダゾールが４％含まれていた。かかる反応物を蒸留して１−アリルイミダゾール９７．３ｇ（０．９０モル）を得た。収率９０％であった。

実施例４
実施例１のイミン化合物（Ａ）の製造において、モノエタノールアミンの代わりに４０％メチルアミン水溶液７７．７ｇ（１モル）を、ホルムアルデヒド水溶液の代わりにイソブチルアルデヒド７２．１ｇ（１モル）をそれぞれ使用し、非水溶性のイソブチルアルデヒドを溶解させるためにメタノール１００ｍＬを用いた以外は、同様に行って、オイル状反応物を得た。かかる反応物中には１−メチル−２−イソプロピルイミダゾールが９１％、２−メチルイミダゾールが３％含まれていた。かかる反応物を蒸留して１−メチル−２−イソプロピルイミダゾール１０９．３ｇ（０．８８モル）を得た。収率８８％であった。

比較例１
撹拌器、滴下漏斗の付いた５００ｍＬの３つ口フラスコに４０％グリオキザール水溶液１４５．１ｇ（１モル）と３７％ホルムアルデヒド水溶液８１．２ｇ（１モル）を仕込み、そこにモノエタノールアミン６１．１ｇ（１モル）と２８％アンモニア水溶液６０．８ｇ（１モル）の混合液を反応系が２５℃となる程度に冷却しながら添加後、１時間熟成させた。反応終了後、水及び残った原料を溜去してオイル状反応物を得た。かかる反応物中には１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール６０％、イミダゾールが３２％も含まれていた。かかる反応物を蒸留して１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール６２．８ｇ（０．５６ｇ）を得た。収率は５６％であった。

本発明の方法で得られたイミダゾール類は、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂等の樹脂の硬化剤、ウレタン発泡剤、各種農薬、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体、染料中間体としての有用性が期待されるものである。

Claims

下記一般式（１）で示されるイミン化合物（Ａ）と下記一般式（２）で示されるイミン化合物（Ｂ）を反応させることを特徴とするイミダゾール類の製造方法。

（但し、Ｒ１〜Ｒ５は、水素、炭素数１〜１５の炭化水素基または複素環残基あるいはその塩、のいずれかである。）