JP4634705B2

JP4634705B2 - ２−置換イミダゾール類の製造方法

Info

Publication number: JP4634705B2
Application number: JP2003319503A
Authority: JP
Inventors: 章夫勝浦; 典幸鷲尾
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2003-09-11
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2023-09-11
Also published as: JP2005082570A

Description

本発明は、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂等の硬化剤、各種農薬、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体、染料中間体として有用性が期待される２−置換イミダゾール類を高収率で製造する方法に関する。

２−置換イミダゾール類は上記の如く有用な用途を有しており、その製造方法としては、例えば、グリオキザールの重亜硫酸塩付加物と脂肪族アルデヒド及び弱酸のアンモニウム塩をイソプロパノール又はブタノールを含む水性アルコール媒体中、ｐＨ６〜８で縮合させる方法（例えば、特許文献１参照。）、アルデヒド化合物、グリオキザールを混合してからアンモニアを添加する方法（例えば、特許文献２参照。）が知られている。
特公昭５９−３８２２８号公報ドイツ特許公開公報２３６０１７５号

しかし、上記特許文献１に開示の方法では、炭酸アンモニウムを多量に使用して後処理が煩雑となり、しかもｐＨを６〜８に厳密に調整する必要があり、また原料となる脂肪族アルデヒドが残存するので、かかるアルデヒドを蒸留で除去する必要があり、トータルの収率は６０％以下となりまだまた改良の余地があった。
また、特許文献２の方法では、収率が７０％程度となり、しかもイミダゾールの副生が２０％程度と多くなってしまうという欠点があった。

そこで本発明者は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、下記一般式（１）で示されるアルデヒド化合物とアンモニア（Ｉ）を反応させてイミン化合物を生成し、次いで下記一般式（２）で示されるα，β−ジカルボニル化合物とアンモニア（II）を添加して反応させる下記一般式（３）で示される２−置換イミダゾール類の製造方法であり、アンモニア（Ｉ）の使用量が、アルデヒド化合物の１モルに対して０．９〜１．３モルであり、かつα，β−ジカルボニル化合物とアンモニア（II）を別々に同時に添加すると２−置換イミダゾール類を高収率で製造できることを見出し本発明を完成した。
［化１］
Ｒ１ＣＨＯ・・・（１）
（Ｒ１は水素又は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基のいずれか）

（Ｒ２，Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜５の炭化水素基）

（Ｒ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基のいずれか、Ｒ２，Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜５の炭化水素基）

本発明の製造方法は、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂等の硬化剤、各種農薬、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体、染料中間体として有用性が期待される２−置換イミダゾール類を高収率で製造できる。

本発明で使用するアルデヒド化合物としては、下記一般式（１）で示されるアルデヒド化合物であることが必要であり、具体的には、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドは通常水溶液として用いられ、工業的な取り扱い易さの点で通常、ホルムアルデヒドは３０〜５０重量％の水溶液として、アセトアルデヒドは６０〜９０重量％の水溶液として用いられる。
アンモニア（Ｉ）は液体アンモニア、アンモニア水溶液として供給されるが、通常５〜３０重量％の水溶液として用いられる。
Ｒ１ＣＨＯ・・・（１）
（Ｒ１は水素又は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基のいずれか）

本発明では、まず上記のアルデヒド化合物とアンモニア（Ｉ）を反応させてイミン化合物を生成させるもので、かかる反応は下記反応式で示される。

（上記においてＲ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基のいずれかを示す。）

このときのイミンを生成させる際のアンモニア（Ｉ）の使用量は、アルデヒド化合物の１モルに対して０．９〜１．３モルであることが必要である。０．５モル未満では未反応のアルデヒド化合物が残存して収率が低下し、２．０モルを越えると、イミダゾールの副生が多くなり、収率のさらなる向上はみられず好ましくない。

かかる反応を実施するに当たっては、アルデヒド化合物とアンモニア（Ｉ）とを混合すればよく、混合の仕方に限定はない。かかる反応は、通常は水溶媒中で実施するが、原料として非水溶性のアルデヒド化合物等を使用する場合は水と水溶性溶媒の混合溶媒中で行ってもよい。かかる水溶性溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。

かかる反応は発熱反応であり、通常反応系を冷却しながら０〜３０℃で１０〜６０分程度反応させ、イミン化合物の生成をガスクロマトグラフィーあるいは液体クロマトグラフィー等で確認した後、通常そのまま次の工程を実施する。

本発明においては上記の反応により一旦イミン化合物を生成した後、次工程としてかかる反応系にα，β−ジカルボニル化合物とアンモニアを添加して反応させる。

（上記においてＲ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基のいずれか、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）

α，β−ジカルボニル化合物としては、下記一般式（２）で示されるα，β−ジカルボニル化合物であることが必要であり、具体的には、グリオキザール、メチルグリオキザールが挙げられ、通常工業的に入手しやすい４０重量％程度の水溶液として使用される。
かかるα，β−ジカルボニル化合物は最初の工程で生成するイミン化合物と等モル程度使用すればよく、イミン化合物の生成は、通常定量的に進行するので、実用的には最初の工程で仕込まれるアンモニアあるいはアルデヒド化合物のいずれか少ない方のモル数と同じにすればよい。
上記の反応におけるアンモニア（II）の使用量は、α，β−ジカルボニル化合物１モルに対して０．５〜２．０モルとすることが好ましく、更には０．７５〜１．５モル、特には０．９〜１．１倍モルである。かかる使用量が０．５モル未満では目的物の収率が低くなることがあり、２．０モルを越えると大型の反応容器が必要となり好ましくない。
なお、場合によってはアンモニア反応系にアンモニア（Ｉ）が残存する場合もあるが、通常アルデヒド化合物とアンモニア（Ｉ）を混合してイミン化合物生成後は残存するアンモニア（Ｉ）の一部は系外に揮発するので、アンモニア（II）の使用量はかかるアンモニア（Ｉ）の残存量を考慮することなく上記の量を添加すればよい。
アンモニア（II）は液体アンモニア、アンモニア水溶液として供給されるが、通常５〜３０重量％の水溶液として供給されるのが取り扱いやすく好ましい。

（Ｒ２，Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜５の炭化水素基）下方式が好ましい。

α，β−ジカルボニル化合物とアンモニア（II）を仕込む方法としては（１）別々に同時に添加する方法であることが必要であり、（１）の方法がイミダゾールの副生を抑制することができて２−置換イミダゾール類の収率が向上する点で好ましく、さらには添加方法としては、一括方式、分割方式、滴下方式等の方法が挙げられるが、滴下方式が好ましい。

α，β−ジカルボニル化合物とアンモニア（II）を分割あるいは滴下で仕込むときの仕込み時間としては特に制限されないが、通常３０分〜１０時間程度で仕込めばよい。かかる反応も発熱反応であり、仕込み時の反応温度は５〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃に調整して反応すればよい。反応は仕込みと同時に起こり、仕込み終了後にほぼ完了しているが、さらに１〜１０時間程度、上記の温度で反応の熟成を行ってもよい。

反応終了後は未反応のアンモニアを留去して、得られた反応液をブタノール、ペンタノール等のアルコール類、酢酸エステル類、ケトン類等で抽出したり、蒸留、充填カラム処理、部分濃縮、再結晶等の方法で２−置換イミダゾール類を分離すればよい。

以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。なお、「％」は重量基準で、収率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
実施例１
撹拌器、滴下漏斗の付いた５００ｍＬの４つ口フラスコにイソブチルアルデヒド７２．１１ｇ（１．０モル）とメタノール４５ｍＬを仕込み、２８％アンモニア水溶液（Ｉ）６０．８ｇ（１．０モル）を冷却しながら２５℃で仕込み、１時間撹拌した。
イミン化合物の生成を液体クロマトグラフィーで確認後、４０％グリオキザール水溶液１４５．１ｇ（１．０モル）と２８％アンモニア水溶液（II）６０．８ｇ（１．０モル）を同時に滴下（滴下時間１時間）して反応させ、２５℃で１時間熟成させた。熟成終了後、水及び残った原料を留去してオイル状反応物を得た。
かかる反応物中には２−イソプロピルイミダゾール９８％、イミダゾールが２％含まれていた。
かかる反応物を蒸留して２−イソプロピルイミダゾール１０４．７ｇ（純度９９．９％）を得た。収率９５％であった。

実施例２
実施例１のイソブチルアルデヒドの代わりに、バレルアルデヒド８６．１ｇ（１モル）を使用した以外は、同様に反応を行い、オイル状反応物を得た。
かかる反応物中には２−ブチルイミダゾール９５％、イミダゾール２％が含まれていた。
かかる反応物を蒸留して２−ブチルイミダゾール１１１．８ｇ（純度９９．８％）を得た。収率９３％であった。

実施例３
実施例１のイソブチルアルデヒドの代わりに、プロピオンアルデヒド５８．１ｇ（１モル）を使用した以外は、同様に反応を行い、オイル状反応物を得た。
かかる反応物中には２−エチルイミダゾール８５％、イミダゾール３％が含まれていた。
かかる反応物を蒸留して２−エチルイミダゾール７８．８ｇ（９９．８％）を得た。収率８２％であった。

比較例１
撹拌器、滴下漏斗の付いた５００ｍｌの３つ口フラスコに４０％グリオキザール水溶液１４５．１ｇ（１モル）とイソブチルアルデヒド７２．１ｇ（１モル）を入れて混合した。かかる混合液に２８％アンモニア水溶液１２１．６ｇ（２モル）を２５℃で添加して反応させた後１時間熟成させた。熟成後、水及び残った原料を留去してオイル状反応物を得た。
かかる反応物中には２−イソプロピルイミダゾール５８％、イミダゾールが２３％含まれていた。
かかる反応物を蒸留して２−イソプロピルイミダゾール６１．７ｇ（純度９８％）を得た。収率５６％であった。

本発明は、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂等の硬化剤、各種農薬、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体、染料中間体として有用性が期待される２−置換イミダゾール類の効率的な製造方法に利用される。

Claims

下記一般式（１）で示されるアルデヒド化合物とアンモニア（Ｉ）反応させてイミン化合物を生成し、次いで下記一般式（２）で示されるα，β−ジカルボニル化合物とアンモニア（II）を添加して反応させる下記一般式（３）で示される２−置換イミダゾール類の製造方法であり、アンモニア（Ｉ）の使用量が、アルデヒド化合物の１モルに対して０．９〜１．３モルであり、かつα，β−ジカルボニル化合物とアンモニア（II）を別々に同時に添加することを特徴とする２−置換イミダゾール類の製造方法。
［化１］
Ｒ１ＣＨＯ・・・（１）
（Ｒ１は水素又は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基のいずれか）
［化２］

（Ｒ２，Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜５の炭化水素基）
［化３］

（Ｒ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基のいずれか、Ｒ２，Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１〜５の炭化水素基）
一般式（１）で示されるα，β−ジカルボニル化合物とアンモニア（II）を添加する際に、両者を滴下方式で仕込むことを特徴とする請求項１記載の２−置換イミダゾール類の製造方法。