JP2004323367A

JP2004323367A - ４−置換イミダゾール類の製造方法

Info

Publication number: JP2004323367A
Application number: JP2003116442A
Authority: JP
Inventors: Akio Katsuura; 章夫勝浦; Noriyuki Washio; 典幸鷲尾
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2003-04-22
Publication date: 2004-11-18

Abstract

【課題】本発明は、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体として有用性が期待される４−置換イミダゾール類を簡便に高収率で製造する方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で示されるハロゲン含有カルボニル化合物とアルデヒド化合物とアンモニアを反応させる。
〔化１〕

（上記においてＸ_１及びＸ_２はハロゲン原子、Ｒ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基、カルボキシル基のいずれか、Ｒ２は水素又はＲ１と同じ官能基のいずれかを示す。）

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体として有用性が期待される４−置換イミダゾール類を簡便に高収率で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−置換イミダゾール類は上記の如く有用な用途を有しており、その製造方法としては、例えば、α，α−ジハロアルデヒドとアンモニア、アルデヒドを反応させて４−置換イミダゾールを合成する方法（例えば、特許文献１参照。）、また、ジハロヒドロキシル化合物とアンモニア、アルデヒドを反応させイミダゾリンを経て４−置換イミダゾールを合成する方法が開示され、原料となるジハロヒドロキシ化合物の調整手段として本発明の原料のハロゲン含有カルボニル化合物が示されている（例えば、特許文献２参照。）。
【０００３】
【特許文献１】
特開平６−１１６２４２号公報
【特許文献２】
特開２００２−３４８２８６号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記特許文献１に開示の方法では、原料となるアルデヒドの合成が非常に難しく、不安定で取り扱いが難しいという問題点がある。特許文献２では、目的物の収率が５０％程度と低いという問題点があり、いずれの方法でも４−置換イミダゾール類を簡便に高収率で製造するには至っていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、上記公知文献の原料であるα，α−ジハロアルデヒドやジハロヒドロキシ化合物に替えて、下記一般式（１）で示されるハロゲン含有カルボニル化合物を用い、これとアルデヒド化合物とアンモニアを反応させる場合、かかるハロゲン含有カルボニル化合物が、特許文献１の原料のジハロアルデヒドに対して合成も非常に簡単であり、また意外なことに上記特許文献２の様にハロゲン含有カルボニル化合物を還元してジハロヒドロキシ化合物を経由しなくても４−置換イミダゾール類を高収率で製造できることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
【化２】

（上記においてＸ_１及びＸ_２はハロゲン原子、Ｒ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基、カルボキシル基のいずれか、Ｒ２は水素又はＲ１と同じ官能基のいずれかを示す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で使用するハロゲン含有カルボニル化合物は上記一般式（１）で示されるもので、かかる一般式においてＲ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基、カルボキシル基のいずれかであり、かかる炭化水素基としては飽和基あるいは不飽和基のどちらでもよく、それらの基はハロゲン原子、アシルオキシ基、シアノ基、アルキルチオ基、フェニルチオ基、トリフロロメチル基、フタールイミド基等の置換基をもつものでもよく、複素環基としては、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピラニル基、２Ｈ−ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリザジニル基、フラザニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基等およびその塩が挙げられる。また、Ｒ２は水素及びＲ１と同じ官能基のいずれかであり、Ｘ_１、Ｘ_２は塩素、臭素等のハロゲン原子である。
【０００８】
かかるハロゲン含有カルボニル化合物を具体的に例示すれば、２，２−ジブロモアセトフェノン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝フェニル基、Ｒ２＝水素）、２，２−ジクロロアセトフェノン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｃｌ、Ｒ１＝フェニル基、Ｒ２＝水素）、１，１−ジクロロアセトン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｃｌ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝水素）、ジクロロピルビン酸（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｃｌ、Ｒ１＝カルボキシル基、Ｒ２＝水素）、３−（２，２−ジクロロ）アセチルピリジン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｃｌ、Ｒ１＝ピリジル基、Ｒ２＝水素）、３−（２，２−ジブロモ）アセチルピリジン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝ピリジル基、Ｒ２＝水素）、２，２−ジブロモプロピオフェノン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基）などやそれらの臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、蓚酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等が挙げられる。
【０００９】
本発明で用いられるアルデヒド化合物としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドは通常水溶液として用いられ、工業的に取り扱い易さの点でホルムアルデヒドは３０〜５０重量％の水溶液として、アセトアルデヒドは通常９０％以上の水溶液として用いられる。
【００１０】
また、アンモニアは、液体アンモニア、アンモニア水溶液のいずれでもよいが、アンモニア水溶液が取り扱いが容易で好ましい。かかるアンモニア水溶液の濃度は特に制限されるものではないが工業的に入手しやすい２０〜３０重量％のものが使用される。
【００１１】
本発明の製造方法は上記のハロゲン含有カルボニル化合物とアルデヒド化合物とアンモニアを反応させてなるもので、かかる反応は、下記反応式で示される。
【化３】

（上記においてＸ_１及びＸ_２、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様であり、ハロゲン含有カルボニル化合物のＲ１がイミダゾールの４位の水素に置換されて４置換体となる。）
【００１２】
かかる反応を実施するに当たっては、水媒体中で行うことも可能であるが、本発明においては、水と水溶性溶剤の混合溶媒中で反応を行うことがタール状の副生物の生成を抑制できる点で好ましい。
かかる水溶性溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、特にメタノールが好ましい。
【００１３】
混合溶媒中の水と水溶性溶剤の重量比は、使用するハロゲン含有カルボニル化合物の種類によっても異なり特に制限されるものではないが、通常１００／１〜１／１００程度である。また、使用される混合溶媒の量もとくに限定されないが、通常ハロゲン含有カルボニル化合物の１〜５０倍重量程度である。なお、上記の混合溶媒中の水の量は、反応系（缶）に仕込まれるそれぞれの原料が水溶液である場合には含まれる水も考慮すればよい。
【００１４】
本発明においては上記の各薬剤の反応方式が収率に極めて大きな影響を及ぼすのでそのコントロールが重要である。反応系（缶）に各原料を仕込んで反応するに当っては、アンモニアとハロゲン含有カルボニル化合物の仕込み方法が特に重要で、（１）アンモニア中にハロゲン含有カルボニル化合物を滴下仕込あるいは分割仕込し反応させる方法が特に有用である。（２）アンモニアとハロゲン含有カルボニル化合物を一括仕込する方法、（３）ハロゲン含有カルボニル化合物中にアンモニアを滴下仕込あるいは分割仕込する方法等も挙げられるが収率の低下する場合があるので（１）の方法が好ましく以下かかる方法について説明する。
【００１５】
アンモニアの使用量は、ハロゲン含有カルボニル化合物１モルに対して０．５〜２０倍モルとすることが好ましく、更には２〜１５倍モル、特には５〜１５倍モルである。かかる量が０．５倍モル未満では目的物の収率が低くなることがあり、２０倍モルを越えると大型の反応容器が必要となり好ましくない。
【００１６】
アンモニア中にハロゲン含有カルボニル化合物を仕込む方法としては、更なる収率向上の点から滴下仕込が好ましく、ハロゲン含有カルボニル化合物を予め５〜５０重量％程度の水溶液として滴下仕込すればよい。このときにアルデヒド化合物は、アンモニアと共に最初に一括に仕込んでおいてもよいし、ハロゲン含有カルボニル化合物と共に混合物として、又は別々に滴下仕込してもよい。
【００１７】
アルデヒド化合物の使用量は、ハロゲン含有カルボニル化合物１モルに対して０．５〜２倍モルとすることが好ましく、更には０．８〜１．３倍モルである。０．５倍モル未満では反応性に乏しくなり目的物の収率が低下することがあり、２倍モルを越えても収率のさらなる向上はみられず好ましくない。
【００１８】
アルデヒド化合物とハロゲン含有カルボニル化合物との混合物やハロゲン含有カルボニル化合物並びにアルデヒド化合物を滴下仕込するときの滴下時間としては特に制限されないが、通常３０分〜１０時間程度である。滴下時の反応温度は５〜１００℃程度であり、好ましくは１０〜８０℃である。反応は滴下と同時に起こり、滴下終了後にほぼ完了しているが、さらに１〜１０時間程度、上記の温度で反応の熟成を行ってもよい。
【００１９】
反応終了後は未反応のアンモニアを留去して、得られた反応液を酢酸エステル、ケトン類等で抽出したり、蒸留、充填カラム処理、部分濃縮、再結晶等の方法で４−置換イミダゾール類を分離すればよい。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。収率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
実施例１
撹拌器、滴下漏斗の付いたフラスコに２８％アンモニア水溶液６０．８ｇ（１モル）と３７％ホルムアルデヒド水溶液８．１ｇ（０．１モル）とメタノール２８ｇを仕込んだ後、３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝ピリジル基、Ｒ２＝水素）臭化水素酸塩３６．０ｇ（０．１モル）と水１３９ｇの混合液を４時間かけて滴下仕込して２５℃で１時間撹拌した。
反応終了後、過剰のアンモニアを減圧留去後、酢酸エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去して４−ピリジルイミダゾール１１．９ｇ（０．０８２モル）を得た。このときの収率は８２％であった。
【００２１】
実施例２
実施例１の３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩の替わりに２，２−ジブロモアセトフェノン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝フェニル基、Ｒ２＝水素）２７．９ｇ（０．１モル）を使用した以外は、同様に反応を行い、４−フェニルイミダゾール１１．４ｇ（０．０７９モル）を得た。このときの収率は７９％であった。
【００２２】
実施例３
実施例１の３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩の替わりに３−（２，２−ジクロロアセチル）ピリジン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｃｌ、Ｒ１＝ピリジル基、Ｒ２＝水素）塩酸塩２２．７ｇ（０．１モル）を使用した以外は、同様に反応行い４−ピリジルイミダゾール１０．６ｇ（０．０７３モル）を得た。このときの収率は７３％であった。
【００２３】
実施例４
実施例１の３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩の替わりに１，１−ジクロロアセトン１２．７ｇ（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｃｌ、Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝水素）（０．１モル）を使用した以外は同様に反応を行い４−メチルイミダゾールを６．４ｇ（０．０７８モル）を得た。このときの収率は７８％であった。
【００２４】
実施例５
実施例１のホルムアルデヒド水溶液の替わりに９０％アセトアルデヒド水溶液４．９ｇ（０．１モル）を使用した以外は同様に反応を行い、２−メチルー４−フェニルイミダゾールを９．５ｇ（０．０６モル）を得た。このときの収率は６０％であった。
【００２５】
実施例６
実施例１の３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩の替わりに２，２−ジブロモプロピオフェノン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝フェニル基、Ｒ２＝メチル基）２９．２ｇ（０．１モル）を使用した以外は同様に反応を行い、４−フェニル−５−メチルイミダゾール１０．３ｇ（０．０６３モル）を得た。このときの収率は６３％であった。
【００２６】
実施例７
実施例１の３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩の替わりにジクロロピルビン酸（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｃｌ、Ｒ１＝カルボキシル基、Ｒ２＝水素）１５．７ｇ（０．１モル）を使用した以外は同様に反応を行い、４−カルボキシイミダゾール７．４ｇ（０．０６６モル）を得た。このときの収率は６６％であった。
【００２７】
実施例８
撹拌器、滴下漏斗の付いたフラスコに２８％アンモニア水溶液６０．８ｇ（１モル）、３７％ホルムアルデヒド水溶液８．１ｇ（０．１モル）、３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝ピリジル基、Ｒ２＝水素）臭化水素酸塩３６．０ｇ（０．１モル）、水１３９ｇとメタノール２８ｇを一括に仕込んだ後、２５℃で５時間撹拌した。
反応終了後、過剰のアンモニアを減圧留去後、酢酸エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去して４−ピリジルイミダゾール９．７ｇ（０．０６７モル）を得た。このときの収率は６７％であった。
【００２８】
実施例９
撹拌器、滴下漏斗の付いたフラスコに３７％ホルムアルデヒド水溶液８．１ｇ（０．１モル）、３−（２，２−ジブロモアセチル）ピリジン（Ｘ_１、Ｘ_２＝Ｂｒ、Ｒ１＝ピリジル基、Ｒ２＝水素）臭化水素酸塩３６．０ｇ（０．１モル）、水１３９ｇ、メタノール２８ｇを仕込んだ後、２８％アンモニア水溶液６０．８ｇ（１モル）を４時間かけて滴下仕込して２５℃で１時間撹拌した。
反応終了後、過剰のアンモニアを減圧留去後、酢酸エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去して４−ピリジルイミダゾール９．９ｇ（０．０６８モル）を得た。このときの収率は６８％であった。
【００２９】
比較例１
撹拌器、滴下漏斗の付いたフラスコに２，２−ジブロモ−１−（３−ピリジル）エタノール５００ｍｇ（１．８ミリモル）と２８％アンモニア水溶液５ｇ、３７％ホルムアルデヒド２ｇ及びメタノール０．２ｇを仕込み、室温で終夜撹拌した。活性炭０．２ｇを加えて撹拌した後、濾過した。反応終了後、過剰のアンモニアを減圧留去後、酢酸エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去して濾液を分析した結果、４−ピリジルイミダゾール１４３ｍｇ（０．９９ミリモル）を得た。このときの収率は５０％と低かった。
【００３０】
【発明の効果】
本発明では、抗生物質、抗エイズ薬などの医薬の中間体として有用性が期待される４−置換イミダゾール類を、ハロゲン含有カルボニル化合物とアルデヒド化合物とアンモニアを反応させることによって、簡便に高収率で製造できる。

Claims

下記一般式（１）で示されるハロゲン含有カルボニル化合物とアルデヒド化合物とアンモニアを反応させることを特徴とする４−置換イミダゾール類の製造方法。

（上記においてＸ_１及びＸ_２はハロゲン原子、Ｒ１は炭素数１〜２０の炭化水素基、複素環基、カルボキシル基のいずれか、Ｒ２は水素又はＲ１と同じ官能基のいずれかを示す。）
アンモニア中に上記一般式（１）で示されるハロゲン含有カルボニル化合物を仕込みながら反応させることを特徴とする請求項１記載の４−置換イミダゾール類の製造方法。