JP2004519688A - 急性冠状症候群の予後指標としてのb型ナトリウム排泄促進ペプチドの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
序
本発明は,部分的には,BNPの測定のための方法,組成物および装置に関し,また,急性冠状症候群の患者の診断,予知および処置における同測定の利用に関する。
【0002】
発明の背景
下記の本発明の背景に関する論議は,単に読み手の本発明の理解を助けるためのものであり,本発明に対する従来技術を記述または構成するものと理解してはならない。
【0003】
「急性冠状症候群」(「Acute Coronary Syndromes:ACS」)との用語は,心臓に対する虚血性発作から生じる一群の冠状疾病に対して適用されてきた。ACS患者は,病理生理学,臨床表現および有害作用に対するリスクにおいて異なる不均一群を構成する。このような患者は,不安定狭心症,非ST上昇非Q波心筋梗塞(“NST”−“MI”),ST上昇非Q波MIおよび全層性(Q波)MIを包含する,連続的にひろがる条件を医師に提示する。ACSは,1またはそれ以上の冠動脈内における血栓の沈着および成長が原因となる場合が多く,その結果,部分的または全面的な動脈の閉塞をもたらし,また,しばしば,プラークの破壊を含み,その結果虚血性障害をもたらすと考えられている。ACSは,冠収縮または心筋の要求の増加によっても促進される。参考文献として,Davies,Clin.Cardiol.20(Supp.I):I2−I7(1997)参照。
【0004】
ACSの深刻度は,虚血性発作の後の罹患率および死亡率によって裏付けられる。例えば,労働者では,ACSの提示の4−6週間以内に死亡または続くMIが発生するリスクは8−14%であり,死亡,MIまたは難治性の虚血症の確率は15−25%であると見積もられている(Thereoux and Fuster,Circulation 97:1195−1205(1998))。急性MIによる米国での死亡総数は約600,000であるため,ACSの診断,予知および管理に関係する情報についての当該技術分野の調査は広範囲にわたる。いくつかの潜在的マーカーは,ある患者集団における上記情報を提供するが,これには,循環心臓トロポニンレベル(例えば,Antman et al., N.Eng.J. Med.335:1342−9(1996)参照;また,本明細書の一部として引用される米国特許6147688号公報,同6156521号公報および同5795725号公報参照),ST部分低下(例えば,Savonitto et al., JAMA 281:707−13(1999)),循環クレアチンキナーゼレベル(例えば,Alexander et al.,Circulation(Suppl.)1629(1998)参照),および循環C−反応性蛋白質レベル(例えば,Morrow et al., J.Am.Coll.Cardiol.31:1460−5(1998)参照)が含まれる。
【0005】
B型ナトリウム排泄促進ペプチド(「BNP」または「BNP−32」)は,心室心筋において合成され,心室拡張および過剰圧力に応答して循環中に放出される32アミノ酸の神経ホルモンである。BNPの機能は,心房性ナトリウム排泄促進ペプチド(ANP)と同様に,ナトリウム利尿,血管拡張,レニン−アンギオテンシン−アルドステロン軸の抑制,交感神経機能の抑制などを含む。BNPの血漿濃度は,うっ血性心不全(CHF)を有する患者の間で上昇しており,左心室機能不全およびCHFの激しさの程度に比例して増加する。参考のため,Wiese et al.,Circulation 102:3074−9(2000),Yasue et al.,Circulation 90:195−203(1994);Yoshimura et al.,Circulation 87:464−9(1993);Stein and Levin,Am.Heart J.135:914−23(1998);およびOmland et al.,Heart 76:232−7(1996)参照。
【0006】
BNPの前駆体は,「pre−proBNP」と称される108アミノ酸の分子として合成され,これは蛋白質分解的にプロセシングされて,「NT−proBNP」と称される76−アミノ酸N末端ペプチド(アミノ酸1−76)に,そしてBNPまたはBNP32(アミノ酸77−108)と称される32アミノ酸成熟ホルモンとなる。これらのNT−proBNP,BNP−32およびpre−proBNPの各種は人体血漿中を循環し得ることが示唆されている。例えば,Tateyama et al.Biochem.Res.Commun.185:760−7(1992);Hunt et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.214:1175−83(1995)参照。pre−proBNPおよびNT−proBNP,ならびにBNP,NT−proBNPおよびpre−proBNPの蛋白質分解の結果として血液中に存在する,BNP,pre−proBNPおよびNT−proBNP,pre−proBNPおよびNT−proBNPから誘導されるペプチドは,本明細書において総称して「BNPに関連または関係するマーカー」として記述される。
【0007】
急性MIの開始に続いて,BNPの血漿濃度は最初の24時間で急速に上昇し,その後安定化する。大きな梗塞を有する患者は数日後にBNP濃度の第2次ピークを経験するかもしれない。BNPの濃度は,経壁梗塞の後1−4日の間に測定したとき,左心室駆出率(LVEF)および他の重要な基本変数から独立した予後情報を提供する。例えば,Talwar et al.,Eur.Heart J.21:1514−21(2000);Darbar et al.,J. Cardiol.78:284−7(1996);Richards et al., Heart 81:114−20(1999);Omland et al.,Circulation 93:1963−9(1996);Arakawa et al.,J.Am.Coll.Cardiol.27:1656−61(1996);およびRichards et al.,Circulation 97:1921−9(1998)参照。
【0008】
しかしながら,現在まで,増加するBNP濃度の予後の予測を評価する研究は,ST上昇MIの患者に限られており,不安定狭心症およびNST−MIを含む非ST上昇急性冠状症候群の後のBNPの予後の予測に関しては,利用しうるデータはほとんどない。したがって,当該技術分野においては,短期間後の罹患率および死亡のリスクを有する患者を識別し治療しうるように,急性冠状症候群の全範囲にわたって患者の予後を評価するために有益なマーカーを同定することが必要とされている。
【0009】
発明の要旨
本発明は,急性冠状症候群を煩う患者の予後を評価するための材料および方法に関する。特に,患者の試料中のBNPのレベルは,単独あるいは1またはそれ以上の追加の予後マーカーとの組み合わせにおいて,急性冠状症候群の全範囲にわたる短期間後の罹患率および/または死亡率の予測に有益となる予後情報を提供することができる。
【0010】
様々な側面において,本発明は,患者において有害転帰(adverse outcome)の素因の増加と関連するBNPのレベルおよびBNPに関連する1またはそれ以上のマーカーのレベルを同定するための材料および方法に関する。すなわち,そのような有害転帰についてのBNPレベルの予側価値を増大させる1またはそれ以上の追加の予後マーカーを特定するための;患者においてBNPレベル,BNP関連マーカーのレベルを単独でまたは1またはそれ以上の予後マーカーとの組み合わせにおいて用いて,患者の予後を判定するための;および患者においてBNPレベルまたはBNP関連マーカーのレベルを単独または1またはそれ以上の追加の予後マーカーとの組み合わせで用いて,患者の予後を改善するための治療計画を決定するための,材料および方法に関する。
【0011】
このように,本明細書に記載される材料および方法を用いて,急性冠状症候群による死亡のリスクを含む1またはそれ以上の深刻な併発症の急激なリスクを有する患者を特定し,そのような患者の治療を行う臨床医に指針を与えることができる。
【0012】
第1の態様において,本発明は急性冠状症候群と診断された患者の予後を判定するための方法に関する。この方法は,急性冠状症候群により生じる有害転帰の素因の増大に関連するBNPレベルまたはBNP関連マーカーのレベルを同定することを含む。一度そのような予後のレベルが決定されると,患者試料においてBNPまたは関連のマーカーのレベルを測定し,次に有害転帰の素因の増大に関連する予後レベルと比較する。患者のレベルを予後レベルと関連づけることにより,患者の予後を判定することができる。
【0013】
本明細書で用いられる「BNP」という用語は,成熟32アミノ酸のBNP分子それ自体を意味する。本明細書で述べるように,患者の試料におけるBNPのレベルは,ACSを示している患者の将来の罹患率および死亡率についての重要な予後指標を提供することができる。しかし,当業者が認識するように,BNPに関連する他のマーカーもまたそのような患者の予後指標として働くことができる。例えば,BNPは,108アミノ酸のpre−proBNP分子として合成され,蛋白質分解的にプロセシングされて,76アミノ酸の「NT−proBNP」および32アミノ酸のBNP分子となる。そのBNPとの関係のため,NT−proBNP分子の濃度もまた,患者における予後情報を提供し得る。例えば,Fischer et al.,Clin.Chem.47:591−594(2001);Berger et al.,J.Heart Lung Transplant.20:251−(2001)参照。
【0014】
「BNP関連マーカー」という語句は,pre−proBNP分子から生じる32アミノ酸のBNP分子それ自体以外のすべてのポリペプトド分子を意味する。すなわち,BNPに関連または関係するマーカーは,NT−proBNP分子,proドメイン,全32アミノ酸配列の全長より短いBNP断片,BNP以外のpre−proBNPの断片,およびproドメインの断片を包含する。当業者は,また,循環中にはBNPおよびBNP関連分子を分解することができるプロテアーゼが含まれ,これらの分解された分子(ペプチド)もまた「BNP関連」としてみなされ,本発明の追加の主題であることを認識するであろう。
【0015】
ここで用いられる「予後を判定する」という語句は,それによって当業者が患者の状態の経過または転帰を予測することができる方法を意味する。「予後」という用語は,状態の経過または転帰を100%の正確さで予測する能力を意味するわけではなく,また,与えられた経過または転帰が起こらないよりも起こりやすいということすら意味するわけではない。そうではなく,当業者は「予後」という用語は,ある経過または転帰が起こる可能性が増大していることを意味するものと理解するだろう。すなわち,予後指標の存在またはレベルのような所定の特徴を示す患者において,そのような特徴を示さない患者に比較して,経過または転帰がより生じやすいということを意味する。例えば,後述するように,80pg/mLより大きい血漿BNPレベルを示すACS患者は,より低い血漿BNPレベルを示す患者より有害転帰を生じやすいといえるだろう。例えば,このような条件を示さない個人においては,ある経過または転帰が起こる確率は3%であるかもしれない。そのような場合においては,その経過または転帰が起こる可能性の増加とは,3%を超える任意の数字であり得る。好ましい態様においては,予後は,所定の結果の約5%の確率,約10%の確率,約12%の確率,約15%の確率,約20%の確率,約25%の確率,約30%の確率,約40%の確率,約50%の確率,約60%の確率,約75%の確率,約90%の確率および約95%の確率である。この文脈において「約」とは,±1%を表す。
【0016】
予後は,しばしば1またはそれ以上の「予後指標(prognostic indicators)」を調べることによって判定される。これらは,患者(または患者から得られた試料)におけるその存在または量が所定の経過または転帰が起こる確率を示すマーカーである。例えば,本発明における好ましい予後指標は,BNPおよびBNP関連マーカーである。本明細書に記載されるように,BNPは様々な急性冠状症候群を患う患者において存在する。そのような患者から得た試料においてBNPが十分に高いレベルに達するとき,BNPレベルは,その患者がより低いレベルを示す同様の患者に比べて,罹患率または死亡の可能性が増加していることを示す。BNPまたはBNP関連マーカーのように罹患率または死亡の可能性の増大を示す予後指標のレベルは,患者において「有害転帰をもたらす素因の増大に関連する」と称される。
【0017】
当業者は,予後指標と有害転帰への素因を関係付けることは統計的分析であることを理解している。例えば,BNPまたはBNP関連マーカーは,統計学的有意性のレベルによって決定して,80pg/mLより高いレベルは,その患者が80pg/mL以下の患者より有害転帰を蒙りやすいことを示す。統計学的有意性は,しばしば2以上の集団を比較し,信頼区間および/またはp値を決定することにより決定される。例えば,Dowdy and Wearden,Statistics for Research,John Wiely & Sons,NewYork,1983参照。本発明の好ましい信頼区間は,90%,95%,97.5%,98%,99%,99.5%,99.9%および99.99%であり,一方,好ましいp値は,0.1,0.05,0.025,0.02,0.01,0.005,0.001および0.0001である。予後指標と有害転帰への素因についての典型的な統計的検定は後述する。
【0018】
予後を判定するために予後指標を用いることに関連して用いられる「関連づける」という用語は,患者における予後指標の存在または量を所定の状態を有するかまたはそのリスクを有すると知られている人,あるいは所定の状態を有しないと信じられている人における存在または量と比較することを意味する。例えば,患者におけるBNPレベルは,MIまたは死亡についての素因の増大に関連することが知られているレベルと比較することができる。患者のBNPレベルは予後と関連づけられたと言われる。すなわち,当業者は,患者のBNPレベルを利用して,患者がMIまたは死亡のリスクにある可能性を判定し,これに対応することができる。あるいは,患者のBNPレベルは,良好な転帰,例えばMI無し,死亡無し等と関連することが知られているBNPレベルと比較して,患者の予後が良好な転帰の素因を有するか否かを判定することができる。
【0019】
一つの実施態様においては,予後指標は単にその存在または不存在によって患者の予後と関連づけられる。例えば,心電図におけるST部分低下の存在または不存在は,ある種の状態に対する素因と関連づけることができる。例えば,Svonitto et al.,JAMA 281:707−13(1999)参照。
【0020】
他の実施態様においては,予後指標の閾値レベルを確立して,患者試料における指標のレベルを単純に閾値レベルと比較することができる。例えば,患者試料における80または100pg/mLのBNPレベルを,患者が罹患または死亡の素因が増加しているレベルとして確立することができる。本発明のBNPまたはBNP関連マーカーの好ましい閾値レベルは,約25pg/mL,約50pg/mL,約75pg/mL,約100pg/mL,約150pg/mL,約200pg/mL,約300pg/mL,約400pg/mL,約500pg/mL,約600pg/mL,約750pg/mL,約1000pg/mLおよび約2500pg/mLである。この文脈において「約」は±10%を意味する。
【0021】
他の実施態様においては,予後指標のレベルを所定の転帰に対する関連する素因に直接関連づけることができる「計算図表」を確立することができる。当業者はそのような計算図表を用いて2つの数値を関係づけることを熟知している。
【0022】
本明細書において用いられる「急性冠状症候群」との語は,心臓に対する虚血性障害から生じる一群の冠状疾患を意味する。ACSは,不安定狭心症,非ST上昇非Q波MI,ST上昇非Q波MIおよび壁内(Q波)MIを包含する。ACSは,非ST上昇ACSおよびST上昇ACSに分けることができ,それぞれ,ここで述べられるように,ある予後指標および予後と関連しうる。「非ST上昇急性冠状症候群」との語句は,心電図にける上昇ST成分を伴わないACSを意味する。非ST上昇ACSは不安定狭心症および非ST上昇非Q波MIを包含する。例えば,それぞれ,本明細書の一部として引用される,Nyman et al.,Very early risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected unstable coronary heart disease.The RISC Study Group,J.Intern.Med.1993;234:293−301(1993);Patel et al.,Early continuous ST segment monitoring in unstable angina:prognostic value additional to the clinical characteristics and the admission electrocardiogram.Heart 75:222−28(1996);Patel et al.,Long−term prognosis in unstable angina.The importance of early risk stratification using continuous ST segment monitoring,Eur.Heart J.19:240−49(1998);およびLloyd−Jones et al.,Electrocardio graphic and clinical predictors of acute myocardial infarction in patients with unstable angina pectoris.Am.J.Cardiol.81:1182−86(1998)参照。
【0023】
一般的に,ACS,特に非ST上昇ACSの診断は,当業者によく知られている。例えば,Braunwald et al.,Unstable angina:diagnosis and management.Clinical practice guideline no.10(amended),AHCPR publication no.94 0602.Rockville,Md.:Department of Health and Human Services,(1994);Yusuf et al.,Variations between countries in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without ST elevation−OASIS(Organisation to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes)Registry Investigators,Lancet 352:507−514(1998);Savonitto et al.,Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes,JAMA 281:707−713(1999);Klootwijk and Hamm,Acute coronary syndromes:diagnosis,Lancet 353(suppl II):10−15(1999)参照。
【0024】
ここで用いられる「有害転帰」は,患者のACSの開始の後の,患者が被る罹患率または死亡率を意味する。例えば,患者は臨床医にACSを訴えるだろう。有害転帰は次に起きるMI,次に起きる狭心症,次に起きるうっ血性心不全,または次に起きる死亡であり得る。有害転帰は,もしACSの開始から10か月以内に起こると,「短期間」内に起こると言われる。
【0025】
ある態様においては,1またはそれ以上の追加の予後指標を,患者の試料におけるBNPまたは関連マーカーのレベルと組み合わせて,BNPまたは関連マーカーの予後指標としての予測価値を増加させることができる。「予測価値を増加させる」との語句は,2またはそれ以上組み合わせた予後指標が,いずれかの予後指標単独から得られる予測と比較して,所定の結果を予測する能力を改善する能力を意味する。例えば,Xpg/mLのBNPレベルは,患者が次にMIを生ずる確率を10%と予測するだろう。また,Yng/mLの心臓トロポニンIレベルは,次にMIが生ずる確率を5%と予測するだろう。しかし,同じ患者から得られた試料中にXpg/mLのBNPレベルとYng/mLの心臓トロポニンIレベルが存在することは,その患者が次にMIを生ずる確率がはるかに高いことを示すであろう。本発明の好ましい追加の予後指標は,循環心臓特異的トロポニンレベル,ST成分低下,循環クレアチンキナーゼレベルおよび循環c反応性蛋白質レベルである。
【0026】
当業者は,また,複数の予後指標は同じ試料で,または同じ時にでさえ決定される必要が無いことを理解する。例えば,1つの予後指標はACSの開始からある時間経過するまで血清試料に現れない。しかしながら,例えば,1時間で得られる心筋トロポニンIレベルと48時間で得られるBNPレベルの組み合わせは,いずれかの単独の測定と比較して増加した予測価値を当業者にもたらす。
【0027】
さらに,増加した予測価値は有害転帰の可能性の増加である必要はない。例えば,1時間で得られる心臓のトロポニンIレベルは次にMIが生ずる確率が5%であることを示すであろう。しかし,患者の良好な予後を示す後のBNPレベルと組み合わせられた場合,結果は患者が次にMIを患う予測確率を減少させるであろう。
【0028】
当業者は,また,複数の予後指標は,BNPレベルとBNPに関連した1またはそれ以上のマーカーを含んでいてもよく,あるいは,BNPに関連した2またはそれ以上の異なったマーカーであってもよいことを理解するだろう。例えば,BNPおよびNT−proBNPのレベルを組み合わせて,いずれかを単独で用いた測定に比較して増大された予測価値をもって患者の予後を判定することができる。
【0029】
「心臓特異的トロポニン」は,トロポニンIおよびTの心臓特異的アイソフォーム,および/または少なくとも1つの心臓特異的トロポニンアイソフォームを含む複合体を意味する。例えば,本明細書の一部として引用される米国特許No.6,147,688号,同6,156,521号,同5,947,124号および同5,795,725号参照。特に,好ましいものは,予後マーカーとして,BNPと1またはそれ以上の心臓特異的トロポニンアイソフォームを組み合わせて,患者の予後を判定する方法である。
【0030】
「患者試料」という用語は,診断,予知または評価を目的として,生きている人から得られる試料を意味する。ある態様においては,そのような試料は進行しつつある状態または状態に及ぼす治療計画の効果を判定する目的のために得ることができる。好ましい患者の試料は,血液試料,血清試料,血漿試料,脳脊髄液および尿試料である。
【0031】
他の態様においては,本発明は,急性冠状症候群と診断された患者の予後を判定するために用いることができる複数の予後マーカーを含む予後パネルを決定する方法に関係する。これらの方法は,好ましくは,急性冠状症候群から生じる有害転帰の素因の増大に関連するBNPまたはBNP関連マーカーのレベルを同定し,そして,予後指標としてBNPまたは関連マーカーを単独で用いて得られる予測価値と比較して予測価値を増加させる1またはそれ以上の追加の予後マーカーを同定することを含む。
【0032】
一旦複数のマーカーが決定されると,1またはそれ以上の患者試料において,パネルを構成する種々のマーカーのレベルを測定し,次に,上述のように,それぞれのマーカーについて決定された診断レベルと比較することができる。
【0033】
さらに他の態様では,本発明は急性冠状症候群と診断された患者において用いるための治療計画を決定する方法に関係する。この方法は,好ましくは,本明細書に記載されるように,1またはそれ以上の予後マーカーのレベルを決定し,そして,予後マーカーを用いて患者の予後を判定することを含む。次に,急性冠状症候群と関連する有害転帰の素因の増大を減少させることにより,患者の予後を改善する1またはそれ以上の治療計画を用いて患者を治療することができる。
【0034】
さらなる態様において,本発明は,急性冠状症候群と診断された患者の予後を判定するためのキットに関係する。これらのキットは,好ましくは,患者試料においてBNPレベルまたはBNP関連マーカーのレベルを測定するための装置および試薬,ならびにアッセイを実施する指針を包含する。あるいは,キットはBNPまたは関連マーカーのレベルを予後に変換するための1またはそれ以上の手段を包含する。さらに,キットは,患者の試料においてBNPおよびBNP関係マーカーのレベルと組み合わせるべき1またはそれ以上の追加の予後マーカーを決定するための装置および試薬を提供してもよい。
【0035】
図面の簡単な説明
図1は,BNP濃度と10か月死亡率を関連づけるカプランマイヤー(Kaplan−Meier)曲線を示す。患者は登録時のBNPの濃度に基づいて4群に分けられた。
【0036】
図2は,BNP濃度と10か月死亡率との関連を示す。患者は,登録時のBNP濃度に基づいて4群に分けられた。各群は,示されるサブグループのそれぞれについて再較正した。STEMI=ST上昇心筋梗塞,NSTEMI=非ST上昇心筋梗塞,UA=不安定狭心症
【0037】
図3は,選択されたベースラインの臨床変数と10か月死亡率の関係を示す段階的ロジスティック回帰モデルを示す。心臓トロポニンI(cTnI)およびBNPの4群は最終モデルに強制的に組み込まれた。オッズ比および95%信頼区間が示されている。図に示された変数に加えて,最終モデルは高脂血症または抹消血管疾病,例えば,利尿薬,ACE抑制剤,硝酸塩またはへパリンによる治療歴,心拍,血圧およびクレアチン・クリアランスの経歴を含んでいる。
【0038】
図4は,BNP濃度が予め特定された80pg/mLの閾値以上および以下である患者における,30日および10か月時の3つの有害転帰のグループ(死亡,うっ血性心不全(CHF)および心筋梗塞(MI))の患者数を示す。
【0039】
図5は,BNP上昇を定義するために80pg/mLの閾値を用いて,BNP濃度と10か月死亡率の間の関係を示す。
【0040】
図6は,BNP濃度が100pg/mLの閾値以上および以下である患者における,30日および10か月時の3つの有害転帰のグループ(死亡,うっ血性心不全(CHF)および心筋梗塞(MI))の患者数を示す。
【0041】
図7は,BNP上昇を定義するために100pg/mLの閾値を用いて,BNP濃度と10か月死亡率の間の関係を示す。STEMI=ST上昇心筋梗塞,NSTEMI=非ST上昇心筋梗塞,UA=不安定狭心症
【0042】
好ましい態様の詳細な説明
ACSにおける予後マーカーとしてのBNPの使用
本明細書に記載されるように,BNP濃度は,急性冠状症候群の後最初の数日間に測定された場合,急性冠状症候群の全範囲における罹患率と死亡率の危険を予測する。BNPの予後としての有用性は,心不全の臨床的証拠,ならびに臨床上の特徴,ECG変化,心筋トロポニンIを含む,死亡率の他の重要な予知手段で調整した後にも存続する。
【0043】
以前のコーホート研究は,後の急性MI,BNPおよびそのプロホルモンのN末端断片であるNt−proBNPのより高い血漿濃度はより大きい梗塞サイズ(Arakawa et al.,Cardiology85:334−40(1994);Herio et al.,Am.Heart J.126:293−9(1993)),不利な心室のリモデリング(Nagoya et al.,Am.Heart J.135:21−8(1998)),および低いうっ血性心不全の発達および死亡のリスクの増大(Talwar et al.,Eur. Heart J.21:1514−21(2000);Darbar et al.,Am.J.Cardiol.78:284−7(1996);Richards et al.,Heart 81:114−20(1999);Omiand et al.,Circulation 93:1963−9(1996);Arakawa et al.,Am.Coll.Cardiol.27:1656−61(1996);Richards et al.,Circulation 97:1921−9(1998))と関連することを示した。これらの従前の研究は,それぞれ150人以下の患者を対象としており,ST上昇MI患者を有する比較的同質のグループに焦点を置いたものであった。以下の典型的な態様は,これらの知見を,不安定狭心症を含む非ST上昇急性冠状症候群の患者に拡張する。
【0044】
本明細書において示されるように,虚血性の兆候の開始後40時間の中央値で行われたBNPの1回測定は,急性冠状症候群の全範囲にわたり強力なリスク層化を提供する。BNPレベルによる予後の示唆は,心筋懐死の予後の示唆とは区別される。すなわち,不安定狭心症を伴う患者においてすら,BNP上昇の程度は予後としての意義がある。
【0045】
さらに,高血圧,心不全の病歴および従来の利尿剤またはACE抑制剤の使用のような変数を修正した後においても,BNPは長期間の死亡率の予測性を維持していた。このように,ST上昇MI,非ST上昇ACSおよび不安定狭心症を有する患者の間における病理生理学および臨床表現の異質性にもかかわらず,BNP濃度の増加はこれらの各サブグループにおける死亡率の予測をもたらし,このことは,心臓神経ホルモン系の活性化が急性冠状症候群の全範囲にわたる死亡の高いリスクを有する患者の間における統一した特徴でありうることを示唆している。
【0046】
BNPと長期死亡率の関連性は,うっ血性心不全の臨床的証拠,ならびに冠動脈トロポニンI,ECG変化,およびACSにおける死亡率の他の既知の予測因子には依存しなかった。実際,BNPは,他の測定されるどの変数よりもはるかに強力な長期の死亡率の予測因子であるようである。加えて,より高いBNPレベルは,新規のまたは進行性の心不全および心筋梗塞を含む致命的ではない評価項目の発達のリスクの増大と関連している。さらに,うっ血性心不全の患者の神経ホルモン活性化を示す80−100pg/mLのBNP閾値は,ACSを有する患者の間においてもよく機能しているようである。
【0047】
また,ACS,特に非ST上昇ACSの患者においてリスクの予測に用いられている伝統的な冠動脈生化学マーカーと異なり,BNPは虚血性障害に対する逆の制御応答における役割を有すると推定される。このように,これはうっ血性発作の大きさや深刻度の指標として,ならびに,左心室機能における根元的な障害の程度の指標としても働くことができる。例えば,壁内心筋梗塞の動物モデルにおいては,冠動脈結紮の開始から4時間以内にBNP遺伝子発現が左心室において3倍増加した。また,重要なことには,BNPの組織濃度は梗塞領域のみならず梗塞のない領域においても増加した(Hama,et.al.,Circulation 92,1558−64(1995))。さらに,慢性の安定的狭心症患者の運動試験の後,BNPは急激にかつ一時的に増加し,BNP上昇の程度は核SPECTイメージングを用いて測定された虚血性領域の大きさと密接に相関していることが示されている(Marumoto et al.,Clin. Sci.(Colch.)88:551−6(1995))。
【0048】
さらに,BNPは毛細管分裂血圧が変化しない場合であっても,複雑でない経皮経管腔的冠動脈形成術の後に一時的に増大する(Tateishi et al.Clin.Cardiol.23:776−80(2000);Kyriakides et al.,Clin.Cardiol.23:285−8(2000))。いくつかの小切片の研究は,BNPおよびNt−proBNP濃度は,安定した狭心症患者または健康な対照よりも不安定狭心症患者においてより高いことを示した(Talwar et al.,Heart 84:421−4(2000);Kikuta et al.,Heart J.132:101−7(1996))。このような研究の1つにおいて(Kikuta et al.),BNP上昇は,局部壁運動異常の心エコー図の所見と相関するが,同時心カテーテル法の時に得られた血行力学データとは相関しない。さらに,医学的安定の後,壁運動異常は改善され,BNPレベルは顕著に低下した。以上を合わせると,これらの従前の研究は,心筋壊死またはあらかじめ存在する左心室機能障害がない場合においてさえ,心筋虚血はBNP合成および放出を増大させることを示唆している。可逆的虚血症は左心室壁ストレスの一時的増加をもたらすかもしれず,これはBNP上昇を起こすのに十分であろう。
【0049】
治療計画を決定するためのBNPの使用
BNPのような有益な予後指標は,臨床医が代替的な治療計画を選ぶことを助けることができる。例えば,急性冠状症候群に続く心臓トロポニンTまたはIの上昇を有する患者は,強力な抗血小板および抗トロンビン療法および初期の血管再生を含む初期の攻撃的な戦略から特別の恩恵を引き出せるようである(Hamm et al.,N.Engl.J.Med.340:1623−9(1999);Morrow et al.,J.Am.Coll.Cardiol.36:1812−7(2000);Cannon et al.,Am.J.Cardiol.82:731−6(1988))。さらに,心筋梗塞に続くC反応性蛋白質上昇を伴う患者は,HMG−CoAリダクターセ阻害剤療法から特別の恩恵を引き出せるようである(Circulation 98,839−44(1998))。うっ血性心不全の患者においては,予備的研究はACE阻害剤がBNPレベルを用量依存的様式で低下させることを示唆している(Van Veldhuisen et al.,J.Am.Coll. Cardiol.32:1811−8(1998))。
【0050】
同様に,Nt−proBNPに基づいた「テイラーメイド」の利尿および血管拡張療法は転帰を改善するだろう(Troughton et al.,Lancet 355:1126−30(2000))。さらに,16人の患者による1回の予備的研究においては,Q波MI後におけるプラシーボに対するACE阻害剤のランダム化は次の6ヶ月以上のBNPレベルの低下と関連していたことが見いだされた(Motwani et al.,Lancet 341:1109−13(1993))。BNPは有益な心臓および肝臓作用を有する逆制御ホルモンであるため,BNP濃度の変化は改良された心室機能と心室壁ストレスの低下を反映するようである。最近の文献は,NT−proBNPとBNPアッセイとの相関を示す(Fisher et al.,Clin.Chem.47:591−594(2001))。本発明のさらなる目的は,患者の転帰を改善するための利尿および血管拡張療法の指針としてBNP濃度を用いることができることである。さらに,急性冠状症候群を患う患者の予後指標として用いるためにBNPに関連する1またはそれ以上のマーカー,例えばNT−proBNPを測定することは,本発明の範囲内である。
【0051】
うっ血性心不全で入院した患者についての最近の研究は,連続的なBNPの測定は単一の測定に比較して増大した予後情報を提供するであろうことを示唆する。すなわち,治療後にBNPが永続的に上昇したままである場合より低下した場合に,アッセイは予後の改善を示すことができる(Cheng et al.,J.Am.Coll.Cardiol.37:386−91(2001))。このように,連続的な測定は,非ST上昇ACSの患者においてマーカーの予後価値を増大させるだろう。
【0052】
アッセイ方針
本発明の予後指標を測定するための数多くの方法および装置は,当業者によく知られている。患者試料中のポリペプチド,例えばBNPに関しては,イムノアッセイ装置および方法がしばしば用いられる。例えば,表,図および特許請求の範囲を含めて明細書の一部として引用される,米国特許6,143,576号,同6,113,855号,同6,019,444号,同5,985,579号,同5,947,124号,同5,939,272号,同5,922,615号,同5,885,527号,同5,851,776号,同5,824,799号,同5,679,526号,同5,525,524号および同5,480,792号参照。これらの装置および方法は,種々のサンドイッチ,競合,非競合のアッセイフォーマットにおいて,標識された分子を利用して,目的とする被検物質の存在または量に関連した信号を発生することができる。さらに,ある種の方法および装置,例えば,バイオセンサーおよび光学イムノアッセイを用いて,標識された分子を必要とせずに,被検物質の存在または量を決定することができる。例えば,表,図および特許請求の範囲を含めて明細書の一部として引用される,米国特許5,631,171および5,955,377号参照。
【0053】
実施例
以下の実施例は,本発明を例示するために用いられる。これらの例は,いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
【0054】
実施例1:ACSにおける予後指標としてのBNPの評価
研究集団
不安定な冠状症候群(OPUS−TIMI 16)患者におけるオルボフィバンによる経口糖蛋白質IIb/IIIa阻害試験は,急性冠状症候群の10,288人の患者において,経口糖蛋白質IIb/IIIa阻害剤であるオルボフィバンをプラシーボと比較するランダム化多施設臨床試験であった。患者が虚血性不快感の開始から72時間以内に現れ,以下の1またはそれ以上の基準を満たせば,その患者は研究集団に含められる:動的ECG変化(ST偏差0.5mm,T−mm,T波反転,3リードにおける3mmまたは左枝束),陽性の心臓マーカー,冠動脈疾患病歴または糖尿病または血管疾病の証拠を有する65歳以上(Cannon et al.,Circulation 102:149−56(2000)参照)。
【0055】
本明細書の実施例に記載される研究集団は,OPUS−TIMI16研究からの2525人の亜集団からなり,そのうち,825人はST上昇MI指標にしたがって登録し,565人は非ST上昇MIにしたがい,1133人は不安定狭心症の診断にしたがって登録した。BNP濃度は,0−1456pg/mLの範囲であり,平均値114±3pg/mL,中央値81pg/mLであり,25%値,75%値はそれぞれ,44および138pg/mLであった。虚血性兆候の開始からランダム化まで40±20時間であった(中央値40時間)。
【0056】
血液サンプリング
血液標本は訓練された研究者によりクエン酸チューブに収集し,12分間遠心分離した。血漿成分を滅菌凍結バイアルに移し,−20℃またはそれ以下で凍結した。
【0057】
生物化学的分析
トロポニンI,CKMB,CRPおよびBNPは,標準のイムノアッセイ技術を使って測定した。これらの技術は,蛋白質標的に特異的に結合させるために抗体を使うことを含んでいる。CRPはNラテックスCRPアッセイ(Dade Behring)を使って測定し,フィブリノーゲンはBNII分析器でDade Behring Assayを用いてアッセイした。BNP測定においては,BNPに対する抗体を,N−ヒドロキシスクシンイミドビオチン(NHSビオチン)を用いて1抗体当たり約5NHS−ビオチン成分の割合でビオチン化した。次にビオチン化抗体を標準アビジン384ウエルマイクロタイタープレートのウエルに加え,プレートに結合していないビオチン化抗体を除去した。これにより,マイクロタイタープレートに抗BNP固相が形成された。他の抗BNP抗体は,標準的な手法を用いて,SMCCおよびSPDP(Pierce,Rockford,IL)を用いてアルカリホスファターゼにコンジュゲートした。イムノアッセイは,TECAN Genesis RSP 200/8ワークステーションで実施した。血漿試料(10μL)をピペットでマイクロタイタープレートのウエルに添加し,60分間インキュベートした。次に試料を除去し,ウエルを150mMのNaCl,0.1%のアジ化ナトリウムおよび0.02%のTween20を含有する20mMホウ酸緩衝液(pH7.42)で洗浄した。次にアルカリホスファターゼ抗体コンジュゲートをウエルに加え,さらに60分間インキュベートし,その後,抗体コンジュゲートを除去し,ウエルを洗浄緩衝液で洗浄した。基質(AttoPhos(登録商標),Promega,Madison,WI)をウエルに加え,蛍光産物の形成速度を患者試料中のBNPの濃度と関連づけた。
【0058】
臨床評価項目
全原因死亡率および致命的でない心筋梗塞は30日間,およびフォローアップ期間(10か月)の最後に評価した。心筋梗塞は,CKMB上昇(Antman et al.,Circulation 100:1593−601(1999))に基づくすでに報告されている基準を用いて定義し,心筋梗塞の疑いのすべての事例は臨床事例委員会によって判定した。新規のもしくは悪化しつつあるCHFまたは心臓性ショックの評価項目は事例記録フォームから収集した。
【0059】
統計学的分析
対象は,臨床試験の登録時におけるBNP濃度に基づいて4群に分割した。ベースライン変数の平均および比率は,連続的な変数についてはANOVAを用い,カテゴリー別の変数についてはχ2傾向検定を用いて,4群の間で比較した。BNPと他の連続的なベースライン変数との相関は,ピアソン検定を用いて評価した。BNPの平均濃度は,研究の評価項目に合致した患者とスチューデントt検定を用いなかった者との間で比較した。Cox回帰分析を用いて,30日および10か月における,BNP濃度の増加と心血管の有害転帰との間の関連性を評価した。cTnIレベルが0.1ng/mLより大きい患者とcTnIレベルが0.1以下の患者の間,ならびにうっ血性心不全の臨床診断を有する患者と有しない患者の間で,層化分析を行った。次の指標診断によって定義された群についてサブグループ分析を行った:ST上昇MI,非ST上昇ACSおよび不安定狭心症。これらのサブグループのそれぞれについて各群の範囲を再計算した。追跡の終了(10か月)までの全原因死亡率の評価項目のためには,前進段階的選択を用いてロジスティック回帰モデルを構築した。集団の75%以上で評価され,0.1より低い単変量p値を有する臨床的変数をモデルに導入した。0.1より高い多変量p値を有する場合,その変数はモデルから除外した。次に,cTnIおよびBNPのベースライン濃度を完成したモデルに加えた。最後に,80および100pg/mLのBNP閾値を用いて分析を行った(Dao et al.,J.Am.Coll.Cardiol.37:379−85(2001))。
【0060】
ベースライン臨床変数との関連性
単変量解析において,BNPのベースライン濃度がより高いことは,より高い年齢,女性,白色人種,および高血圧,うっ血性心不全,末梢血管疾患,および脳血管疾患の病歴と関連していた。BNPは,高コレステロール血症の病歴および現在の喫煙と逆に関連していた(表1)。予測されたように,BNPレベルはST上昇MIを有する患者の間で最も高く,非ST上昇MIを有する患者の間で中間であり,不安定狭心症を有する患者の間で最も低かった(表1)。より高いBNP濃度を有する患者は,キリップ(Killip)のクラスIIまたはそれ以上に存在する確率がより高く,ECG変化,心臓生化学マーカーの上昇,および腎不全を有する確率がより高かった。
【0061】
表1.各群のBNP(pg/mL)によるベースライン臨床特性
【表1】
【表2】
*CAD=前冠状動脈疾患:前MI,不安定狭心症の記録,狭心症,血管造影により確認されたCAD,前PTCAまたは指数事象ではないCABG
MI=心筋梗塞;BMI=ボディマス指数;ULN=正常の上限
【0062】
統計学的には有意であるが,BNPのベースライン濃度とC−反応性蛋白質(R=0.2;p<0.0001),フィブリノーゲン(R=0.18;p<0.0001),CK−MBのピーク値(R=0.09;p=0.0005)およびLVEF(R=0.23;p<0.0001)との関連性はあまり高くなかった。患者集団のサブセットについて,冠状動脈造影,心エコー検査,および運動ストレス試験からの結果が入手可能であった。より高いBNP濃度は,より重篤な冠状疾患,より低い収縮期駆出率,および運動ストレス試験陽性と関連していた(それぞれp<0.01;表2)。
【0063】
表2−心臓試験の結果とBNP濃度との間の関連性
【表3】
LV=左心室;SD=標準偏差
【0064】
臨床的転帰
BNPの平均濃度は,30日(p<0.0001)または10か月(p<0.0001)までに死亡した患者の間で,それぞれの時点において生存していた患者と比較して有意に高かった(表3)。これらの相違は,ST上昇MI,非ST上昇ACS,および不安定狭心症を有する患者のサブグループにおいてなお有意であった(30日および10か月の両方において,各サブグループについてp<0.01;表4)。平均BNPレベルは,30日(p<0.01)または10か月(p=0.02)までに,心筋梗塞を有する患者の間で,これらの時点においてMIを有しない患者と比較して有意に高かった(表3)。最後に,BNP濃度は,30日(p<0.0001)または10か月(p<0.0001)までに,CHFを新規に発症するかまたは悪化している患者の間で,CHPを発症していない者より高かった。
【0065】
表3−ベースラインBNP濃度(pg/mL)と転帰との間の関連性
【表4】
MI=心筋梗塞;CHF=新規または悪化したうっ血性心不全,または心臓性ショック;SD=標準偏差;*ウイルコキソンランクサムテストからのP値
【0066】
調整前死亡率は,ベースラインBNP濃度の群が高くなるにつれて段階的に増加した(p<0.0001:図1)。これらの相違は,ST上昇MI,非ST上昇ACS,および不安定狭心症を有する患者のサブグループにおいてもなお有意であった(それぞれp<0.02;図1)。さらに,BNPと10か月の転帰との間の相関は,なお等級化されており,登録時にCHFの病歴または検査証拠を有する患者と有しない患者のいずれの間でも有意であった(表4)。
【0067】
表4.指標診断に基づくサブグループにおける,ベースラインBNP濃度(pg/ml)と10か月の転帰との間の関連性
【表5】
MI=心筋梗塞;SD=標準偏差;*ウイルコキソンランクサムテストからのp値
【0068】
登録時におけるcTnIの濃度に基づいて層化すると,cTnI<0.1ng/mL(n=882;p=0.01)を有する者とcTnI>0.1ng/mL(n=1630;p<0.0001)を有する者のいずれにおいても,やはりBNP濃度の上昇はより高い10か月死亡率と関連していた(図2)。長期死亡率の他の独立した予測値,例えばST偏差およびcTnIについて調整した後,BNPの濃度の増加はより高い10か月以内死亡率と関連していた(図3)。第2,第3,および第4群において,10か月死亡率と患者のBNP濃度の調整したオッズ比は,それぞれ3.9(1.1−13.6),4.3(1.3−15.0),および6.7(2.0−22.6)であった(図3)。
【0069】
80および100pg/mLのBNP閾値の評価
見込みとして規定された80および100pg/mLのBNP閾値を用いて分析を行った。80または100pg/mLより高い血漿濃度のBNPを有する患者は,選択された閾値より低いBNPレベルを有する患者より,死亡,心筋梗塞,または新規/進行性CHFに罹患する可能性が有意に高かった(80pg/mL閾値:30日および10か月のそれぞれについてp<0.005;図4;100pg/mL閾値:30日および10か月のそれぞれについてp<0.005;図6)。ST上昇MI,非ST上昇ACS,および不安定狭心症を有する患者のサブグループにおいては,80または100pg/mLのいずれかより高いBNPレベルは,10か月死亡率のリスクの増加と有意に関連していた(図5および7)。
【0070】
当業者が本発明を作成し使用することができるように本発明を十分に詳細に説明し例示してきたが,本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更,改変および改良が明らかである。
【0071】
当業者は,本発明が,その目的を実施し,記載される結果および利点,ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に記載される例は,好ましい態様の代表的なものであり,例示的なものであって,本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は本発明の変更および他の用途をなすであろう。これらの変更は,本発明の精神の範囲内に含まれており,特許請求の範囲により定義されている。
【0072】
当業者は,本発明の範囲および精神から逸脱することなく,本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および変更をなすことが可能であることを容易に理解するであろう。
【0073】
本明細書において言及されるすべての特許および刊行物は,本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示す。すべての特許および刊行物は,個々の刊行物が特定的にかつ個別に本明細書の一部としてここに引用すると示されているのと同じ程度に,本明細書の一部としてここに引用される。
【0074】
本明細書に例示的に記載されている発明は,本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。すなわち,例えば,本明細書における各例において,”・・・を含む”,”・・・から本質的になる”および”・・・からなる”との用語は,他の2つのいずれかと置き換えることができる。本明細書において用いた用語および表現は,説明の用語として用いるものであり,限定ではない。そのような用語および表現の使用においては,示されかつ記載されている特徴またはその一部の等価物を排除することを意図するものではなく,特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち,本発明を好ましい態様および任意の特徴により特定的に開示してきたが,当業者は本明細書に開示される概念の改変および変更を慣用的に行うことができ,かつその改変および変更は特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【0075】
他の態様は,以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は,BNP濃度と10か月死亡率を関連づけるカプランマイヤー(Kaplan−Meier)曲線を示す。
【図2】図2は,BNP濃度と10か月死亡率との関連を示す。
【図3】図3は,選択されたベースラインの臨床変数と10か月死亡率の関係を示す段階的ロジスティック回帰モデルを示す。
【図4】図4は,BNP濃度が予め特定された80pg/mLの閾値以上および以下である患者における,30日および10か月時の3つの有害転帰のグループの患者数を示す。
【図5】図5は,BNP上昇を定義するために80pg/mLの閾値を用いて,BNP濃度と10か月死亡率の間の関係を示す。
【図6】図6は,BNP濃度が100pg/mLの閾値以上および以下である患者における,30日および10か月時の3つの有害転帰のグループの患者数を示す。
【図7】図7は,BNP上昇を定義するために100pg/mLの閾値を用いて,BNP濃度と10か月死亡率の間の関係を示す。
Claims (21)
- 非ST上昇急性冠状症候群と診断された患者の予後を判定する方法であって,
前記患者から得た試料中のB型ナトリウム排泄促進性ペプチド(BNP)のレベルを決定し;そして
前記BNPレベルが前記非ST上昇急性冠状症候群の有害転帰の素因と関連するか否かを決定することにより,前記BNPレベルを前記患者の予後と関連づけることを特徴とする方法。 - 前記有害転帰が,死亡,心筋梗塞,およびうっ血性心不全からなる群より選択される,請求項1記載の方法。
- 前記関連づける工程が,前記BNPレベルを閾値BNPレベルと比較することを含み,このことにより,前記BNPレベルが前記閾値BNPレベルを越える場合に,前記患者は前記有害転帰の素因を有する,請求項1記載の方法。
- 前記閾値BNPレベルが少なくとも約80pg/mLである,請求項3記載の方法。
- 前記試料が,血液試料,血清試料,および血漿試料からなる群より選択される,請求項1記載の方法。
- 前記BNPレベルを前記患者と関連する1またはそれ以上の追加の予後マーカーと関連づけ,このことにより前記BNPレベルと前記追加の予後マーカーとの組み合わせは前記BNPまたは関連マーカーのレベルの前記有害転帰についての予測価値を増加させることをさらに含む,請求項1記載の方法。
- 前記予後マーカーの1つが,前記患者から得た試料中の心臓特異的トロポニンアイソフォームの濃度である,請求項6記載の方法。
- 前記患者から得た試料中の心臓特異的トロポニンIのレベルを決定し,そして前記BNPレベルおよび前記心臓特異的トロポニンIレベルの両方を前記患者の予後と関連づけることをさらに含み,このことにより,前記BNPレベルと前記心臓特異的トロポニンIレベルとの組み合わせが前記BNPレベルの前記有害転帰についての予測価値を増加させる,請求項1記載の方法。
- 非ST上昇急性冠状症候群と診断された患者において有害転帰のリスクの増加を予測する複数の予後マーカーからなる予後パネルを決定する方法であって,
前記有害転帰の素因と関連するBNPのレベルを含む第1の予後マーカーを決定し;そして
前記第1の予後マーカーの前記有害転帰についての予測価値を増加させる1またはそれ以上の第2の予後マーカーを決定する
ことを含む方法。 - 非ST上昇急性冠状症候群と診断された患者の治療計画を決定する方法であって,
前記患者から得た試料中のBNPのレベルを決定し;
前記BNPレベルを前記非ST上昇急性冠状症候群の有害転帰の素因と関連づけ;そして
前記有害転帰の前記素因を減少させる治療計画を決定する
ことを含む方法。 - 非ST上昇急性冠状症候群と診断された患者の予後を判定する方法であって,
前記患者から得た試料中のBNP関連マーカーのレベルを決定し,そして
前記BNP関連マーカーのレベルが前記非ST上昇急性冠状症候群の有害転帰の素因と関連するか否かを決定することにより,前記BNP関連マーカーのレベルを前記患者の予後と関連づけることを含む方法。 - 前記有害転帰が,死亡,心筋梗塞,およびうっ血性心不全からなる群より選択される,請求項11記載の方法。
- 前記関連づける工程が,前記BNP関連マーカーのレベルをBNP関連マーカーの閾値レベルと比較することを含み,このことにより,前記BNP関連マーカーのレベルが前記BNP関連マーカーの閾値レベルを越えるとき,前記患者は前記有害転帰の素因を有する,請求項11記載の方法。
- 前記閾値BNP関連マーカーのレベルが少なくとも約80pg/mLである,請求項13記載の方法。
- 前記試料が,血液試料,血清試料,および血漿試料からなる群より選択される,請求項11記載の方法。
- 前記BNP関連マーカーのレベルを前記患者と関連する1またはそれ以上の追加の予後マーカーと関連づけることをさらに含み,このことにより,前記BNP関連マーカーのレベルと前記追加の予後マーカーとの組み合わせが,前記BNP関連マーカーまたは関連マーカーのレベルの前記有害転帰についての予測価値を増加させる,請求項11記載の方法。
- 前記予後マーカーの1つが前記患者から得た試料中の心臓特異的トロポニンアイソフォームの濃度である,請求項16記載の方法。
- 前記患者から得た試料中の心臓特異的トロポニンIのレベルを決定し,そして前記BNP関連マーカーのレベルと前記心臓特異的トロポニンIのレベルとの両方を前記患者の予後と関連づけることをさらに含み,このことにより,前記BNP関連マーカーのレベルと前記心臓特異的トロポニンIのレベルとの組み合わせが,前記BNP関連マーカーのレベルの前記有害転帰についての予測価値を増加させる,請求項11記載の方法。
- 非ST上昇急性冠状症候群と診断された患者において有害転帰のリスクの増加を予測する複数の予後マーカーからなる予後パネルを決定する方法であって,
前記有害転帰の素因と関連するBNP関連マーカーのレベルを含む第1の予後マーカーを決定し,そして
前記第1の予後マーカーの前記有害転帰についての予測価値を増加させる1またはそれ以上の第2の予後マーカーを決定する
ことを含む方法。 - 非ST上昇急性冠状症候群と診断された患者の治療計画を決定する方法であって,
前記患者から得た試料中のBNP関連マーカーのレベルを決定し,前記BNP関連マーカーのレベルを前記非ST上昇急性冠状症候群の有害転帰の素因と関連づけ;そして
前記有害転帰の素因の前記増加を減少させる治療計画を決定する
ことを含む方法。 - 前記BNP関連マーカーがNT−pro−BNPである,請求項11−20のいずれかに記載の方法。
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