JP2010515023A - 心血管系自己免疫疾患パネルおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的には心血管系自己免疫疾患の診断、管理および治療に関する。より特定的には本発明は特に心血管系自己免疫疾患および心血管系自己免疫疾患の危険性の評価および管理に関する診断試験、使用方法およびキットに関する。本発明はまた、心血管系自己免疫疾患の危険性を層別化する方法および手段を提供する。
(a)対象からサンプルを採取する段階と、
(b)対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベル(たとえば、量)を測定する段階と、
(c)該レベルを臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象または心血管疾患を有している標準対象から採取したサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(d)段階(c)の比較に基づいて対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかの危険性を同定する段階と、を含む。
(i)臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して対象サンプル中で高いとき、および/または、
(ii)心血管疾患を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して対象のサンプル中で高いかまたはほぼ同じであるとき、
このような危険性が存在する。
(a)心血管疾患患者からサンプルを採取する段階と、
(b)対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(c)該レベルを臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象または自己免疫疾患を有している標準対象から採取したサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(d)段階(c)の比較に基づいて記心血管疾患患者が自己免疫療法を受けるために適格であることを同定する段階と、
を含む。
(i)臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して心血管疾患患者のサンプル中で高いとき、および/または、
(ii)自己免疫疾患を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して心血管疾患患者のサンプル中で高いかまたはほぼ同じであるとき、
心血管疾患患者は自己免疫療法を受けるために適格である。
(a)対象からサンプルを採取する段階と、
(b)対象のサンプル中の1つ以上の内因性心血管抗原のレベルを測定する段階と、
(c)対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(d)1つ以上の内因性心血管抗原のレベルを、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象から採取したサンプル中、心血管疾患に罹っている標準対象から採取したサンプル中またはもっと早い時期に採取した当該対象のサンプル中で測定した同じ内因性心血管抗原のレベルに比較する段階と、
(e)自己抗体のレベルを、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象から採取したサンプル中、心血管疾患に罹っている標準対象から採取したサンプル中またはもっと早い時期に採取した当該対象のサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(f)段階(d)および(e)における比較に基づいて対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかの危険性を同定する段階と、
を含む。
(i)段階(d)において1つ以上の内因性心血管抗原のレベルが、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化(たとえば、増加)しているとき、および/または、心血管疾患に罹っている標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化(たとえば、増加)しているかまたはほぼ同じレベルであるとき、および/または、もっと早い時期に採取した対象のサンプル中に比較して変化(たとえば、増加)しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、および/または、
(ii)段階(e)において少なくとも2つの異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体のレベルが臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化(たとえば、増加)しているとき、心血管疾患に罹っている標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化(たとえば、増加)しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、および/または、もっと早い時期に採取した対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化(たとえば、増加)しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、危険性が存在している。
(i)段階(d)において1つ以上の内因性心血管抗原のレベルが臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化しているときおよび/または、もっと早い時期に採取した対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、および/または、
(ii)段階(e)において少なくとも2つの異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体のレベルが臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で増加しているとき、および/または、心血管疾患に罹っている標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で増加しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、危険性が存在している。
驚きでもあり予想外でもあったが、内因性心血管抗原に対する自己抗体が、見かけは健康な個体で見出され、病的特性を有しており、心臓の病態生理に導くことが発見された。内因性心血管抗原に対するこのような自己抗体はこの文中に記載した診断試験、方法およびキットを使用して評価できる。特に、これらの自己抗体のレベル(たとえば、複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベル)は、心血管系自己免疫疾患について発症危険性のある対象または現在罹っている対象を臨床的に鑑別するために使用できる。本発明は場合により、心血管疾患の急性症状に対する現用のバイオマーカーに依存しない危険性評価手段を提供する。この文中に記載した診断試験、方法およびキットを使用して得られたデータは、治療計画の有効性をモニターするために使用でき、また場合により緊急環境および非緊急環境で使用できる。特に有利なことに、心血管疾患の症状を呈している対象および見かけは健康で心血管疾患の症状をまだ呈していないが時が経てば示す可能性のある対象を検査するために使用できる。
この文中に否定の定義がないならば、この文中に使用したすべての技術用語および科学用語は本発明が所属する分野の平均的な当業者が共通に理解する意味と同義である。
本発明のアッセイ方法は一般に、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトから採取された生物サンプルに対して行われる。
ここの記載は特に内因性心血管抗原に対する自己抗体アッセイを提供する。1つの実施態様においてこの方法は、対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかの危険性を評価する方法を提供し、場合により、
(a)対象からサンプルを採取する段階と、
(b)対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(c)これらの自己抗体のレベルを臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象または心血管疾患を有している標準対象から採取したサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(d)段階(c)の比較に基づいて対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかの危険性を同定する段階と、を含む。
(i)臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して対象サンプル中で高いとき、および/または、
(ii)心血管疾患を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して対象のサンプル中で高いかまたはほぼ同じレベルであるとき、危険性が存在すると考える。
特定実施態様において本発明は、心筋炎、虚血性心疾患または心筋症のあるまたはこれらの危険性のある対象のスクリーニング方法を提供する。これらの実施態様の変形においては、心筋症が拡張性心筋症でない。従ってたとえばこの方法は、肥大性心筋症および/または拘束性心筋症のあるまたはそれらの危険性のある対象をスクリーニングするために使用できる。
特に内因性心血管抗原トロポニンに対する自己抗体のアッセイは、2006年10月26日に出願された“Assay For Cardiac Troponin Autoantibodies”という標題のUS11/588703に記載されている。該出願に記載されている心臓病の危険性を評価する方法は、(a)サンプルをアッセイにかけて心筋トロポニンを検定する段階と、および(b)サンプルをアッセイにかけて心筋トロポニン特異的自己抗体を検定する段階とを含み、心筋トロポニンおよび/または心筋トロポニン反応性自己抗体の高レベル存在が心臓病の高い危険性を示す指標となる。
(a)対象からサンプルを採取する段階と、
(b)対象のサンプル中の1つ以上の内因性心血管抗原のレベルを測定する段階と、
(c)対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(d)1つ以上の内因性心血管抗原のレベルを、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象から採取したサンプル中、心血管疾患に罹っている標準対象から採取したサンプル中またはもっと早い時期に採取した当該対象のサンプル中で測定した同じ内因性心血管抗原のレベルに比較する段階と、
(e)自己抗体のレベルを、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象から採取したサンプル中、心血管疾患に罹っている標準対象から採取したサンプル中またはもっと早い時期に採取した当該対象のサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(f)段階(d)および(e)における比較に基づいて対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかの危険性を同定する段階と、
を含む。
(i)段階(d)の比較において1つ以上の内因性心血管抗原のレベルが、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化しているとき、および/または、もっと早い時期に採取した対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で変化しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、および/または、
(ii)段階(e)の比較において少なくとも2つの異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体のレベルが臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で増加しているとき、および/または、心血管疾患に罹っている標準対象のサンプル中に比較して対象のサンプル中で増加しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、危険性が存在する。
本発明の方法は、自己免疫疾患のある対象または自己免疫疾患患者の血縁である対象の心血管系自己免疫疾患またはその危険性を同定するために行うことができる。たとえば、自己免疫疾患患者の一親等または二親等の血縁である対象は本発明の方法を使用して評価され得る。
特定実施態様において本発明はまた、心血管系自己免疫疾患を有しているまたはその危険性を有している対象が免疫抑制療法または免疫吸収療法の候補であるかを判断する方法を提供する。一般的に対象は、心血管系自己免疫疾患の何らかの症状を示したことがある者または現在心血管系自己免疫疾患であるもしくはその危険性を有していると診断された者である。
(a)心血管疾患患者からサンプルを採取する段階と、
(b)対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(c)該レベルを臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象または自己免疫疾患を有している標準対象から採取したサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(d)段階(c)の比較に基づいて心血管疾患患者が自己免疫療法を受けるために適格であることを同定する段階と、
を含む。
(i)臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して心血管疾患患者のサンプル中で高いとき、および/または、
(ii)自己免疫疾患を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して心血管疾患患者のサンプル中で高いかまたはほぼ同じのとき、
患者は自己免疫療法を受けるために適格である。
概論
本発明のイムノアッセイ方法は多様なフォーマットのいずれかで実行できる。イムノアッセイの概観に関しては、Methods in Cell Biology Volume 37:Antibodies in Cell Biology,Asai,ed.Academic Press,Inc.New York(1993);Basic and Clinical Immunology 7th Edition,Stites & Terr,eds.(1991)を参照するとよい。これらの記載内容全部が参照によって組込まれるものとする。
本発明のイムノアッセイ方法に有用な捕獲剤は、内因性心血管抗原または内因性心血管抗原に対する自己抗体に結合できまた固相に固定化され得る物質を含む。好都合な捕獲剤は内因性心血管抗原および種特異的抗体を含み、この場合、種特異的抗体はサンプルを提供した種に特異的である。当業者は理解されるであろうが、内因性心血管抗原のおのおのは対応する内因性心血管抗原に対する自己抗体に結合(捕獲)するので特異的捕獲剤を表す。これに対して、種特異的抗体は特異性にかかわりなく自己抗体に結合するので非特異的捕獲剤を表す。サンドイッチイムノアッセイにおいて、非特異的捕獲剤は典型的には、分析物に特異的に結合する標識された検出試薬と共に使用される。従ってたとえば内因性心血管抗原に対する自己抗体を特異的に検出するために固相に固定された種特異的抗体は標識された内因性心血管抗原と併用される。
(たとえば、結合用または標準もしくは対照として)本発明のイムノアッセイ方法およびキットに有用な内因性心血管抗原は非限定的に、以下の内因性心血管抗原、すなわち、α1−アドレナリン受容体、アンギオテンシン−1受容体、アネキシンV、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、心筋トロポニン、カルジオリピン、ミオシン、トロポミオシン、細胞質好中球、プロテインCの内皮受容体、VIII因子、グレリン、ハロゲン化タンパク質、硝酸化タンパク質、熱ショックタンパク質(HSP)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、酸化低密度リポタンパク質(LDL)、胎盤成長因子(PlGF)、リン脂質、プロテイナーゼ−3、プロトロンビン、プルキンエ線維、筋線維鞘Na−K−ATPアーゼ、β1−アドレナリン受容体、β2−アドレナリン受容体、β−2−グリコプロテイン−1および組織型プラスミノーゲン活性化因子を含む。
本発明のイムノアッセイ方法およびキットに有用な抗体は、内因性心血管抗原または内因性心血管抗原に対する自己抗体に指向性であるポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を含む。このようなポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、当業界で公知のいずれかの手段によって調製できる。内因性心血管抗原に対する抗体は当業界で公知であるかおよび/または市販されており、これらのいずれかを使用できる。ポリクローナル抗体は、ヒト以外の適当な哺乳動物(たとえば、マウスまたはウサギ)に免疫原を注入(たとえば、皮下または筋肉内注射)することによって増産できる。一般に免疫原は標的抗原に比較的高い親和性をもつ高力価抗体の産生を誘発するはずである。
捕獲剤の支持体として固相を使用する本発明の実施態様の場合、固相は捕獲剤に結合できる十分な表面親和性を有しているいかなる適当な材料でもよい。有用な固体支持体は、天然の高分子糖質および合成的に修飾、架橋または置換されたそれらの誘導体、たとえば、寒天、アガロース、架橋アルギン酸、置換および架橋されたグアーガム、セルロースエステル特に硝酸およびカルボン酸とのエステル、混合セルロースエステル、セルロースエーテル;タンパク質および誘導体のような窒素含有天然高分子、たとえば、架橋または修飾されたゼラチン;ラテックスおよびゴムのような天然炭化水素ポリマー;ビニルポリマーのような合成ポリマーたとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルおよびその部分加水分解誘導体、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリエステル、ポリアミドのような上記重縮合物のコポリマーおよびターポリマー、および、ポリウレタンまたはポリエポキシドのような他のポリマー;アルカリ土類金属およびマグネシウムの硫酸塩または炭酸塩のような無機材料、たとえば、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムおよびマグネシウムのケイ酸塩;アルミニウムまたはケイ素の酸化物または水和物、たとえば、クレー、アルミナ、タルク、カオリン、ゼオライト、シリカゲルまたはガラス(これらの材料は上記高分子材料と共にフィルターとして使用され得る);既存の天然ポリマーに合成ポリマーの重合を開始させることによって得られたグラフトコポリマーのような上記クラスの混合物またはコポリマーを含む。これらの材料のすべてが、フィルム、シート、チューブ、粒状物またはプレートのような適当な形状で使用されるか、または、紙、ガラス、プラスチックフィルム、布などのような適当な不活性担体に塗布、接着または積層される。
上記に論議したように、本発明による多くのイムノアッセイは、標識された種特異的抗体および標識された内因性心血管抗原のような標識された検出試薬を使用する。
蛍光偏光イムノアッセイ(FPIA)
代表的実施態様においては、本発明による蛍光偏光イムノアッセイ(FPIA)に蛍光ラベルが使用される。一般的に、蛍光偏光技術は、蛍光ラベルが特性波長の平面偏光によって励起されたときに、入射光に対して所与の媒体中のラベルの回転速度に反比例する偏光度を有する別の特性波長に光(すなわち蛍光)を放出するという原理に基づく。この特性の結果として、回転が拘束されたラベルたとえば相対的に低い回転速度の別の溶液成分に結合したラベルは溶液中で遊離状態であるときよりも相対的に大きい偏光度を有する光を放出するであろう。
イムノアッセイ用の走査型プローブ顕微鏡検査(SPM)の使用も本発明のイムノアッセイ方法が容易に適応できる技術である。SPM、特に原子力顕微鏡検査においては、走査に適した表面を有している固相に捕獲剤を付着させる。たとえばプラスチックまたは金属表面に捕獲剤を吸着させる。あるいは、平均的な当業者に公知の方法に従ってたとえば誘導体化したプラスチック、金属、シリコンまたはガラスに捕獲剤を共有結合的に付着させる。捕獲剤の付着後、サンプルを固相に接触させ、固相に固定された複合体を走査型プローブ顕微鏡で検出し定量する。SPMを使用すると、イムノアッセイシステムでは典型的に使用されるラベルの必要性を削除できる。このようなシステムは、米国出願No.662,147に記載されている。該特許は参照によってここに組込まれるものとする。
本発明のイムノアッセイはマイクロ電気機械的システム(MEMS)を使用して行うこともできる。MEMSは機械素子、光学素子および流体素子を電子素子に組合せてシリコンに集積した顕微鏡構造であり、問題の分析物を簡便に検出できる。本発明に使用するための適当な代表的MEMSデバイスは、Protiverisのマルチカンチレバーアレイである。このアレイは、特別設計のシリコン製マイクロカンチレバーの化学機械的起動およびその後のマイクロカンチレバーの撓みの光学的検出に基づく。片面に結合パートナーをコーティングすると、マイクロカンチレバーは相補性分子を含有する溶液に接触したときに屈曲するであろう。この屈曲は結合イベントに起因する表面エネルギーの変化によって生じる。屈曲(撓み)の程度を光学的に検出すると、マイクロカンチレバーに結合した相補性分子の量の測定値が得られる。
他の実施態様において、本発明のイムノアッセイは電気化学的検出を用いて行うことができる。電気化学的検出の基本的手順はHeinemanおよび彼の共同研究者らによって記載されている。これは、一次抗体(Ab、ラット−抗マウスIgG)を固定化し、次いで抗原(Ag、マウスIgG)、酵素ラベルに共役した二次抗体(AP−Ab、ラット抗マウスIgGとアルカリホスファターゼ)およびp−アミノフェニルホスフェート(PAPP)を含有する一連の溶液に接触させる段階を含む。APはPAPPを、APが最適活性を示すpH9.0で酸素と水の還元を妨害しない電位で電気化学的に可逆性のp−アミノフェノール(PAPR、この“R”は酸化形PAPOキノンイミンから還元形を識別するための記号である)に変換する。PAPRはフェノールと違って電極付着を生じない。フェノールは前駆体フェニルホスフェートが酵素基質としてしばしば使用される。PAPRは空気および光で酸化されるが、小規模および短時間枠ではこれを容易に防止できる。20μLから360mLの範囲の量のPAPPを使用するマイクロ電気化学的イムノアッセイでPAPRに関してピコモルの検出限度およびIgGに関してフェムトグラムの検出限度が得られたことがこれまでに報告されている。電気化学的検出を伴う毛管イムノアッセイにおいてこれまでに報告された最小検出限度は、70mL容量および30分または25分のアッセイ時間を用いて3000分子のマウスIgGである。
たとえば1つのサンプル中の多数の分析物を同時に検定するために有用な特定実施態様においては、固相が内因性心血管抗原に対する自己抗体を捕獲する捕獲剤を含めた複数の異なる捕獲剤を含有できる。従ってたとえば、複数の抗原を固相に固定し、抗原のおのおのによってサンプル中の異なる自己抗体の存在を試験できる。代表的な実施態様においては固相が表面上の複数の異なる領域から構成され、各領域内部に特定の内因性心血管抗原が固定されている。場合によりこのような固相はいわゆる“パネル”を含み、従って本発明は場合により、自己抗体検出用の内因性心臓抗原を含有する迅速なマルチプレックスパネルアッセイを提供する。
この文中に記載のイムノアッセイは場合により、市販のプラットフォームイムノアッセイ用キット(たとえば、AbbottのPRISM(R)、AxSYM(R)およびARCHITECT(R)および/またはEIA(Bead)プラットフォーム上のアッセイ)において、ならびに、他の市販のおよび/またはインビトロの診断アッセイにおいて使用できる。
本発明はまた、サンプル中の内因性心血管抗原に対する自己抗体を検定する検査キットを提供する。本発明による検査キットは、1つ以上の本発明のイムノアッセイを行うために有用な1種以上の試薬を含む。検査キットは一般に、試薬を1種以上の個別組成物として収容するかまたは場合により試薬の適合性が許容するならば混合物として収容する1つ以上の容器を伴うパッケージを含む。検査キットはまた、(1種または複数の)バッファ、(1種または複数の)希釈剤、(1種または複数の)標準のような使用者の見地から望ましい(1種または複数の)他の材料および/またはサンプルの処理、洗浄または他の何らかのアッセイ段階を行うために有用な他の何らかの材料を含み得る。
Claims (39)
- (a)前記対象からサンプルを採取する段階と、
(b)前記対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(c)前記レベルを臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象または心血管疾患を有している標準対象から採取したサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(d)段階(c)の比較に基づいて前記対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかの危険性を同定する段階と、
を含む、対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているまたは発症し得る危険性を評価する方法。 - 少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体のレベルが、
(i)臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して前記対象のサンプル中で高いとき、および/または、
(ii)心血管疾患を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して前記対象のサンプル中で高いかまたほぼ同じレベルであるとき、
前記危険性が存在する、請求項1に記載の方法。 - 前記対象が自己免疫疾患を有しているときまたは自己免疫疾患を有している個体の一親等の血縁であるとき、前記危険性がさらに増加する、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体の前記レベルが、心血管系自己免疫疾患の存在が理由で上昇している、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体の前記レベルが、心血管系自己免疫疾患の発症危険性の増加が理由で上昇している、請求項1に記載の方法。
- 前記対象のサンプルが末梢血、血清、血漿、脳脊髄液、尿または他の体液サンプルを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記心血管系自己免疫疾患が、心筋炎、心筋症および虚血性心疾患から成るグループから選択される疾患、障害または状態である、請求項1に記載の方法。
- 前記複数が2以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数が2から10の範囲を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数が5から10の範囲を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数が、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20から成るグループから選択された数を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記異なる内因性心血管抗原が、α1−アドレナリン受容体、アンギオテンシン−1受容体、アネキシンV、B型ナトリウム利尿ペプチド、心筋トロポニン、ミオシン、トロポミオシン、細胞質好中球、プロテインCの内皮受容体、VIII因子、グレリン、ハロゲン化タンパク質、硝酸化タンパク質、熱ショックタンパク質、ミエロペルオキシダーゼ、胎盤成長因子、リン脂質、プロテイナーゼ−3、プロトロンビン、プルキンエ線維、筋線維鞘Na−K−ATPアーゼ、β1−アドレナリン受容体、β2−アドレナリン受容体および組織型プラスミノーゲン活性化因子から成るグループから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異なる内因性心血管抗原がさらに、カルジオリピン、酸化LDLおよびβ−2−グリコプロテイン−1から成るグループから選択された抗原を含む、請求項12に記載の方法。
- (a)前記心血管病患者からサンプルを採取する段階と、
(b)前記対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(c)前記レベルを臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象または自己免疫疾患を有している標準対象から採取したサンプル中の同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(d)段階(c)の比較に基づいて前記心血管病患者が自己免疫療法を受けるために適格であることを同定する段階と、
を含む、心血管疾患のある患者が自己免疫療法を受けるために適格であることを同定する方法。 - 少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体のレベルが、
(i)臨床的に正常な心血管機能を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して前記心血管疾患患者のサンプル中で高いとき、および/または、
(ii)自己免疫疾患を有している標準対象から採取したサンプル中に比較して前記心血管疾患患者のサンプル中で高いかまたはほぼ同じのとき、
前記患者が自己免疫療法を受けるために適格である、請求項14に記載の方法。 - 前記対象が自己免疫疾患を有しているときまたは自己免疫疾患を有している個体の一親等の血縁であるとき、前記心血管疾患患者が自己免疫療法を受けるために適格である、請求項14に記載の方法。
- 少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体の前記レベルが、心血管系自己免疫疾患の存在が理由で上昇している、請求項14に記載の方法。
- 少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体の前記レベルが、心血管系自己免疫疾患の発症危険性の増加が理由で上昇している、請求項14に記載の方法。
- 前記心血管疾患患者のサンプルが末梢血、血清、血漿、脳脊髄液、尿または他の体液サンプルを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記心血管系自己免疫疾患が、心筋炎、心筋症および虚血性心疾患から成るグループから選択された疾患、障害または状態である、請求項14に記載の方法。
- 前記複数が2以上を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記複数が2から10の範囲を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記複数が5から10の範囲を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記複数が、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20から成るグループから選択された数を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記異なる内因性心血管抗原が、α1−アドレナリン受容体、アンギオテンシン−1受容体、アネキシンV、B型ナトリウム利尿ペプチド、心筋トロポニン、ミオシン、トロポミオシン、細胞質好中球、プロテインCの内皮受容体、VIII因子、グレリン、ハロゲン化タンパク質、硝酸化タンパク質、熱ショックタンパク質、ミエロペルオキシダーゼ、胎盤成長因子、リン脂質、プロテイナーゼ−3、プロトロンビン、プルキンエ線維、筋線維鞘Na−K−ATPアーゼ、β1−アドレナリン受容体、β2−アドレナリン受容体および組織型プラスミノーゲン活性化因子から成るグループから選択される、請求項14から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異なる内因性心血管抗原がさらに、カルジオリピン、酸化LDLおよびβ−2−グリコプロテイン−1から成るグループから選択された抗原を含む、請求項25に記載の方法。
- 対象から採取したサンプルをアッセイにかけて複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを検定する段階を含み、対象が自己免疫疾患に罹っているかまたは対象が自己免疫疾患に罹った個体の一親等の血縁である場合に、少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体の高レベル存在が前記心血管系自己免疫疾患の存在または危険性を示す指標となる、心血管系自己免疫疾患に罹っているまたは発症危険性のある対象の同定方法。
- 複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを検出する手段を含む、サンプル中の少なくとも2つの異なる内因性心血管抗原に対する自己抗体を検定する検査キット。
- 前記検査キットがさらに、固相と固相に固定された捕獲剤とを含み、捕獲剤はα1−アドレナリン受容体、アンギオテンシン−1受容体、アネキシンV、B型ナトリウム利尿ペプチド、心筋トロポニン、ミオシン、トロポミオシン、細胞質好中球、プロテインCの内皮受容体、VIII因子、グレリン、ハロゲン化タンパク質、硝酸化タンパク質、熱ショックタンパク質、ミエロペルオキシダーゼ、胎盤成長因子、リン脂質、プロテイナーゼ−3、プロトロンビン、プルキンエ線維、筋線維鞘Na−K−ATPアーゼ、β1−アドレナリン受容体、β2−アドレナリン受容体および組織型プラスミノーゲン活性化因子から成るグループから選択された内因性心血管抗原のアミノ酸配列の一部または全部に対応する配列を有するペプチドである、請求項28に記載の検査キット。
- 前記異なる内因性心血管抗原がさらに、カルジオリピン、酸化LDLおよびβ−2−グリコプロテイン−1から成るグループから選択された抗原を含む、請求項29に記載の検査キット。
- 検査キットがさらに、種特異的抗体を含む標識された検出試薬を含む、請求項28から30のいずれか一項に記載の検査キット。
- さらに、前記ラベルと相互作用して検出可能なシグナルを発生する指示薬を含む、請求項31に記載の検査キット。
- 固相がマイクロプレートを含む、請求項29または30に記載の検査キット。
- 固相が微粒子を含む、請求項29または30に記載の検査キット。
- 固相が電極を含む、請求項29または30に記載の検査キット。
- (a)前記対象からサンプルを採取する段階と、
(b)前記対象のサンプル中の1つ以上の内因性心血管抗原のレベルを測定する段階と、
(c)前記対象のサンプル中の複数の異なる内因性心血管抗原のおのおのに対する自己抗体のレベルを測定する段階と、
(d)前記1つ以上の内因性心血管抗原の前記レベルを、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象から採取したサンプル中、心血管疾患に罹っている標準対象から採取したサンプル中またはもっと早い時期に採取した前記対象のサンプル中で測定した同じ内因性心血管抗原のレベルに比較する段階と、
(e)自己抗体の前記レベルを、臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象から採取したサンプル中、心血管疾患に罹っている標準対象から採取したサンプル中またはもっと早い時期に採取した前記対象のサンプル中で測定した同じ自己抗体のレベルに比較する段階と、および
(f)段階(d)および(e)における比較に基づいて前記対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかという危険性を同定する段階と、
を含む、対象が心血管系自己免疫疾患に罹っているかまたは発症し得るかの危険性を評価する方法。 - (i)段階(d)において前記1つ以上の内因性心血管抗原のレベルが臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して前記対象のサンプル中で変化しているとき、および/または、もっと早い時期に採取した前記対象のサンプル中に比較して前記対象のサンプル中で変化しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、および/または、
(ii)段階(e)において少なくとも2つの前記異なる内因性心血管抗原に対する前記自己抗体のレベルが臨床的に正常な心血管機能をもつ標準対象のサンプル中に比較して前記対象のサンプル中で増加しているとき、および/または、心血管疾患に罹っている標準対象のサンプル中に比較して前記対象のサンプル中で増加しているかもしくはほぼ同じレベルであるとき、
前記危険性が存在する、請求項36に記載の方法。 - 段階(b)の測定と段階(c)の測定とが同時に行われる、請求項36または37に記載の方法。
- 段階(b)の測定と段階(c)の測定とが任意の順序で順次に行われる、請求項36または37に記載の方法。
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