JP2009544971A - 急性アテローム硬化症候群を有する患者を診断するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
GRTCPKPDDLPFSTVVPLKTFYEPGEEITYSCKPGYVSRGGMRKFICPLTGLWPINTLKCTPRV
TPRVCPFAGILENGAVRYTTFEYPNTISFSCNTGFYLNGADSAKCTEEGKWSPELPVCAPII
APIICPPPSIPTFATLRVYKPSAGNNSLYRDTAVFECLPQHAMFGNDTITCTTHGNWTKLPECREVK
REVKCPFPSRPDNGFVNYPAKPTLYYKDKATFGCHDGYSLDGPEEIECTKLGNWSAMPSCKAS
KASCKVPVKKATVVYQGERVKIQEKFKNGMLHGDKVSFFCKNKEKKCSYTEDAQCIDGTIEVPKCFKEHSSLAFWKTDASDVKPC
上記変異体は、1から3アミノ酸まで、5アミノ酸まで、10アミノ酸まで、15アミノ酸まで、20アミノ酸まで、25アミノ酸まで、50アミノ酸まで、75アミノ酸まで、またはは100アミノ酸まで、もしくは100超のアミノ酸までの置換、挿入、付加、および/または欠失を有するものでよく、その際、上記置換は、保存的なものでも、非保存的なものでも、またはこれらの組合せでもよい。さらに、本発明のβ2−GPIタンパク質は、天然のβ2−GPIタンパク質の、連続した少なくとも10アミノ酸残基、少なくとも12アミノ酸残基、少なくとも15アミノ酸残基、少なくとも20アミノ酸残基、少なくとも25アミノ酸残基、少なくとも30アミノ酸残基、少なくとも35アミノ酸残基、少なくとも40アミノ酸残基、または少なくとも50アミノ酸残基を含むものでよい。このような変異体は、天然のβ2−GPIタンパク質と、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%同一であることが好ましい。さらに、上記β2−GPI変異体は、上記天然タンパク質の免疫学的活性の約1%超、約10%超、約25%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約95%超、または約100%超の活性を有する免疫学的活性を維持しているものでよい。
本発明で使用するのに適したイムノアッセイには、多くの異なったタイプがある。β2−GPI抗原と反応する、試料中のβ2−GPI特異抗体のレベルを検出するために、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、蛍光免疫吸着アッセイ(FIA)、化学結合免疫吸着アッセイ(CLIA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫ブロット、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、in situイムノアッセイ(例えば、コロイド金、酵素または放射性同位元素標識を用いる)ウェスタンブロット、沈降反応、凝集アッセイ(例えば、ゲル凝集アッセイ、赤血球凝集反応アッセイなど)、補体結合アッセイ、免疫蛍光測定法、プロテインAアッセイ、および免疫電気泳動アッセイなどの、既知のイムノアッセイのいずれを適合させてもよい。使用されうる様々なイムノアッセイに関する概説には、「Immunoassay Handbook」、David Wild編集、Stockton Press社、New York所在、1994年を参照されたい。固相分離を用いた競合イムノアッセイまたは抗体を試験するためのイムノメトリックアッセイが、本発明での使用にとりわけ適している。「Immunoassay Handbook」、第2章を参照されたい。
本発明では、検出アッセイによって生成された生データを、臨床医にとって予測値を有するデータに転換するのに、コンピューターベースの分析プログラムを使用することもできる。臨床医は、任意の適した手段を用いて、予測データに容易にアクセスすることができる。臨床医は、患者の治療を最適化するために、その後直ちに、その情報を利用することができる。
組換えβ2−GPI
用いた組換えβ2−GPIおよびβ2−GPIドメイン欠失変異体(DM)は、以前に記載されている通りである(Igarashi Mら、Blood 87(8):3262〜3270(1996年))。簡潔には、Sf9昆虫細胞内で産生された高力価ウイルスストックを、TN5昆虫細胞に感染させた。各構築物は、培養培地からのタンパク質を精製するのに使用された6hisテールを含んでいた。ドメイン欠失変異体の命名法は、ドメインの存在を示すのに数字を用い、一方、ダッシュは、そのドメインが欠失していることを表す。したがって、D−−345は、ドメイン3、4、および5を含むが、ドメイン1および2を欠失している組換えタンパク質に与えられた名称である。
記載した各症候群の診断は、臨床症状、超音波、血管造影、または血管磁気共鳴検査に従って行った。患者は、専門治療センター(tertiary center)(大学病院)で連続的に登録した。感染性心内膜炎、骨壊死、腫瘍、脳出血、HIVもしくは梅毒トレポネーマによる感染、ホモシスチン尿症もしくは第V因子(ライデン)変異などの血栓症の既知遺伝的要因の存在、以前のAPS診断、または他の結合組織病(CTD)を有する患者は除外した。対照患者は、骨折または筋肉靭帯障害で整形外科に入院した患者であって、急性心筋梗塞、発作、または他の心臓状態を患っていない患者から募集した(Ranzolin Aら、Arg Bras.Cardiol,83(2):141〜4;137〜140(2004年);Staub HLら、Arg Bras Neuropsiquiat 61(3B):757〜63(2003年))。
APS患者および心臓血管疾患の患者両方由来のすべての試料を、抗カルジオリピン(aCL)抗体および抗β2−GPI抗体の存在をELISAによって試験した。最初に、多価のaCLおよび抗β2−GPIスクリーニングELISA試験を用いて、IgG、IgA、またはIgM aCL抗体およびβ2−GPI抗体の存在に関して標本を試験した。この調査で使用されたすべてのELISAキットがINOVA Diagnostics社(INOVA Diagnostics社、San Diego,CA所在)で製造されたものであり、使用説明書に従って使用された。
試験は、INOVA Diagnostics社製の適切な(IgGおよび/またはIgA)抗β2−GPI ELISAキットを用いて行った。最大結合の約80%を与えるのに必要な希釈率を決定するために、各血清を力価決定した。上記キットに提供されている試料希釈緩衝液中に試験阻害剤を希釈し、25μlの各希釈物または試料希釈液単独をウェルに添加した。血清試料を試料希釈緩衝液中に希釈し、定率の希釈物25μlをウェルに添加した。ウェルの内容物を混合し、プレートを室温で30分間インキュベートした。上記キットに提供されている洗浄緩衝液でウェルを3回洗浄し、50μlのHRP結合抗IgGまたはIgAを添加し、30分間インキュベートし、洗浄緩衝液で3回洗浄し、50μlの基質溶液を添加した。ウェルを室温で30分間インキュベートし、50μlの停止液を添加した。各ウェルのOD450をAnthos Labtec社製HT2マイクロプレートリーダー(Salzburg,Austria所在)で測定した。阻害率は、[(阻害剤なしの対照ウェルから得られた平均A450−バックグランドのA450)−(阻害剤の存在下で得られたA450−バックグランドのA450)/(阻害剤なしの対照ウェルから得られた平均A450−バックグランドのA450)]×100に従って決定した。
抗β2−GPIおよび抗カルジオリピン
抗β2−GPIアッセイおよび抗カルジオリピン(aCL)アッセイの両方で、IgGおよびIgA自己抗体があるかどうか、APS患者および心臓血管疾患の患者からの血清試料を分析した。APS試料の約80%が、多価のIgG/IgA/lgM aCLおよびβ2−GPIスクリーニングアッセイ(表1)で陽性であった。
10人の異なったAPS患者由来のIgG自己抗体およびIgA自己抗体の両方の抗原特異性を決定するために、組換えβ2−GPIおよび2つの欠失変異体を用いた。用量依存的様式で、これらの自己抗体が完全長β2−GPIに結合するのを阻害する能力に関して、各組換え型のβ2−GPIを試験した(表2、図1)。
APS血清および心臓血管疾患血清のβ2−GPIおよびaCLプロフィール(表1)の相違は、本発明者らに、心臓血管疾患の患者のIgA抗β2−GPI抗体は、APS患者体内に存在するものとは異なっている可能性があり、β2−GPIタンパク質上の異なったドメインを標的としているかもしれないことを示唆した。
APS患者で見出されるIgG自己抗体の抗原特異性は、β2−GPI分子のドメイン1を認識していることが以前に示されている(Iverson,GMら、PNAS 95:15542〜15546(1998年);Iverson,GMら、J.Immunol.169:7097〜7103(2002年))。しかしながら、APS患者からのIgA自己抗体の抗原特異性は知られていなかった。本明細書で報告した阻害調査(図1、表2)は、この報告で調査された10のAPS試料からなる一群の抗原特異性が、β2−GPI分子のドメイン1内に含まれているエピトープに対するものであることを明確に示している。したがって、APS患者で見出されたIgG自己抗体およびIgA自己抗体の両方の抗原特異性が、ドメイン1である。
Claims (11)
- 患者の急性アテローム硬化症候群を診断する方法であって、前記患者でIgAドメイン4特異的抗ベータ2−グリコプロテインI(β2−GPI)抗体の存在または不在を決定するステップを含み、前記IgA抗β2−GPI抗体の存在によって、前記患者が急性アテローム硬化症候群であることが示される方法。
- 患者の急性アテローム硬化症候群を診断する方法であって、
a.急性アテローム硬化症候群である疑いがある患者から試料を取得するステップと、
b.前記試料を、ドメイン4エピトープを含むβ2−GPI抗原と接触させるステップと、
c.前記ドメイン4エピトープに結合するIgAドメイン4特異的抗β2−GPI抗体の存在または不在を検出するステップと
を含み、前記試料中の前記IgAドメイン4特異的抗β2−GPI抗体の存在によって、前記患者が急性アテローム硬化症候群であることが示される方法。 - 患者の急性アテローム硬化症候群を診断する方法であって、
a.急性アテローム硬化症候群である疑いがある患者由来の試料を、リンカー配列を含まない配列番号5のアミノ酸配列を含むβ2−GPI抗原のドメイン4に由来するエピトープと、前記エピトープおよびIgAドメイン4特異的抗β2−GPI抗体の複合体を形成するのに適した条件下で接触させるステップと、
b.前記複合体内の前記IgAドメイン4特異的抗β2−GPI抗体の存在または不在を検出し、前記患者における前記ドメイン4特異的IgA抗β2−GPI抗体の存在によって、前記患者が急性アテローム硬化症候群であることが示されるステップと、
を含む方法。 - 前記IgA抗β2−GPI抗体が酵素結合免疫吸着アッセイで検出される、請求項2に記載の方法。
- 前記患者における抗カルジオリピン(aCL)抗体の存在または不在を決定するステップをさらに含み、前記患者における前記ドメイン4特異的IgA抗β2−GPI抗体の存在、および抗カルジオリピン(aCL)抗体の不在によって、前記患者が急性アテローム硬化症候群であることが示される、請求項2に記載の方法。
- 前記IgAドメイン4特異的抗β2−GPI抗体およびaCL抗体が独立した酵素結合免疫吸着アッセイで検出される、請求項5に記載の方法。
- 前記ドメイン4エピトープが、配列番号4のドメイン3アミノ酸配列と、配列番号3のドメイン2アミノ酸配列、または配列番号4のドメイン3アミノ酸配列に隣接した配列番号3のドメイン2アミノ酸配列の部分とをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記ドメイン4エピトープが、配列番号6のドメイン5アミノ酸配列、または配列番号5のドメイン4アミノ酸配列に隣接した配列番号6のドメイン5アミノ酸配列の部分をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記IgAドメイン4特異的抗ベータ2−グリコプロテインI(β2−GPI)抗体を、存在する場合には、配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドと反応させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記IgAドメイン4特異的抗ベータ2−グリコプロテインI(β2−GPI)抗体を、存在する場合には、配列番号5+配列番号6のアミノ酸配列を有するポリペプチドと反応させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記β2−GPI抗原がドメイン1のいかなる部分も含まない、請求項2に記載の方法。
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