JP2020536259A - 予後予測方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願はPCT/CN2017/104752からの優先権を主張し、その全内容が本明細書に援用される。
〔発明の分野〕
本発明は、急性冠不全症候群の予後予測方法、および該方法に用いるための心臓バイオマーカーに関する。本発明は、当該方法に従って用いるためのデバイスとキットにも関する。
STEMIまたは急性冠症候群を診断および/または予後予測するために使用できる現存の血漿バイオマーカーに、ミオグロビン、クレアチンキナーゼ−MB(CK-MB)およびトロポニンがある。しかしながら、それらの各血漿バイオマーカーは、問題を伴う。例えば、血漿中のミオグロビンは、心臓イベント後ほぼ2時間でピークとなるが、心臓特異性が低い。また、CKは心臓イベント後ほぼ10時間でピークとなるが、累積血漿CK濃度は、心臓イベント後少なくとも48時間まで利用できない。
本明細書中のいずれの先行技術に対する参照も、この先行技術がいずれの権限においても通常の一般知識の一部を構成すること、あるいはこの先行技術が当業者により理解され、関連があると見なされ、そして/または先行技術の他の部分と組み合わせられることを当然予測できるという承認または示唆ではない。
(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および
(b) 脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)またはその断片
の両濃度を測定し;そして
該被験者の血漿MIF濃度およびNt-proBNP濃度が参照血漿NIF濃度および参照血漿Nt-proBNP濃度よりも高い時にACSを予測する
ことを含む方法を提供する。
(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および
(b) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)またはその断片
の両濃度を測定し;そして
被験者の血漿MIF濃度およびBNP濃度が参照血漿NIF濃度および参照血漿BNP濃度よりも高い時にACSを予測する
ことを含む方法を提供する。
(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および
(b) 脳ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)またはその断片
の両濃度を測定し;
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPの濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
それらの各々の参照濃度に比較したMIFおよびNt-proBNPの各濃度が前記被験者の予後の指標となる
ことを含む方法を提供する。
(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および
(b) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)またはその断片
の両濃度を測定し;
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
BNPの濃度を参照BNP濃度と比較し、
それらの各々の参照濃度に比較したMIFおよびBNPの濃度が前記被験者の予後の指標である
ことを含む方法を提供する。
(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および
(b) 脳ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)またはその断片
の両濃度を測定し;
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPの濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
MIF及びNt-proBNPの参照濃度が、その濃度より低いと後の時点での増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、かつその濃度より高いと後の時点での減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
(c) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および
(d) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)またはその断片
の両濃度を測定し;
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
BNPの濃度を参照BNP濃度と比較し、
ここで前記MIFおよびBNPの各参照濃度が、その濃度より低いと後の時点での増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、かつ、その濃度より高いと後の時点での減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度およびNt-proBNPまたはその断片の濃度を決定し;
前記MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
前記Nt-proBNPまたはその断片の濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
MIFまたはその断片の濃度が参照濃度より高いか低いかに基づいておよびNt-proBNPまたはその断片の濃度が参照濃度より高いか低いかに基づいて、前記被験者をリスク群に割り付け、
参照MIF濃度よりも高いMIFまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および/または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
参照Nt-proBNP濃度よりも高いNt-proBNPまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および/または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
前記被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片の濃度およびB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)またはその断片の濃度を決定し;
前記MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
前記BNPまたはその断片の濃度を参照BNP濃度と比較し、
MIFまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかに基づいておよびBNPまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかに基づいて、前記被験者をリスク群に割り付け、
参照MIF濃度よりも高いMIFまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および/または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
参照BNP濃度よりも高いBNPまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および/または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片の濃度を決定し、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIF濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
前記被験者からのサンプル中のMIF濃度が約70 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後を提供する
方法を提供する。
前記MIFの濃度を約40 ng/mLおよび約70 ng/mLの参照MIF濃度と比較し、
ここで前記被験者からのサンプルのMIF濃度が約40 ng/mL以下である場合、その被験者は後の時点で高い生存率と低い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプルのMIF濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で低い生存率と高い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
前記被験者から採取したサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片と脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)またはその断片の両濃度を測定し、そして被験者のMIFおよびNt-proBNP濃度が参照MIFおよびNt-proBNP濃度よりも大きい場合にACSを予測し、そして前記被験者において経皮的冠動脈インターベンション(PCI)および/または血栓溶解を施行することを含む方法を提供する。
本明細書中に記載の本発明の任意方法により、低い生存の尤度および/または高い非致死性心臓イベントの尤度を有すると決定された個体を提供し、
前記被験者において経皮冠動脈インターベンション(PCI)および/または血栓溶解を施行し、
それによりACSに対して前記被験者を治療する
ことを含む方法を提供する。
(1) ACS診断後の高い血漿MIF濃度は、診断後短期および長期のより重症度の大きい予後と相関する:
(2) ACS診断後に高い血漿MIF濃度を経験する被験者は、MACE、心臓死、心不全またはいずれかの原因による死亡を起こしやすい;
(3) 高い血漿MIFおよびNt-proBNP濃度は、MACEや死亡などのイベント(事象)の高リスクと関連づけられ、そしてそれらの個々の成分と比較した時により正確な予後予測ツールである;および/または
(4) 高い血漿MIF,Nt-proBNPおよびトロポニン濃度は、MACEや死亡などのイベントの高リスクと関連付けられ、そしてそれらの個々の成分と比較した時により正確な予後診断ツールである。
MPMFIVNTNVPRASVPDGFLSELTQQLAQATGKPPQYIAVHVVPDQLMAFGGSSEPCALCSLHSIGKIGGQNRSYSKLLCGLLAERLRISPDRVYINYYDMNAANVGWNNSTFA
として提供されるアミノ酸配列を含む。
本試験は、単独のまたはBNPおよび/またはトロポニンと組み合わせた入院時MIFの1回測定が、STEMI患者における長期生存および非致死性心血管イベントの予測情報を提供することができるかどうかを決定するために行われた。
方法
本発明者らは、2010年6月から2015年4月までの間、北京大学の第三病院の心臓科においてPCI治療を受けたSTEMI患者を連続して採用した。試験対象患者基準は以下の通りであった:(1) STEMIの提示(>30分および<12時間に渡る典型的症状に加えて、少なくとも2回の連続した前胸部ECG導出における≧2mVの持続性ST上昇または少なくとも2回の連続した肢ECG導出における≧1mVの持続性ST上昇、または新たに発生した左脚ブロック);(2) PCIによる侵襲性治療あり;(3) 入院時の血液サンプルからのMIF測定値の入手可能性。次の基準の1つ以上を有する患者は除外された:(1) 1か月以内の既往ACS; (2) 救急血管形成術; (3) 現在流行の感染症、既知の悪性、炎症性または自己免疫性疾患; (4) 末期の腎臓疾患(概算糸球体ろ過量<30 mL/分/kg) および(5) 不本意。採用の経緯と試験プロトコルは図1に描写される。
アスピリン300 mgとクロピドグレル600 mgの初回負荷量の後、冠血管造影を実施した。治療介入の前後の分析時に定量的冠血管造影検査を実施した。カルプリット病変、有意に狭窄した血管の数、PCI前および後のTIMI再分類を記録した。治療介入は、最新のガイドラインに従って実施した。血栓吸引、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤(チロフィバン)の使用、動脈内バルーンポンプ(IABP)移植は、オペレータの判断で施行した。血管再生治療後60分目に予め決められた基準によりST-segment resolution(STレベルの上昇/下降偏位)を計算する試験に、盲検化された2人の観察者が含まれ、該試験は、カットオフ値<50%を不完全ST-segment resolutionとして定義された。
本試験の短期評価項目は、非効率の心筋再灌流の代替としてのprimary PCI後の不完全ST-segment resolution(STレベルの上昇/下降偏位)であった。長期追跡は、医療記録をレビューし、患者またはその類縁者と個別に電話連絡することにより行った。心血管因による死(CVD)、全死因死亡率、再発性MIおよび心不全(HF)による再入院からなる主要有害心臓事象(MACE)の発生に関する情報を収集した。長期評価項目は、全死因死亡率およびMACEの複合評価項目であった。再発性MIは2012年に提唱されたユニバーサル定義に従って定義された。HFによる再入院は、主な理由としてHFによる病院への再入院として定義された。
心エコー検査は、3.3-MHz多相アレイ探査子を用いるVivid 7 (Vingmed, GE製, Horten, ノルウェー)を使って、MI後3日目と概ね12か月目の追跡期間に実施した。標準心エコー心電図は、経験のある心臓専門医の監視下で取得した。左心室拡張期寸法と駆出率(LVEF)は、改良バイプレーン・シンプソン法を使って得られた。
入院時と最初の2日間の6時間毎に、CK-MBおよびHs-TnTのアッセイのために静脈血サンプルを採集した。ピーク濃度を同定して閉塞サイズを推定した。MI後3日目の時点での予後値は、急性期の間の別のタイミングのものより優れていたので、この時点でNt-proBNPとhs-CRP濃度を中央値で測定した。
入院直後、抗血小板薬とprimary PCI処置を行う前に、血液サンプルを静脈穿刺によりヘパリンリチウムを含む採血管中に採集した。3000 rpmにて4℃, 10分間の遠心分離により、全血から血漿を単離し、次いでアリコートに分け、分析まで-80℃で保存した。凍結-融解サイクルの繰り返しを避けた。血漿MIFは、Quantikine MIF ELISA キット (DMF00B, R&D Systems製)を使って、製造元の仕様書に従って正副二通りに測定した。アッセイ間およびアッセイ内変動の変動係数は、それぞれ2.8±1.6%および5.8±1.3%であった。比較のため、健常者(n=65)と、心虚血によるものでない胸痛を呈して救急診療部に搬入された患者(n=600)のMIFレベルも測定した。それらのアッセイは全て、患者のアイデンティティとアウトカムに対して盲検化された職員によって実施された。
大動脈を、初回MIF測定の3つの(第1〜第3)三分位数を同定することにより一次解析した。カテゴリー変数を百分率(%)として集計し、カイ二乗(χ2)検定を使って比較することにより三分位数のMIF群間を比較した。連続変数は、平均±SDまたは中央値と四分位範囲(IQR)として提供され、そして三分位数MIFとそれらとの関連性は、一元配置ANOVAまたはクラスカル・ワリス(Kruskal-Wallis)順位和検定により検定された。MIF濃度と他の連続変数(例えばバイオマーカー、LVEF)との関連性は、スピアマンの順位相関係数(Spearman's rank order correlation)により検定した。非正規分布のため、全てのバイオマーカーは、統計モデルに入る前に対数変換またはlog2変換された。主要評価項目(完全なST resolution)はロジスティック回帰モデルを使って解析した。
臨床的特性
STEMIの確定診断を有する計658人の患者を、本予測試験に初採用した。その中で56人の患者は除外基準に基づいて除外され、別の36人の患者は追跡から離脱し(n=25)、一方で8人の患者は血液サンプルが利用できなかったかまたは入院時MIF測定を欠いており(n=8)、その結果421人の患者が最終試験コホートに至った(図1)。患者の年齢中央値は61歳であり、79.9%が男性であった。入院時MIFの中央値(四分位範囲)は55.1 (35.3−83.6) ng/mLであり、他の2つの参照群、すなわち健常対照(コントロール)16.9 (12.8-22.9) ng/mLおよび虚血性病因でなく救急部門に搬入された胸痛患者26.8 (21.7-34.6) ng/mLよりも有意に高かった (図6)。
高三分位数の入院時MIF群の患者は、低三分位数を有する患者に比較して入院中の>1の最高Killipクラスの比率が高かった (23.4% VS 11.1%, p=0.006)。入院時MIFレベルは、MI後3日目において、上昇したNt-proBNPレベル (r=0.190, P<0.001), 低下したLVEF [r=-0.298, 95% CI (-0.382,-0.215), P<0.001] および拡大したLVDD (r=0.115, P<0.006) との関連性が認められた。追跡期間の間の12か月目に反復心エコー検査を実施したところ、MIFは、F12 LVEF[r=-0.474, 95% CI (-0.550,-0.384), P<0.001] およびLVDD (r=-0.261, P<0.001, n=414)と強い相関関係があった。重要なことに、LVEFの変化を算出した後、本発明者らのデータは、3日目の値と比較して、MI後12か月目において高三分位数MIFが、LVEF%の改善の欠失と関連性がある(P<0.001)ことを明らかにした(図2)。
高三分位数のMIF患者の下位群では、PCI後60分にST resolution<50%の発生率が、低または中央三分位数群のものよりもそれぞれ3.3倍および1.9倍高かった (p<0.001, 表1)。対比して、入院時hs-TnT、CK-MBは、不完全ST resolutionと関連性がなかった (P=0.263およびP=0.486)。多変量ロジスティック分析では、連続変数をlog-2変換すると、入院時MIFは、年齢、性別、eGFR、発症から入院までの時間<6 h、閉塞の位置、糖尿病の既往歴、現喫煙、および初回提示時のWBCレベルの調整後のMIF濃度の二倍に対する、ST上昇の不完全resolutionのオッズ比(OR)1.75 (95%CI 1.35−2.18; P<0.001)を有する独立予測因子であった。別の残りの有意予測因子は、前壁梗塞位置であり、2.02のOR (95% CI 1.35−3.01; P=0.001)を有した。
160人の患者は、追跡期間(0.03から83カ月までに及ぶ)の64カ月の中間追跡期間にMACEを呈し、MACEを呈した160人の患者が認められた。その中で、62人の患者が死亡し、そのうち46人は心血管が原因で死亡した。56人の患者がHFのため再入院し、そして42人が再発性MIを経験した。入院時MIFレベルは、長期有害アウトカムと密接な関係があると認められた。図3に示される通り、カプラン・マイヤー生存曲線および順位相関分析は、MIF三分位数によると、全死因死亡、心血管死、HF-再入院およびMACEの発生分布(全てP<0.001)を証明した。予後予測におけるMIFの非依存性を詳しく探査するために、本発明者らは、異なるモデルを使った単変量および多変量Cox回帰分析を適用した(表3)。臨床的特性とNt-proBNP、ピークhs-TnT、hs-CRPおよび3日目LVEFのような既存のバイオマーカーを含む、試験した4つの臨床リスクモデル全てにおいて、MIFが全死因死亡、心血管死およびMACEの独立予測因子として残った。
モデル2:モデル1に加えて、身体BMI、ヘモグロビン、既往MI、糖尿病、高血圧、現喫煙、低コレステロール血症、発症から入院までの時間<6h、3枝病hrン、Killipクラス>1、LADの責任病変、ST-segment resolution(STレベルの上昇/下降偏位)、PCIの間の糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤の使用、PPCI前後のTIMI再分類について調整;
モデル3:モデル2に加えてlog Nt-proBNP、log TnTピークおよびlogh s-CRPについて調整;
モデル4:モデル3に加えてLVEFについて調整。
hs-TnTピーク、CRPおよびNt-proBに対比したMIFの予後予測能力を、C統計量により比較した。MIF(C統計量: 0.71, 95%CI: 0.64−0.78)が、ピークhs-TnT(C統計量: 0.63, 95% CI: 0.56−0.71, P<0.03)およびhs-CRP(C統計量: 0.53, 95%CI: 0.62-0.75, P<0.001)よりも優れた予後情報を提供するが、全死因死亡率においてはNt-proBNP (C統計量: 0.70, 95%CI: 0.62-0.75, P=0.33)と同等であることが判明した。Cox回帰分析は、モデル3(MIF とNt-proBNP, ピークhs-TnTおよびhs-CRPのようなゴールデンスタンダード・バイオマーカーを含む)についての調整後、入院時MIFとNt-proBNPのみがSTEMI患者の有害アウトカムの独立予測因子であることを明らかにした。しかしながら、3日目LVEFが追加されたモデル4についての調整後は、Nt-proBNPが心血管死についてのみ統計上有意な因子のままであった(表5)。
モデル2:モデル1に加えて、身体肥満度指数(BMI)、ヘモグロビン、既往MI、糖尿病、高血圧、現喫煙、低コレステロール血症、発症から入院までの時間<6h、3枝病変、Killipクラス>1、LADの責任病変、ST-segment resolution(STレベルの上昇/下降偏位)、PCIの間の糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤(チロフィバン)の使用、PCI前後のTIMI分類について調整;
モデル3:モデル2に加えてlog Nt-proBNP、log TnTピークおよびlog hs-CRPについて調整;
モデル4:モデル3に加えてLVEFについて調整。
Claims (53)
- 被験者における急性冠症候群(ACS)の予後予測を提供する方法であって、
前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および(b) 脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)またはその断片の両濃度を測定し、そして
被験者の血漿MIF濃度およびNt-proBNP濃度が参照血漿NIFおよび参照血漿Nt-proBNP濃度よりも高い時にACSを予測する
ことを含む方法。 - 急性冠症候群(ACS)を有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および(b) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)またはその断片の両濃度を測定し、
MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPまたはその断片の濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
前記各々の参照濃度に比較したMIFまたはその断片とNt-proBNPまたはその断片の各濃度が、被験者の予後の指標である
ことを含む方法。 - ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および(b) 脳ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)またはその断片の両濃度を測定し、
MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPまたはその断片の濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
前記MIFおよびNt-proBNPの各参照濃度が、その濃度より低いと後の時点での増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度である、かつその濃度より高いと後の時点での減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、
それによりACSを有する被験者の予測を提供する
ことを含む方法。 - ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片;および(b) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)またはその断片の両濃度を測定し;
MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
BNPまたはその断片の濃度を参照BNP濃度と比較し、
前記MIFまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかどうか、そしてNt-proBNPまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかどうかに基づいて、患者をリスク群に割り付け;
ここで前記参照MIF濃度よりも高いMIFまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および高い非致死性心臓イベントの尤度を示し、
ここで前記参照Nt-proBNP濃度よりも高いNt-proBNPまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および高い非致死性心臓イベントの尤度を示し、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法。 - ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、
前記被験者からのサンプルにおいてマクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片の濃度を決定し、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約70 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法。 - ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、
前記被験者からのサンプルにおいてマクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片の濃度を決定し、
前記MIFまたはその断片の濃度を約40 ng/mLおよび約70 ng/mLの参照MIF濃度と比較し、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約40 ng/mL以下である場合、その被験者は後の時点で高い生存率と低い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で低い生存率と高い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法。 - トロポニンまたはその断片の濃度を測定することを更に含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MIF、Nt-proBNPおよび/またはトロポニン、またはその断片の濃度が血漿より決定される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- ACSが急性心筋梗塞(AMI)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AMIがST上昇型心筋梗塞(STEMI)である、請求項9に記載の方法。
- 症状の発現後4時間以内に採取したサンプルにおいて被験者のMIF濃度を測定することを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MIFサンプルが症状の発現後3時間以内、2時間以内、1時間以内、または30分以内に採取される、請求項11に記載の方法。
- 脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)の濃度の代わりに、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の濃度が測定される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トロポニンが高感度トロポニンT(hs-TnT)である、請求項7〜13のいずれか一項に記載の方法。
- MACEを除く生存率、全死因死亡を除く生存率、心臓死を除く生存率またはHF再入院を除く生存率を評価することにより予後が決定される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 非致死性心臓イベントがMACEである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 非致死性心臓イベントが心筋再灌流の回復の損傷である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 非致死性心臓イベントがLVEFの改善の損傷である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- Nt-proBNP(またはBNP)とMIFとが同一サンプル中で測定される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 被験者において経皮冠動脈インターベンション(PCI)および/または血清溶解を施行することを更に含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 被検者において急性冠症候群(ACS)を治療する方法であって、
(a) 前記被験者から採取したサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片と脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)またはその断片の両濃度を測定し、そして被験者のMIFおよびNt-proBNP濃度が参照MIFおよびNt-proBNP濃度よりも大きい場合にACSを予後予測し、そして
(b) 前記被験者において経皮冠動脈インターベンション(PCI)および/または血栓溶解を施行することを含む方法。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法に用いるための、被検者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子(MIF)またはその断片と脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)の両濃度を測定するための手段を含むデバイス。
- MIFおよびNt-proBNP(またはBNP)の両濃度を測定するためのイムノアッセイを実施する手段を含む、請求項22に記載のデバイス。
- 前記デバイスがポイント・オブ・ケア対応デバイスである、請求項22または23のいずれか一項に記載のデバイス。
- トロポニンまたはその断片の濃度を測定することを更に含む、請求項21に記載の方法、または請求項22〜24のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記トロポニンが高感度トロポニンT(hs-TnT)である、請求項25に記載の方法またはデバイス。
- 前記被験者からのサンプル中のトロポニンの濃度が約4.5 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプル中のトロポニンの濃度が約4.5 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む、請求項7〜20のいずれか一項に記載の方法。 - 前記脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)の濃度の代わりにBNP濃度が測定され、または前記デバイスがBNP濃度を測定するための手段を含む、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
- 前記被験者からのサンプル中のNt-proBNP(またはBNP)濃度が、約1200 pg/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
前記被験者からのサンプル中のNt-proBNP(またはBNP)濃度が、約1200 pg/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 前記MIF、Nt-proBNP(またはBNP)および/またはトロポニンの濃度が血漿より測定される、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
- 被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子(MIF)およびNt-proBNP(またはBNP)の両濃度を測定するための試薬を含むキットであって、
被検者においてACSを予後予測する方法において用いられ、該方法がサンプル中のMIFとNt-proBNP(またはBNP)の両濃度を測定することを含み、前記被験者のMIFおよびNt-proBNP(またはBNP)濃度が参照MIFおよびNt-proBNP(またはBNP)濃度よりも大きい場合にACSを予測し;そして/または
請求項22〜24のいずれか一項に記載のデバイスを含む
ことを特徴とするキット。 - トロポニンまたはその断片の濃度を測定することを更に含む、請求項31に記載のキット。
- 前記試薬が抗MIF抗体、抗Nt-proBNP(もしくはBNP)抗体および/または抗トロポニン抗体を含む、請求項31または32に記載のキット。
- 前記トロポニンが高感度トロポニンT(hs-TnT)である、請求項32または33に記載のキット。
- 前記脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン(Nt-proBNP)濃度の代わりに、BNP濃度が測定され、または前記キットがBNPを測定するための試薬を含む、請求項31〜34のいずれか一項に記載のキット。
- 被検者からのサンプル中の血漿マクロファージ遊走阻害因子(MIF)および脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモンNt-proBNPを含む心臓バイオマーカーパネルであって、参照MIFおよびNt-proBNP濃度よりも大きいMIFおよびNt-proBNP濃度が、該被験者におけるACSの程度の予後因子である、心臓バイオマーカーパネル。
- 被検者からのサンプル中のトロポニンを更に含み、参照MIF、Nt-proBNPおよびトロポニン濃度より大きいMIF、Nt-proBNPおよびトロポニン濃度が、該被験者におけるACSの程度の予後因子である、請求項36に記載の心臓バイオマーカーパネル。
- 前記ACSがAMIである、請求項36または37に記載の心臓バイオマーカーパネル。
- 前記AMIがST上昇型心筋梗塞(STEMI)である、請求項36〜38のいずれか一項に記載の心臓バイオマーカーパネル。
- 前記BNP濃度が、症状の発現後3日目の患者から得られた血液サンプルより得られた血漿において測定される、請求項1〜21または請求項25〜30のいずれか一項に記載の方法。
- ミオグロビン、クレアチンキナーゼ(CK)またはC反応性タンパク質(CRP)から成る群より選択された別のバイオマーカーの濃度を測定することを更に含む、請求項1〜21、25〜30または40のいずれか一項に記載の方法。
- 約70 ng/mLより高いMIFレベルが、約35%の5年MACE予後予測率および約20%の死亡予後予測率の指標である、請求項5または6に記載の方法。
- 約70 ng/mLより高いMIFレベルおよび約1200 pg/mLより高いNt-proBNPレベルが、約50%の5年MACE予後予測率および約25%の死亡予後予測率の指標である、請求項29に記載の方法。
- 約4.5 ng/mLより高いトロポニンレベルが、約35〜40%の5年MACE予後予測率および約20%の死亡予後予測率の指標である、請求項43に記載の方法。
- MACE予後予測率が40%である、請求項44に記載の方法。
- 前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約73 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、そして/または
前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約73 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定される、
請求項5または6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法が、被検者から以前に得られた血漿においてMIF、Nt-proBNP(またはBNP)および/またはトロポニンの濃度を測定することを含む、請求項8または30に記載の方法。
- 前記血漿サンプルが血漿の試験管内サンプルである、請求項8または30に記載の方法。
- 被験者において急性冠症候群(ACS)を治療する方法であって、
請求項3〜6のいずれか一項に従って低い生存尤度および/または高い非致死性心臓イベント尤度を有すると決定された個体を提供し、
前記被験者に対して経皮冠動脈インターベンション(PCI)および/または血栓溶解を施行し、
それにより前記被験者をACSについて治療する
ことを含む方法。 - 請求項3〜6のいずれか一項に従って低い生存尤度および/または高い非致死性心臓イベント尤度を有すると決定されている被験者においてACSの治療用医薬の製造における血栓溶解薬の使用。
- 請求項3〜6に従って低い生存尤度および/または高い非致死性心臓イベントを有すると決定されている被験者においてACSの治療に用いるための血栓溶解薬。
- 請求項1〜20、27、29または42〜45のいずれか一項に従ってACSを予後予測することにおいて使用するためのまたは使用する時の、試薬またはキットの製造におけるMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンを検出する手段の使用。
- 前記MIF、Nt-proBNPおよび/またはトロポニン参照濃度が、ACSを罹患していると以前に同定された少なくとも1の個体から得られたサンプルの参照MIF、Nt-proBNPおよび/またはトロポニン濃度から決定される、請求項1〜4、7〜21、27、29、30、40〜41、43〜45、47〜52のいずれか一項に記載の方法。
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