JP2024054411A - 予後予測方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】被験者においてＡＣＳを治療する方法、ＡＣＳを予後予測する方法に関連するデバイス、キットおよび心臓バイオマーカーの提供を目的とする。【解決手段】本発明は、被験者においてＡＣＳを予後予測する方法であって、該被験者からのサンプルにおいて血漿ＭＩＦとＮｔ－ｐｒｏＢＮＰ（またはＢＮＰ）濃度を測定し、被験者の血漿濃度が参照ＭＩＦとＮｔ－ｐｒｏＢＮＰ（またはＢＮＰ）血漿濃度よりも高い場合にＡＣＳを診断し、そして被験者の血漿ＭＩＦとＮｔ－ｐｒｏＢＮＰ（またはＢＮＰ）濃度から、ＡＣＳの程度を予測することを含む方法に関する。【選択図】図１

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り ウェブサイトのアドレス： （１） ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｅｈｊｑｃｃｏ／ｑｃｙ０２０ （２） ｈｔｔｐｓ：／／ａｃａｄｅｍｉｃ．ｏｕｐ．ｃｏｍ／ｅｈｊｑｃｃｏ／ａｒｔｉｃｌｅ－ａｂｓｔｒａｃｔ／４／３／２０８／４９９１６０７ 掲載日：平成３０年５月２日 ［刊行物等］ ＡＣＣ．１８ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ６７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｅｘｐｏ 開催日：平成３０年３月１２日 ［刊行物等］ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｔｈｉｒｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ 開催日：平成３０年５月２３日
〔関連出願への相互参照〕
本出願はPCT/CN2017/104752からの優先権を主張し、その全内容が本明細書に援用される。
〔発明の分野〕
本発明は、急性冠不全症候群の予後予測方法、および該方法に用いるための心臓バイオマーカーに関する。本発明は、当該方法に従って用いるためのデバイスとキットにも関する。
血漿バイオマーカーの使用は、心血管イベント（事象）の診断と予後予測の中心となっている。例えば、冠動脈疾患（CAD）患者におけるミオグロビン上昇の予後への影響は十分に確立されている。
現行療法とタイムリーな一次経皮的冠動脈インターベンション（primary PCI）は、過去数十年の間にST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）患者の予後を著しく改善した。しかしながら、STEMI後の再発性心血管主要有害事象（MACE）が依然として残る。長期MACEの高リスク患者の早期リスク層別化（重症度分類）が、それらの予後を改善するための治療の積極性とケアの強度にとって重要である。
STEMIまたは急性冠症候群を診断および／または予後予測するために使用できる現存の血漿バイオマーカーに、ミオグロビン、クレアチンキナーゼ－MB（CK-MB）およびトロポニンがある。しかしながら、それらの各血漿バイオマーカーは、問題を伴う。例えば、血漿中のミオグロビンは、心臓イベント後ほぼ２時間でピークとなるが、心臓特異性が低い。また、CKは心臓イベント後ほぼ10時間でピークとなるが、累積血漿CK濃度は、心臓イベント後少なくとも48時間まで利用できない。
トロポニンは、心筋壊死のような急性冠症候群の早期検出用の主な血漿バイオマーカーとなっており、CKの測定に大部分取って代わった。血漿トロポニンの１回測定が、現在のところ心筋壊死の最も高感度で特異的な試験法の１つである。現在のエビデンスは、単独の入院時トロポニンの低値を用いて、ACSの確率が低い被験者においてACSの診断を排除できる（除外できる）ことを示唆しているが、大部分の患者はそのような診断を安全に除外するのに６時間以上にわたる連続測定を必要とする。
従って、急性冠症候群を予後予測するための新規のまたは改善された方法が必要とされている。
本明細書中のいずれの先行技術に対する参照も、この先行技術がいずれの権限においても通常の一般知識の一部を構成すること、あるいはこの先行技術が当業者により理解され、関連があると見なされ、そして／または先行技術の他の部分と組み合わせられることを当然予測できるという承認または示唆ではない。
本発明は、被験者における急性冠症候群（ACS）の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて
(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および
(b) 脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片
の両濃度を測定し；そして
該被験者の血漿MIF濃度およびNt-proBNP濃度が参照血漿NIF濃度および参照血漿Nt-proBNP濃度よりも高い時にACSを予測する
ことを含む方法を提供する。
本発明は、被験者における急性冠症候群（ACS）の予後素則を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて
(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および
(b) Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはその断片
の両濃度を測定し；そして
被験者の血漿MIF濃度およびBNP濃度が参照血漿NIF濃度および参照血漿BNP濃度よりも高い時にACSを予測する
ことを含む方法を提供する。
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて
(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および
(b) 脳ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片
の両濃度を測定し；
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPの濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
それらの各々の参照濃度に比較したMIFおよびNt-proBNPの各濃度が前記被験者の予後の指標となる
ことを含む方法を提供する。
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて
(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および
(b) B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはその断片
の両濃度を測定し；
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
BNPの濃度を参照BNP濃度と比較し、
それらの各々の参照濃度に比較したMIFおよびBNPの濃度が前記被験者の予後の指標である
ことを含む方法を提供する。
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、
(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および
(b) 脳ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片
の両濃度を測定し；
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPの濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
MIF及びNt-proBNPの参照濃度が、その濃度より低いと後の時点での増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、かつその濃度より高いと後の時点での減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、
(ｃ) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および
(ｄ) Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはその断片
の両濃度を測定し；
MIFの濃度を参照MIF濃度と比較し、
BNPの濃度を参照BNP濃度と比較し、
ここで前記MIFおよびBNPの各参照濃度が、その濃度より低いと後の時点での増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、かつ、その濃度より高いと後の時点での減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および(b) 脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片の両レベルを分析し；
前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度およびNt-proBNPまたはその断片の濃度を決定し；
前記MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
前記Nt-proBNPまたはその断片の濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
MIFまたはその断片の濃度が参照濃度より高いか低いかに基づいておよびNt-proBNPまたはその断片の濃度が参照濃度より高いか低いかに基づいて、前記被験者をリスク群に割り付け、
参照MIF濃度よりも高いMIFまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
参照Nt-proBNP濃度よりも高いNt-proBNPまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および(b) B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはその断片の両レベルを分析し；
前記被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片の濃度およびＢ型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはその断片の濃度を決定し；
前記MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
前記BNPまたはその断片の濃度を参照BNP濃度と比較し、
MIFまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかに基づいておよびBNPまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかに基づいて、前記被験者をリスク群に割り付け、
参照MIF濃度よりも高いMIFまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
参照BNP濃度よりも高いBNPまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベント尤度を示し、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
本発明の一観点において、MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）および／またはトロポニンの参照濃度は、ACSを罹患していると前もって同定された少なくとも１人の個体から得られた血漿、血液または血清サンプルの参照濃度から決定される。
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、
マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片の濃度を決定し、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIF濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
前記被験者からのサンプル中のMIF濃度が約70 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後を提供する
方法を提供する。
本発明の一観点では、被験者からのサンプル中のMIF濃度が73 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定される。更に、被験者からのサンプル中のMIF濃度が約73 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定される。
本発明はまた、ACSを有する被験者の予後を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいてマクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片の濃度を決定し、
前記MIFの濃度を約40 ng/mLおよび約70 ng/mLの参照MIF濃度と比較し、
ここで前記被験者からのサンプルのMIF濃度が約40 ng/mL以下である場合、その被験者は後の時点で高い生存率と低い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプルのMIF濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で低い生存率と高い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法を提供する。
本発明の一観点では、当該方法は約40 ng/mLと約70 ng/mLの参照MIF濃度に対してMIF濃度を比較し、ここで被験者からのサンプル中のMIF濃度が約73 ng/mL以上である場合、その被験者は、後の時点で低い生存率と高い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定される。
本発明の任意観点において、予後は生存、好ましくは長期生存、または非致死性心臓イベントである。生存はMACE無しの（MACE-free）生存、全死因死亡無しの（all-cause mortality free）生存、心臓死無しの（cardiac death free）生存または心不全（HF）再入院無しの生存、または本明細書中に記載の他の任意の生存から選択され得る。非致死性心臓イベントにはMACEとLVEFの有害な改善が含まれる。
本発明の任意観点において、予後はACSの診断後1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 28, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80 か月またはそれ以上の生存の指標であることができる。
本発明の任意観点において、本発明は更に、トロポニンまたはその断片の濃度を決定することを含む。好ましくは、トロポニンは高感度トロポニンT（hs-TnT）である。該方法は更に、トロポニンまたはその断片の濃度を参照トロポニン濃度と比較することを更に含む。トロポニンの参照濃度は、後の時点での増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率と相関するものより低く、かつ、減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率と相関するものより高い濃度である。
本発明の任意観点において、BNPもしくはその断片、または脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）もしくはその断片のいずれかの濃度が測定され、分析され、または決定される。BNPは、ヒトNPPB遺伝子によりコードされる134アミノ酸プレプロホルモン（preproBNP）として合成される。25残基のN末端シグナルペプチドの除去は、プロホルモンであるproBNPを生成し、それはＯ結合型糖タンパク質として細胞内に保存される。proBNPはその後、特異的転換酵素により、アルギニン102とセリン103の間でNt-proBNPと生物学的に活性な32アミノ酸ポリペプチドBNPへと開裂され、それらは等モル量で血中に分泌される。
本発明の任意観点において、当該方法は、血漿、血液または血清からMIF、Nt-proBNP（またはBNP）および／またはトロポニンの濃度を決定することを含む。好ましくは、当該方法は血漿からMIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニンの濃度を決定することを含む。
本発明の任意観点において、当該方法は、被験者から血漿、血液または血清を採取するステップを含まなくてもよい。言い換えれば、該方法は被験者から以前に採取した、すなわち本発明の方法を実施する前の時点で得られた血漿、血液または血清からMIF、Nt-proBNP（またはBNP）および／またはトロポニンの濃度を決定することを含む。更に、血漿、血液または血清のサンプルは血漿、血液または血清の生体外（in vitro）サンプルであってもよい。
本発明の任意観点において、急性冠症候群は急性心筋梗塞（AMI）である。AMIはST上昇型心筋梗塞（STEMI）または非ST上昇型心筋梗塞（non-STEMI）でありうる。好ましくは、AMIはSTEMIである。幾つかの実施形態では、STEMIを有する被験者は、一次経皮冠動脈インターベンション（PCI）で処置されていてよい。
本発明の任意観点において、当該方法は更に、被験者に対して経皮冠動脈インターベンション（PCI）および／または血栓溶解を施行するステップを実施することを含む。好ましくは、経皮冠動脈インターベンション（PCI）および／または血栓溶解を施行するステップの実施は、予後不良を有すると同定された、言い換えれば、生存の尤度（確率）が減少または低く、かつ非致死性心臓イベントの尤度が増加または高いと同定された被験者に対してのみ施行される。
本発明の任意観点において、当該方法は、症状の発現または入院後４時間以内に採取したサンプルにおいてMIF濃度を決定することを含む。あるいは、MIFサンプルは、症状の発現または入院後210分、180分、150分, 120分, 110分, 100分, 90分, 80分, 70分, 60分, 50分, 40分, 30分, 20分, 10分または5分以内に得られた被験者から採取することができる。
本発明の任意観点において、当該方法は、次のいずれかの日付近または間に採取したサンプルにおいてNt-proBNPまたはBNP濃度を決定することを含む：症状の発現または入院後0.5 日, 1.0 日, 1.5 日, 2.0 日, 2.5 日, 3.0 日, 3.5 日, 4.0 日, 4.5 日, 5.0 日, 5.5 日, 6.0 日, 6.5 日またはそれ以上。好ましくは、Nt-proBNPまたはBNP濃度は、症状の発現または入院後概ね３日の患者から得られたサンプルにおいて測定される。
本発明の任意観点において、当該方法は、次のいずれかの日付近またはその間に採取したサンプルにおいてトロポニン濃度を決定することを含む： 0.5 日, 1.0 日, 1.5 日, 2.0 日, 2.5 日, 3.0 日, 3.5 日, 4.0 日, 4.5 日, 5.0 日, 5.5 日, 6.0 日, 6.5 日, 7.0 日, 7.5 日, 8.0 日, 8.5 日, 9.0 日, 9.5 日, 10.0 日, 10.5 日, 11 日, 11.5 日, 12 日 またはそれ以上。好ましくは、トロポニンは高感度トロポニンT (hs-TnT)である。
本発明の任意観点において、MIF、Nt-proBNPもしくはBNP、およびトロポニンの濃度は同一サンプル中で決定される。あるいは、Nt-proBNP もしくはBNP、トロポニンおよびMIFは、異なるサンプルから決定されてもよい。
本発明は、急性冠症候群（ACS）の診断後の被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）および脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片の両濃度を測定し、そして被験者のMIFおよびNt-proBNP濃度が参照MIFおよびNt-proBNP濃度よりも大きい時にACSを予測することを含む。
本発明の任意観点において、当該方法は、MIF濃度が約40 ng/mL～70 ng/mLの濃度範囲内に入るか、約40 ng/mL未満であるかまたは約70 ng/mL超であるかを決定することを含む。本発明の任意観点において、約７０ｎｇ／ｍｌに等しいか、または約７０ｎｇ／ｍｌ超のMIF濃度が予後不良と関連付けられる。別の観点では、約73 ng/mL以上のMIF濃度が予後不良（悪性の予後）と関連付けられる。本発明の任意観点において、参照濃度は40 ng/mL、70 ng/mL、73 ng/mLまたは本明細書中に記載の濃度、特に表２に記載の濃度のいずれか１つであることができる。MIF濃度の決定は、本明細書に記載のアッセイを含む、本技術分野に既知の任意のアッセイにより決定されうる。
本発明の任意観点において、当該方法は、hs-TnT濃度が約2.5 ng/mL～約4.5 ng/mLの範囲内に入るか、約2.5 ng/mL以下であるか、または約4.5 ng/mL以上であるかを決定することを含む。好ましくは、約4.5 ng/mL以上のhs-TnT濃度が予後不良に関連付けられる。本発明の任意観点において、参照濃度は2.5 ng/mL、4.5 ng/mLまたは本明細書中に記載の濃度、特に表２に記載の濃度のいずれか１つであることができる。ｈｓ－TnTの濃度の決定は、本明細書に記載のアッセイを含む、本技術分野に既知の任意のアッセイにより決定されうる。
本発明の任意観点において、当該方法は、Nt-proBNP濃度が約700 pg/mL～約1200 pg/mLの範囲内に入るか、約700 pg/mL以下であるか、または約1200 pg/mL以上であるかを決定することを含む。好ましくは、約1200 pg/mLより高いNt-proBNP濃度が予後不良に関連付けられる。本発明の任意観点において、参照濃度は700 pg/mL、1200 pg/mLまたは本明細書中に記載の濃度、特に表２に記載の濃度のいずれか１つであることができる。Nt-proBNPの濃度の決定は、本明細書中に記載のアッセイを含む任意の周知のアッセイによることができる。
本発明は、被験者において急性冠症候群（ACS）を治療する方法であって、
前記被験者から採取したサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片と脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片の両濃度を測定し、そして被験者のMIFおよびNt-proBNP濃度が参照MIFおよびNt-proBNP濃度よりも大きい場合にACSを予測し、そして前記被験者において経皮的冠動脈インターベンション（PCI）および／または血栓溶解を施行することを含む方法を提供する。
本発明は、被験者において急性冠症候群（ACS）を治療する方法であって、
本明細書中に記載の本発明の任意方法により、低い生存の尤度および／または高い非致死性心臓イベントの尤度を有すると決定された個体を提供し、
前記被験者において経皮冠動脈インターベンション（PCI）および／または血栓溶解を施行し、
それによりACSに対して前記被験者を治療する
ことを含む方法を提供する。
本発明の任意態様において、当該方法は、トロポニンの濃度を測定する手段を更に含む。好ましくは、MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニンの濃度は血漿から測定される。
本発明は、本明細書に記載の本発明の任意方法において使用される、被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）の濃度と、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）または脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）の濃度とを測定するための手段を含むデバイスを提供する。
本発明の任意観点において、当該デバイスはトロポニン濃度を測定するための手段を更に含む。好ましくは、該デバイスはポイント・オブ・ケア（point-of-care）検出対応デバイスである。好ましくは、MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニンの濃度は血漿から測定される。
本発明の任意観点において、MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニンの濃度がイムノアッセイにより決定されてもよい。
本発明の任意観点において、被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）濃度および脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）濃度を測定するための試薬を含み、そして／または上記に定義されたデバイスを含む、キットが提供される。好ましくは、該キットは本明細書に記載のいずれかの方法において使用するためのものである。
本発明の任意観点において、被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）濃度および脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）濃度を測定するための試薬を含み、そして／または上記に定義されたデバイスを含む、キットが提供される。好ましくは、該キットは本明細書に記載のいずれかの方法において使用するためのものである。
本発明の任意観点において、当該キットは、トロポニンの濃度を測定するための手段を更に含む。好ましくは、トロポニンは高感度トロポニンＴ（hs-TnT）である。好ましくは、MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）および／またはトロポニンの濃度は血漿から決定される。
本発明の任意観点において、前記試薬は、抗MIF抗体、抗Nt-proBNP (もしくはBNP)抗体および／または抗トロポニン抗体を含みうる。
本発明の任意観点において、被験者からのサンプル中の血漿MIFおよびNt-proBNP（もしくはBNP）を含む心臓バイオマーカーパネルが提供され、ここで参照血漿MIFおよびNt-proBNP（もしくはBNP）濃度よりも大きい血漿MIFおよびNt-proBNP（もしくはBNP）濃度が、被験者におけるACSの大きさの予後因子である。前記心臓バイオマーカーパネルは、被験者からのサンプル中の血漿トロポニンを更に含んでもよい。
本発明は、本明細書中に記載の本発明の任意方法により低い生存の尤度および／または高い非致死性心臓イベントの尤度を有すると決定された被験者に対する、ACSの治療薬の製造における血栓溶解薬の使用も提供する。
本発明は、本明細書中に記載の本発明の任意方法により低い生存の尤度および／または高い非致死性心臓イベントの尤度を有すると決定された被験者に対するACSの治療において使用するための決戦溶解薬を提供する。
本発明は、ACSを予後予測するのに使用するための試薬またはキットの製造におけるまたはそれを使用する時のMIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニンを検出するための手段の使用も提供する。好ましくは、ACSの予後予測は、本明細書中に記載の本発明の方法によるものである。
本明細書中で用いる時、状況が他の場合を要求する場合を除いて、「含む」という用語および該用語の変形、例えば「含んでいる」、「含む」および「含まれる」等は、更なる付加物、構成成分、整数またはステップを除外することを意図しない。
上記段落に記載された本発明の更なる観点および該観点の更なる実施形態は、例示のために提供される以降の記載から、および添付の図面への参照によって、明白となるであろう。
試験フローチャート。合計658人のSTEMIの確定診断を受けた患者を、本予測試験に採用した。そのうち42名の患者は除外基準に基づいて除かれ、そして別の50名の患者は入院時MIF測定値の欠失（ｎ＝14）のためまたは追跡期間の間の離散のため除外され、結果として566人の患者の最終コホートを生じた。追跡期間の間の３日目と次いで12か月目に心エコー検査を実施した。生化学アッセイは、MIF (入院時)、hs-TnTおよびCK-MB（48時間以内）、Nt-proBNPおよびHs-CRP（両者とも３日目）を含んだ。CAG、冠動脈血管造影； PPCI, 一次経皮的冠動脈インターベンション; hs-TnT, 高感度トロポニンT； CK-MB, クレアチンキナーゼ－MB; Nt-proBNP, 脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン; CRP, C-反応性タンパク質。 ３日目/12か月目のLVEFおよび改善と相関した入院時MIF。(A-B) 入院時MIFはSTEMI後３日目と12カ月目（F12）に施行した心エコー検査によりLVEFとの負の相関が認められた。(C) 遊走阻害因子の三分位数に従って３群に分割した。２つの時点のLVEFの差（ΔLVEF）を算出することにより、高三分位数MIF値を有する患者は、他の２つの三分位群に比較してLVEFを改善することができなかった(P＜0.001)。 入院時MIF濃度の三分位値に従った全死因死、心血管死、HF再入院およびMACE。（A)全死因死、（B)心血管死、（C)MACE、および（D)HF再入院、についてのカプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）イベントフリー生存曲線。高い三分位MIF値を有する患者（赤い線、≧73.0 ng/mL; n＝188）を中央三分位数のもの（黒い線、40.2～73.0 ng/mL;n＝189）および低い三分位数（黒い破線、＜40.2 ng/mL; n＝189）の患者と比較した。 血漿MIFおよびNt-proBNP濃度の三分位数に従ったSTEMI患者におけるMACEのリスク層別化。入院時MIFとNt-proBNP（３日目）の組み合わせは、追跡期間の間にMACEのリスク増加を有する患者の下位群を同定した。患者をMIFとNt-proBNPレベルに基づいて三分位数群にそれぞれ個別に分割した。高い三分位数群に両バイオマーカーを有する患者では、低い三分位数群に両バイオマーカーを有する患者に比較して、MACEのリスクが有意に増加した（＊P＜0.001）。 高三分位数群にMIF、Nt-proBNPおよび／またはhs-TnTがあるかどうかに従った患者の全死因死亡率およびMACE。マクロファージ遊走阻害因子（MIF）とNt-proBNPの三分位数に基づいたST上昇型心筋梗塞患者における全死因死亡率と主要有害心血管事象の比較。遊走阻害因子とNt-proBNPレベルに基づいた患者の（A）全死因死亡率および（B）主要有害心血管事象（MACE）についてのカプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）イベントフリー生存曲線。患者を三分位数群に個別に分類し、高三分位数を有する陽性（+）群、中央または低三分位数を有する陰性（-）群として定義した。４つの群がNtproBNP(+) MIF(+)（赤い線；n＝77）、Nt-proBNP (-) MIF(+)（黒い線、；n＝111）、Nt-proBNP (+) MIF (-)（赤い破線；n＝111）およびNt-proBNP (-) MIF (-)（黒い破線；n＝267）として発生した。挿入部のP値は、Nt-proBNP (-) MIF (-)群に対する差を示す。 STEMI患者、健常被験者および非虚血胸痛患者におけるMIFの度数分布。非虚血胸痛患者は、最終的には医療記録を通したまたは患者との直接電話連絡を通した追跡により心臓虚血、感染、悪性のエビデンスをもたない、救急診療部に胸痛を提訴した患者であった。
本明細書中に開示または定義される発明は、文面または図面に言及されまたは明らかである個々の特徴の２以上のあらゆる選択組み合わせに及ぶことが理解されるだろう。それらの異なる組み合わせの全てが、本発明の様々な代替態様を構成する。
これから本発明の幾つかの実施形態について詳細に記載することにする。本発明は、それらの実施形態と組み合わせて記載されるが、本発明は、本発明をそれらの実施形態に限定するつもりでないことは理解されよう。対照的に、本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る、あらゆる代替物、改良および均等物を包含するつもりである。
当業者は、本明細書に記載のものと類似または同等であり、本発明の実施に使用できる、多数の方法と材料を知っているだろう。本発明は、けっして記載の方法と材料に限定されない。本明細書に開示され定義される発明は、文面または図面に言及されまたは明らかである個々の特徴の２以上のあらゆる選択組み合わせに及ぶことは理解されよう。それらの異なる組み合わせの全てが本発明の様々な代替態様を構成する。
本明細書に参照される全ての特許および刊行物はその全内容が参照として援用される。
本明細書を解釈するために、単数形で用いられる用語は複数形も含み、またその逆もそうである。
急性心筋梗塞（AMI）後の長期死亡率および罹患率は、心筋梗塞（MI）サイズおよび左心室（LV）不全の程度により大部分決定される。一次経皮的冠動脈インターベンション（PPCI）は現在、梗塞サイズと死亡率を限定するためのST上昇型MI（STEMI）患者における確立された標準療法となっている。本発明者らは、驚くべきことに、単独での血漿MIF濃度の測定または、正常よりも大きい（すなわち参照濃度よりも大きい）MIFとNt-proBNP濃度の測定が、ACS、特にSTEMIを予後予測でき、そして生存および非致死性心臓イベントを予後予測できることを発見した。本発明者らは、正常よりも大きい（すなわち参照濃度よりも大きい）入院時MIF、Nt-proBNPおよびトロポニンの血漿濃度が、ACS、特にSTEMIを予後予測でき、または生存および非致死性心臓イベントを予後予測できることも有利に見出した。
AMIなどのACSと診断された大部分の患者は、PCIにより処置される。永久にまたは一時的に、PCI施設をもたない病院では、正常よりも大きい（すなわち参照濃度よりも大きい）入院時MIFのみ；MIFとNt-proBNP；またはMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンの血漿濃度の測定により、ある所定の患者を、PCI施設をもつ病院へ移動すべきかどうかを確定することができる。更に、本発明者らは、上記に定義した組み合わせが、予後効果を有し、従ってAMIを有する患者におけるMIサイズの早期の正確な推定が、特に複雑な患者において有利であり、または地域医療財源が制限される場所で有利であることを発見した。
本発明者らは、意外にも、上記血漿バイオマーカーが、生存または非致死性心臓イベントの予後因子であることを発見した。本発明者らは、ある一定濃度の単独MIF；MIFとNt-proBNPの両濃度；またはMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンの濃度の測定が、ACSの予後予測を助けるための正確なアプローチであることを示す。MIFとNt-proBNP；またはMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンの濃度は、単独でのMIF測定に比較して、より優れた予後アウトカムの指標である。本発明者らはそれらの知見の正当性を立証し、幾つかの観点において、少なくとも次の利点を提供する：
(1) ACS診断後の高い血漿MIF濃度は、診断後短期および長期のより重症度の大きい予後と相関する：
(2) ACS診断後に高い血漿MIF濃度を経験する被験者は、MACE、心臓死、心不全またはいずれかの原因による死亡を起こしやすい；
(3) 高い血漿MIFおよびNt-proBNP濃度は、MACEや死亡などのイベント（事象）の高リスクと関連づけられ、そしてそれらの個々の成分と比較した時により正確な予後予測ツールである；および／または
(4) 高い血漿MIF,Nt-proBNPおよびトロポニン濃度は、MACEや死亡などのイベントの高リスクと関連付けられ、そしてそれらの個々の成分と比較した時により正確な予後診断ツールである。
換言すれば、MIFとNt-proBNPの高血漿濃度；または血漿MIF、Nt-proBNPおよびトロポニンの高濃度が、ACSの不利なアウトカム（予後不良）の独立的な指標として働くことができる。このアプローチは、ACS後の予後不良に関連があると思われる高リスク群の同定を容易にしうる。血漿MIFとNt-proBNP；またはMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンのいずれかの高レベルを有する者は、ACS後の予後不良を有すると同定することができる。従って、MIFとNt-proBNP；またはMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンの濃度の上昇は、予後および患者の管理に対して影響を有する。
本発明は、非致死性心臓イベントおよび生存の尤度についての情報を、患者をケアしている医師または臨床医に提供する。本発明の方法の結果に基づいて、臨床医または医師は、他の中でも特に次の点を行うことができる：(i) ACSの新規療法のための臨床試験に患者を参加させる、(ii) 被験者を代替療法、例えばバイオマーカーを標的としたもので治療する、(iii) 被験者と共に有力な治療法とアウトカム状況を話し合う、(iv) 低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベント尤度を有すると同定された被験者についての正規のまたは広範囲な治療後サーベイランス（監視）を提供する、および／または(v) 治療がおそらく被験者にとって有益となるという追加の信頼をもって、高リスクを有すると同定された被験者の治療を進める。
本発明の任意の実施形態において、該方法は、PCIおよび／または血栓溶解といった更なる治療ステップを含むことができる。血栓溶解およびPCIは、STEMIにおいて罹患率と死亡率を減少させるのに重要でありうる。患者管理についての意思決定手続きの間に予後を早期に知ることは多数の利点を提供する。まず第一に、STEMIの診断が明白でないかまたはあやふやである患者を判定する臨床医は、バイオマーカーの上昇が患者の予後の予測因子であり、それが治療、再灌流、並びに冠疾患集中治療室または集中治療において要求される、再灌流後の支持心臓医療の適時性についての意思決定プロセスを促進するだろうという知見から恩恵を受けることができる。第二に、医療財源が制限される地域において、早期の予後所見は、患者をPCI対応病院に移送すべきかどうか、または特に有意な共存症率（co-morbidity）を有する症例においてまず最初に血栓溶解を試すべきかどうかに影響を与え得る。Nt-proBNPと組み合わせて用いると、またはあるいはNt-proBNPおよびトロポニンと組み合わせて用いると、MIFは、臨床状況において、特に救急処置室状況において、有効な予後指標因子として有用である。
本発明は、心筋再灌流の回復不良およびLVEFの有害な改善の予後予測のためにも提供される。特に、本発明者らは、MIFレベルが心筋再灌流の回復不良の独立予測因子であることを証明した。心筋再灌流の回復不良のリスクがあると同定された個体では、付加的なまたはより集中的な介入またはモニタリングに着手することができる。更に、LVEFの回復の改善不良または障害のリスクがある個体では、心不全治療薬（例えばACE阻害剤、β遮断薬など）を投与することができ、そして心不全予防療法を施すことができる。
最後に、本発明の方法により提供される情報は臨床試験に有用であり、それによって特定の有害なアウトカムのリスクが高い被験者を臨床試験に参加させることができる。新規治療のACS後治療臨床試験は、通常は立証された治療法を使用するという要件により制約され、そのため低い臨床評価項目（エンドポイント）事象率をもたらす。これは、新薬による更なる改善を、統計的に有意なレベルに立証するために、非常に大規模な試験コホートを使用しなければならない必要性を生む。臨床事象のリスクが高い患者を予測的に同定できることは、より小規模の患者コホートの使用を可能にするため、潜在的に相当なコスト削減をもたらす。更に、効用が見込めない患者は、実証されていない薬剤に暴露されない。よって、本開示の方法は、患者に有益であり、そして高い事象率を有する者を選択することで参加者の数を減らすことにより臨床試験を至適化することもできる。
MIFとNt-proBNPの組み合わせ；またはMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンの組み合わせの測定は、従って、補助療法の使用およびPPCI後の患者の使用をはじめとする現在進行中の管理において非常に有益であろう。というのは、それが上記に概説した利点に加えて、MIサイズに関する予後情報を更に提供するからである。
当業者は、血漿MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニン濃度の大きさが、MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニン（例えば種々の抗体）を測定するのに用いるアッセイの特徴に依存して異なり得ることを認識するだろう。それにもかかわらず、当業者は、適当な対照サンプルが分析されることを条件として、適当な参照血漿MIF濃度を決定することができることも理解するだろう。
参照値（例えば参照濃度）に対するMIF、Nt-proBNP（BNP）またはトロポニンのレベルの測定は、本明細書に記載の方法に従って、ACS、特にSTEMIを予後予測するために、または生存および非致死性心臓イベントを予後予測するのに利用することができる。好ましくは、参照濃度は予め決定されているか、または本明細書に記載のように既知ACS（好ましくはST上昇型心筋梗塞）アウトカム、好ましくは生存および非致死性心臓イベントを有する患者のコホートから決定される。
幾つかの態様では、参照濃度は、次の規則を使って被験者を２つの下位群の１つに分類する：試験または対象濃度が参照濃度より低い場合、その被験者を、増加した生存率および／または減少した非致死性心臓イベントの確率を有する群に割り付け；試験または対象濃度が参照濃度より高いかまたは等しい場合には、その被験者を、減少した生存率および／または増加した非致死性心臓イベントの確率を有する群に割り付ける。
あるいは、生存または非致死性心臓イベントの低、中または高尤度に被験者を分類する（層別化する）多重の参照濃度が存在してもよい。
参照濃度は、当業界で既知の任意方法に従って選択することができる。特定の実施形態では、参照濃度は予め決定された値であってよい。あるいは、参照濃度は、アッセイの過程で決定されてもよい。例えば、既知の未罹患のおよび／または罹患した被験者からのサンプルを、試験サンプルおよびそれから決定された参照値と同時に試験に供することができる。更なる代替法として、混合群からの試験サンプルを分析し、そして結果の分布に基づいて、例えば当業界で既知の統計法を利用して、参照値を決定してもよい。
時間とともに、追加の試験がACS、特にSTEMIを患っている被験者のMIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンプロフィールに関する新規および追加の情報を生み出すだろうと期待される。追加の情報は、参照プロファイルの精度、信頼性および確実性を増加させ、従って、当該方法を実施することにより具現化された決定および提案の精度、信頼性および確実性を高めることができる。こうして、新たに生み出されたまたは修正された参照濃度と参照プロファイルを、本明細書に記載の方法に従って利用することができる。よって、当業者は、参照濃度が時間と共に変化しうることを認識するだろうし、適当な対照サンプルが分析されれば、適当な参照MIF、Nt-proBNP（またはBNP）濃度を決定することができる。
血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン濃度は、それが参照血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン濃度を2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%もしくは100%またはそれ以上上回る時、参照血漿MIF濃度よりも大きい。参照血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン濃度を50％上回る血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン濃度は、1.5倍大きい血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニン濃度）に等しく、そして参照血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン濃度を100％上回る血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニン濃度は、２倍大きい血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニン濃度に等しい等々である。従って、血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニン濃度は、それが参照血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP) またはトロポニン濃度より２倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍またはそれより大きい時、参照血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニン濃度よりも大きい。別の実施形態では、血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニン濃度は、それが参照MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン濃度を超える時、参照血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP) またはトロポニン濃度より大きく、かつ当業者に既知の方法により決定した時にその差が統計上有意である。あるいは、適当な対応した対照個体群と比較した時、約50パーセンタイル、60バーセンタイル、70パーセンタイル、80パーゼンタイル、90パーセンタイル、95パーセンタイル、96パーセンタイル、97パーセンタイル、98パーセンタイル、99パーセンタイルまたはそれ以上より高いMIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン値を有する被験者は、罹患した者（すなわち中程度の重症度の予後または高重症度（悪性）の予後を有する者）として同定することができる。
当業者は、約40 ng/mL～70 ng/mLのMIF濃度が中程度の重症度の予後に関連付けられ、約70 ng/mL MIFより高い濃度が予後不良（悪性の予後）に関連付けられ、一方で約40 ng/mL未満の濃度が良性の予後に関連付けられることを理解するだろう。約70 ng/mLより高いMIFレベルを有する被験者は、約35～40％、好ましくは約40％の５年MACE率と約20％の死亡率という予後を示す。別の観点では、約40 ng/mL～73 ng/mLのMIF濃度が中程度の重症度の予後に関連付けられ、約73 ng/mL MIF以上の濃度が中程度の重症度の予後に関連付けられ、約73 ng/mL以上のMIF濃度が予後不良に関連付けられ、その一方で約40 ng/mL未満のMIF濃度は最良の予後と関連付けられる。この点で、約73 ng/mL以上のMIFレベルを有する被験者は、約35～40％、好ましくは約40％の５年MACE率と約20％の死亡率という予後を示す。
当業者は、約2.5 ng/mL～約4.5 ng/mLのトロポニン濃度が中程度の重症度の予後に関連付けられ、約4.5 ng/mLより高い濃度は予後不良に関連付けられ、一方で約2.5 ng/mL未満の濃度が良性の予後に関連付けられることを理解するだろう。40 ng/mL未満のMIFレベルまたは700 pg/mL未満のNt-proBNP（もしくはBNP）レベルと組み合わせると最良の予後と関連付けられる。
約70 ng/mLまたは約73 ng/mLより大きいMIFおよび約1200 pg/mLより大きいBNPと組み合わせた、約4.5 ng/mLより大きいトロポニン濃度を有する被験者は、約50％の５年MACE予測率（予後的中率）と約25％の死亡予測率（予後的中率）を示す。
約70または73 ng/mLより大きいMIFレベルと約1200 pg/mLより大きいNt-proBNP（もしくはBNP）を有する被験者は、約50％の５年MACE予測率（予後的中率）と約25％の死亡予測率（予後的中率）を示す。
当業者は、約700 pg/mL～約1200 pg/mLのNt-proBNP（もしくはBNP）濃度が中程度の重症度の予後と関連付けられ、約1200 pg/mLより高い濃度が予後不良と関連付けられ、40 ng/mL未満のMIF濃度または2.5 ng/mL未満のトロポニン濃度と組み合わせると最良の予後と関連付けられる。
本明細書に示される通り、MIFは、心血管または急性心筋虚血イベントの予後予測の重大な早期指標である一方で、MIF およびNt-proBNP (もしくはBNP)の組み合わせ; またはMIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)およびトロポニンの組み合わせが、単独での個々の成分に比較して、最も臨床的に適切なACSの予後予測の尺度である。よって、幾つかの態様では、本発明は、MIFとNt-proBNP（もしくはBNP）の濃度；またはMIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）およびトロポニンの濃度を測定することによる、ACSを治療する方法およびACSを予後予測する方法に関する。
本明細書中で用いる時、血漿MIFとNt-proBNP（もしくはBNP）；またはMIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）およびトロポニン濃度を測定することを含む、被験者のACSを予後予測するためのまたはACSを治療するための「方法」は、選択方式で提供されることがある。一例として、該方法は、被験者におけるACSを診断する、予後予測する、または治療するための血漿MIF濃度の「使用」という形であることができる。第二の例として、該方法は、被験者におけるACSを予後予測するまたは治療することに「使用するための」血漿MIF濃度という形であることができる。更に別の形では、該方法は、予後予測因子または薬剤の「製造における血漿MIF濃度の使用」というSwiss形式であることができる。
好ましい実施形態では、被験者におけるACSの予後予測の方法は、血漿（または血清もしくは血液）サンプルにおいて「in vitro（試験管内または体外）で」実施される。言い換えれば、本発明の任意方法はin vitro（試験管内）法である。例えば、本明細書に記載の本発明の任意方法において決定、測定または分析するステップは、in vitro（試験管内）で実施される。
一実施形態では、本発明の方法は被験者からサンプルを採取するステップを含まない。
被験者におけるACSの予後予測に続いて、該方法は被験者を経皮冠動脈インターベンション（PCI）および／または血栓溶解により治療することを更に含んでもよい。
現時点で推奨されるSTEMIの治療法は、それが利用可能でありかつ適時形式で施行されるならば、primaryPCI (すなわち診断後可及的速やかに施行されるPCI）である。PCIは、内腔を有するカテーテルの大腿、橈骨（または場合により）鰓動脈への留置を伴い、次いでそれはＸ線イメージングの下で、STEMIの原因となる狭窄症／血栓症を含む冠動脈中に導入される。次いで、液体が充填されたバルーンを用いて狭窄が拡張される。ある場合には、それに続いて拡張された領域の部位にステント（円筒形の金属製足場材料）の留置が行われる。ステントには、狭窄の再発を防ぐための薬液が含浸されていてもいなくてもよい（これは臨床状況と血管造影所見に依存する）。一次PCIが実施できない場合、STEMI患者は一般に、責任部位に存在する血栓を溶解するために線維素溶解剤で処置される。線維素溶解剤は、末梢静脈カニューレ挿入により送達される。ある場合には、線維素溶解処置にも関わらず残存症状や身体的兆候が持続（または再発）し、そしてそのような場合、患者はその後「rescue（救助）」PCIを受けることができる。
治療は、血栓を溶解することができる剤の投与を更に含んでもよい。そのような剤は血栓溶解薬と称することもできる。血栓溶解薬の例は、ウロキナーゼ、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA）、プロウロキナーゼ、アニソイル化精製ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（APSAC）およびストレプトキナーゼである。治療は更に、血栓または再血栓症を予防または低減することができる剤の投与を更にふくんでもよい。そのような剤は抗血栓薬と称することができる。抗血栓薬の例は、抗血小板薬、例えば糖タンパクIIB/IIIA阻害薬（例えばアブシキシマブ、エプチフィバチドまたはチロフィバン）、またはアデノシン二リン酸（ADP）受容体阻害薬（例えばクロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルまたはチクロピジン）である。
本明細書中で用いる場合、血栓溶解を実施することは、本明細書に記載のような任意の１以上の血栓溶解薬を投与することを含む。
好ましくは、MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）およびトロポニンが測定されるサンプルは血漿である。血漿は、血液をEDTA、ヘパリンナトリウム、ヘパリンリチウム、クエン酸ナトリウムまたはシュウ酸ナトリウムで血液凝固を抑制することにより得ることができる。あるいは、MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）およびトロポニンが測定されるサンプルは血清または血液である。一態様では、サンプルは全血であってよい。
「急性冠症候群」または「ACS」は、胸部不快感または心臓への酸素供給の欠乏により引き起こされる他の症状を含む症状のスペクトルを指す。症状は、既存のアテローム動脈硬化性プラークのびらん、索裂もしくは破裂の結果として起こり、そして自発的に発生する。心筋壊死のエビデンスがない場合、不安定狭心症が診断されるが、心筋壊死のエビデンスの存在下では（例えば血漿バイオマーカー）、AMIが診断される。よって、ACSは不安定狭心症またはAMIを含んでよい。「ACS」は安定狭心症を含まない。
ACSを有する患者は、様々な身体症状を呈する。それらには、しばしば首、顎、肩に放射状に広がる、または左腕もしくは両腕の内側を下行する胸痛を生むものが含まれ、呼吸困難、発汗、心悸亢進、軽度の頭痛および吐き気の随伴症状を有することがある。ACSを経験する患者は、不安定狭心症、非ST上昇型非Q波心筋梗塞（「NST-MI」、ST上昇型非Q波MI、および貫壁性（Q波）MIをはじめとする臨床症状を医師に提示する。
「急性心筋梗塞」または「AMI」は、心臓の一部分への血液供給の遮断を指し、血液供給の制限（「虚血」）、酸素の欠乏、および細胞死（「壊死」）を引き起こし、それはACSの１つのタイプにあたる。これは心筋組織（心筋）の損傷または致死を引き起こし得る。よって、「心筋壊死」は、心臓細胞の致死を指す。AMIは、心電図のST部分の上昇により診断されるST上昇型心筋梗塞（STEMI）と、そのような心電図変化の不在により診断される非ST上昇型心筋梗塞（non-STEMI）とに分類することができる。STEMIは血栓溶解またはPCIで治療することができる。non-STEMIは薬物療法により管理されるが、しばしば入院中にPCIが実施される。
本明細書中で用いる場合、用語MACE（主要有害心臓事象）は、心臓死と他の非致死性心血管アウトカムを指す。MACEの非排他的例としては、心筋梗塞、不安定狭心症、心不全、経皮心臓インターベンション、冠動脈バイパス移植、悪性律動不全、心臓ショック、移植可能な細動除去器、および悪性律動不全が挙げられる。
本明細書中で用いる場合、「HF-再入院を除く生存」は、ACSの診断後、心不全のため病院に再入院しなかった患者の予後を指す。言い換えれば、HFによる再入院は、HFが主な理由であった再入院として定義することができる。
本明細書中で用いる場合、「全死因死亡を除く生存」という用語は、いずれかの根本的な疾患から死亡しなかった患者の予後を指す。
本明細書中で用いる場合、「心臓死を除く生存」という用語は、いずれかの心臓関連疾患から死亡しなかった患者の予後を指す。
本発明の任意態様では、予後は、ACS診断後、1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 , 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 28, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80 以上の月間に渡る生存または非致死性心臓イベントを示すことができる。
「冠動脈イベント」は、AMI、不安定狭心症または心臓死率を含むいずれかの重症度または急性心血管状態を指す。
「左心室肥大」または「LVH」は、心臓の左心室の心筋（筋肉）の肥大を指す。
「左心室拡張末期容量」または「LVEDV」は、収縮直前の左心室内の血液量として定義される。
左心室収縮末期容量」または「LVESV」は、収縮の末期の左心室内に残っている血液量として定義される。
「１回拍出量」は、１回収縮するごとに（心拍）左心室から駆出される血液量を指す。
「左心室駆出率」または「LVEF」は、各収縮（心拍）ごとに駆出されるLVEDVの画分として定義され；すなわち、LVEDVにより除した「１回拍出量」である。LVEFは百分率で表すことができる。
本明細書中で用いる場合、「梗塞サイズ」は、心血管共鳴（CMR）、積分バイオマーカーレベルまたは心エコー検査により測定され、各短軸スライス上の増強心筋面積（手動でトレースした心内膜と心外膜の輪郭により境界される）にスライス厚と1.05 g/mLの心筋密度を乗じて梗塞質量を得た値として定義され、それは左心室質量の百分率（％）として表される。
本明細書中で用いる場合、「指標付き左心室質量」は、被験者者の身長（m）の二乗により除算した左心室質量（g）を指し、それはg/m2の単位で表される。
本明細書中で用いる場合、「バイオマーカー」は、測定可能物質であり、その検出が典型的に特定の心疾患を指摘する物質を指す。「バイオマーカー」は、疾病の予後と相関する測定可能物質の発現または状態の変化を示すことができる。「バイオマーカー」は、タンパク質またはペプチドでありうる。「バイオマーカー」は血漿、血液または血清のような体液中で測定することができる。本明細書中で用いる場合、「バイオマーカー」としては、血漿マクロファージ遊走阻害因子（MIF）、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびトロポニンが含まれるが、更にミオグロビン、Ｃ反応性タンパク質またはクレアチンキナーゼ（CK）を更に含んでもよい。
一実施形態では、MIF、Nt-proBNP (またはBNP)およびトロポニンは全長である。別の実施形態では、MIF、BNPおよびトロポニンはその断片を含む。好ましくは、MIF、Nt-proBNP (またはBNP)およびトロポニンはヒトである。
トロポニンはトロポニンＩ、例えば心臓トロポニンＩ(cTnl)、トロポニンＴまたは高感度トロポニンＴ（hs-TnT)であることができる。当業者は、hs-TnTが極低濃度のトロポニンをACS後早期にかつ正確に測定可能にするトロポニンの形であることを理解するだろう。
好ましくは、臨床予後のためにはMIFがヒトMIFであり、NCBI参照配列：NP 002406.1 (SEQ ID NO: 1):
MPMFIVNTNVPRASVPDGFLSELTQQLAQATGKPPQYIAVHVVPDQLMAFGGSSEPCALCSLHSIGKIGGQNRSYSKLLCGLLAERLRISPDRVYINYYDMNAANVGWNNSTFA
として提供されるアミノ酸配列を含む。
あるいは、獣医学予後のためにはMIFが別の哺乳類、例えば霊長類、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌまたはネコであることができる。
本明細書中で用いる場合、「予後予測」および関連する用語は、ACSの推定結果（アウトカム）の説明を指す。これには、MACE、MACEを除く生存、HF-再入院を除く生存、全死因死亡を除く生存、心臓死を除く生存のリスクが包含される。予後予測は、ACS治療、例えば血栓溶解に対する好適な応答の予測も含んでよい。血漿バイオマーカー濃度の測定値はAMIの大きさ（例えば梗塞サイズの数量化）と相関するので、上記で定義したバイオマーカーの血漿濃度は、梗塞に起因する推定上の罹患率と死亡率の評価（予後予測）を可能にする。当業者により理解されるように、予測は必ずしも評価する被験者の100％について正確でなくてもよい。しかしながら、この用語は、被験者の中の統計学的に有意な集団を、所定のアウトカムを有する確率が増加されているものとして同定できることを必要とする。
更に、血漿MIF、BNPおよび／またはトロポニン濃度の測定は、ACSを数量化することが可能であり、それによりACSの予後予測を可能にすることができる。
本明細書中で用いる場合、「症状の発現」または「発症」は、被験者が正常な生理学からの逸脱を経験し始める時点である。
本明細書中で用いる場合、「入院」は、医療を提供すべきである対象者の病因または医療施設による正式な受け入れを指す。特に、「入院」は対象者が医療のために受け入れられる正確な時間と関連付けられるだろう。
本明細書中で用いる場合、入院時血漿MIF濃度は、入院後可及的速やかに実行可能に得られた血液試料、しかし典型的には発症後４時間未満に得られた血液試料より誘導された血漿において測定されたMIF濃度を指す。あるいは、入院時血漿MIF濃度は、発症後210 分, 180 分, 150 分, 120 分, 110 分, 100 分, 90 分, 80 分, 70 分, 60 分, 50 分, 40 分, 30 分, 20 分, 10 分, 5 分またはそれ未満を意味するものと解釈される。
被験者が医療を受け入れていない場合、例えば自宅にまたは仕事場にいる場合、入院時血漿MIFは、症状の発症後240 分, または210 分, 180 分, 150 分, 120 分, 110 分, 100 分, 90 分, 80 分, 70 分, 60 分, 50 分, 40 分, 30 分, 20 分, 10 分, 5 分またはそれ未満を意味するものと解釈される。
本明細書中で用いる場合、Nt-proBNP（またはBNP）、好ましくは血漿Nt-proBNP (またはBNP)濃度は、発症後または入院後の患者から得られた血液サンプル中で測定されたNt-proBNP (またはBNP)濃度、好ましくは血液サンプルから誘導された血漿中で測定された該濃度を指す。特に、サンプルは発症後、次の日数の概ねその以内またはその間に得られた血液サンプルより誘導された血漿であることができる：発症後約0.5日, 1.0日, 1.5日, 2.0日, 2.5日, 3.0日, 3.5日, 4.0日, 4.5日, 5.0日, 5.5日, 6.0日, 6.5日またはそれ以上。好ましくは、Nt-proBNP (またはBNP)濃度は、発症または入院後３日目の患者から得られた血液サンプルより誘導された血漿において測定される。
本明細書中で用いる場合、血漿トロポニン濃度は、症状の発現（発症）または入院後の患者から得られた血液サンプルより誘導された血漿において測定されたトロポニンを指す。特に、サンプルは、次の日数の概ねその以内またはその間に得られた血液サンプルより誘導された血漿であることができる：発症または入院後約0.5日, 1.0日, 1.5日, 2.0日, 2.5日, 3.0日, 3.5日, 4.0日, 4.5日, 5.0日, 5.5日, 6.0日, 6.5日, 7.0日, 7.5日, 8.0日, 8.5日, 9.0日, 9.5日, 10.0日, 10.5日, 11日, 11.5日, 12日またはそれ以上。
サンプルを被験者から採取することができる時間は、本発明の全ての観点に適用できる。
本明細書中で用いる場合、血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンを「測定する手段」は、MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニンを測定する（アッセイするまたは定量する）ことができる任意のメカニズムを指す。例えば、血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP) またはトロポニンは、タンパク質を測定するための当業者に既知の任意方法を使ってサンプル中で測定でき、そのような方法としては限定されないが、例えばELISA、エンザイムイムノアッセイ(EIA)、ウエスタンブロット、スロットブロット、ドットブロット、または免疫沈降に続くドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、クロマトグラフィー等が挙げられる。デンドリマー強化型放射状分配イムノアッセイおよび免疫蛍光アッセイが当業界で既知であり、市販されている。トロポニンは高感度トロポニンアッセイを使って測定することもできる。
本明細書中で用いる場合、「アッセイ」およびその変形は、血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン、あるいは本明細書中に定義される他のバイオマーカーの濃度の測定または定量を指す。
用語「（１または複数の）抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、移植抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、ジスルフィド結合Fvs (sdFv)、イントラボディ、および抗イディオタイプ（抗Id）抗体、並びに前記抗体のいずれかの抗原結合断片を指す。特に、抗体は、免疫グロブリン分子、免疫グロブリンの免疫学的活性フラグメント、すなわち抗原結合部位を含む分子を包含する。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列によって、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに相当する重鎖定常ドメイン（Fc）は、それぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造と三次元配置は周知である。免疫グロブリン分子は任意タイプ（例えばIgG, IgE, IgM, IgD, IgAおよびIgY）、クラス（例えばIgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1およびIgA2）またはサブクラスのものである。用語「抗体」および「免疫グロブリン」は最も広い意味において互換的に用いられる。幾つかの実施形態では、抗体は、１つ以上の別のタンパク質もしくはペプチドと抗体との共有結合または非共有結合的な会合によって形成された、より大きい分子の一部である。
「結合性フラグメント（断片）」、「機能性フラグメント」、「抗体フラグメント」または「抗原結合フラグメント」という用語は、本明細書と特許請求の範囲の目的上、完全抗体分子の一部分またはフラグメント、好ましくは該フラグメントが抗原結合機能を保持している部分またはフラグメントを意味するために用いられる。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd（VHおよびCH1ドメイン）、Fd’およびFv（抗体の一本鎖アームのVLおよびVHドメイン）フラグメント、ダイアボディ、直鎖状抗体、可変軽鎖（Vl）、可変重鎖（VH）、一本鎖抗体分子、一本鎖結合ポリペプチド、scFv、scFv2 （１本の鎖中での頭部から末尾方向への２つのscFv分子の縦列結合）、二価scFv、四価scFv、半抗体、dAb断片、可変NARドメイン、並びに抗体断片から形成される二重特異性および多重特異性抗体が挙げられる。
抗体の作製方法は当業界で既知でありそして／またはHarlow & Lane編、Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1988)中に記載されている。一般に、そのような方法では、所望により任意の適当なまたは望ましい担体、アジュバントまたは薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、抗原またはそれの免疫原性フラグメントもしくはエピトープ、またはそれを発現し提示している細胞（すなわち免疫原）が、非ヒト動物、例えばマウス、ニワトリ、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ウマ、ウシ、ヤギまたはブタに投与される。そのような免疫原は鼻腔内、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、腹腔内または他の既知の経路により投与することができる。
ポリクローナル抗体の産生は、免疫処置後の様々な点で、免疫処置動物の血液をサンプリングすることによりモニターすることができる。所望の抗体価を達成するために必要であれば、１または複数回の追加の免疫処置を与えてもよい。追加免疫（ブースター）および力価測定のプロセスは、適当な力価が達成されるまで繰り返される。所望のレベルの免疫原性が得られたら、免疫処置動物を出血させ、血清を単離し、保管し、そして／または該動物をモノクローナル抗体（mAb）を作製するのに利用する。
モノクローナル抗体は、本発明により検討される抗体の１つの典型的形態である。用語「モノクローナル抗体」または「mAb」は、同一抗原に、例えば抗原内の同一エピトープに結合することができる均質の抗体集団を指す。この用語は、抗体の入手源またはそれが作製される方法に関して限定することを意図しない。
mAbの産生には、多数の既知技術のいずれか１つを使用でき、例えば、米国特許第4196265号明細書またはHarlow & Lane (1988)前掲に例示された手順を使用することができる。
例えば、適当な動物を、抗体産生細胞を指摘するのに十分な条件下で免疫原により免疫処置する。ウサギ、マウスおよびラットのようなげっ歯類が代表的な動物である。ヒト抗体を発現するように遺伝子操作されたマウス、例えばマウス抗体を発現しないマウスも、本発明の抗体を産生するのに利用することができる（例えば国際公開WO 2002/066630号パンフレットに記載の通り）。
免疫処置後、抗体を産生する能力を有する体細胞、特にＢリンパ球（Ｂ細胞）がmAb産生プロトコルへの使用のために選択される。それらの細胞は、脾臓、扁桃腺もしくはリンパ節の生検からまたは末梢血サンプルから得ることができる。次いで免疫処置動物からのＢリンパ球を不死化骨髄腫細胞系の細胞、通常は免疫原で免疫処置した動物と同じ種由来の細胞と融合させる。
ハイブリッドは、組織培養培地中でヌクレオチドのデノボ（de novo）合成を遮断する剤を含む選択培地中での培養により増幅される。典型的な剤はアミノプテリン、メトトレキセートおよびアザセリンである。
増幅されたハイブリドーマは、抗体特異性および／または力価についての機能選択、例えば、フローサイトメトリーおよび／または免疫組織化学および／またはイムノアッセイ（例えばラジオイムノアッセイ、エンザイムイムノアッセイ、細胞傷害アッセイ、プラークアッセイ、ドットイムノアッセイ等）による機能選択に供される。
あるいは、mAbを分泌する細胞系を作製するためにABL-MYC技術（NeoClone, Madison WI 53713, USA）が用いられる（例えば、Largaespada他、J. Immunol. Methods. 197: 85-95, 1996に記載の通り）。
抗体は、例えば米国特許US 6300064号および／または同US 5885793号に記載のように、提示ライブラリー、例えばファージ提示ライブラリーをスクリーニングすることにより、産生または単離することができる。
本発明に従って使用される任意抗体は、合成抗体であってもよい。例えば、抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体で合成ヒト化された抗体、霊長類化抗体または脱免疫化抗体である。
目的のタンパク質を検出するための１つの例示的な剤は、血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンに特異的に結合することができる抗体またはそのフラグメントである。抗体は、直接または間接的に、検出可能に標識されてもよい。
抗MIF抗体は、Abcamのような供給業者から商業的に入手可能であり、次のものが含まれる：ニワトリポリクローナル抗MIF抗体 (ab34644); ヤギポリクローナル抗MIF抗体(ab36146, ab14574); ウサギポリクローナル抗MIF (C末端)抗体(ab65869); ウサギポリクローナル抗MIF抗体 (ab86670); マウスポリクローナル抗MIF抗体(ab55445); およびマウス抗MIF モノクローナル抗体[2Ar3] (ab14575)。
トロポニンおよび抗hsTnT抗体はRoche（07007302190）およびAbcam（ab47003またはEP1106Y）などの供給業者より商業的に入手可能である。hs-TnTを測定するためのアプローチは、サンドイッチ形式で検出可能な、２つのhs-TnT特異的モノクローナル抗体のフラグメント抗原結合を包含する。抗体は、hs-TnTのアミノ酸125-131および135-147に相当するエピトープを認識する。検出はTris（ビピリジドール）－ルテニウム(II)を使った化学発光により実施することができる。
抗Nt-proBNP (またはBNP)抗体は、Abcam（15F11または5B6）またはThrmoFischer Scientific（MA1-20631）をはじめとする商業的供給業者から入手可能である。ポリクローナル抗体は残基1-21および29-50上のエピトープに結合し、その発現は、ビオチンに続くルテニウムでの標識をはじめとする当業界で日常的な手段を通して検出することができる。複合体はNt-proBNPに結合し、それがストレプトアビジンで標識された微粒子によって検出される。
血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP) またはトロポニンのイムノアッセイは、血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンを特異的に結合することができる検出可能に標識された抗体または抗体フラグメントと共にサンプルをインキュベートし、そして結合した抗体を、当業界で周知の多数の技術のいずれかによって検出することを含む。下記により詳細に記載される通り、用語「標識された」とは、例えば検出可能な物質を抗体にカップリングすること（すなわち物理的に結合すること）を通した、抗体の直接標識を指し、それは直接標識された別の試薬との反応性による、抗体の間接標識も指すことができる。間接標識の一例としては、蛍光標識された二次抗体を使った一次抗体の検出が挙げられる。
サンプルは、可溶性タンパク質を固定化することができる固形支持体もしくは担体または他の固形支持体と接触状態にされるかまたはその上に固定化することができる。次いで前記支持体は適当な緩衝液で洗浄され、続いて検出可能に標識された抗体で処理することができる。その固形支持体を次いで緩衝液で２度目の洗浄を行い、未結合抗体を除去することができる。続いて固形支持体上に結合した標識の量を、従来法により検出することができる。
「固形支持体または担体」とは、抗原または抗体を結合することのできる任意支持体であることを意図する。周知の支持体または担体としては、ニトロセルロース、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および改質セルロース、ポリアクリルアミドおよびマグネタイトが挙げられる。固形支持体または担体の性質は、ある程度可溶性かまたは不溶性かいずれでもよい。
固形支持体は、それに連結させた分子が抗原または抗体に結合できる限り、事実上任意の可能な構造的配置を有することができる。よって、支持体の形状は、ビーズのような球状、または試験管の表面の内側のような円筒形、または棒の外面であることができる。あるいは、表面はシート、試験片等といった平面であることができる。当業者は、抗体もしくは抗原を結合するための多数の他の適当な担体を知っているだろうし、あるいはそれを日常実験を使って確証することができるだろう。
血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンに特異的な抗体を直接標識することができる方法の１つは、該抗体をエンザイムイムノアッセイ用の酵素に連結することによるものである。抗体に結合された酵素は、例えば分光学的、蛍光光度的または可視的手段により検出することのできる化学成分を生成するような方法で、適当な基材、好ましくはクロマトグラフィー担体と反応するだろう。抗体を検出可能に標識するために用いることができる酵素としては、限定されないが、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、Δ5－ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコールデヒドロゲナーゼ、α－グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、西洋わさびベルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼおよびアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。検出と測定は、酵素のための発色基質を使用する比色法により達成することができる。検出と測定は、同様に調製した標準物質と比較して基質の酵素反応の程度を目視比較することによって達成することもできる。
検出と測定は、様々な他のイムノアッセイのいずれかを使って行うこともできる。例えば、抗体または機能性抗体フラグメントを放射性標識することにより、ラジオイムノアッセイ（RIA）を用いてバイオマーカーの血漿レベルを検出することが可能である。放射性同位体（例えば、125I, 131I, 35S, 32P または 3H) は、ガンマカウンターもしくはシンチレーションカウンターの使用といった手段により、またはオートラジオグラフィーにより検出することができる。
抗体を蛍光性または化学発光性化合物で標識することも可能である。蛍光標識された抗体が適当な波長の光に暴露されると、蛍光によりその存在を検出することができる。最も一般的に用いられる蛍光標識用化合物には、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o-フタルアルデヒド、およびフルオセスカミンがある。
抗体は、152Euまたはランタニド系列の他のものといった蛍光放射金属を使って検出可能に標識することもできる。それらの金属は、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）またはエチレンジアミン四酢酸（EDTA)のような金属キレート基を使って抗体に取り付けることができる。蛍光エネルギー転移化合物を使用してもよい。
抗体は、それを化学発光化合物にカップリングすることにより検出可能に標識することもできる。次いで、化学反応の経過の間に生じる発光の存在を検出することにより、化学発光標識（タグ付）された抗体の存在が測定される。特に有用な化学発光標識用化合物の例は、ルミノール、イソルミノール、発光性アクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩およびシュウ酸エステルである。同様に、生物発光化合物を用いて抗体を標識することができる。生物発光は、生物学的系において認められる化学発光の１種であり、その系では触媒性タンパク質が化学発光反応の効率を増大させる。生物発光タンパク質の存在は、発光の存在を検出することにより検出される。標識目的で重要である生物発光化合物は、ルシフェリン、ルシフェラーゼおよびエクオリンである。
別の実施形態では、血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニンを結合させるために、抗体以外の特異的結合分子、例えばアプタマーを使用してもよい。
血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニンを「測定するための手段」としては、色素ベースの検出を伴うクロマトグラフィーもしくは電気泳動、質量分析のような分光法を使用するプロテオミクスアプローチが挙げられる。
可視色素、蛍光または発光試薬を含む色素ベースのアッセイを測定するために分光法を用いることができる。
タンパク質チップアッセイを用いて血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンを測定することも可能である。
血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンは、次の方法の１つまたは複数を使って測定またはアッセイすることもできる。例えば、その方法には、核磁気共鳴(NMR)分光法、質量分析法、例えばエレクトロスプレーイオン化質量分析法 (ESl-MS)、 ESl-MS/MS、ESl-MS/(MS)n（nはゼロより大きい整数である）、マトリックス支援レーザー脱着イオン化時間飛行型質量分析法(MALDI-TOF-MS)、表面強化レーザー脱着／イオン化時間飛行型質量分析法 (SELDl-TOF-MS)、シリコン上の脱着／イオン化(DIOS)、二次イオン質量分析(SIMS)3-四極子時間飛行型(Q-TOF)、大気圧化学イオン化質量分析法(APCI-MS)、APCI-MS/MS、APCI-(MS)、大気圧光イオン化質量分析法(APPI-MS)、APPI-MS/MS、およびAPPI-(MS)が含まれる。他の質量分析法は、四極子フーリエ変換質量分析法(FTMS)およびイオントラップ質量分析法を含む。他の適当な方法としては、化学抽出分配、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性（逆相）液体クロマトグラフィー、等電点電気泳動、一次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動 (PAGE)、二次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動 (2D-PAGE)または他のクロマトグラフィー、例えば薄層、ガスもしくは液体クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
一実施形態では、LDl-TOF-MSは、比較的短時間での大量の情報の生成を可能にする。生物学的サンプルは、該サンプル中のMIF、BNPまたはトロポニンを結合する数種類の支持体の１つに適用される。サンプルは、予備精製または分画を用いてまたは用いずに、0.5μLほど少量の容量でそれらの表面に適用される。サンプルは支持体への適用前に濃縮または希釈することができる。レーザー脱着／イオン化を用いると、３時間ほどの短時間でサンプルの質量スペクトルを生成する。
血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニン濃度を測定するのにビーズアッセイを用いることも可能である。
本明細書中で用いる場合、「デバイス」とは、血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンを測定するアッセイを実施するための各構成要素の物理的配列を言う。デバイスは、研究室測定の必要なく血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンを測定するために医療従事者により用いられる、ポイント・オブ・ケア対応デバイスであることができる。あるいは、ポイント・オブ・ケア対応デバイスは、例えば初回のまたは続発の冠動脈イベントのリスクのある被験者において、家庭内で使用してもよい。あるいは、該デバイスは、血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンを測定すべきである被験者に対して離れて位置する研究所にあってもよい。
該デバイスは、電気化学セルを使用してもよい。電気化学セルは、電極間の電気的干渉を最小にするように並列（side-by-side）または「同一平面内（コプラナー）」配置において該セル内に設置された電極を使用することができる。あるいは、電極間の電気的干渉を利用する非同一平面内電極を使用し、サンプルに関する追加の情報を提供することができる。そのような情報は、ヘマトクリットの患者間変動に対しておよびサンプル中に存在しうる干渉性化学物質に対して補正することができる情報を含む。
該デバイスは、定量的出力（例えばYes／No、有／無、高／低）、数値的または数量的出力（例えば濃度）、または外観検査のための出力（例えば参照スケールとの比較用のカラー）を提供することができる。
本明細書中で用いる時、「キット」は、構成要素の物理的配列を指し、それらの成分の１つが血漿MIF、Nt-proBNP（もしくはBNP）またはトロポニンを測定するための装置であることができる。キットは、抗MIF、抗Nt-proBNP（もしくはBNP）または抗トロポニン免疫原性成分などの試薬、前記免疫原性成分を検出するための第二の検出試薬、またはサンプル調製および／または処理用の試薬、例えば緩衝液を含むことができる。キットは、hs-TnTの検出用といった高感度アッセイを実施するための手段、例えば試薬類を含んでもよい。
該デバイスまたはキットは、本明細書中に記載の任意方法において該デバイスまたはキットを使用するための使用説明書または指示書を随伴してもよい。
本明細書に用いる場合、デバイスまたはキットは任意選択的な形態であってよい。１つの形態は、特定の用途への適合性または限定のいずれかを指定し、「～用の（for）」という語句によって示される。別の形態は、特定の用途のみに限定され、「～に使用する」という語句または類似の語句によって示される。被験者においてACSを治療するための方法の一実施形態では、血漿MIF、Nt-proBNP (もしくはBNP)またはトロポニンは、本明細書に開示されるデバイスを使って測定される。
生存分析は、カプラン・マイヤー法（本明細書中の実施例に記載され、図３と図５に示される）を使って実施することができる。カプラン・マイヤー法は、寿命データから生存時間関数（累積生存率）を推定する。医学研究では、それは治療後のある一定量の期間の間生存する患者の画分を測定するために用いることができる。生存時間関数のカプラン・マイヤー法のプロットは、大きさが漸減していく一連の水平階段プロットであり、それは十分に大きいサンプル量が得られると、その集団についての真の生存時間関数に近似する。連続した個別にサンプリングした観測値（「クリック」）の間の生存時間関数の値は、一定であると仮定される。
カプラン・マイヤー曲線の重要な利点は、該方法が、最終結果が観察される前にサンプルから「打ち切られた」（censored）データ損失を考慮することができる点である（例えば、患者が試験から離脱する場合)。プロット上では、患者データが打ち切られている場合、小さな垂直の目盛りが損失を示す。棄却または打ち切りが起こらない場合、カプラン・マイヤー曲線は経験分布に等しい。
統計学では、ログランク検定（Mantel-Cox検定としても知られる）は、２つの患者群の生存分布を比較するための仮説検定である。それはノンパラメトリック検定であり、データが右側打ち切りされる時に使用するのに適する。それは、測定値がイベントまでの時間である時に、対照（コントロール）群に比較した新規薬物の効能を確証するための臨床試験に広く利用されている。ログランク検定統計量は、各観察されたイベント時間での２群のハザード関数の予測値を比較する。それは、各観察イベント時間での一方の群における観察イベント数と期待イベント数をコンピュータ計算し、次いでそれらを加算して、イベントが存在する全ての時点に渡る全体的な集約を得ることによって構築される。ログランク統計量は、２群を比較するCox比例ハザードモデルのスコア検定として導出することができる。従って、該統計量はそのモデルを基本にした尤度比検定統計量と漸近的に等価である。
本明細書中に開示され定義される本発明は、文面または図面中に言及されたまたは明白である個々の特徴の２つ以上のあらゆる選択的組み合わせに及ぶことは理解されよう。それらの様々な組み合わせの全てが本発明の様々な代替態様を構成する。
これらの実施例は、本発明の前記および他の態様を実証するためのものである。それらの実施例は本発明の幾つかの実施形態を記載するけれども、それらの実施例がそれらの実施形態をそのものに限定はしないことは理解されるだろう。上述した本発明の観点および／または理論から逸脱することなく、様々な変更を実施でき、様々な均等物に置換することができ、様々な修正を実施することができる。そのような変更、均等物および修正は本明細書中に与えられる特許請求の範囲内であることが意図される。
実施例１
本試験は、単独のまたはBNPおよび／またはトロポニンと組み合わせた入院時MIFの１回測定が、STEMI患者における長期生存および非致死性心血管イベントの予測情報を提供することができるかどうかを決定するために行われた。
方法
試験集団と試験計画
本発明者らは、2010年６月から2015年４月までの間、北京大学の第三病院の心臓科においてPCI治療を受けたSTEMI患者を連続して採用した。試験対象患者基準は以下の通りであった：(1) STEMIの提示（＞30分および＜12時間に渡る典型的症状に加えて、少なくとも２回の連続した前胸部ECG導出における≧２mVの持続性ST上昇または少なくとも２回の連続した肢ECG導出における≧１mVの持続性ST上昇、または新たに発生した左脚ブロック）；(2) PCIによる侵襲性治療あり；(3) 入院時の血液サンプルからのMIF測定値の入手可能性。次の基準の１つ以上を有する患者は除外された：(1) １か月以内の既往ACS; (2) 救急血管形成術; (3) 現在流行の感染症、既知の悪性、炎症性または自己免疫性疾患； (4) 末期の腎臓疾患（概算糸球体ろ過量＜30 mL/分/kg) および(5) 不本意。採用の経緯と試験プロトコルは図１に描写される。
病歴や薬歴といった基礎的な臨床データは、医療記録から収集した。高血圧は、抗高血圧薬での積極的治療の存在下でまたは他の方法において、少なくとも２点の分離した時期での≧140 mmHgの拡張期血圧および／または≧90 mmHgの収縮期血圧として診断された。高コレステロール血症は、脂質低下薬での積極的治療の存在下で、総コレステロール値≧6.22ミリモル／Lまたは低比重リポタンパクコレステロール値≧4.14ミリモル／Lとして診断された。現喫煙者は、いずれかのタバコを現在喫煙している者として定義された。糖尿病の診断は、抗糖尿病薬での積極的治療によりまたは空腹時血漿グルコース値≧7ミリモル／Lもしくは非空腹時血漿グルコース値≧11.1ミリモル／Lにより確認した。患者は、３人の臨床医により入院時にまたは入院の最中にMaximum Killip分類法に従って前向きに分類された。この前向きコホート研究は、北京大学厚生科学センターの倫理審査委員会により承認され、ヘルシンキ宣言の要件に従って実施された。全ての参加者からインホームド・コンセント（同意書）を得た。
PPCIおよび薬物療法
アスピリン300 mgとクロピドグレル600 mgの初回負荷量の後、冠血管造影を実施した。治療介入の前後の分析時に定量的冠血管造影検査を実施した。カルプリット病変、有意に狭窄した血管の数、PCI前および後のTIMI再分類を記録した。治療介入は、最新のガイドラインに従って実施した。血栓吸引、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤（チロフィバン）の使用、動脈内バルーンポンプ（IABP）移植は、オペレータの判断で施行した。血管再生治療後60分目に予め決められた基準によりST-segment resolution（STレベルの上昇／下降偏位）を計算する試験に、盲検化された２人の観察者が含まれ、該試験は、カットオフ値＜50％を不完全ST-segment resolutionとして定義された。
PCI治療後、患者はエノキサパリンナトリウム塩（100 U/kg/q12h、３日間)を処方され、そしてアスピリン (100 mg/日)、クロピドグレル (75 mg/日、12カ月間)、コレステロール低下治療薬 (スタチン)、β-受容体拮抗薬およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ACEI/ARB)としての別の二次予防を施行した。全ての患者は、心臓専門医の判断において標準的・個別化医療および管理を受けた。
試験の評価項目（エンドポイント）と追跡
本試験の短期評価項目は、非効率の心筋再灌流の代替としてのprimary PCI後の不完全ST-segment resolution（STレベルの上昇／下降偏位）であった。長期追跡は、医療記録をレビューし、患者またはその類縁者と個別に電話連絡することにより行った。心血管因による死（CVD）、全死因死亡率、再発性MIおよび心不全（HF）による再入院からなる主要有害心臓事象（MACE）の発生に関する情報を収集した。長期評価項目は、全死因死亡率およびMACEの複合評価項目であった。再発性MIは2012年に提唱されたユニバーサル定義に従って定義された。HFによる再入院は、主な理由としてHFによる病院への再入院として定義された。
心エコー検査法
心エコー検査は、3.3-MHz多相アレイ探査子を用いるVivid 7 (Vingmed, GE製, Horten, ノルウェー)を使って、MI後３日目と概ね12か月目の追跡期間に実施した。標準心エコー心電図は、経験のある心臓専門医の監視下で取得した。左心室拡張期寸法と駆出率（LVEF）は、改良バイプレーン・シンプソン法を使って得られた。
日常的研究室測定
入院時と最初の２日間の６時間毎に、CK-MBおよびHs-TnTのアッセイのために静脈血サンプルを採集した。ピーク濃度を同定して閉塞サイズを推定した。MI後３日目の時点での予後値は、急性期の間の別のタイミングのものより優れていたので、この時点でNt-proBNPとhs-CRP濃度を中央値で測定した。
全ての日常的生化学アッセイは、市販の自動化プラットホームを使って血液サンプルの採取直後に実施した。CK-MB, hs-CRP, 血液脂質および血漿クレアチン濃度は、AU5400 自動化学分析装置 (Beckman Coulter製, カリフォルニア, USA)を使って分析した。Hs-TnT とNT-pro-BNPは、E601イムノアッセイ分析装置 (Roche Diagnostics社製, マンハイム, ドイツ)を使って測定した。概算糸球体ろ過量（eGFR）は、コッククロフト・ゴールト（Cockcroft-Gault）の式に従って計算した。全ての試験結果は、製造元の推奨または文献に基づいて、北京大学第三病院の臨床生化学部門にて得られた。
血漿MIF濃度の測定
入院直後、抗血小板薬とprimary PCI処置を行う前に、血液サンプルを静脈穿刺によりヘパリンリチウムを含む採血管中に採集した。3000 rpmにて４℃, 10分間の遠心分離により、全血から血漿を単離し、次いでアリコートに分け、分析まで-80℃で保存した。凍結-融解サイクルの繰り返しを避けた。血漿MIFは、Quantikine MIF ELISA キット (DMF00B, R&D Systems製)を使って、製造元の仕様書に従って正副二通りに測定した。アッセイ間およびアッセイ内変動の変動係数は、それぞれ2.8±1.6％および5.8±1.3％であった。比較のため、健常者（n＝65)と、心虚血によるものでない胸痛を呈して救急診療部に搬入された患者（n＝600）のMIFレベルも測定した。それらのアッセイは全て、患者のアイデンティティとアウトカムに対して盲検化された職員によって実施された。
統計分析
大動脈を、初回MIF測定の３つの（第１～第３）三分位数を同定することにより一次解析した。カテゴリー変数を百分率（％）として集計し、カイ二乗（χ2）検定を使って比較することにより三分位数のMIF群間を比較した。連続変数は、平均±SDまたは中央値と四分位範囲（IQR）として提供され、そして三分位数MIFとそれらとの関連性は、一元配置ANOVAまたはクラスカル・ワリス（Kruskal-Wallis）順位和検定により検定された。MIF濃度と他の連続変数（例えばバイオマーカー、LVEF）との関連性は、スピアマンの順位相関係数（Spearman's rank order correlation）により検定した。非正規分布のため、全てのバイオマーカーは、統計モデルに入る前に対数変換またはlog2変換された。主要評価項目（完全なST resolution）はロジスティック回帰モデルを使って解析した。
カプラン・マイヤー曲線は、三分位数MIF濃度と長期予後との相関関係を視覚化するために作成した。単変量および多変量解析は、Cox比例ハザードモデルを使って実施した。共変量の調整のために次の４つのモデルを使用した：モデル１、年齢、性別、eGFRおよびlog2MIFについて調整；モデル２、モデル１の全ての因子に加えて身体BMI、ヘモグロビン、既往MI、糖尿病、高血圧、現喫煙、低コレステロール血症、発症から入院までの時間＜6ｈ、３枝病変、Killip分類クラス＞１、左前下行枝（LAD）の責任病変、ST-segment resolution（STレベルの上昇／下降偏位）、血栓吸引、PCIの間の糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、PCI前後のTIMI再分類について調整；モデル３、モデル２の全ての因子に加えて、hs-TnTピーク、Nt-proBNPおよびhs-CRPを含む従来のバイオマーカーについて調整；モデル４、モデル３の全ての因子に加えて３日目のLVEFについて調整。
患者を、高三分位数に各バイオマーカーを有する者を陽性群（+）として、一方で中央および低三分位数に各バイオマーカーを有する者を陰性群（-）として、個別に定義し、Nt-proBNP/MIF、hs-TnT ピーク/MIF、Nt-proBNP/hs-TnT ピークおよびトリプル群を含む、異なる組み合わせの予後予測値を調査した。判別はＣ統計量を使って評価した。連続した純再分類改善度 (NRI) および統合識別改善度 (IDI) も計算し、入院時MIFを臨床リスクモデルに加えることの結果として再分類の正確度を数量化した。全ての確率値は両側検定であり、＜0.05を統計学的に有意と見なした。Ｃ統計量、NRIおよびIDIは、Windows（登録商標）用Rプログラミング言語3.4.0において“surviC1”および“survIDINRI”パッケージ (R Development Core Team, 2016)を使って実装し、他のデータ解析はSPRR(バージョン22.0; SPSS, Inc. イリノイ州シカゴ)を使って実装した。
結果
臨床的特性
STEMIの確定診断を有する計658人の患者を、本予測試験に初採用した。その中で56人の患者は除外基準に基づいて除外され、別の36人の患者は追跡から離脱し（n＝25)、一方で8人の患者は血液サンプルが利用できなかったかまたは入院時MIF測定を欠いており（n＝8)、その結果421人の患者が最終試験コホートに至った（図１）。患者の年齢中央値は61歳であり、79.9％が男性であった。入院時MIFの中央値（四分位範囲）は55.1 (35.3－83.6) ng/mLであり、他の２つの参照群、すなわち健常対照（コントロール）16.9 (12.8-22.9) ng/mLおよび虚血性病因でなく救急部門に搬入された胸痛患者26.8 (21.7-34.6) ng/mLよりも有意に高かった (図６)。
この患者コホートの特性は、表１と表２においてMIF三分位数に従って要約される。MIFレベルは年齢、性別またはeGFR、BMI、拡張期血圧または心拍数のいずれとも関連性がなかった。高MIF三分位数群のSTEMI患者は、高血圧の高有病率 (P＝0.029)を呈する傾向があり、LADに責任血管病変を有する可能性が高かった (P＝0.001)。冠動脈心疾患およびCAG結果の既往リスク因子に関する他の状況は、３つの群において同様であった（表１）。入院時（示していない）または退院時（表１）において、アスピリン、クロピドグレル、スタチン、ACEIまたはARBsおよびβ-遮断薬の二次予防処置を行った患者集団について３群間に全く有意差は認められなかった。
入院時MIFおよび壊死マーカーの濃度、hsTnT (r＝0.486, P＜0.001) およびCK-MB (r＝0.343, P＜0.001)のピークレベル間には、控えめであるが高い、統計的に有意な相関関係が観察された。一方、MIFレベルは、白血球数(r＝0.210, P＜0.001)、初回提示時の非空腹時グルコース値 (r＝0.126, P＜0.001) および３日目のCRP(r＝0.154, P＜0.001)などの炎症性マーカーとも関連性があったが、しかしヘモグロビン、血清コレステロールまたはHbA1c％とは関連性がなかった。
データは平均±SD、百分率または中央値（25パーセンタイル；75パーセンタイル）のいずれかとして与えられる。カテゴリー変数は患者の百分率（％）として示される。eGFR：概算糸球体ろ過量。LAD＝左前下行枝；IABP＝大動脈内バルーンポンプ；LDL＝低比重リポタンパク；LVEF＝左心室駆出率；LVEDD＝左心室拡張終期径；PCI＝経皮冠動脈インターベンション。P値は、MIF三分位群間の比較のためのマン・ホイットニー（Mann-Whitney）U 統計法、一元配置ANOVA検定またはカイ二乗（χ2）検定から導出された。
データは、平均±SD、百分率または中央値（25パーセンタイル；75パーセンタイル）のいずかである。NT-proBNPは脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモンを示す; LDL-c＝低比重リポタンパク-コレステロール；HDL-c＝高比重リポタンパク-コレステロール；CK-MB＝クレアチンキナーゼMB画分；CRP＝C反応性タンパク質；hs-TnT＝高感度トロポニンＴ。P値は、MIF三分位数群間の比較のためマン・ホイットニー（Mann-Whitney）U 検定または一元配置ANOVA検定から導出された。
急性期および12か月期における入院時MIFおよび心臓機能
高三分位数の入院時MIF群の患者は、低三分位数を有する患者に比較して入院中の＞１の最高Killipクラスの比率が高かった (23.4% VS 11.1%, p＝0.006)。入院時MIFレベルは、MI後３日目において、上昇したNt-proBNPレベル (r＝0.190, P＜0.001), 低下したLVEF [r＝-0.298, 95% CI (-0.382,-0.215), P＜0.001] および拡大したLVDD (r＝0.115, P＜0.006) との関連性が認められた。追跡期間の間の12か月目に反復心エコー検査を実施したところ、MIFは、F12 LVEF[r＝-0.474, 95% CI (-0.550,-0.384), P＜0.001] およびLVDD (r＝-0.261, P＜0.001, n＝414)と強い相関関係があった。重要なことに、LVEFの変化を算出した後、本発明者らのデータは、３日目の値と比較して、MI後12か月目において高三分位数MIFが、LVEF％の改善の欠失と関連性がある（P＜0.001）ことを明らかにした（図２）。
MIFおよび不完全ST部の偏位
高三分位数のMIF患者の下位群では、PCI後60分にST resolution＜50％の発生率が、低または中央三分位数群のものよりもそれぞれ3.3倍および1.9倍高かった (p＜0.001, 表１)。対比して、入院時hs-TnT、CK-MBは、不完全ST resolutionと関連性がなかった (P＝0.263およびP=0.486)。多変量ロジスティック分析では、連続変数をlog-2変換すると、入院時MIFは、年齢、性別、eGFR、発症から入院までの時間＜6 h、閉塞の位置、糖尿病の既往歴、現喫煙、および初回提示時のWBCレベルの調整後のMIF濃度の二倍に対する、ST上昇の不完全resolutionのオッズ比（OR）1.75 (95％CI 1.35－2.18; P＜0.001）を有する独立予測因子であった。別の残りの有意予測因子は、前壁梗塞位置であり、2.02のOR (95％ CI 1.35－3.01; P＝0.001)を有した。
MIFおよび長期有害アウトカム
160人の患者は、追跡期間（0.03から83カ月までに及ぶ）の64カ月の中間追跡期間にMACEを呈し、MACEを呈した160人の患者が認められた。その中で、62人の患者が死亡し、そのうち46人は心血管が原因で死亡した。56人の患者がHFのため再入院し、そして42人が再発性MIを経験した。入院時MIFレベルは、長期有害アウトカムと密接な関係があると認められた。図３に示される通り、カプラン・マイヤー生存曲線および順位相関分析は、MIF三分位数によると、全死因死亡、心血管死、HF-再入院およびMACEの発生分布（全てP＜0.001）を証明した。予後予測におけるMIFの非依存性を詳しく探査するために、本発明者らは、異なるモデルを使った単変量および多変量Cox回帰分析を適用した（表３）。臨床的特性とNt-proBNP、ピークhs-TnT、hs-CRPおよび３日目LVEFのような既存のバイオマーカーを含む、試験した４つの臨床リスクモデル全てにおいて、MIFが全死因死亡、心血管死およびMACEの独立予測因子として残った。
モデル１：年齢、性別、eGFRおよびlog2MIFについて調整；
モデル２：モデル１に加えて、身体BMI、ヘモグロビン、既往MI、糖尿病、高血圧、現喫煙、低コレステロール血症、発症から入院までの時間＜6ｈ、３枝病hrン、Killipクラス＞１、LADの責任病変、ST-segment resolution（STレベルの上昇／下降偏位）、PCIの間の糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤の使用、PPCI前後のTIMI再分類について調整；
モデル３：モデル２に加えてlog Nt-proBNP、log TnTピークおよびlogh s-CRPについて調整；
モデル４：モデル３に加えてLVEFについて調整。
本発明者らは以下からなる臨床リスクモデルを使用した：年齢、性別、eGFR、ヘモグロビン、既往MI、糖尿病、高血圧、現喫煙、発症から入院までの時間＜6 h、LADの責任病変、３枝病変、Killipクラス＞１、LADの責任病変、ST-segment resolution（STレベルの上昇／下降偏位）、PCI前後のTIMIクラス、hs-TnTピークおよび３日目LVEF。本試験のデータは、MIFを含めることが全死因[0.84 (0.77-0.90) 対 0.89 (0.83-0.94)、P＝0.0200.006] およびMACE [0.72 (0.67-0.77) 対 0.74 (0.70-0.79)、P＝0.047] のＣ統計量により推定される予測能力を有意に改善したことを示した。一方、本発明者らは、全死因死亡率については連続NRI 0.34（95％CI: 0.04-0.47）を使ってそしてMACEについては0.24（95％CI: 0.11-0.34）を使って、どれほど多くの患者が連続log2MIFの追加後に再分類されたかを算出した（表４）。算出されたIDIは、全死因死亡率について0.06（95％CI: 0.00-0.144）そしてMACEについては0.05（95％CI: 0.01-0.09）という同様な改善を示した（表４）。
臨床モデル：年齢、性別、eGFR、BMI、ヘモグロビン、既往MI、糖尿病、高血圧、現喫煙、低コレステロール血症、発症から入院までの時間＜6 h、３枝病変、Killipクラス＞1、LADの責任病変、ST-segment resolution（STレベルの上昇／下降偏位）、PCI中の糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤（チロフィバン）の使用、PPCI前後のTimiクラス、hs-TnTピークおよびLVEF。NIR＝純再分類指数；IDI＝統合判別改善度。
MIFとNt-proBNPの組み合わせ予後予測値
hs-TnTピーク、CRPおよびNt-proBに対比したMIFの予後予測能力を、C統計量により比較した。MIF（C統計量： 0.71, 95％CI: 0.64－0.78)が、ピークhs-TnT（C統計量： 0.63, 95％ CI: 0.56－0.71, P＜0.03)およびhs-CRP(C統計量: 0.53, 95％CI: 0.62-0.75, P＜0.001)よりも優れた予後情報を提供するが、全死因死亡率においてはNt-proBNP (C統計量: 0.70, 95％CI: 0.62-0.75, P＝0.33)と同等であることが判明した。Cox回帰分析は、モデル３（MIF とNt-proBNP, ピークhs-TnTおよびhs-CRPのようなゴールデンスタンダード・バイオマーカーを含む）についての調整後、入院時MIFとNt-proBNPのみがSTEMI患者の有害アウトカムの独立予測因子であることを明らかにした。しかしながら、３日目LVEFが追加されたモデル４についての調整後は、Nt-proBNPが心血管死についてのみ統計上有意な因子のままであった（表５）。
モデル１：年齢、性別、eGFRおよびlog Nt-proBNPについて調整；
モデル２：モデル１に加えて、身体肥満度指数（BMI）、ヘモグロビン、既往MI、糖尿病、高血圧、現喫煙、低コレステロール血症、発症から入院までの時間＜6ｈ、３枝病変、Killipクラス＞１、LADの責任病変、ST-segment resolution（STレベルの上昇／下降偏位）、PCIの間の糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤（チロフィバン）の使用、PCI前後のTIMI分類について調整；
モデル３：モデル２に加えてlog Nt-proBNP、log TnTピークおよびlog hs-CRPについて調整；
モデル４：モデル３に加えてLVEFについて調整。
MIFとNt-ProBNPの組み合わせの相加的予後予測値を調べるために、MIFとNt-proBNPレベルの三分位数に従って、評価項目に関するSTEMI患者のリスク層別化を行った。全死因死亡率のリスク (26％対0.0％, P＜0.001) およびMACE のリスク(57.1％対7.4％, P＜0.001；図４) は、低三分位数群に両バイオマーカーを有する別の同等の者と比較して、高三分位数群に両バイオマーカーを有する患者で有意に増加した。更に、異なる組み合わせの予後予測値を調べるために、STEMI患者を２つの下位群に振り分けた。すなわち、高三分位数に各バイオマーカーを有する場合には陽性群（+）に、そして中央または低三分位数に各バイオマーカーを有する場合には陰性群（-）に分けた。
両陰性群の患者と比較して、Nt-proBNP(+) MIF(+) 群の患者のハザード比は、総死亡率において11倍以上であり [ハザード比(HR)11.28； 95％CI: 4.82-26.94； P＜0.001，図５]それはトリプル(+)群のもの [HR 11.39 ; 95％CI: 4.29-29.68; P＜0.001と同等であった。しかしながら、hs-TnT (+) MIF (+)またはNt-proBNP (+)ピークhs-TnT (+)群の患者のハザード比は4.12（95％CI 2.16-7.85）または6.60（95％CI 3.32-13.10）であった。MACEのリスクに関して、同様な結果がNt-proBNP (+) MIF (+) 群において示された（図５および表６）。
高三分位数のMIF、Nt-proBNPまたはhs-TnTピークに従って個別に患者を分類した。
それらの知見は、STEMI患者において、入院時MIFが、臨床的に確立されたリスク因子、急性LVEFおよび日常的に測定されるバイオマーカーとは独立して（干渉を受けずに）、LV収縮機能障害、長期死亡率およびMACEの有害進展についての予後値を有することを証明した。加えて、Nt-proBNPおよび／またはhs-TnTと併合した入院時MIFは、より良好な予後予測を促進する。本研究は、STEMI患者における短期および長期予後予測のための有用なマーカーとしての入院時MIFを確立した。従って、入院時MIFは、高リスクSTEMI患者のリスク層別化を可能にし、おそらく二次予防のためのより強力な療法から恩恵を受けることができるだろう。それらの知見は、長期予後が不良となりうる患者において、バイオマーカー誘導型の管理方策の有用性を立証する。
第一に、本発明者らは、入院時MIFレベルが、壊死マーカー（ピークCK-MBとピークhs-TnT）および炎症パラメータ（hs-CRP、白血球数）の後の変化の予測因子であることを証明した。更に、入院時MIFは、心筋再灌流の回復不良の独立的リスク因子である（PCI後60分までのST resolution＜50％）。第二に、高MIFレベルを有する下位群では、STEMI後12カ月までのLVEFの回復が減損した。第三に、多変量解析によると、連続変数としての入院時MIFは、確立されたリスク因子とバイオマーカーについての調整後も、長期全死因死亡率、心血管死およびMACEの独立予測因子のままであった。最後に、本発明者らは、本試験のSTEMI患者において、MIFと３日目Nt-proBNPの組み合わせにより、全死因死亡率とMACEのリスク層別化が改善されたことを証明した。それらの知見は、入院時MIFレベルが、STEMI患者において臨床上および血管造影的特徴から現在入手可能であるものを上回る、有用な情報を提供することを示唆している。
心筋虚血／再灌流損傷は、依然としてSTEMI患者における共通の事象である。最適な血管造影上での血行再建術にもかかわらず、ノー・リフロー現象の形で現れる微小血管の損傷が、STEMI患者の30～60％で検出される。本発明者らは、高三分位数群に初期MIFを有する患者が、低三分位数にあるものに比較して、不完全ST resolution（STレベルの上昇／下降偏位）の有病率が2.5倍大きいこと、およびMIFが不完全ST resolutionの独立的予測リスク因子であったことを初めて示した。これは、primary PCI前の血漿MIFのレベルが再灌流法の奏効と微小血管閉塞の予測因子であるという初めての証明である。再灌流損傷を予測する入院時MIFレベルの能力は、それの閉塞サイズを予測する性質の一因となりうる。
［１］
被験者における急性冠症候群（ACS）の予後予測を提供する方法であって、
前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および(b) 脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片の両濃度を測定し、そして
被験者の血漿MIF濃度およびNt-proBNP濃度が参照血漿NIFおよび参照血漿Nt-proBNP濃度よりも高い時にACSを予測する
ことを含む方法。
［２］
急性冠症候群（ACS）を有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および(b) B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはその断片の両濃度を測定し、
MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPまたはその断片の濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
前記各々の参照濃度に比較したMIFまたはその断片とNt-proBNPまたはその断片の各濃度が、被験者の予後の指標である
ことを含む方法。
［３］
ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および(b) 脳ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片の両濃度を測定し、
MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
Nt-proBNPまたはその断片の濃度を参照Nt-proBNP濃度と比較し、
前記MIFおよびNt-proBNPの各参照濃度が、その濃度より低いと後の時点での増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度である、かつその濃度より高いと後の時点での減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率と相関する濃度であり、
それによりACSを有する被験者の予測を提供する
ことを含む方法。
［４］
ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、前記被験者からのサンプルにおいて、(a) マクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片；および(b) B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはその断片の両濃度を測定し；
MIFまたはその断片の濃度を参照MIF濃度と比較し、
BNPまたはその断片の濃度を参照BNP濃度と比較し、
前記MIFまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかどうか、そしてNt-proBNPまたはその断片の濃度が参照濃度よりも高いか低いかどうかに基づいて、患者をリスク群に割り付け；
ここで前記参照MIF濃度よりも高いMIFまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および高い非致死性心臓イベントの尤度を示し、
ここで前記参照Nt-proBNP濃度よりも高いNt-proBNPまたはその断片の濃度が、低い生存尤度および高い非致死性心臓イベントの尤度を示し、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法。
［５］
ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、
前記被験者からのサンプルにおいてマクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片の濃度を決定し、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約70 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法。
［６］
ACSを有する被験者の予後予測を提供する方法であって、
前記被験者からのサンプルにおいてマクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片の濃度を決定し、
前記MIFまたはその断片の濃度を約40 ng/mLおよび約70 ng/mLの参照MIF濃度と比較し、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約40 ng/mL以下である場合、その被験者は後の時点で高い生存率と低い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約70 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で低い生存率と高い非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む方法。
［７］
トロポニンまたはその断片の濃度を測定することを更に含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニン、またはその断片の濃度が血漿より決定される、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
［９］
ACSが急性心筋梗塞（AMI)である、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
前記AMIがST上昇型心筋梗塞（STEMI）である、項目９に記載の方法。
［１１］
症状の発現後４時間以内に採取したサンプルにおいて被験者のMIF濃度を測定することを含む、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
前記MIFサンプルが症状の発現後３時間以内、２時間以内、１時間以内、または30分以内に採取される、項目１１に記載の方法。
［１３］
脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）の濃度の代わりに、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の濃度が測定される、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記トロポニンが高感度トロポニンＴ（hs-TnT）である、項目７～１３のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
MACEを除く生存率、全死因死亡を除く生存率、心臓死を除く生存率またはHF再入院を除く生存率を評価することにより予後が決定される、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
非致死性心臓イベントがMACEである、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
非致死性心臓イベントが心筋再灌流の回復の損傷である、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
非致死性心臓イベントがLVEFの改善の損傷である、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
Nt-proBNP（またはBNP）とMIFとが同一サンプル中で測定される、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
被験者において経皮冠動脈インターベンション（PCI）および／または血清溶解を施行することを更に含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
被検者において急性冠症候群（ACS）を治療する方法であって、
(a) 前記被験者から採取したサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）またはその断片と脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）またはその断片の両濃度を測定し、そして被験者のMIFおよびNt-proBNP濃度が参照MIFおよびNt-proBNP濃度よりも大きい場合にACSを予後予測し、そして
(b) 前記被験者において経皮冠動脈インターベンション（PCI）および／または血栓溶解を施行することを含む方法。
［２２］
項目１～２１のいずれか一項に記載の方法に用いるための、被検者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF)またはその断片と脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）の両濃度を測定するための手段を含むデバイス。
［２３］
MIFおよびNt-proBNP（またはBNP）の両濃度を測定するためのイムノアッセイを実施する手段を含む、項目２２に記載のデバイス。
［２４］
前記デバイスがポイント・オブ・ケア対応デバイスである、項目２２または２３のいずれか一項に記載のデバイス。
［２５］
トロポニンまたはその断片の濃度を測定することを更に含む、項目２１に記載の方法、または項目２２～２４のいずれか一項に記載のデバイス。
［２６］
前記トロポニンが高感度トロポニンＴ（hs-TnT）である、項目２５に記載の方法またはデバイス。
［２７］
前記被験者からのサンプル中のトロポニンの濃度が約4.5 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
ここで前記被験者からのサンプル中のトロポニンの濃度が約4.5 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む、項目７～２０のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
前記脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）の濃度の代わりにBNP濃度が測定され、または前記デバイスがBNP濃度を測定するための手段を含む、項目２２～２６のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
［２９］
前記被験者からのサンプル中のNt-proBNP（またはBNP）濃度が、約1200 pg/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
前記被験者からのサンプル中のNt-proBNP（またはBNP）濃度が、約1200 pg/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、
それによりACSを有する被験者の予後予測を提供する
ことを含む、項目１～２１のいずれか一項に記載の方法。
［３０］
前記MIF、Nt-proBNP（またはBNP）および／またはトロポニンの濃度が血漿より測定される、項目２１～２９のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。
［３１］
被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻害因子（MIF）およびNt-proBNP（またはBNP）の両濃度を測定するための試薬を含むキットであって、
被検者においてACSを予後予測する方法において用いられ、該方法がサンプル中のMIFとNt-proBNP（またはBNP）の両濃度を測定することを含み、前記被験者のMIFおよびNt-proBNP（またはBNP）濃度が参照MIFおよびNt-proBNP（またはBNP）濃度よりも大きい場合にACSを予測し；そして／または
項目２２～２４のいずれか一項に記載のデバイスを含む
ことを特徴とするキット。
［３２］
トロポニンまたはその断片の濃度を測定することを更に含む、項目３１に記載のキット。
［３３］
前記試薬が抗MIF抗体、抗Nt-proBNP（もしくはBNP）抗体および／または抗トロポニン抗体を含む、項目３１または３２に記載のキット。
［３４］
前記トロポニンが高感度トロポニンＴ（hs-TnT）である、項目３２または３３に記載のキット。
［３５］
前記脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Nt-proBNP）濃度の代わりに、BNP濃度が測定され、または前記キットがBNPを測定するための試薬を含む、項目３１～３４のいずれか一項に記載のキット。
［３６］
被検者からのサンプル中の血漿マクロファージ遊走阻害因子（MIF）および脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモンNt-proBNPを含む心臓バイオマーカーパネルであって、参照MIFおよびNt-proBNP濃度よりも大きいMIFおよびNt-proBNP濃度が、該被験者におけるACSの程度の予後因子である、心臓バイオマーカーパネル。
［３７］
被検者からのサンプル中のトロポニンを更に含み、参照MIF、Nt-proBNPおよびトロポニン濃度より大きいMIF、Nt-proBNPおよびトロポニン濃度が、該被験者におけるACSの程度の予後因子である、項目３６に記載の心臓バイオマーカーパネル。
［３８］
前記ACSがAMIである、項目３６または３７に記載の心臓バイオマーカーパネル。
［３９］
前記AMIがST上昇型心筋梗塞（STEMI）である、項目３６～３８のいずれか一項に記載の心臓バイオマーカーパネル。
［４０］
前記BNP濃度が、症状の発現後３日目の患者から得られた血液サンプルより得られた血漿において測定される、項目１～２１または項目２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
［４１］
ミオグロビン、クレアチンキナーゼ（CK）またはＣ反応性タンパク質（CRP）から成る群より選択された別のバイオマーカーの濃度を測定することを更に含む、項目１～２１、２５～３０または４０のいずれか一項に記載の方法。
［４２］
約70 ng/mLより高いMIFレベルが、約35％の５年MACE予後予測率および約20％の死亡予後予測率の指標である、項目５または６に記載の方法。
［４３］
約70 ng/mLより高いMIFレベルおよび約1200 pg/mLより高いNt-proBNPレベルが、約50％の５年MACE予後予測率および約25％の死亡予後予測率の指標である、項目２９に記載の方法。
［４４］
約4.5 ng/mLより高いトロポニンレベルが、約35～40％の５年MACE予後予測率および約20％の死亡予後予測率の指標である、項目４３に記載の方法。
［４５］
MACE予後予測率が40％である、項目４４に記載の方法。
［４６］
前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約73 ng/mL以上である場合、その被験者は後の時点で減少した生存率と増加した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定され、そして／または
前記被験者からのサンプル中のMIFまたはその断片の濃度が約73 ng/mL未満である場合、その被験者は後の時点で増加した生存率と減少した非致死性心臓イベントの確率を有すると決定される、
項目５または６のいずれか一項に記載の方法。
［４７］
前記方法が、被検者から以前に得られた血漿においてMIF、Nt-proBNP（またはBNP）および／またはトロポニンの濃度を測定することを含む、項目８または３０に記載の方法。
［４８］
前記血漿サンプルが血漿の試験管内サンプルである、項目８または３０に記載の方法。
［４９］
被験者において急性冠症候群（ACS）を治療する方法であって、
項目３～６のいずれか一項に従って低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベント尤度を有すると決定された個体を提供し、
前記被験者に対して経皮冠動脈インターベンション（PCI）および／または血栓溶解を施行し、
それにより前記被験者をACSについて治療する
ことを含む方法。
［５０］
項目３～６のいずれか一項に従って低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベント尤度を有すると決定されている被験者においてACSの治療用医薬の製造における血栓溶解薬の使用。
［５１］
項目３～６に従って低い生存尤度および／または高い非致死性心臓イベントを有すると決定されている被験者においてACSの治療に用いるための血栓溶解薬。
［５２］
項目１～２０、２７、２９または４２～４５のいずれか一項に従ってACSを予後予測することにおいて使用するためのまたは使用する時の、試薬またはキットの製造におけるMIF、Nt-proBNPおよびトロポニンを検出する手段の使用。
［５３］
前記MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニン参照濃度が、ACSを罹患していると以前に同定された少なくとも１の個体から得られたサンプルの参照MIF、Nt-proBNPおよび／またはトロポニン濃度から決定される、項目１～４、７～２１、２７、２９、３０、４０～４１、４３～４５、４７～５２のいずれか一項に記載の方法。

Claims (23)

  1. 急性冠症候群（ACS）を有する被験者の予後を提供するための方法であって、以下の工程：
    被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻止因子（MIF）またはその断片の濃度を測定する工程であって、該サンプルが血液、血漿または血清から選択される工程
    を含み、
    被験者からのサンプル中のＭＩＦまたはその断片の濃度が７３ｎｇ／ｍｌと等しいかまたはそれより高い場合、被験者は、生存の確率が低下し、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が上昇すると決定され、
    被験者からのサンプルからのＭＩＦまたはその断片の濃度が７３ｎｇ／ｍｌより低い場合、被験者は、生存の確率が増加し、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が減少すると決定され、それによって、ACSを有する被験者の予後を提供する、方法。
  2. ＡＣＳを有する被験者の予後を提供する方法であって、以下の工程：
    被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）またはその断片の濃度を決定する工程であって、サンプルは血液、血漿または血清から選択される工程、
    ＭＩＦまたはその断片の濃度を、４０ｎｇ／ｍｌおよび７３ｎｇ／ｍｌの基準ＭＩＦ濃度と比較する工程、
    を含み、
    被験者からのサンプルからのＭＩＦまたはその断片の濃度が４０ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれより低い場合、被験者は、生存の確率が高く、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が低いと判定され、
    被験者からのサンプルからのＭＩＦまたはその断片の濃度が７３ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれより高い場合、被験者は、生存の確率が低く、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が高いと判定され、
    それによって、ＡＣＳを有する被験者の予後を提供する、方法。
  3. 被験者からのサンプル中の脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端プロホルモン（Ｎｔ－ｐｒｏＢＮＰ）またはその断片、或いは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはその断片の濃度を決定する工程であって、前記サンプルが血液、血漿または血清から選択される工程をさらに含み、
    被験者からのサンプルからのＮｔ－ｐｒｏＢＮＰまたはＢＮＰの濃度が７００ｐｇ／ｍｌと等しいかまたはそれより高い場合、被験者は、生存の確率が低下し、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が上昇すると決定され、
    被験者からのサンプルからのＮｔ－ｐｒｏＢＮＰまたはＢＮＰの濃度が７００ｐｇ／ｍｌより低い場合、被験者は、生存の確率が増加し、後の時間における非致死性心臓イベントの確率が減少すると決定される、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｎｔ－ｐｒｏＢＮＰまたはＢＮＰ、及びＭＩＦが同じサンプルで測定される、請求項３に記載の方法。
  5. ＢＮＰの濃度が、症状発現の３日後に被験者から得られた血液サンプル由来の血漿中で測定される、請求項３または４に記載の方法。
  6. トロポニンまたはその断片の濃度を測定することをさらに含む、請求項３～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. トロポニンが高感度トロポニンＴ（ｈｓ－ＴｎＴ）である、請求項６に記載の方法。
  8. 被験者からのサンプルからのトロポニン（またはｈｓ－ＴｎＴ）の濃度が４．５ｎｇ／ｍｌと等しいかまたはそれより高い場合、被験者は、生存の確率が低下し、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が増加すると決定され、
    ここで、被験者からのサンプルからのトロポニン（またはｈｓ－ＴｎＴ）の濃度が４．５ｎｇ／ｍｌより低い場合、被験者は、生存の確率が増加し、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が減少すると決定される、請求項６または７に記載の方法。
  9. ＭＩＦ、Ｎｔ－ｐｒｏＢＮＰもしくはＢＮＰおよび／またはトロポニン、或いはそれらの断片の濃度が血漿から決定される、請求項６から８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ＡＣＳが急性心筋梗塞（ＡＭＩ）である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. ＡＭＩがＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. 症状発現後４時間未満に採取されたサンプル中の被験者のＭＩＦ濃度を決定することを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 症状発現後４時間未満に採取されたサンプルが、症状発現後３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下に採取されたものである、請求項１２に記載の方法。
  14. 予後が、ＭＡＣＥ－ｆｒｅｅ生存、全死因死亡ｆｒｅｅ生存、心臓死ｆｒｅｅ生存またはＨＦ再入院ｆｒｅｅ生存を評価することによって決定される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 非致死性心臓イベントがＭＡＣＥである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 非致死性心臓イベントが心筋再灌流の回復障害である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 非致死性心臓イベントがＬＶＥＦの改善障害である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  18. ７３ｎｇ／ｍｌを超えるＭＩＦレベルが、５年ＭＡＣＥ予後率３５％および死亡予後率２０％を示す、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ミオグロビン、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）からなる群より選択される別のバイオマーカーの濃度を決定することをさらに含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 対象における急性冠症候群（ＡＣＳ）の治療に使用するための経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）および／または血栓溶解療法であって、前記対象が、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法によりＡＣＳを有するかまたはＡＣＳを有する危険性があると同定された対象である、前記療法。
  21. 被験者からのサンプル中のマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）またはその断片の濃度を決定するための手段を含む装置であって、サンプルが血液、血漿または血清から選択され、
    急性冠症候群（ＡＣＳ）を有する被験者の予後を決定する手段と
    ここで、被験者からのサンプルからのＭＩＦまたはその断片の濃度が７３ｎｇ／ｍｌと等しいかまたはそれより高い場合、被験者は、生存の確率が低下し、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が増加すると決定され、
    被験者からのサンプルからのＭＩＦまたはその断片の濃度が７３ｎｇ／ｍｌより低い場合、被験者は、生存の確率が増加し、後の時点で非致死性心臓イベントの確率が減少すると決定され、それによって、ＡＣＳを有する被験者の予後を提供する、前記装置。
  22. ＭＩＦまたはその断片の濃度を決定するための手段が、イムノアッセイを実施するための手段である、請求項２１に記載の装置。
  23. 前記装置がポイントオブケア装置である、請求項２１または２２に記載の装置。
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