JP2013536408A - ガレクチン−３測定によりモニタリングされるスタチン療法 - Google Patents

ガレクチン−３測定によりモニタリングされるスタチン療法 Download PDF

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Abstract

スタチンでの処置に対する心不全患者の生理応答を予測およびモニタリングするための材料および方法を本明細書に記載する。より具体的には、本発明は、内因性タンパク質ガレクチン−３、および３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤、すなわちスタチン、での処置に対する応答の予測因子としてのその使用に関する。例えば、ヒトの治療法を選択する方法であって、該ヒト由来の試料中のガレクチン−３血中濃度を測定して、それによって３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼの阻害剤（スタチン）に対する応答性を示すガレクチン−３血中濃度の存在または不在を決定することを含む方法が提供される。

Description

関連出願の引用
本願は、２０１０年７月２日に出願された米国仮特許出願第６１／３６１，２１６号の利益およびそれに対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６１／３６１，２１６号は、その開示全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、スタチンでの処置に対する心不全患者の生理応答を予測およびモニタリングするための材料および方法に関する。より具体的には、本発明は、内因性タンパク質ガレクチン−３、および３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（すなわち、スタチン）での処置に対する応答の予測因子としてのその使用に関する。
背景
うっ血性心不全、または心不全は、罹患率および死亡率の主原因である。米国ではおおよそ５百万人が心不全に罹患しており、毎年おおよそ５００，０００の新症例が診断される。
最近、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（すなわち、スタチン）の潜在的に有益な効果が、心不全の予防および処置について調査された。スタチンの非脂質低下効果または多面的効果は、心不全に関与するメカニズムを有益に変更するという仮説が立てられた。多数の心血管臨床試験データセットの後ろ向き事後（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）サブグループ解析ならびに前向き小試験によって、心不全におけるスタチン療法の潜在的に有益な利用について幾分の予備的サポートが得られるようであるが、心不全におけるスタチン療法の利益を調査するために特別に設計された２つの最近発表された大規模な前向き無作為化試験（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＯＲＯＮＡ）およびＧＩＳＳＩ−ＨＦ Ｔｒｉａｌ）は、心不全患者においてスタチン療法、特にロスバスタチン処置、の有意な臨床的利益を実証しなかった。心不全におけるスタチン療法は潜在的に重要であるため、スタチン療法が有益である可能性が高い心不全患者を識別するための方法を開発する必要がある。
発明の概要
呈示患者（例えば、ヒト）がうっ血性または他のタイプの心不全の発達の遅延または抑制に役立つ予防または治療のようなスタチン処置から利益を得ることができるかどうかについての情報を、体液中のヒトタンパク質ガレクチン−３の濃度から得ることができることを、今般、見出した。本手法においては、スタチンを、その処置から利益を得る可能性がより高い患者に、投与することができる。したがって、心不全を経験した患者、または心不全のリスクがあると識別された患者を検査して、彼らの循環ガレクチン−３レベルを測定することが考えられる。測定されたガレクチン−３レベルにより、２つの患者群（彼らのガレクチン−３濃度に基づき、スタチン処置から利益を得る可能性がある患者と、利益を得る可能性がほとんど無い（または可能性がより低い）患者）の識別が可能になる。第一の群の患者にはスタチンが投与されるだろうが、第二の群の患者には他のコースの治療が選択されるだろう。加えて、その後、ガレクチン−３レベルを、場合により、疾患進行の指標として（例えば、米国特許第２００８／０１９３９５４号参照）または治療効力の指標としてモニタリングすることができる。
したがって、本発明は、心不全に罹患しているかもしれないかまたは心疾患のリスクがあるかもしれないヒトのための治療法を選択する方法を提供する。前記方法は、血液試料、血清試料または血漿試料などの試料中のガレクチン−３濃度を測定することを含む。測定されたガレクチン−３濃度は、その患者がスタチンに対して好適に応答する可能性が高いかどうかを示す。好適な応答としては、例えば、一定の期間にわたる生存尤度の増加、心不全の進行もしくは発達の低減、心筋梗塞のリスク低下、および／または卒中（ｓｔｒｏｋｅ）のリスク低下が挙げられる。一旦治療法が選択されると、前記方法は、スタチンを患者に反復投与することを含むことができる。
１つの実施形態において、前記方法は、スタチン化合物（例えば、ロスバスタチン）での心不全の処置の候補者である心不全患者の体液（例えば、血液、血清または血漿）中のガレクチン−３濃度をそのような処置の前に測定すること、およびそのガレクチン−３濃度を、該スタチン化合物での心不全の処置を受け、該スタチン治療薬が有益であると証明された他の患者において観察されたガレクチン−３濃度に対して比較することを含む。
同様に、本発明は、スタチン（例えば、ロスバスタチン）での処置の候補者（例えば、心不全患者）を評価する方法を提供する。前記方法は、スタチンで処置可能な条件を有する患者の体液中のガレクチン−３濃度を測定すること、および測定されたガレクチン−３濃度を参照ガレクチン−３濃度に対して比較することを含む。前記参照ガレクチン−３濃度は、前記条件を有する他の患者におけるガレクチン−３の実測濃度から得ることができ、前記条件を有する患者において有益な応答を示す。測定されたガレクチン−３濃度が、参照ガレクチン−３濃度と異なる場合、スタチン処置を制限または拒絶することができる。
本発明は、心不全に罹患しているかもしれないかまたは心不全のリスクがあるかもしれないヒトを処置する方法も提供する；前記方法は、スタチンに対する生存増強応答を示す決定されたガレクチン−３血中濃度を有する患者に、前記スタチンを反復投与することを含む。ガレクチン−３血中濃度を測定するプロセスを含む、上記治療法選択方法とは対照的に、前記処置方法は、その後のスタチン投与に関する。したがって、前記処置方法は、ガレクチン−３決定を以前にどのように行ったか、または誰が行ったのかに関係なく、ガレクチン−３血中濃度が生存増強応答を示すと決定された患者へのスタチンの反復投与を含む。前記投与は、例えば、処方されたスケジュールに従って、スタチンを含有するピルを規則正しく消費することにより、患者によって行われ得る。
スタチンは、好ましくは、心不全（例えば、うっ血性心不全）の進行または発達を抑制するのに十分な量で、および好ましくは、生存期間を延長するのに十分な量（すなわち、生存増強量）または他の方法で患者の健康を増強させるのに十分な量で投与される。例えば、スタチンを心筋梗塞リスク低下量でおよび／または卒中リスク低下量で投与することができる。例示的スタチンとしては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。例えば、ロスバスタチンを、例えば５ｍｇ／日と４０ｍｇ／日との間の用量で、投与することができ、またはアトルバスタチンを、例えば１０ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間の用量で、投与することができる。
選択または処置される患者において、ガレクチン−３血中濃度は、最大閾値未満であると決定されることもあり、または最小閾値および最大閾値によって定義されるターゲット範囲内であると決定されることもある。前記最大閾値は、例えば、７０ｎｇ／ｍＬ未満；６０ｎｇ／ｍＬ未満；４０ｎｇ／ｍＬ未満；３０ｎｇ／ｍＬ未満；２０ｎｇ／ｍＬ未満；１５ｎｇ／ｍＬ未満；３０ｎｇ／ｍＬと４０ｎｇ／ｍＬとの間；２５ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬとの間；２０ｎｇ／ｍＬと２５ｎｇ／ｍＬとの間；１５ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬとの間；１０ｎｇ／ｍＬと１５ｎｇ／ｍＬとの間；１５ｎｇ／ｍＬと２５ｎｇ／ｍＬとの間；１０ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬとの間；または１８ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬとの間であり得る。
特定の実施形態において、前記最大閾値は、集団内の中央値濃度であり得る。他の実施形態において、前記最大閾値は、集団内の平均値濃度である。一部のケースでは、前記最大閾値は、集団の５０％以下〜６０％以下；集団の５０％以下〜７０％以下；集団の５０％以下〜８０％以下；集団の４０％以下〜５０％以下；集団の３０％以下〜５０％以下；または２０％以下〜５０％以下において観察されるかまたは超える濃度であり得る。
患者のガレクチン−３血中濃度を、場合により、治療の経過（ｔｈｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ）を通してモニタリングして、疾患の発達もしくは進行についての、および／または処置経過の連続した妥当性についての、継続した指標を提供することができる。例えば、本発明は、スタチン化合物での心不全の処置経過中の心不全患者の体液（例えば、血液、血清または血漿）中のガレクチン−３濃度の変化の経時的測定を可能にし、そして測定されたガレクチン−３濃度変化を、該スタチン化合物での心不全の処置を受け、該スタチン治療薬が有益であると証明された他の患者に関して観察されたガレクチン−３濃度の変化に対して比較することを可能にする。
モニタリング方法は、スタチンでの処置経過の間のガレクチン−３濃度を、該処置経過中のまたは処置経過前の、より早期のガレクチン−３濃度に対して比較することを含むことができる。前記方法は、処置経過中に数回測定したガレクチン−３レベルを比較して、ガレクチン−３濃度の処置歴を明らかにすることを含むこともできる。例えば、本発明は、スタチンでの処置を受けている心不全患者の体液（例えば、血液、血清または血漿）中のガレクチン−３濃度の増加または減少の存在または不在を検出することにより患者を評価する方法を提供する。ガレクチン−３濃度の経時的増加の存在は、患者におけるうっ血性心不全の悪化を示す。前記方法は、スタチンでの処置経過中のガレクチン−３濃度を、該処置経過中のより早期のガレクチン−３濃度に対して比較することを含むことができる。前記方法は、処置経過中のいくつかの時点でのガレクチン−３レベルを比較して、ガレクチン−３濃度の処置歴を明らかにすることを含むこともできる。
前記評価の結果を用いて、患者の処置を含む決定を知らせることができる。例えば、心不全患者のガレクチン−３濃度が、スタチン治療薬が有益であると証明された他の心不全患者のものとは異なる場合、スタチンの投与は指示されないかもしれず、その患者に異なる別の薬物適用または治療選択肢を提供してもよい。あるいは、心不全患者が、その患者のガレクチン−３濃度にまたはその患者のガレクチン−３濃度の変化に基づけば、スタチン処置に対して治療不応答性であるようである場合、スタチンの投与を中止してもよく、限定してもよく、制限してもよく、または他の方法で調節してもよい（例えば用量または投与頻度を低減または増加させることにより）。前記患者を、別の薬物適用（例えば別のスタチンまたは非スタチンの療法）に切り替えてもよい。
図１は、ロスバスタチンでの治療を受け、ガレクチン−３測定後１年間生存したかまたは生存しなかった心不全患者におけるガレクチン−３血中濃度を示す。水平線は、各集団についての中央値ガレクチン−３濃度を示す；「Ｘ」は、平均値ガレクチン−３濃度を記号で表す。 図２は、追跡時間に対するガレクチン−３カテゴリー（すなわち、中央値レベル１９．０ｎｇ／ｍＬよりも上、または中央値レベル１９．０ｎｇ／ｍＬ未満）による主要エンドポイントについてのカプラン・マイヤー推定値のプロットを示す。
発明の詳細な説明
本出願人は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）での心不全の処置に対する心不全患者の生理応答を予測するおよび／またはモニタリングする方法を発明した。スタチンは、血清コレステロールレベルを低下させるそれらの能力のため広く使用されているが、コレステロールの低減を超えた、内皮機能不全の改善、内皮前駆細胞の放出、抗炎症特性ならびに心不全の際の左心室リモデリングおよび機能の改善をはじめとする、心不全患者に有益であり得る特性を有する。しかし、臨床研究により、すべての心不全患者がスタチン療法から利益を得るとは限らないことが実証されており、スタチン療法から利益を得る可能性が高い心不全患者を識別する必要が強調された。現在利用できるスタチンとしては、アルファベット順に（商標名は、異なる地域および国では異なる）、次のものが挙げられる：アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｔｏｒｖａｓｔ）、セリバスタチン（Ｌｉｐｏｂａｙ、Ｂａｙｃｏｌ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、紅麹において見出される天然由来化合物メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｓｅｌｅｋｔｉｎｅ、Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｌｉｐｅｘ）。
本明細書において用いる場合の用語「心不全」、「ＨＦ」、「うっ血性心不全」または「ＣＨＦ」は、血液を充満または駆出する心室の能力を損なわせる複雑な臨床症候群を指す。あらゆる構造的または機能的な心臓障害がＨＦを引き起こすことができ、ＨＦ患者の大多数が、損なわれた左心室（ＬＶ）心筋機能を有する。ＨＦの症状としては、呼吸困難（息切れ）、疲労および体液貯留が挙げられる。米国心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ＡＨＡ）は、ＨＦの発達に関して４つのステージを識別している。ステージＡおよびＢの患者は、明確なリスク因子を示すが、まだＨＦを発達させていない。ステージＣおよびＤの患者は、ＨＦの症状を現在呈示しているか、または過去に呈示したことがある。例えば、ステージＡの患者は、損なわれた左心室（ＬＶ）機能を示さない冠動脈疾患、高血圧または真性糖尿病などのリスク因子を有する患者である。ステージＢの患者は、無症候性であるが、損なわれたＬＶ機能、肥大または幾何学的な心腔の歪（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｃｈａｍｂｅｒ ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）などの、心臓の構造異常またはリモデリングを有する。ステージＣの患者は、心臓の異常を有し、症候性である。ステージＤの患者は、最高の医療処置にもかかわらず症状を呈示する難治性ＨＦを有する。彼らは、典型的に、繰り返し入院するか、または特化した介入なしに退院できない。
ガレクチン−３は、多機能性β−ガラクトシド結合レクチンファミリーの構造的にユニークなメンバーである（Ｇａｂｉｕｓ（２００６）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：４３−７９）。ガレクチン−３の発現は、上皮、ならびにマクロファージ、好中球および肥満細胞をはじめとする炎症性細胞と関係づけられている。ガレクチン−３は、筋線維芽細胞増殖、線維形成、組織修復、心臓リモデリングおよび炎症をはじめとする、心不全において重要な様々な生物学的プロセスとの関与が示されている（Ｌｉｕら（２００９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９６（２）：Ｈ４０４−１２；Ｐａｐａｓｐｙｒｉｄｏｎｏｓら（２００８）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２８（３）：４３３−４０；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：５０６０−５０６５；Ｓｈａｒｍａら（２００４）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１０：３１２１−３１２８；Ｓａｎｏら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５（４）：２１５６−６４；Ｋｕｗａｂａｒａら（１９９６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６（１０）：３９３９−４４）。
本出願人は、心不全患者におけるスタチン処置の効力を予測するために、循環しているガレクチン−３タンパク質レベルを使用することを可能にする方法を開発した。本出願人の調査により、スタチンで処置中の心不全患者であって、ベースラインで血液を採取し、少なくとも１年間追跡した心不全患者の研究において、追跡期間中に死亡した患者は、追跡期間中に死亡しなかった患者よりも高い中央値ガレクチン−３レベルを有したことが明らかになった。したがって、患者のガレクチン−３レベルを知ることにより、スタチンで処置したときの患者の転帰についての情報が得られる。さらに、既にスタチン療法を受けている患者においてはガレクチン−３レベルが測定されているので、治療の経過中のガレクチン−３レベルから患者の転帰についての情報が得られ、そしてガレクチン−３レベルの変化は、変化する予後を示し得る。より高いガレクチン−３濃度は不良な予後と相関するが、本出願人は、比較的高いガレクチン−３レベルを有する患者であっても、スタチンでの処置を受けるのであれば、１年の時点で生存している見込みが相当あることを見出した。これは、これらの患者がスタチン療法からかなりの利益を得ることを示し得る。
一部の実施形態において、スタチンで処置された患者（例えば、ヒト）におけるガレクチン−３レベルは、主要イベント（例えば、心血管イベント）のリスク低下と相関し得る。したがって、一部のケースでは、最大閾値未満の、または最小閾値と最大閾値とによって定義されるターゲット範囲内のガレクチン−３レベルを有する患者を、心血管イベントのリスクを低下させるのに十分な量のスタチンで処置することができる。一部の実施形態において、前記心血管イベントは、心血管死であり得る。他の実施形態において、前記心血管イベントは、心筋梗塞（例えば、致死性または非致死性）であり得る。前記心血管イベントは、一部の事例では、卒中（例えば、致死性または非致死性）であり得る。一部の実施形態において、スタチンで処置された患者であって、最大閾値未満の、または最小閾値と最大閾値とによって定義されるターゲット範囲内のガレクチン−３レベルを有する患者は、死亡原因に関係なく、低下した死亡リスク（例えば、低下した全死亡率）を有することがある。
特定の実施形態において、患者（例えば、ヒト）が死亡するかまたは主要イベントに罹患するリスクは、本明細書において意図された方法に従ってスタチンが投与された患者では、そのスタチンが投与されていない患者と比較して低下され得る。例えば、一部のケースでは、患者が主要イベントに罹患する尤度を、少なくとも５％；少なくとも６％；少なくとも７％；少なくとも８％；少なくとも９％；少なくとも１０％；少なくとも１１％；少なくとも１２％；少なくとも１３％；少なくとも１４％；少なくとも１５％；少なくとも１６％；少なくとも１７％；少なくとも１８％；少なくとも１９％；少なくとも２０％；少なくとも２１％；少なくとも２２％；少なくとも２３％；少なくとも２４％；少なくとも２５％；少なくとも２６％；少なくとも２７％；少なくとも２８％；少なくとも２９％；少なくとも３０％；少なくとも３１％；少なくとも３２％；少なくとも３３％；少なくとも３４％；少なくとも３５％；少なくとも３６％；少なくとも３７％；少なくとも３８％；少なくとも３９％；少なくとも４０％；少なくとも４１％；少なくとも４２％；少なくとも４３％；少なくとも４４％；少なくとも４５％；少なくとも４６％；少なくとも４７％；少なくとも４８％；少なくとも４９％；少なくとも５０％；少なくとも５１％；少なくとも５２％；少なくとも５３％；少なくとも５４％；少なくとも５５％；少なくとも５６％；少なくとも５７％；少なくとも５８％；少なくとも５９％；または少なくとも６０％低下させることができる。一部の事例では、患者が主要イベントに罹患するリスクを、５％と６０％との間；５％と１０％との間；１０％と１５％との間；１５％と２０％との間；２０％と２５％との間；２５％と３０％との間；３０％と３５％との間；３５％と４０％との間；４０％と４５％との間；４５％と５０％との間；５０％と５５％との間；５５％と６０％との間；１０％と４０％との間；１５％と４０％との間；２０％と４０％との間；または２５％と３５％との間の量、低下させることができる。一部のケースでは、患者が死亡するリスクを少なくとも５％；少なくとも６％；少なくとも７％；少なくとも８％；少なくとも９％；少なくとも１０％；少なくとも１１％；少なくとも１２％；少なくとも１３％；少なくとも１４％；少なくとも１５％；少なくとも１６％；少なくとも１７％；少なくとも１８％；少なくとも１９％；少なくとも２０％；少なくとも２１％；少なくとも２２％；少なくとも２３％；少なくとも２４％；少なくとも２５％；少なくとも２６％；少なくとも２７％；少なくとも２８％；少なくとも２９％；少なくとも３０％；少なくとも３１％；少なくとも３２％；少なくとも３３％；少なくとも３４％；少なくとも３５％；少なくとも３６％；少なくとも３７％；少なくとも３８％；少なくとも３９％；少なくとも４０％；少なくとも４１％；少なくとも４２％；少なくとも４３％；少なくとも４４％；少なくとも４５％；少なくとも４６％；少なくとも４７％；少なくとも４８％；少なくとも４９％；もしくは少なくとも５０％低下させることができ、または５％と５０％との間；５％と１０％との間；１０％と１５％との間；１５％と２０％との間；２０％と２５％との間；２５％と３０％との間；３０％と３５％との間；３５％と４０％との間；４０％と４５％との間；４５％と５０％との間；１０％と４０％との間；１５％と４０％との間；２０％と４０％との間；もしくは２５％と３５％との間の量、低下させることができる。
選択または処置された患者（例えば、ヒト）において、ガレクチン−３の血中濃度は、最大閾値未満であると決定されることもあれば、または最小閾値と最大閾値とによって定義されるターゲット範囲内であると決定されることもある。前記最大閾値は、例えば、７０ｎｇ／ｍＬ未満；６９ｎｇ／ｍＬ未満；６８ｎｇ／ｍＬ未満；６７ｎｇ／ｍＬ未満；６６ｎｇ／ｍＬ未満；６５ｎｇ／ｍＬ未満；６４ｎｇ／ｍＬ未満；６３ｎｇ／ｍＬ未満；６２ｎｇ／ｍＬ未満；６１ｎｇ／ｍＬ未満；６０ｎｇ／ｍＬ未満；５９ｎｇ／ｍＬ未満；５８ｎｇ／ｍＬ未満；５７ｎｇ／ｍＬ未満；５６ｎｇ／ｍＬ未満；５５ｎｇ／ｍＬ未満；５４ｎｇ／ｍＬ未満；５３ｎｇ／ｍＬ未満；５２ｎｇ／ｍＬ未満；５１ｎｇ／ｍＬ未満；５０ｎｇ／ｍＬ未満；４９ｎｇ／ｍＬ未満；４８ｎｇ／ｍＬ未満；４７ｎｇ／ｍＬ未満；４６ｎｇ／ｍＬ未満；４５ｎｇ／ｍＬ未満；４４ｎｇ／ｍＬ未満；４３ｎｇ／ｍＬ未満；４２ｎｇ／ｍＬ未満；４１ｎｇ／ｍＬ未満；４０ｎｇ／ｍＬ未満；３９ｎｇ／ｍＬ未満；３８ｎｇ／ｍＬ未満；３７ｎｇ／ｍＬ未満；３６ｎｇ／ｍＬ未満；３５ｎｇ／ｍＬ未満；３４ｎｇ／ｍＬ未満；３３ｎｇ／ｍＬ未満；３２ｎｇ／ｍＬ未満；３１ｎｇ／ｍＬ未満；３０ｎｇ／ｍＬ未満；２９ｎｇ／ｍＬ未満；２８ｎｇ／ｍＬ未満；２７ｎｇ／ｍＬ未満；２６ｎｇ／ｍＬ未満；２５ｎｇ／ｍＬ未満；２４ｎｇ／ｍＬ未満；２３ｎｇ／ｍＬ未満；２２ｎｇ／ｍＬ未満；２１ｎｇ／ｍＬ未満；２０ｎｇ／ｍＬ未満；１９ｎｇ／ｍＬ未満；１８ｎｇ／ｍＬ未満；１７ｎｇ／ｍＬ未満；１６ｎｇ／ｍＬ未満；１５ｎｇ／ｍＬ未満；１４ｎｇ／ｍＬ未満；１３ｎｇ／ｍＬ未満；１２ｎｇ／ｍＬ未満；１１ｎｇ／ｍＬ未満；１０ｎｇ／ｍＬ；６５ｎｇ／ｍＬと７０ｎｇ／ｍＬとの間；６０ｎｇ／ｍＬと６５ｎｇ／ｍＬとの間；５５ｎｇ／ｍＬと６０ｎｇ／ｍＬとの間；５０ｎｇ／ｍＬと５５ｎｇ／ｍＬとの間；４５ｎｇ／ｍＬと５０ｎｇ／ｍＬとの間；４０ｎｇ／ｍＬと４５ｎｇ／ｍＬとの間；３５ｎｇ／ｍＬと４０ｎｇ／ｍＬとの間；３０ｎｇ／ｍＬと３５ｎｇ／ｍＬとの間；２５ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬとの間；２０ｎｇ／ｍＬと２５ｎｇ／ｍＬとの間；１５ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬとの間；１０ｎｇ／ｍＬと１５ｎｇ／ｍＬとの間；１５ｎｇ／ｍＬと２５ｎｇ／ｍＬとの間；１８ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬとの間；または１０ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬとの間であり得る。
特定の実施形態において、前記最大閾値は、集団内の中央値濃度であり得る。他の実施形態において、前記最大閾値は、集団内の平均値濃度であり得る。前記最大閾値は、一部のケースでは、集団の５０％以下〜６０％以下；集団の５０％以下〜７０％パーセント以下；集団の５０％以下〜８０％パーセント以下；集団の４０％以下〜５０％パーセント以下；集団の３０％以下〜５０％パーセント以下；集団の２０％以下〜５０％パーセント以下；集団の２０％以下〜２５％以下；集団の２５％以下〜３０％以下；集団の３０％以下〜３５％以下；集団の３５％以下〜４０％以下；集団の４０％以下〜４５％以下；集団の４５％以下〜５０％以下；集団の５０％以下〜５５％以下；集団の５５％以下〜６０％以下；集団の６０％以下〜６５％以下；集団の６５％以下〜７０％以下；集団の７０％以下〜７５％以下；集団の７５％以下〜８０％以下；集団の２０％以下；集団の２１％以下；集団の２１％以下；集団の２２％以下；集団の２３％以下；集団の２４％以下；集団の２５％以下；集団の２６％以下；集団の２７％以下；集団の２８％以下；集団の２９％以下；集団の３０％以下；集団の３１％以下；集団の３２％以下；集団の３３％以下；集団の３４％以下；集団の３５％以下；集団の３６％以下；集団の３７％以下；集団の３８％以下；集団の３９％以下；集団の４０％以下；集団の４１％以下；集団の４２％以下；集団の４３％以下；集団の４４％以下；集団の４５％以下；集団の４６％以下；集団の４７％以下；集団の４８％以下；集団の４９％以下；集団の５０％以下；集団の５１％以下；集団の５２％以下；集団の５３％以下；集団の５４％以下；集団の５５％以下；集団の５６％以下；集団の５７％以下；集団の５８％以下；集団の５９％以下；集団の６０％以下；集団の６１％以下；集団の６２％以下；集団の６３％以下；集団の６４％以下；集団の６５％以下；集団の６６％以下；集団の６７％以下；集団の６８％以下；集団の６９％以下；集団の７０％以下；集団の７１％以下；集団の７２％以下；集団の７３％以下；集団の７４％以下；集団の７５％以下；集団の７６％以下；集団の７７％以下；集団の７８％以下；集団の７９％以下；または集団の８０％以下で観察されるかまたは超える濃度であり得る。
一部の実施形態において、前記集団は、集団全体であり得る。他の実施形態において、前記集団は、集団全体のサブセットであり得る。例えば、一部のケースでは、前記集団は、例えば、年齢群に属する患者（例えば、ヒト）群（例えば、１８から８５歳；１８から５９歳；１８から２５歳；２５から３５歳；３５から４５歳；４５から５５歳；５５から６５歳；６５から７５歳；少なくとも３５歳；少なくとも４０歳；少なくとも４５歳，少なくとも５０歳；少なくとも６０歳；または少なくとも６５歳である患者）、性別群に属する患者（例えば、ヒト）群（例えば、男性もしくは女性）、人種群に属する患者（例えば、ヒト）群（例えば、アフリカ人、アジア人、白人および／またはラテンアメリカ人）および／または民族群に属する患者（例えば、ヒト）群であり得る。
一部の実施形態では、前記集団は、ボディマス指数（ＢＭＩ）によって特性づけられ得る。例えば、前記集団は、１８．５未満；１８．５と２４．９との間；２５と２９．９との間；または少なくとも３０のＢＭＩを有する患者群であり得る。
一部の実施形態において、前記集団は、医学的前提条件を有した患者群であり得る。例えば、前記集団は、少なくとも１回心臓発作を起こしたことがある患者群であり得る。もう１つの例では、前記患者は、少なくとも１回卒中を起こしたことがある患者群であり得る。さらにもう１つの例では、前記集団は、糖尿病を有する患者群であり得る。一部の実施形態において、前記集団は、医学的前提条件を有さない患者群である。例えば、前記集団は、心臓発作を起こしたことがない患者群であり得る。もう１つの例では、前記集団は、卒中を起こしたことがない患者群であり得る。さらにもう１つの例では、前記集団は、糖尿病を有さない患者群であり得る。
一部の実施形態において、前記集団は、２００ｍｇ／ｄＬ未満：２００ｍｇ／ｄＬと２３９ｍｇ／ｄＬの間；もしくは少なくとも２４０ｍｇ／ｄＬの総コレステロール；１３０ｍｇ／ｄＬ未満；１００ｍｇ／ｄＬと１２９ｍｇ／ｄＬの間；１３０ｍｇ／ｄＬと１５９ｍｇ／ｄＬの間；１６０ｍｇ／ｄＬと１８９ｍｇ／ｄＬの間；もしくは少なくとも１９０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬコレステロール；または４０ｍｇ／ｄＬ未満；４１ｍｇ／ｄＬと５９ｍｇ／ｄＬの間；もしくは少なくとも６０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬコレステロール；および／または１５０ｍｇ／ｄＬ未満；１５０ｍｇ／ｄＬと１９９ｍｇ／ｄＬの間；２００ｍｇ／ｄＬと４９９ｍｇ／ｄＬの間；もしくは少なくとも５００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有する患者群であり得る。
一部の実施形態において、前記集団が、上に記載した集団基準の任意の組み合わせを有する患者群であり得ることは、理解されるはずである。
一部の実施形態では、他のマーカーの血中濃度をガレクチン−３の血中濃度と組み合わせて使用して、スタチンに対する患者の応答を予測することができる。例えば、一部のケースでは、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−プロＢＮＰ）のレベルをガレクチン−３のレベルと組み合わせることができる。一部の実施形態において、ＮＴ−プロＢＮＰの血中濃度は、最小閾値より上であると決定されることもあり、最大閾値未満であると決定されることもあり、または最小閾値と最大閾値とによって定義されるターゲット範囲内であると決定されることもある。前記最小閾値は、例えば、２００ｐｇ／ｍＬより高くてもよく；２００ｐｇ／ｍＬと１０００ｐｇ／ｍＬとの間でもよく；５００ｐｇ／ｍＬと１０００ｐｇ／ｍＬとの間でもよく；または７００ｐｇ／ｍＬと９００ｐｇ／ｍＬとの間でもよい。前記最大閾値は、例えば、１５００ｐｇ／ｍＬ未満；１２００ｐｇ／ｍＬ未満；１０００ｐｇ／ｍＬ未満；５００ｐｇ／ｍＬと１５００ｐｇ／ｍＬとの間；１０００ｐｇ／ｍＬと１５００ｐｇ／ｍＬとの間；または５００ｐｇ／ｍＬと１０００ｐｇ／ｍＬとの間であり得る。
ガレクチン−３検出：
ガレクチン−３などのマーカーのレベルを（場合により１つ以上の他のマーカー（例えば、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ＮＴ−プロＢＮＰ）と組み合わせて）測定することによって、スタチン化合物での心不全の処置に対する心不全患者の生理応答を予測および／またはモニタリングする方法を、本明細書に記載する。定量を伴うかまたは伴わない、目的のタンパク質の多くの検出方法が周知であり、それらの方法を、本明細書において意図された方法の実施の際に用いることができる。そのようなアッセイの例を下で説明する。それらとしては、例えば、イムノアッセイ、クロマトグラフィー法、および質量分光法を挙げることができる。そのようなアッセイを、とりわけ血液、血漿および血清が挙げられる、任意の生物学的試料に関して行うことができる。したがって、複数のアッセイを用いてガレクチン−３を検出することができ、１つ以上の源からの試料を分析することができる。
１種以上の分離法を利用して試料中のマーカーを検出または定量することができる。例えば、適した分離法としては、質量分析法、例えばエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）、ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ／（ＭＳ）ｎ（ｎは、ゼロより大きい整数である）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、シリコンを用いた脱離／イオン化（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）、四重極飛行時間型（Ｑ−ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ−ＭＳ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ−（ＭＳ）ｎ、または大気圧光イオン化質量分析（ＡＰＰＩ−ＭＳ）、ＡＰＰＩ−ＭＳ／ＭＳおよびＡＰＰＩ−（ＭＳ）ｎが挙げることができる。他の質量分析法としては、なかでも、四重極、フーリエ変換質量分析（ＦＴＭＳ）およびイオントラップを挙げることができる。また用いることができる分光測定技術としては、共鳴分光法および光学分光法が挙げられる。
他の適した分離法としては、化学抽出分配、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性（逆相）液体クロマトグラフィー、等電点電気泳動、一次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）、二次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動（２Ｄ−ＰＡＧＥ）、または他のクロマトグラフィー技術、例えば薄層、ガスもしくは液体クロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。１つの実施形態では、アッセイする生物学的試料を分離法の適用前に分画してもよい。
マーカー自体の物理的分離を必要としない方法によって、マーカーを検出または定量することができる。例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を用いて、分子の複雑な混合物からマーカーのプロフィールを解明することができる。腫瘍を分類するためのＮＭＲの類似使用が、例えばＨａｇｂｅｒｇ（１９９８）ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ．１１：１４８−５６に開示されている。
試料中のマーカーを、例えば、該マーカーを特異的に結合することができる結合部分と該マーカーとを結合させることによって検出または定量することもできる。前記結合部分としては、例えば、リガンド−受容体対（すなわち、特異的結合相互作用を有することができる一対の分子）の構成要素を挙げることができる。前記結合部分としては、例えば、特異的結合対（例えば、抗体−抗原、酵素−基質、核酸−核酸、タンパク質−核酸、タンパク質−タンパク質、または当該技術分野において公知の他の特異的結合対）の構成要素も挙げることができる。ターゲットに対する親和性が強化された結合タンパク質を設計することができる。場合により、前記結合部分を検出可能標識（例えば、酵素標識、蛍光標識、放射性標識、リン光標識または着色粒子標識）と連結させることができる。標識された複合体を、例えば視覚的にまたは分光光度計もしくは他の検出器を利用して、検出することができ、または定量することができる。
イムノアッセイを行うことによって、ガレクチン−３レベルを定量することができる。ガレクチン−３イムノアッセイは、検査すべき被験体からの試料と適切な抗体とを、ガレクチン−３が存在する場合に免疫特異的結合が起き得るような条件下で接触させること、および前記抗体による一切の免疫特異的結合の量を検出または測定することを含む。限定されないが、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素連結免疫吸着アッセイ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量アッセイ、蛍光イムノアッセイおよびプロテインＡイムノアッセイなどの技術を用いる競合的アッセイ系および非競合的アッセイ系を始めとした任意の適したイムノアッセイを用いることができる。
「サンドイッチ」アッセイでは、ガレクチン−３上の非オーバーラップ部位（エピトープ）に特異的に結合するモノクローナル抗体などの、２つの分子（「結合部分」）を使用する。典型的に、一方の結合部分は、固体表面に固定され、そこで、この結合部分は、ガレクチン−３と結合してガレクチン−３を捕捉する。したがって、この第一の結合部分は、捕捉結合部分とも呼ばれる。第二の結合部分は、該第二の結合部分のガレクチン−３複合体への結合が、ガレクチン−３が捕捉されたことを示すように、例えば発蛍光体、酵素または着色粒子で、検出可能に標識される。シグナルの強度は、試料中のＧａｌ−３の濃度に比例する。そのため、前記第二の結合部分は、検出結合部分または標識結合部分とも呼ばれる。結合部分は、ガレクチン−３のＮ末端の一部分に特異的に結合する限り、いかなるタイプの分子であってもよい。好ましい実施形態において、使用される結合部分は、モノクローナル抗ガレクチン−３抗体である、すなわち、ガレクチン−３の別の部分に対して惹起されたモノクローナル抗体であるか、またはガレクチン−３の別の部分に結合するように別の方法で選択されたモノクローナル抗体である。
そのようなアッセイ手順を、２部位イムノメトリックアッセイ法、「サンドイッチ」法または（抗体が結合因子であるときには）「サンドイッチイムノアッセイ」と呼ぶことができる。当該技術分野において公知であるように、捕捉抗体および検出抗体を同時にまたは逐次的に検査試料と接触させることができる。逐次的方法は、捕捉抗体を試料とともにインキュベートし、その後、所定の時点で標識検出抗体を添加することによって遂行することができる（「フォワード」法と呼ばれることもある）。あるいは、標識された検出抗体を先ず試料とともにインキュベートし、その後、該試料を捕捉抗体に暴露してもよい（「リバース」法と呼ばれることもある）。アッセイを完了させるための（短期間のものであり得る）任意の必要なインキュベーション（単数または複数）の後、標識を測定する。そのようなアッセイは、様々な高スループット臨床検査室用分析装置の使用によるものまたはポイントオブケアもしくは自宅検査用デバイスでのものをはじめとする、当業者に公知の多くの特異的形式で実行することができる。
１つの実施形態では、ラテラルフローデバイス（ｌａｔｅｒａｌ ｆｌｏｗ ｄｅｖｉｃｅ）をサンドイッチ形式で使用することがあり、このラテラルフローアッセイにおいて、生物学的試料中のベースラインの感度レベルより上のガレクチン−３の存在は、捕捉ゾーンの上流でのまたは該捕捉ゾーンでのサンドイッチ相互作用の形成を可能にするだろう。例えば、米国特許第６，４８５，９８２号を参照のこと。前記捕捉ゾーンは、ガレクチン−３の捕捉に適した捕捉結合部分、例えば抗体分子、またはビオチン化複合体の捕捉のための固定化アビジンもしくはこれに類するものを含有してもよい。例えば、米国特許第６，３１９，６７６号を参照のこと。前記デバイスは、捕捉ゾーンでの捕捉に適した発光標識を含んでもよく、ガレクチン ３の濃度は、該捕捉部位でのシグナルの強度に比例する。適した標識としては、ポリスチレンマイクロスフェア上に固定された蛍光標識が挙げられる。着色粒子を使用することもできる。
本発明の方法において用いることができる他のアッセイ形式としては、フロースルーデバイスが挙げられるが、これに限定されない。例えば、米国特許第４，６３２，９０１号を参照のこと。フロースルーアッセイでは、一方の結合部分（例えば、抗体）を膜表面の規定されたエリアに固定する。その後、この膜を、貯蔵所としての役割を果たす吸着層の上に重ねて、サンプル容量をポンピングして該デバイスに通す。固定化後、非特異的相互作用を最小にするために、前記膜上の残存タンパク質結合部位をブロックする。操作の際、生物学的試料は、この膜に付加され、そしてマトリックスを通して濾過されて、その試料中のその抗体に特異的な一切の分析物が、その固定された抗体に結合させられる。第二工程では、捕捉されたマーカーと反応して、サンドイッチを完成することができる、標識された二次抗体が付加または遊離され得る。あるいは、二次抗体を一工程でその試料と混合および付加することができる。ガレクチン−３が存在すると、前記膜の表面の着色スポットが顕色する。
最も一般的な酵素イムノアッセイは、「酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）」である。ＥＬＩＳＡは、標識された（例えば、酵素が連結された）形態の抗体を使用して抗原の濃度を検出および測定する技術である。種々の形態のＥＬＩＳＡがあり、それらは当業者に周知である。標準的なＥＬＩＳＡ技術は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ」、第２版、ＲｏｓｅおよびＢｉｇａｚｚｉ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８０；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．、１９６４；およびＯｅｌｌｅｒｉｃｈ，Ｍ．（１９８４）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２：８９５−９０４に記載されている。ガレクチン−３の検出に好ましい酵素連結免疫吸着アッセイキット（ＥＬＩＳＡ）は、市販されている（ＢＧ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、マサチューセッツ州ウォルサム）。
「サンドイッチＥＬＩＳＡ」では、抗体（例えば、抗ガレクチン−３）を固相（すなわち、マイクロタイタープレート）に連結させ、抗原（例えば、ガレクチン−３）を含有する生物学的試料に暴露する。その後、前記固相を洗浄して未結合抗原を除去する。その後、標識（例えば、酵素連結）抗体を、結合抗原（存在する場合）に結合させて、抗体−抗原−抗体サンドイッチを形成する。抗体に連結させることができる酵素の例は、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、ウレアーゼおよびβ−ガラクトシダーゼである。前記酵素連結抗体は、基質と反応して着色反応生成物を生じさせる。その生成物は測定することができる。本発明のキットおよび方法での使用に適した本明細書に記載のいずれのイムノアッセイも、抗体の代わりに任意の結合部分を使用することができる。
免疫学的アッセイ設計、理論およびプロトコルの詳細な総説は、Ｂｕｔｔ，Ｗ．Ｒ．、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）およびＨａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ編（１９８８）をはじめとする、当該技術分野における非常に多数のテキストにおいて見つけることができる。
一般に、イムノアッセイ設計の考慮事項としては、非特異的相互作用の生成物と信頼性よく区別することができる複合体を形成するのに十分に高い、そのターゲットに対する結合特異性を有する抗体（例えば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体）の調製が挙げられる。本明細書において用いる場合、用語「抗体」は、ターゲットに対する適切な結合親和性および特異性を有する結合タンパク質（例えば、抗体または免疫グロブリン可変領域様結合ドメインを含む他のタンパク質）を意味すると解される。抗体結合特異性が高いほど、より低いターゲット濃度を検出することができる。本明細書において用いる場合、用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、結合部分（例えば結合タンパク質）が、ターゲットに対して約１０５Ｍ−１より大きい、さらに好ましくは約１０７Ｍ−１より大きい結合親和性を有することを意味すると解される。
個体における心不全を検出するためのアッセイにおいて有用である単離されたターゲットマーカーに対する抗体は、当該技術分野において周知であり記載されている標準的な免疫学的手順を用いて生成させることができる。例えば、上記Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照のこと。簡単に言うと、単離されたマーカーを使用して異種宿主（例えば、マウス、ヤギまたは他の適した哺乳動物）において抗体を惹起する。前記マーカーを、前記宿主における抗体生産を増強することができる適したアジュバントと組み合わせ、例えば腹腔内投与によって、前記宿主に注射する。前記宿主の免疫応答の刺激に適した任意のアジュバントを使用することができる。通常使用されるアジュバントは、フロイント完全アジュバント（死滅させ乾燥させた微生物細胞を含むエマルジョンであって、例えば、サンディエゴのＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．、またはニューヨーク州グランドアイランドのＧｉｂｃｏから入手できるエマルジョン）である。複数回抗原注射が望まれる場合、後続の注射は、不完全アジュバント（例えば、無細胞エマルジョン）と組み合わせた抗原を含み得る。ポリクローナル抗体は、抗体生産宿主から、目的のタンパク質に対する抗体を含有する血清を抽出することによって単離することができる。モノクローナル抗体は、所望の抗体を生産する宿主細胞を単離すること、免疫学技術分野において公知の標準的な手順を用いてこれらの細胞を骨髄腫細胞と融合させること、そしてターゲットと特異的に反応し、所望の結合親和性を有するハイブリッド細胞（ハイブリドーマ）についてスクリーニングすることによって生産することができる。
ガレクチン−３のＮ末端からの例示的エピトープとしては、ＭＡＤＮＦＳＬＨＤＡＬＳ；ＭＡＤＮＦＳＬＨＤＡＬＳＧＳ；ＷＧＮＱＰＡＧＡＧＧ；ＹＰＧＡＰＧＡＹＰＧＡＰＡＰＧＶ；ＧＮＰＮＰＱＧＷＰＧＡ；ＹＰＳＳＧＱＰＳＡＴＧＡ；ＹＰＧＱＡＰＰＧＡＹＰＧＱＡＰＰＧＡ；ＹＰＧＡＰＡＰＧＶＹＰＧＰＰＳＧＰＧＡ；およびＹＰＳＳＧＱＰＳＡＴＧＡが挙げられるが、これらに限定されない。非線形エピトープを含めて、他のガレクチン−３エピトープもまた、抗ガレクチン−３抗体による検出のためのターゲットとして使用することができる。例示的抗体は、米国特許出願第６１／１０９，３６６号において論じられており、その全内容が参照により本明細書に援用されている。
抗体結合ドメインはまた生合成により生産することができ、ターゲット上の好ましいエピトープとの結合親和性を強化するように該結合ドメインのアミノ酸配列を操作することができる。具体的な抗体方法論は、十分理解されており、文献に記載されている。それらの調製についてのより詳細な説明は、例えば、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（上記）において見つけることができる。
加えて、当該技術分野においてＢＡＢＳまたはｓＦｖとしても公知の、遺伝子操作生合成抗体結合部位を使用して、試料がマーカーを含有するかどうかを決定することができる。（ｉ）非共有結合的に会合しているかまたはジスルフィド結合している合成ＶＨおよびＶＬ二量体、（ｉｉ）共有結合により連結しているＶＨ−ＶＬ単鎖結合部位、（ｉｉｉ）個々のＶＨおよびＶＬドメイン、または（ｉｖ）単鎖抗体結合部位を含むＢＡＢＳの製造方法および使用方法は、例えば、米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号、同第４，７０４，６９２号および同第４，９４６，７７８号に開示されている。さらに、マーカーに対する必要な特異性を有するＢＡＢＳを、コンビナトリアル遺伝子ライブラリーからファージ抗体クローニングによって誘導することができる（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照のこと）。簡単に言うと、単離されたマーカーで予備免疫されたマウスに由来する可変領域遺伝子配列によってコードされた免疫グロブリン可変領域またはそれらのフラグメントを有するＢＡＢＳをそれぞれがそれらのコート表面で発現するファージを、その固定されたマーカーに対する結合活性についてスクリーニングする。固定されたマーカーに結合するファージを回収し、そのＢＡＢＳをコードする遺伝子をシークエンシングする。その後、目的のＢＡＢＳをコードする、得られた核酸配列を、従来の発現系において発現させて、そのＢＡＢＳタンパク質を生産することができる。
マルチマーカー分析を用いて、診断およびモニタリングの精度を向上させることができる。例えば、ガレクチン−３（Ｇａｌ−３）および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の血中濃度を用いて、心不全を診断すること、および心不全の長期的転帰を予測することができる（ｖａｎ Ｋｉｍｍｅｎａｄｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、４８：１２１７−２４（２００６）；Ｓｈａｒｍａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１０：３１２１−２８（２００４）；Ｌｏｋら、Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２８：１４１、Ａｂｓｔｒａｃｔ １０３５（２００７））。心腔の高い充満圧および心筋線維の伸びの結果として、心不全の間、心筋中および血中のＢＮＰおよびその切断等価物アミノ末端プロＢＮＰ（ＮＴ−プロＢＮＰ）は上昇する。心不全を診断するために用いることができるだろう他の二次マーカーとしては、非ポリペプチド性心臓マーカー（例えば、スフィンゴリピド、スフィンゴシン、スフィンゴシン−１−ホスフェート、ジヒドロスフィンゴシンおよびスフィンゴシルホスホリルコリン）を挙げることができる（例えば、米国特許第６，５３４，３２２号を参照のこと）。上記マーカーのレベルを測定する場合、年齢および性別についての補正を組み込んで、診断の精度を向上させることができる。
処置方法
ガレクチン−３レベルによりスタチン処置の候補者として識別される患者を、スタチンの反復投与によって処置することができる。例えばロスバスタチンを、製造業者の指示書または処方医の指示書に従って投与することができる。一般に、ロスバスタチンは、１日１回、５ｍｇと４０ｍｇとの間の用量で経口投与される。アトルバスタチンは、一般に、１日１回、１０ｍｇと８０ｍｇとの間の用量で投与され、同じことがプラバスタチンについても言える。フルバスタチンは、一般に、１日あたり２０ｍｇと８０ｍｇとの間の用量で、単回用量または２回用量（例えば、４０ｍｇ＋４０ｍｇ）のいずれかとして投与される。ロバスタチンは、一般に、１０〜４０ｍｇ／日で、単回用量としてまたは２分割用量として投与される。ピタバスタチンは、一般に、１〜４ｍｇ／日で投与されるが、シンバスタチンは、一般に、５〜８０ｍｇ／日で投与される。
スタチンでの処置は、場合により、１種以上の他の心不全処置と組み合わされる。例えば、患者を、利尿剤（例えば、フロセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、トルセミドもしくはメトラゾン）；強心剤（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）（例えば、ドブタミン、ミルリノンもしいくはジゴキシン）；ベータ−遮断薬（例えば、カルベジオールもしくはメトプロロール）；および／またはナトリウム利尿ペプチド（例えばＢＮＰ）でも処置してもよい。処置は、血管拡張剤（例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプロル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ホシノプリルもしくはラミプリル）；アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンもしくはエプロサルタン）；ニトレート（例えば、イソソルビドモノニトレートもしくはイソソルビドジニトレート）；および／またはヒドララジン）も含んでもよい。適切な場合には、他の形態の医療介入（例えば、血管形成術、ペースメーカー植込み術、または他の外科手術）を行うこともできる。
ガレクチン−３レベルおよび／または他のバイオマーカー（例えば、ＢＮＰ）を、スタチンを服用している患者において測定することができ、その患者において測定した以前のガレクチン−３濃度と比較することができる。その患者における１つ以上の以前のガレクチン−３濃度と比較したガレクチン−３濃度の増加または減少は、その患者がスタチン療法に応答していることまたは応答していないことの指標であり得る。マーカーレベルを、例えば、毎年、半年ごと、２ヶ月に１回、毎月、３週間に１回、２週間に１回、毎週、毎日または可変間隔で患者から得た試料中において、経時的にモニタリングすることができる。
患者がスタチン療法に応答していないと決定されたら、スタチンでの処置を変更することができる。例えば、患者のガレクチン−３レベルが許容可能レベルに低下されるまで、スタチン投薬量を増加させてもよく、または投与頻度を増加させてもよい。
本発明を以下の実施例によってさらに例証する。本実施例は、もっぱら例証を目的として提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲および内容を限定するものと解釈すべきでない。
（実施例１：スタチン療法を受けている心不全患者に関するガレクチン−３レベル）
急性代償不全ＨＦ被験者を含む前向き研究実施中に収集した匿名化し保存した（ｂａｎｋｅｄ）血漿検体に関するタンパク質ガレクチン−３の濃度を、ＢＧ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３ ＥＬＩＳＡアッセイ（ＢＧ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）を製造業者の指示書に従って使用して測定した。この研究は、救急部門において呼吸困難を呈示した年齢１８歳以上の同意被験者が登録され、少なくとも１年間追跡された、米国の多数の施設で行われた前向き観察コホート研究であった。主要除外基準は、外傷、気胸または上気道閉塞をはじめとする明白な呼吸困難原因、および急性冠症候群の診断を含んだ。医師の専門家チームが、登録被験者のサブセットに関して急性代償不全心不全の診断を下した。この研究に参加した被験者からベースライン時点で（登録時に）血漿試料を採取し、保存し（ｂａｎｋｅｄ）、それらを分析に利用できた。研究登録時、研究被験者から血液試料を、ＥＤＴＡが入っている試験管に採取した。血液を加工し、その後、血漿を凍結し、７０℃以下で保管した。それらの心不全被験者のおおよそ７２．１％が男性であった。これらの男性心不全被験者のベースラインでの平均（ＳＤ）年齢は、６０．９（１２．７）歳であった。含まれる女性心不全患者のベースラインでの平均（ＳＤ）年齢は、６３．５（１５．０）歳であった。各被験者を少なくとも１年間追跡し、心不全のための死亡または再入院がこの追跡期間内に発生した場合に記録した。
この研究における心不全患者のうち、３８名の心不全患者は、血液採取時点にスタチン薬物適用中である者と識別された。このスタチン薬物適用は、アトルバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチンを含んでいた。ＢＧ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３ Ａｓｓａｙを使用して、これらの患者のベースライン血漿試料中のガレクチン−３濃度を決定した。これら３８名の心不全患者のうち１４名は、追跡期間中に死亡し、他の２４名は、追跡期間終了現在でまだ生存していた。
図１に示すように、スタチン療法を受けていた心不全患者で追跡期間中に死亡した患者は、スタチン療法を受けていた患者で追跡期間中に死亡しなかった患者よりも高い血漿中ベースラインガレクチン−３濃度を有したことが観察された。
（実施例２：ガレクチン−３およびスタチン療法）
方法
研究集団
臨床試験には、慢性心不全（ＨＦ）（ニューヨーク心臓協会機能分類（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｌａｓｓ）ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）を有し、かつ、４０％以下（ニューヨーク心臓協会機能分類ＩＩの患者については３５％以下）の左心室駆出率を有する患者が登録された。この試験の設計および主要な結果は、公開された文献［Ｊ．Ｋｊｅｋｓｈｕｓら、「Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００７ Ｎｏｖ ２９；３５７（２２）：２２４８−６１］に報告されている。１日あたり１０ミリグラムのロスバスタチンまたはプラセボを受けるように患者を無作為に割り当てた。この試験の患者のうち、１，４６２名の被験者のサブセットは、副次的研究にも参加し、この研究では、試験の登録時と定義されるベースラインで血液を採取した。ベースラインガレクチン−３レベルをこれらの１，４６ｓ名の被験者において評価した。
血液試料採取
血漿試料をベースラインにおいて非空腹状態の参加者から採取した。すべての試料を−８０℃で保管した。市販の酵素連結免疫吸着アッセイ（ＢＧＭ Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３ Ａｓｓａｙ；ＢＧ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、マサチューセッツ州ウォルサム）を製造業者の指示書に従って使用して、これらの血漿検体に関して血漿ガレクチン−３レベルを決定した。
実験室分析
血清試料中のガレクチン−３濃度の決定を、ＥＬＩＳＡキット（ＢＧＭ Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３ Ａｓｓａｙ；ＢＧ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｃ．、米国、マサチューセッツ州ウォルサム）を使用して評価した。このアッセイの感度（ゼロとは異なる最低濃度）は、０．９６ｎｇ／ｍＬであった。アッセイ内変動およびアッセイ間変動は、それぞれ８％未満および１０％未満であった。
統計解析
ベースラインガレクチン−３レベルによるロスバスタチン処置の効果を調査する主目的のために、ガレクチン−３測定値が入手可能であった１，４６２名すべての被験者にわたる中央値ベースライン値に基づいてガレクチン−３カテゴリーを定義した。６つのエンドポイントそれぞれについて、処置群（二値変数）とガレクチン−３カテゴリー（二分変数（ｄｉｃｈｏｔｏｍｏｕｓ ｖａｒｉａｂｌｅ））と相互作用項とを含むコックス比例ハザードモデルの中で正式な相互作用検定を行った。その後、コックス比例ハザードモデルを用いて、ハザード比（ＨＲ）および９５％信頼区画（ＣＩ）を推定して、ガレクチン−３カテゴリーごとにロスバスタチン処置とプラセボ処置とを比較した。完全調整モデルは、次の１１の共変量を含み、これらをすべてベースラインで評価した：年齢（歳による）、性別、ＬＶＥＦ（単位による）、ＮＹＨＡクラス（クラスＩＶを有する被験者数が少なかったため、クラスＩＩＩとクラスＩＶを併せた）、ボディマス指数（ＢＭＩ）（単位による）、真性糖尿病（有／無）、間欠性跛行（有／無）、心拍数（単位による）、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）（単位による）、アポリポタンパク質Ｂのアポリポタンパク質Ａ１に対する比、およびＮ末端Ｂ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＮＴ−プロＢＮＰ）（底ｅを用いて、変数ＮＴ−プロＢＮＰを対数変換した）。ポアソン回帰を用いて偶発的イベント発生率（ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｅｖｅｎｔ ｒａｔｅｓ）を解析した。平均および標準偏差として表される変数についてスチューデントｔ検定を用いてガレクチン−３カテゴリーによりベースライン特性を比較した。すべてのＰ値は、２つの両側（ｔｗｏ ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ）でのＰ値であった。すべての解析を、ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．１（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、またはＲソフトウェア、バージョン２で行った。
結果
ベースラインガレクチン−３は、スタチン療法に対する応答を予測する
この試験に登録した５，０１１名の患者のうち、１，４６２名の被験者は、ガレクチン−３の測定に利用可能なベースライン血漿検体を有した。これら１，４６２名の被験者にわたる中央値ベースラインガレクチン−３値は、１９．０ｎｇ／ｍＬであった。ベースラインガレクチン−３レベルは、ロスバスタチンに無作為に割り当てた被験者（Ｎ＝７３７；中央値、１９．１ｎｇ／ｍＬ；四分位数間範囲（ＩＱＲ）、１５．５〜２３．６ｎｇ／ｍＬ）およびプラセボに無作為に割り当てた被験者（Ｎ＝７２５；中央値、１８．９ｎｇ／ｍＬ；ＩＱＲ、１５．６〜２３．９ｎｇ／ｍＬ；ロスバスタチン群と比較してＰ＝０．８５）間で類似していた。１，４６２名の被験者を１９．０ｎｇ／ｍＬの中央値ベースラインガレクチン−３値によって２つのカテゴリー、すなわち、ベースラインガレクチン−３レベル≦１９．０ｎｇ／ｍＬを有するものと、ベースラインガレクチンレベル＞１９．０ｎｇ／ｍＬを有するもの、にカテゴリー分けした。
１９．０ｎｇ／ｍＬ値によって定義したベースラインガレクチン−３カテゴリーと、心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性卒中のうちより早いものについての主要エンドポイントに対するロスバスタチンの効果との間には有意な相互作用があった（相互作用についてＰ＝０．０３６）。１９．０ｎｇ／ｍＬの中央値以下のベースラインガレクチン−３を有する被験者（Ｎ＝７３４）間で、ロスバスタチン処置は、プラセボと比較して減少された主要エンドポイントリスクと関連した（１１すべての臨床的および生化学的共変量について調整したハザード比（ＨＲ）：０．６５；９５％信頼区画（ＣＩ）、０．４６〜０．９２）。この低ベースラインガレクチン−３群において、ロスバスタチンに無作為に割り当てられた被験者間の主要イベント率は、プラセボ群における１１．２イベント／１００患者・追跡年数と比較して、７．８イベント／１００患者・年であった（３０．４％の差を示す）（比率の比較についてＰ＝０．０１９）。対照的に、ベースラインガレクチン−３レベル＞１９．０ｎｇ／ｍＬを有する被験者（Ｎ＝７２８）間では、ロスバスタチン処置は、プラセボと比較して利益と関連せず（調整ＨＲ、１．０７；９５％ＣＩ（０．７９〜１．４５）；Ｐ＝０．６６）、イベント発生率は、同程度であった（プラセボ群での１４．２イベント／１００患者・年と比較して、ロスバスタチン群では１５．１イベント／１００患者・年、Ｐ＝０．６１）。表１は、これらの結果をまとめたものである。
主要エンドポイントについての処置群のおよびベースラインガレクチン−３レベルによるカプラン・マイヤー確率推定量を、ガレクチン−３カテゴリー（中央値レベル１９．０ｎｇ／ｍＬより上、または中央値レベル１９．０ｎｇ／ｍＬ以下）によって図２に示す。１９．０ｎｇ／ｍＬの中央値以下のベースラインガレクチン−３を有する被験者（Ｎ＝７３４）間で、ロスバスタチン処置は、プラセボと比較して有意に減少された主要エンドポイントリスクと関連していた（１１の臨床的および生化学的共変量について調整したハザード比：０．６５；９５％信頼区画、０．４６〜０．９２；Ｐ＝０．０１４）。
Figure 2013536408
参考としての援用
本明細書中で言及する特許文献および科学論文の各々についての全開示は、あらゆる目的で参考として援用されている。
等価物
本発明は、本発明の精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実現され得る。したがって、上述の実施形態は、本明細書に記載する本発明を限定するものではなく、すべての点で例示であるとみなされるべきである。それ故、上述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって本発明の範囲は示され、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲に入るすべての変更は本発明に包含されることが意図される。

Claims (38)

  1. ヒトの治療法を選択する方法であって、該ヒト由来の試料中のガレクチン−３血中濃度を測定して、それによって３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼの阻害剤（スタチン）に対する応答性を示すガレクチン−３血中濃度の存在または不在を決定することを含む方法。
  2. 前記試料が、血液、血清または血漿を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ヒトに前記スタチンを反復投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. ヒトを処置する方法であって、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）を、該スタチンに対する生存増強応答を示す決定されたガレクチン−３血中濃度を有するヒトに反復投与することを含む、方法。
  5. 前記ヒトのガレクチン−３血中濃度を、前記治療の経過を通してモニタリングする追加の工程を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記スタチンが、心不全の進行または発達の抑制に十分な量で投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記スタチンが、生存増強量で投与される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記スタチンが、心筋梗塞リスク低下量で投与される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記スタチンが、卒中リスク低下量で投与される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記スタチンが、ロスバスタチンである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記スタチンが、５ｍｇ／日と４０ｍｇ／日との間の用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記スタチンが、アトルバスタチンである、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記スタチンが、１０ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間の用量で投与される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ヒトが、ターゲット範囲内であると決定されたガレクチン−３血中濃度を有する、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ヒトが、最大閾値未満であると決定されたガレクチン−３血中濃度を有する、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記最大閾値が、７０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記最大閾値が、６０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記最大閾値が、４０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記最大閾値が、３０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記最大閾値が、２０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１６に記載の方法。
  22. 前記最大閾値が、１５ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記最大閾値が、３０ｎｇ／ｍＬと４０ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  24. 前記最大閾値が、２５ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記最大閾値が、２０ｎｇ／ｍＬと２５ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  26. 前記最大閾値が、１５ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  27. 前記最大閾値が、１０ｎｇ／ｍＬと１５ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  28. 前記最大閾値が、１５ｎｇ／ｍＬと２５ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  29. 前記最大閾値が、１０ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  30. 前記最大閾値が、１８ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬの間である、請求項１６に記載の方法。
  31. 前記最大閾値が、集団内の中央値濃度である、請求項１６に記載の方法。
  32. 前記最大閾値が、集団内の平均値濃度である、請求項１６に記載の方法。
  33. 前記最大閾値が、集団の５０％以下〜６０％以下において観察されるかまたは超える濃度である、請求項１６に記載の方法。
  34. 前記最大閾値が、集団の５０％以下〜７０％以下において観察されるかまたは超える濃度である、請求項１６に記載の方法。
  35. 前記最大閾値が、集団の５０％以下〜８０％以下において観察されるかまたは超える濃度である、請求項１６に記載の方法。
  36. 前記最大閾値が、集団の４０％以下〜５０％以下において観察されるかまたは超える濃度である、請求項１６に記載の方法。
  37. 前記最大閾値が、集団の３０％以下〜５０％以下において観察されるかまたは超える濃度である、請求項１６に記載の方法。
  38. 前記最大閾値が、集団の２０％以下〜５０％以下において観察されるかまたは超える濃度である、請求項１６に記載の方法。
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