JP5702386B2 - ガレクチン−3および心臓再同期療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年8月25日に出願された米国仮出願第61/236,712号の利益を主張し、上記米国仮出願の全容は、参照によって本明細書に援用される。
うっ血性心不全、または心不全は、病的状態および死亡の主な原因である。米国で約500万人の人々が心不全に罹患し、毎年約500,000例の新規症例が診断されている。多くの場合、うっ血性心不全患者は、さらに心臓の効率を減少させる不整脈にも罹患している。
体液中のヒトタンパク質ガレクチン−3(galectin−3)の濃度を、心臓再同期療法で処置した患者において、疾患の進行または治療の有効性を予測またはモニタリングするために使用し得ることが現在発見されている。患者のガレクチン−3血中濃度を、CRTデバイスを埋め込んだ後にモニタリングして、疾患の発症または進行および/または処置過程の継続的妥当性の持続的指標を提供し得る。例えば、本発明は、心不全患者の体液(例えば血液、血清、または血漿)中のガレクチン−3濃度の経時的変化を測定すること、およびガレクチン−3濃度の測定した変化を、心臓再同期療法が有用であったか、または有用でなかった他の患者において観察されたガレクチン−3濃度の変化と比較することを可能にする。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
心臓再同期療法の候補であるヒトかまたは心臓再同期療法で処置されたヒトを評価する方法であって、該ヒト由来のサンプル中のガレクチン−3血中濃度を測定することによって、心臓再同期療法への応答性の指標または心臓再同期療法後の予後の指標となるガレクチン−3血中濃度が存在するかまたは存在しないかを決定する工程を含む、方法。
(項目2)
前記ヒトが心臓再同期療法の候補である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ヒトが心臓再同期療法で処置された、項目1に記載の方法。
(項目4)
心臓再同期療法で処置されたヒトにおける心不全の発症または進行をモニタリングする方法であって、該ヒト由来のサンプル中のガレクチン−3血中濃度を測定することによって、心臓疾患の発症または進行の指標となるガレクチン−3血中濃度が存在するかまたは存在しないかを決定する工程を含む、方法。
(項目5)
前記ヒト由来の初期サンプルが、心臓再同期デバイスが埋め込まれる時点で取得される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記初期サンプルが取得された後の時点で、前記ヒト由来の少なくとも一つのさらなるサンプルを取得する工程、ガレクチン−3血中濃度を測定する工程、および該少なくとも一つのさらなるサンプルのガレクチン−3血中濃度を該初期サンプルのガレクチン−3血中濃度と比較する工程をさらに含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記サンプルが、血液、血清または血漿を含む、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
心臓再同期療法デバイスに対する応答性の指標となる決定されたガレクチン−3血中濃度を有する患者に該デバイスを埋め込む工程を含む、ヒトを処置する方法。
(項目9)
前記デバイスを埋め込んだ後、前記患者のガレクチン−3血中濃度をモニタリングするさらなる工程を含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
応答性が、生存の改善、心不全の悪化のための予定外の入院の減少、心臓の強度の改善、疲労の減少、息切れの低減、または睡眠時無呼吸の低減を含む、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記心臓再同期療法デバイスが、除細動器をさらに含む、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記患者が、標的範囲内であると決定されたガレクチン−3血中濃度を有する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記患者が、最小閾値より上であると決定されたガレクチン−3血中濃度を有する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記最小閾値が、10ng/ml超である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記最小閾値が、10ng/ml〜15ng/mlである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記最小閾値が、15ng/ml〜20ng/mlである、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記最小閾値が、20ng/ml〜25ng/mlである、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記最小閾値が、25ng/ml〜30ng/mlである、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記最小閾値が、30ng/ml超である、項目13に記載の方法。
(項目20)
前記患者が、最大閾値未満であると決定されたガレクチン−3血中濃度を有する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記最大閾値が、70ng/ml未満である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記最大閾値が、60ng/ml未満である、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記最大閾値が、40ng/ml未満である、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記最大閾値が、30ng/ml〜40ng/mlである、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記最大閾値が、25ng/ml〜30ng/mlである、項目20に記載の方法。
(項目26)
前記最大閾値が、20ng/ml〜25ng/mlである、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記最大閾値が、15ng/ml〜20ng/mlである、項目20に記載の方法。
本発明者らは、心不全患者の心臓再同期療法への生理学的応答を予測および/またはモニタリングする方法を発明した。過去の臨床試験において、CRTデバイスレシピエントの4分の1〜2分の1が、そのデバイスから有意な利益を得られなかったので、「非応答者」として分類された(Hawkinsら(2006)Eur.Heart J.27:1270−1281)。1つの試験は、コントロールグループはさらにより悪かったが、CRTデバイスレシピエントの40%で、埋め込み後に心不全が悪化したことを報告した(Clelandら(2005)New Engl.J.Med.352:1539−49)。本発明者らは、患者における循環ガレクチン−3レベルの測定を使用して、心臓再同期療法のより良い候補である患者を同定し得ることを発見した。この方法において、その治療を、その治療から利益を得る可能性のより高い人に優先的に向け得、一方他の患者のリスクおよび費用をなくし、そして異なる治療過程に向け得る。それに加えて、本発明者らは、CRTデバイスを埋め込む際、および/またはその後にガレクチン−3を測定することは、疾患の発症または進行および/または処置過程の継続的妥当性の持続的指標を提供することを発見した。
本発明は、任意で1つまたはそれ以上の他のマーカー(例えばBNP、NT−proBNP)と組み合わせて、ガレクチン−3のようなマーカーのレベルを測定することによって、心臓再同期療法に対する心不全患者の生理学的応答を予測および/またはモニタリングするための方法を提供する。定量化ありまたは無しで、目的のタンパク質を検出するための多くの方法が周知であり、そして本発明の実施において使用し得る。そのようなアッセイの例を下記に記載し、そして例えば、イムノアッセイ、クロマトグラフィー法、および質量分析を含み得る。そのようなアッセイを、特に、血液、血漿、および血清を含む任意の生物学的サンプルに対して行い得る。よって、複数のアッセイを用いてガレクチン−3を検出し得、そしてサンプルを1つまたはそれ以上の供給源から分析し得る。
ガレクチン−3レベルによって心臓再同期療法の候補と同定される患者を、CRTデバイスの埋め込みによって処置し得る。
(方法)
(試験集団)
臨床試験に、左心室収縮期機能不全および心臓同期不全(150msと同じかまたはそれより大きいQRS幅、またはQRSが120−149msecなら心エコーの同期不全によって示されるような)の証拠を有する、少なくとも6週間心不全(HF)を有する(New York Heart Association機能分類IIIまたはIV)患者を登録した。試験のデザインおよび初期結果が、公開された文献において報告されている[J.Clelandら、「The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure」、N Engl J Med.2005年4月14日;352(15):1539−49]。全ての患者に、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β遮断薬および利尿薬を含む標準的な薬理学的治療を与えた。患者を、最適化した薬理学的治療単独による処置、または心臓再同期療法(CRT)と組み合わせた処置に、非盲検方式で無作為に割り当てた。CRTを受ける患者に、そのバックグラウンドの薬理学的治療に加えて、InSync(登録商標)IIICRTデバイス(Medtronic Inc.、Minneapolis、MN)を与えた。1分あたり60拍より遅い速度を防ぐための心房ペーシングを有する、房両心室性(atriobiventricular)ペーシングを使用した。右心室および左心室を同時に刺激した。心エコーを用いて、僧帽弁流入シグナルを用いて心房−心室の遅延を最適化した。流入シグナルの心房コンポーネントを短縮しない、最も短い心房−心室の遅延が最適と考えられた。
血清サンプルを、ベースライン、3および18ヶ月に採った。全てのサンプルを、−80℃で保存した。
血清サンプル中のガレクチン−3濃度の決定を、ELISAキット(ガレクチン−3アッセイ;BG Medicine Inc.、Waltham、MA、USA)を用いて評価した。そのアッセイの感度(ゼロではない最も低い濃度)は、0.96ng/mLであった。アッセイ内およびアッセイ間の変動は、それぞれ8%および10%未満であった。
全ての分析を、SASバージョン9ソフトウェア(SAS Institute、Cary、NC、USA)を用いて行った。分析物のレベルおよび結果の関連を評価するために、ロジスティック回帰分析を用いた。特定の分析において、目的の全ての共変数について完全な患者のみを、その分析に含むと考えた。両側の有意性レベルを0.05に設定し、そして0.05未満の確率値を有意であると考えた。
(患者における経時的ガレクチン−3濃度)
試験の登録時として規定されるベースライン、およびベースラインから18ヶ月後のガレクチン−3の平均および標準偏差を、介入グループごとに、下記の表1に示す。全ての患者が各時点においてガレクチン−3の測定のために利用可能な血清サンプルを有していたわけではないことに注意する;表1は、ガレクチン−3測定が可能な全ての患者に関する結果を示す。
有害な結果、すなわちベースラインから18ヶ月以内の心不全による死亡または予定外の入院の頻度を、ベースラインとベースラインの3ヶ月後との間に最も大きい血清ガレクチン−3の減少を経験した10人の患者に関して調査した。ベースラインとベースラインの3ヶ月後との間に最も大きくガレクチン−3レベルが減少した10人の患者のうち、これらの患者の6人(60%)が、ベースラインの18ヶ月以内に、心不全による死亡または入院の有害な結果を経験した。対照的に、ベースラインおよびベースラインの3ヶ月後の血清ガレクチン−3値を有し、および有害な結果についての情報が入手可能である他の患者のうち、81%(159人の患者のうち128人)が、18ヶ月で心不全による死亡または入院の有害な結果を経験した。
CRTを受けた患者において、ベースラインのガレクチン−3血清濃度は、後の有害な結果、すなわち18ヶ月以内の死亡または18ヶ月以内の入院のリスクと有意に関連していることが観察された。下記の表2は、ベースラインのガレクチン−3と後の有害な結果との間の関連を評価するための、統計学的ロジスティック回帰分析の結果を示す。ロジスティック回帰分析の技術の詳細に関しては、例えばDavid W.HosmerおよびStanley Lemeshow、Applied logistic regression(New York:Wiley、2000)を参照のこと。分析において、30ng/mLより高いベースラインガレクチン−3レベルを有する患者のデータを1つのグループに入れ、そして30ng/mLまたはそれ未満のベースラインガレクチン−3レベルを有する患者のデータを、別のグループに入れた。それに加えて、各患者の左心室収縮末期容量(LVESV)も、統計学的モデルにおいて共変数として考えた;そのため、ベースラインにおいて両方の変数の測定を有する98人の患者のみを、この分析に含めることができる。CRTを受け、そして30ng/mLより高いベースラインガレクチン−3レベルを有する患者は、CRTを受け、そして30ng/mLかまたはそれ未満のベースラインガレクチン−3レベルを有する患者と比較して、18ヶ月以内の死亡または18ヶ月以内の入院の約3倍高いオッズを有していた。
CRTを受けた患者において、ベースラインガレクチン−3血清濃度は、後の有害な結果、すなわちベースラインから18ヶ月以内の死亡または18ヶ月以内の予定外の入院のリスクと有意に関連しているが、CRTを受けなかった患者においてはそうではないことが観察された。下記の表3は、ベースラインのガレクチン−3と後の有害な結果との間の関連を評価するための、統計学的ロジスティック回帰分析の結果を示す。この分析を、CRTを受けた患者に関して、およびCRTを受けなかった患者に関して別々に行った。ロジスティック回帰分析の技術の詳細に関しては、例えばDavid W.HosmerおよびStanley Lemeshow、Applied logistic regression(New York:Wiley、2000)を参照のこと。分析において、30ng/mLより高いベースラインガレクチン−3レベルを有する患者のデータを1つのグループに入れ、そして30ng/mLまたはそれ未満のベースラインガレクチン−3レベルを有する患者のデータを、別のグループに入れた。それに加えて、各患者の左心室収縮末期容量(LVESV)も、統計学的モデルにおいて共変数として考えた。表3は、これらの分析の結果を示す。CRTを受けた98人の評価可能な患者が存在し、そのうち22人(98人の22.4%)が、18ヶ月以内に死亡または入院の有害な結果を経験した。CRTを受けなった96人の評価可能な患者が存在し、そのうち29人(96人の30.2%)が、18ヶ月以内に死亡または入院の有害な結果を経験した。
ベースラインの18ヶ月以内に心不全のために死亡または予定外の入院の事象を経験した、4つのカテゴリーそれぞれの患者の数を、下記の表4に列挙する。この表は、ベースライン血液サンプルが、ガレクチン−3ベースライン濃度値を有し、そして18ヶ月間うまく追跡できてベースラインの18ヶ月以内における心不全のための死亡または予定外の入院のエンドポイントを確認し得た、試験の全ての患者を含む。
本明細書中で参照された特許文書および科学論文のそれぞれの開示全体は、全ての目的のために参照によって組み込まれる。
本発明を、その精神または本質的な特徴から離れることなく、他の特定の形式で具体化し得る。従って、前述の実施態様は全ての局面において、本明細書中で記載された発明を制限するのではなく説明すると考えられる。従って本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、そしてその特許請求の範囲と同等の意味および範囲内に含まれる全ての変化は、そこに含まれることが意図される。
Claims (5)
- ガレクチン−3血中濃度を、心臓再同期療法の候補である患者かまたは心臓再同期療法で処置された患者の心臓再同期療法への応答性の指標とする方法であって、イムノアッセイを用いて該患者由来のサンプル中のガレクチン−3血中濃度を測定する工程、および、該ガレクチン−3血中濃度を閾値濃度と比較する工程を含み、ここで、30ng/mLの閾値濃度を上回ると決定されたガレクチン−3血中濃度は、心臓再同期療法への応答性を示し、該応答性は改善された生存を含む、方法。
- 前記患者が心臓再同期療法の候補である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が心臓再同期療法で処置された患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液、血清または血漿を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記心臓再同期療法が、除細動器を含む心臓再同期療法デバイスを必要とする、請求項3に記載の方法。
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