ES2310590T3 - Uso del peptido natriuretico de tipo b como un indicador pronostico de los sindromes coronarios agudos. - Google Patents
Uso del peptido natriuretico de tipo b como un indicador pronostico de los sindromes coronarios agudos. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de determinación de una prognosis de un paciente diagnosticado de un síndrome coronario agudo sin elevación del ST, comprendiendo el procedimiento: medir en una muestra obtenida de dicho paciente un nivel de uno o más marcadores seleccionados entre el grupo constituido por el péptido natriurético de tipo B maduro de 32 aminoácidos (BNP) y marcadores relacionados con BNP, en el que dichos marcadores relacionados con BNP se seleccionan entre el grupo constituido por la molécula del precursor de BNP de 108 aminoácidos, la molécula del péptido natriurético de 76 aminoácidos N-terminal de tipo B (NT pro-BNP), fragmentos de la molécula precursora de BNP de 108 aminoácidos que sean menores de 108 aminoácidos, fragmentos de la molécula de NT pro-BNP que sean menores de 76 aminoácidos y fragmentos de la molécula de BNP que sean menores de 32 aminoácidos, en el que dichos fragmentos de la molécula del precursor de BNP, NT pro-BNP y BNP son detectables mediante un anticuerpo que se une a la molécula del precursor de BNP, NT pro-BNP o BNP en un inmunoensayo; y comparar dicho nivel medido con un nivel de umbral, mediante lo cual, cuando dicho nivel medido excede de dicho nivel de umbral, dicho paciente se asigna a una predisposición aumentada para un resultado adverso de dicho síndrome coronario agudo sin elevación del ST con relación al asignado si dicho nivel medido no excede de dicho nivel de umbral, en el que dicho resultado adverso se selecciona entre el grupo constituido por infarto de miocardio, angina; insuficiencia cardiaca congestiva, y muerte.
Description
Uso del péptido natriurético de tipo B como un
indicador pronóstico de los síndromes coronarios agudos.
La presente invención se refiere a
procedimientos para la medición de BNP, y al uso de tales
procedimientos en la diagnosis, prognosis, y tratamiento de
pacientes con síndromes coronarios agudos.
La siguiente descripción de los antecedentes de
la invención es nada más proporcionar y ayudar al lector en la
comprensión de la invención y no se admite para describir o
constituir técnica anterior a la presente invención.
El término "síndromes coronarios agudos"
("SCA") se ha aplicado a un grupo de trastornos coronarios que
se producen por una agresión isquémica al corazón. Los pacientes
con SCA forman un grupo heterogéneo, con diferencias en
patofisiología, presentación clínica, y riesgo de episodios
adversos. Tales pacientes presentan al médico afecciones que
abarcan un continuo que incluye angina inestable, infarto de
miocardio sin elevación del ST sin ondas Q ("NST"-"MT"),
IM con elevación del ST sin ondas Q, e IM transmural (ondas Q). El
SCA se cree que se produce ampliamente a partir de deposición de
trombos y crecimiento dentro de una o más arterias coronarias, que
da como resultado una oclusión parcial o completa de la arteria, y
frecuentemente implica la ruptura de la placa, que da como
resultado una lesión isquémica. El SCA también se puede desencadenar
por un vasoespasmo coronario o incremento de demanda miocárdica.
Para reseña, véase, por ejemplo, Davies, Clin. Cardiol. 20 (Supp.
I): 12 - 17 (1997).
La seriedad del SCA está subrayada por la
morbilidad y mortalidad que sigue a la agresión isquémica. Por
ejemplo, los trabajadores han estimado que en el curso de cuatro o
seis semanas de presentarse el SCA, el riesgo de muerte o un
posterior IM es 8 - 14%, y la tasa de muerte, IM, o isquemia
refractaria es 15 - 25%. Theroux y Fuster, Circulation 97: 1195 -
1206 (1998) proporcionó que el número total de muertes en los
Estados Unidos por IM es aproximadamente 600.000, la investigación
dentro de la técnica para la información que se refiere a la
diagnosis, prognosis, y tratamiento del SCA ha sido
comprensiblemente extenso. Se han identificado varios marcadores
potenciales que pueden proporcionar tal información en ciertas
poblaciones de pacientes, entre las que se incluyen los niveles de
troponina cardíaca circulante (véase, por ejemplo, Antman et
al., N. Eng. J. Med. 335: 1342 - 9 (1996); véanse también las
patentes de Estados Unidos Números 6.147.688, 6.156.521, 5.947.124,
y 5.795.725).
La depresión del segmento ST (véase, por
ejemplo, Savonitto et al., JAMA 281: 707 - 13 (1999)), los
niveles de la creatina quinasa (véase, por ejemplo, Alexander et
al., Circulation (Suppl.) 1629 (1998)), y niveles de proteína C
reactiva circulante (véase, por ejemplo Marrow et al., J.
Am. Coll. Cardiol. 31: 1460 - 5 (1998)).
El péptido natriurético de tipo B ("BNP" o
''BNP-32'') es una neurohormona de 32 aminoácidos
que se sintetiza en el miocardio ventricular y se libera en la
circulación en respuesta a la dilatación ventricular y sobrecarga
de presión. Las funciones del BNP, como péptido natriurético
auricular, incluyen la natriuresis, vasodilatación, inhibición del
eje renina-angiotensina-aldosterona,
e inhibición de la actividad del nervio simpático. La concentración
de BNP se eleva entre pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC), y se incrementa en proporción al grado de
disfunción del ventrículo izquierdo y la gravedad de los síntomas de
ICC. Para una reseña, véase, por ejemplo, Wiese et al.,
Circulation 102: 3074 - 9 (2000); Yasue et al., Circulation
90: 195 - 203 (1994); Yoshimura et al., Circulation 87: 464
- 9 (1993); Stein y Levin, Am. Heart J. 135: 914 - 23 (1998); y
Omland et al., Heart 76: 232 - 7 (1996).
El precursor del BNP se sintetiza como una
molécula de 108 aminoácidos, denominada " pre pro BNP," que se
procesa proteolíticamente en un péptido N terminal de 76 aminoácidos
(aminoácidos 1 - 76), denominado "NT pro BNP" y la hormona
madura de 32 aminoácidos, denominada BNP o BNP 32 (aminoácidos 77 -
108). Se ha sugerido que cada una de estas especies -NT
pro-BNP, BNP-32, y la pre pro BNP -
puede circular en plasma humano, Véase, por ejemplo,
Tateyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 185: 760 - 7
(1992); Hunt et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 214:
1175 - 83 (1995). El Pre pro BNP y NT pro BNP, y los péptidos que se
derivan de BNP, pre pro BNP y NT pro BNP que están presentes en la
sangre como resultado de la proteolisis de BNP, NT pro BNP y pre
pro BNP, se describen de manera colectiva en el presente documento
como "marcadores relacionados con o asociados a BNP."
Después de la aparición de IM agudo, la
concentración en plasma de BNP se ha mostrado que se incrementa
rápidamente durante las primeras 24 horas, y después se estabiliza;
los pacientes con grandes infartos pueden tener un segundo máximo
en la concentración de BNP varios días más tarde. La concentración
de BNP, cuando se mide entre 1 y 4 días después de un infarto
transmural, puede proporcionar información de pronóstico que es
independiente de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo
(FEVI) y otras variables iniciales importantes. Véase, por ejemplo,
Talwar et al., Eur. Heart J. 21: 1514-21
(2000); Darbar et al., Am. J. Cardiol. 78:
284-7 (1996); Richards et al., Heart 81:
114-20 (1999); Omland et al., Circulation 93:
1963 - 9 (1996); Arakawa et al., J. Am. Coll. Cardiol. 27:
1656 - 61 (1996); y Richards et al., Circulation 97: 1921 - 9
(1998).
El documento de Estados Unidos 5.580.722
describe el tratamiento de síntomas de enfermedad cardiovascular
que usa moduladores de transcripción de un gen que codifica una
proteína asociada a los síntomas tratados. El documento de Estados
Unidos 6.117.644 se refiere a un procedimiento para la diagnosis de
rechazo de transplante cardíaco que comprende la determinación del
nivel de BNP mediante un inmunoensayo.
El documento de Estados Unidos 5.786.163
describe un anticuerpo específico para los aminoácidos 1 - 76 de la
proteína natriurética de cerebro N-terminal (BNP)
así como su uso para la diagnosis o prognosis de insuficiencia
cardíaca o hipervolemia. El documento WO 91/09627 describe el uso de
una composición que comprende agonistas
alfa-adrenérgicos u otros inhibidores del sistema
nervioso simpático y un péptido natriurético, tal como BNP, como un
medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, hasta la fecha, los estudios que
evalúan las implicaciones de pronóstico de incremento en la
concentración de BNP se han limitado a pacientes con IM de elevación
de ST, y están disponibles pocos datos con relación a las
implicaciones de pronóstico de BNP después de los síndromes
coronarios agudos sin elevación del ST, que incluyen angina
inestable y NST-ML. Así, persiste en la técnica la
necesidad de identificar marcadores útiles en la evaluación de la
prognosis de paciente a lo largo del espectro completo de síndromes
coronarios agudos, de manera que el paciente en riesgo de
morbilidad casi terminal o y/o muerte se pueda identificar y
tratar.
La presente invención se refiere a
procedimientos como se definen en las reivindicaciones
independientes 1, 6 y 7 para evaluar la prognosis de pacientes que
padecen síndromes coronarios agudos. En particular, el nivel de BNP
en una muestra de paciente, solo o en combinación con uno o más
marcadores de pronóstico adicionales, pueden proporcionar
información del pronóstico útil para predecir la morbilidad casi
terminal y/o mortalidad en todo el espectro de los síndromes
coronarios agudos.
En diversos aspectos, la invención se refiere a
materiales y procedimientos para identificar los niveles de BNP,
y/o niveles de uno o más marcadores relacionados con BNP, que están
asociados a un incremento de la predisposición a un resultado
adverso en un paciente; identificar uno o más marcadores de
pronóstico adicionales que incrementan el valor predictivo de un
nivel de BNP, o de un marcador relacionado con BNP, para tal
resultado adverso; usar el nivel de BNP, o el nivel de un marcador
relacionado con BNP, en un paciente, solo o en combinación con uno
o más marcadores adicionales de pronóstico para determinar una
prognosis de pacientes; y usar el nivel de BNP, o el nivel de un
marcador relacionado con BNP, en un paciente, solo o en combinación
con uno o más marcadores adicionales de pronóstico para determinar
un régimen de tratamiento que mejora la prognosis del paciente.
Así, los materiales y procedimientos descritos
en el presente documento se pueden usar para identificar a los
pacientes que están en riesgo agudo de una o más complicaciones
serias, incluyendo el riesgo de muerte, que se producen por los
síndromes coronarios agudos, y para guiar al médico en el
tratamiento de tales pacientes.
En un primer aspecto, la invención se refiere a
procedimientos para determinar la prognosis de un paciente
diagnosticado de un síndrome coronario agudo. Estos procedimientos
comprenden la identificación de un nivel de BNP, o el nivel de un
marcador relacionado con BNP, que está asociado a un incremento en
la predisposición a un resultado adverso que se produce por un
síndrome coronario agudo. Una vez determinado uno de tales niveles
de pronóstico, se puede medir el nivel de BNP o un marcador
relacionado, en una muestra de paciente, y después se compara con
el nivel de pronóstico que está asociado a la predisposición
incrementada del resultado adverso. Mediante la correlación del
nivel del paciente con el nivel de pronóstico, se puede determinar
la prognosis del paciente.
El término "BNP" como se usa en el presente
documento se refiere a la propia molécula madura de BNP de 32
aminoácidos. Como se describe en el presente documento, los niveles
de BNP en muestras de pacientes pueden proporcionar una indicación
de pronóstico importante de la futura morbilidad y mortalidad en
pacientes que presentan SCA. Sin embargo, como los expertos en la
técnica reconocerán también pueden servir otros marcadores
relacionados con BNP como indicadores de pronóstico en tales
pacientes. Por ejemplo, el BNP se sintetiza como una molécula de
108 aminoácidos pre pro-BNP que se procesa
proteolíticamente dando una "NT pro BNP" de 76 aminoácidos y
la molécula de BNP de 32 aminoácidos. Debido a esta relación con
BNP, la concentración de la molécula NT pro-BNP
también puede proporcionar información del pronóstico en pacientes.
Véase, por ejemplo, Fischer et al., Clin. Chem. 47: 591 -
594 (2001); Berger et al., J. Heart Lung Transplant. 20: 251
- (2001).
La frase "marcador relacionado con BNP" se
refiere a un polipéptido que se origina a partir de la molécula pre
pro-BNP, diferente de la propia molécula de BNP de
32 aminoácidos. De este modo, un marcador relacionado con o
asociado a BNP incluye la molécula NT pro-BNP, el
dominio pro, un fragmento de BNP que sea más pequeño que la
secuencia de 32 aminoácidos, un fragmento de pre
pro-BNP distinto de BNP, y un fragmento del dominio
pro. Los expertos en la técnica también reconocerán que la
circulación contiene proteasas que pueden proteolizar BNP y las
moléculas relacionadas con BNP y que estas moléculas proteolizadas
(péptidos) también se consideran que están "relacionadas con BNP
" y son adicionalmente sujetos de esta invención.
La frase "determinación de la prognosis"
como se usa en el presente documento se refiere a procedimientos
mediante los cuales los expertos en la técnica pueden predecir el
curso o resultado de una afección en un paciente. El término
"prognosis" no se refiere a la capacidad de predecir el curso o
resultado de una afección con un 100% de exactitud, o incluso que
un curso dado o resultado proporcionado sea más probable que se
produzca que no. En su lugar los expertos en la técnica entenderán
que el término "prognosis" se refiere a un incremento en la
probabilidad de que un cierto curso o resultado se produzca, esto
es, que un curso o resultado es más probable que se produzca en un
paciente que muestra una característica dada, tal como la presencia
o nivel de un indicador de pronóstico, cuando se compara con los
individuos que no muestran la característica. Por ejemplo, como se
describe en el presente documento posteriormente, un paciente de SCA
que muestra un nivel en plasma de BNP mayor de 80 pg/ml puede ser
más probable que muestre un resultado adverso que un paciente de
SCA que muestra un nivel de BNP en plasma menor. Por ejemplo, en
individuos que no muestran la afección, la posibilidad de cierto
curso o resultado puede ser 3%. En tal caso, el incremento de
probabilidad de que un curso o resultado se produzca será cualquier
número mayor que 3%. En las realizaciones preferidas, una prognosis
tiene aproximadamente una probabilidad de 5% de un resultado dado,
aproximadamente una probabilidad de un 7%, aproximadamente una
probabilidad de 10%, aproximadamente una probabilidad de 12%,
aproximadamente una probabilidad de 15%, aproximadamente una
probabilidad de 20%, aproximadamente una probabilidad de 25%,
aproximadamente una probabilidad de 30%, aproximadamente una
probabilidad de 40%, aproximadamente una probabilidad de 50%,
aproximadamente una probabilidad de 60%, aproximadamente una
probabilidad de 75%, aproximadamente una probabilidad de 90%, y
aproximadamente una probabilidad de 95%. El término
"aproximadamente" en este contexto se refiere a +/- 1%.
Una prognosis a menudo se determina mediante el
examen de uno o más "indicadores de pronóstico." Éstos son
marcadores, la presencia o cantidad de los cuales en un paciente (o
una muestra obtenida del paciente) indica una probabilidad de que
se produzca un curso o resultado. Por ejemplo, los indicadores de
pronóstico preferidos en la presente invención son BNP y marcadores
relacionados con BNP. Como se describe en el presente documento, el
BNP está presente en los pacientes que sufren diversos síndromes
coronarios agudos. Cuando el BNP alcanza un nivel suficientemente
alto en las muestras obtenidas de tales pacientes, el nivel de BNP
indica que el paciente está en una probabilidad incrementada para
morbilidad o muerte, en comparación con un paciente similar que
muestra un bajo nivel de BNP. Un nivel de un indicador de
pronóstico, tal como BNP o un marcador relacionado con BNP, que
indica una probabilidad incrementada de morbilidad o muerte se dice
que está "asociado a una predisposición incrementada a un
resultado adverso" en un paciente.
Los expertos en la técnica entenderán que la
asociación de un indicador de pronóstico con una predisposición a
un resultado adverso es un análisis estadístico. Por ejemplo, un
nivel de BNP, o marcador asociado a BNP, mayor de 80 pg/ml puede
indicar que un paciente es más probable que sufra de un resultado
adverso que los pacientes con un nivel menor que o igual a 80
pg/ml, como se determina por un nivel de significación estadística.
La significación estadística a menudo se determina mediante
comparación de dos o más poblaciones, y determinando un intervalo
de confianza y/o un valor p. Véase, por ejemplo, Dowdy y
Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York,
1983. Los intervalos de confianza preferidos de la invención son
90%, 95%, 97,5%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% y 99,99%, mientras los
valores preferidos de p son 0,1, 0,05, 0,025, 0,02, 0,01, 0,005,
0,001, y 0,0001. Los ensayos estadísticos ejemplares para asociar un
indicador de pronóstico con una predisposición a un resultado
adverso se describen en el presente documento más adelante.
El término "correlación," como se usa en el
presente documento con relación al uso de indicadores de pronóstico
para determinar una prognosis, se refiere a la comparación de la
presencia o cantidad del indicador de pronóstico en un paciente con
su presencia o cantidad en personas que se sabe que sufren de, o se
conoce que están en riesgo de, una afección dada; o en personas que
se sabe que están libres de una afección dada. Por ejemplo, un
nivel de BNP en un paciente se puede comparar con un nivel del que
se sabe que está asociado a una disposición aumentada para un IM o
muerte. El nivel de BNP del paciente se dice que está correlacionado
con una prognosis; esto es, los expertos en la técnica pueden usar
el nivel de BNP del paciente para determinar la probabilidad de que
el paciente esté en riesgo de un IM o muerte, y responde de manera
consecuente. De manera alternativa, el nivel de BNP del paciente se
puede comparar con un nivel de BNP que se sabe que está asociado a
un buen resultado (por ejemplo, sin IM, sin muerte, etc.), y
determinar si la prognosis del paciente se predispone al buen
resultado.
En ciertas realizaciones, un indicador de
pronóstico se correlaciona con una prognosis de paciente prognosis
mediante meramente su presencia o ausencia. Por ejemplo, la
presencia o ausencia de depresión del segmento ST en un
electrocardiograma se puede correlacionar con una predisposición a
ciertas afecciones. Véase, por ejemplo, Savonitto et al.,
JAMA 281: 707 - 13 (1999).
En otras realizaciones, se puede establecer un
nivel umbral de un indicador de pronóstico, y el nivel del
indicador en una muestra de paciente se puede comparar simplemente
con el nivel umbral. Por ejemplo, un nivel de BNP de 80 ó 100 pg/ml
en una muestra de paciente se puede establecer como un nivel al que
un paciente está en una disposición aumentada para morbilidad o
muerte. Un nivel de umbral preferido de BNP o de un marcador
asociado a BNP de la invención es aproximadamente 25 pg/ml,
aproximadamente 50 pg/ml, aproximadamente 75 pg/ml, aproximadamente
100 pg/ml, aproximadamente 150 pg/ml, aproximadamente 200 pg/ml,
aproximadamente 300 pg/ml, aproximadamente 400 pg/ml,
aproximadamente 500 pg/ml, aproximadamente 600 pg/ml,
aproximadamente 750 pg/ml, aproximadamente 1000 pg/ml, y
aproximadamente 2500 pg/ml. El término "aproximadamente" en
este contexto se refiere a +/- 10%.
En todavía otras realizaciones, se puede
establecer un "nomograma", mediante el cual un indicador de
pronóstico puede estar directamente relacionado con una disposición
asociada a un resultado. Los expertos en la técnica están
familiarizados con el uso de tales nomogramas para relacionar dos
valores numéricos.
La frase "síndromes coronarios agudos" como
se usa en el presente documento se refiere a un grupo de trastornos
coronarios que se producen por agresión isquémica al corazón. Los
SCA incluyen angina inestable, IM sin elevación del ST sin ondas Q,
IM con elevación del ST sin ondas Q, e IM transmural (ondas Q). Los
SCA se pueden dividir en SCA sin elevación del ST y SCA con
elevación del ST, cada uno de los cuales puede estar asociado a
ciertos indicadores de pronóstico y prognosis, como se describe en
el presente documento. La frase "síndrome coronario agudo sin
elevación del ST" se refiere a los SCA no asociados a un ST
elevado en un electrocardiograma. Los SCA sin elevación de ST
incluyen angina inestable e IM sin elevación del ST sin ondas Q.
Véase, por ejemplo, Nyman et al., Very early risk
stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected
unstable coronary heart disease. The RISC Study Group, J. Intern.
Med. 1993; 234: 293 - 301 (1993); Patel et al., Early
continuous ST segment monitoring in unstable angina:
prognostic.value additional to the clinical characteristics and the
admission electrocardiogram, Heart 75: 222 - 28 (1996); Patel et
al., Long-term prognosis in unstable angina. The
importance of early risk stratification using continuous ST segment
monitoring, Eur. Heart J. 19: 240 - 49 (1998); y
Lloyd-Jones et al., Electrocardiographic and
clinical predictors of acute myocardial infarction in patients with
unstable angina pectoris, Am. J. Cardiol. 81: 1182 - 86 (1998).
La diagnosis de SCA en general, y SCA sin
elevación del ST en particular, se conoce bien por los expertos en
la técnica. Véase, por ejemplo, Braunwald et al., Unstable
angina: diagnosis and management, Clinical practice guideline no.
10 (enmendado), AHCPR publicación no. 94 0602. Rockville, Md.:
Department of Health and Human Services, (1994); Yusuf et
al., Variations between countries in invasive cardiac procedures
and outcomes in patients with suspected unstable angina or
myocardial infarction without ST elevation- OASIS (Organisation to
Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) Registry Investigators,
Lancet 352: 507 514 (1998); Savonitto et al., Prognostic
value of the admission electrocardiogram in acute coronary
syndromes, JAMA 281: 707 - 713 (1999); Klootwijk y Hamm, Acute
coronary syndromes: diagnosis, Lancet 353 (suppl II): 10 - 15
(1999).
El término "resultado adverso" como se usa
en el presente documento se refiere a morbilidad o mortalidad que
sufre un paciente posterior a la aparición de SCA en el paciente.
Por ejemplo, un paciente se puede presentar a un médico con SCA; un
resultado adverso puede ser un IM posterior, la aparición posterio
de angina, la aparición posterior de insuficiencia cardíaca
congestiva, o posterior muerte. Un resultado adverso se dice que se
produce en un "término próximo" si se produce en el transcurso
de aproximadamente 10 meses de la aparición de SCA.
En ciertas realizaciones, se pueden combinar uno
o más indicadores de pronóstico con un nivel de BNP, o un marcador
relacionado, en una muestra de paciente para incrementar el valor
predictivo de BNP o el marcador relacionado como un indicador de
pronóstico. La frase "incrementa el valor " se refiere a la
capacidad de dos o más indicadores de pronóstico para mejorar la
capacidad de predecir un resultado dado, en comparición con una
predicción obtenida a partir de cualesquiera indicadores de
pronóstico solos. Por ejemplo, un nivel de BNP de X pg/ml puede
predecir una probabilidad de un 10% de un posterior IM en el
paciente; y un nivel de troponina I cardíaca de Y ng/ml puede
predecir una probabilidad de 5% de un IM posterior. Pero la
presencia de tanto un nivel de BNP de X pg/ml como un nivel de
troponina I cardiaca de Y ng/ml en muestra (s) obtenida (s) del
mismo paciente puede indicar una probabilidad mucho mayor de un
posterior IM en el paciente. Los indicadores de pronóstico
adicionales preferidos de la invención son niveles de troponina
cardíaca específica circulantes, depresión del segmento ST, niveles
de creatinina quinasa circulantes, y niveles de proteína C reactiva
circulantes.
Los expertos en la técnica entenderán que la
pluralidad de los indicadores de pronóstico se necesita que se
determinen en la misma muestra, o incluso al mismo tiempo. Por
ejemplo, un indicador de pronóstico puede no aparecer en muestras
de suero hasta que ha pasado algún tiempo desde la aparición del
SCA. No obstante, la combinación de, por ejemplo, un nivel de
troponina I cardiaca tomado a 1 hora con un nivel de BNP obtenido a
las 48 horas, puede proporcionar al experto en la técnica un aumento
en el valor predictivo en comparación con otra medición sola.
De manera adicional, el incremento del valor
predictivo no necesita ser un incremento de la probabilidad de un
resultado adverso. Por ejemplo, un nivel de troponina I cardiaca
tomada a 1 hora puede indicar una probabilidad de un 5% de un
posterior IM. Pero cuando se combina con un nivel posterior de BNP
que indica una buena prognosis en el paciente, el resultado puede
ser reducir la probabilidad predicha de que el paciente sufra un IM
posterior.
Los expertos en la técnica también entenderán
que una pluralidad de indicadores de pronóstico también pueden
incluir tanto un nivel de BNP como los niveles de uno o más
marcadores relacionados con BNP; o, de manera alternativa, pueden
ser dos o más marcadores diferentes relacionados con BNP. Por
ejemplo, los niveles de BNP y NT pro-BNP se pueden
combinar para determinar la prognosis de un paciente con un
incremento del valor predictivo en comparación con cualquier otra
medición sola.
La frase "troponina específica cardíaca" se
refiere a las isoformas específicas cardiacas de la troponina I y
T, y/o a complejos que comprenden al menos una isoforma de troponina
específica cardíaca. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados
Unidos números. 6.147.688, 6.156.521, 5.947.124, y 5.795.725. Se
prefieren particularmente los procedimientos que combinan BNP y una
o más isoformas de troponina específica cardíaca como marcadores de
pronóstico para determinar la prognosis de un paciente.
El término "muestra de paciente " se
refiere a una muestra obtenida de una persona viva con el propósito
de diagnosis, prognosis, o evaluación. En ciertas realizaciones,
tal muestra se puede obtener con el propósito de determinar el
resultado de una afección progresiva o el efecto de un régimen de
tratamiento en una afección. Las muestras de paciente preferidas
son muestras de sangre, muestras de suero, muestras de plasma,
líquido cefalorraquídeo, y muestras de orina.
En otro aspecto, la invención se refiere a
procedimientos para determinar un panel de pronóstico que comprende
una diversidad de marcadores de pronóstico que se pueden usar para
determinar la prognosis de un paciente diagnosticado de un síndrome
coronario agudo. Estos procedimientos comprenden preferiblemente la
identificación de un nivel de BNP, o un marcador relacionado con
BNP, que está asociado a una predisposición incrementada de un
resultado adverso como consecuencia de un síndrome coronario agudo,
e identificación de uno o más marcadores de pronóstico que
incrementan el valor predictivo en comparación con el obtenido a
partir del uso de BNP o el marcador relacionado solo como un
indicador de pronóstico.
Una vez que se ha determinado la pluralidad de
los marcadores, los niveles de los diversos marcadores que
completan el panel se pueden medir en una o más muestra (s) de
pacientes, y después comparar con los niveles de diagnóstico
determinados para cada marcador, como se ha descrito
anteriormente.
También se describen procedimientos para
determinar un régimen de tratamiento para uso en un paciente
diagnosticado de un síndrome coronario agudo. Los procedimientos
preferiblemente comprenden la determinación de un nivel de uno o
más marcadores de pronóstico como se describe en el presente
documento, y que usan los marcadores de pronóstico para determinar
una prognosis para un paciente. Uno o más de los regímenes de
tratamiento que mejoran la prognosis del paciente mediante la
reducción del incremento de disposición para un resultado adverso
asociado al síndrome coronario agudo se pueden usar después para
tratar al paciente.
En un aspecto adicional, se describen kits para
determinar la prognosis de un paciente diagnosticado de un síndrome
coronario agudo. Estos kits preferiblemente comprenden dispositivos
y reactivos para medir un nivel de BNP, o el nivel de un marcador
relacionado con BNP, en una muestra de paciente, e instrucciones
para realizar el ensayo. De manera opcional, los kits pueden
contener uno o más medios para convertir un nivel de BNP o marcador
relacionado en una prognosis. De manera adicional, los kits pueden
proporcionar dispositivos y reactivos para determinar uno o más
marcadores de pronóstico adicionales a combinar con un nivel de BNP,
o un marcador relacionado con BNP, en una muestra del paciente.
La Figura 1 muestra las curvas de
Kaplan-Meier que relacionan la concentración de BNP
con la mortalidad a los 10 meses. Los pacientes se dividen en
cuartiles basándose en la concentración de BNP en el momento de
ingreso.
La Figura 2 muestra la asociación entre la
concentración de BNP y la mortalidad a los 10 meses. Los pacientes
se dividieron en cuartiles basándose en la concentración de BNP en
el momento del ingreso. Los cuartiles se volvieron a calibrar para
cada uno de los subgrupos mostrados. IMEST = infarto de miocardio
con elevación del ST; IMSEST = infarto de miocardio sin elevación
del ST; AI = angina inestable.
La Figura 3 muestra un modelo de regresión
logística escalonado que muestra la relación entre las variables
clínicas seleccionadas inicialmente y a los mortalidad a los 10
meses. Los cuartiles de troponina I cardíaca (cTnI) y BNP se
forzaron en el modelo final. Se muestran las relaciones de
probabilidad e intervalos de confianza al 95%. Además de las
variables mostradas en la figura, el modelo final incluía historia
de hiperlipidemia o enfermedad periférica vascular; terapia
anterior con diuréticos, inhibidores de ACE, nitratos, o heparina;
ritmo cardíaco; presión sanguínea; y eliminación de creatinina.
La Figura 4 muestra el número de pacientes en 3
grupos de resultado adverso (muerte, insuficiencia cardiaca
congestiva (ICC), e infarto de miocardio (IM) a los 30 días y 10
meses, entre los pacientes con una concentración de BNP por encima
y debajo de un umbral especificado previamente de 80 pg/ml.
La Figura 5 muestra la relación entre la
concentración de BNP y mortalidad a los 10 meses, usando un umbral
de 80 pg/ml para definir la elevación de BNP. IMEST = infarto de
miocardio con elevación del ST; IMSEST = infarto de miocardio sin
elevación del ST; AI - angina inestable.
La Figura 6 muestra el número de pacientes en 3
grupos de resultado adverso (muerte, insuficiencia cardiaca
congestiva (ICC), e infarto de miocardio (IM)) a los 30 días y 10
meses, entre pacientes con una concentración de BNP por encima y
por debajo de un umbral de 100 pg/ml.
La Figura 7 muestra la relación entre la
concentración de BNP y la mortalidad a los 10 meses, usando un
umbral de 100 pg/ml para definir la elevación de BNP. IMEST =
infarto de miocardio con elevación del ST; SCASETS = síndrome
coronario agudo sin elevación del ST; AI - angina inestable.
\newpage
Como se demuestra en el presente documento, la
concentración de BNP, medida a los pocos días después de un
episodio coronario agudo, predice el riesgo de morbilidad y
mortalidad a lo largo del espectro entero de síndromes coronarios
agudos. La utilidad del pronóstico de BNP persiste después de
ajustar la evidencia clínica de insuficiencia cardíaca, así como
otros predictores importantes de mortalidad, incluyendo las
características clínicas, cambios de ECG y troponina I cardíaca.
Los estudios de cohorte previos han demostrado
que después de IM agudo, las concentraciones mayores en plasma de
BNP y el fragmento N- terminal de su prohormona
(NT-pro BNP) están asociados a mayor tamaño de
infarto (Arakawa et al., Cardiology 85: 334 - 40 (1994);
Horio et al., Am. Heart J. 126: 293 - 9 (1993)), remodelado
ventricular adverso (Nagaya et al., Am. Heart J. 135: 21 - 8
(1998)), y menor fracción de expulsión y un aumento de riesgo de
desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva y muerte (Talwar
et al., Eur. Heart J. 21: 1514 - 21 (2000); Darbar et
al., Am. J. Cardiol. 78: 284 - 7 (1996); Richards et al.,
Heart 81: 114 - 20 (1999); Omland et al., Circulation 93:
1963 - 9 (1996); Arakawa et al., J. Am. Coll. Cardiol. 27:
1656-61 (1996); Richards et al., Circulation
97: 1921 - 9 (1998)). Estos estudios anteriores han incluido cada
uno de ellos menos de 150 pacientes, y se centran en grupos
relativamente homogéneos de pacientes con IM con elevación del ST.
Las siguientes realizaciones ejemplares extienden estos hallazgos a
pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del ST, que
incluyen angina inestable.
Como se demuestra en el presente documento, una
sola medición de BNP, realizada una mediana de 40 horas después de
la aparición de los síntomas isquémicos, proporciona una
estratificación del riesgo potente en el espectro completo de los
síndromes coronarios agudos. Las implicaciones de pronóstico de los
niveles de BNP son distintos de los de la necrosis de miocitos;
esto es, incluso entre pacientes con angina inestable, el grado de
elevación de BNP es de significación de pronóstico.
Además, incluso después de la corrección por
variables tales como historia de hipertensión, insuficiencia
cardíaca, y uso diurético anterior o de inhibidores de ACE, el valor
de BNP permaneció predictivo de la mortalidad a largo plazo. De
este modo, a pesar de la homogeneidad en la patofisiología y
presentación clínica entre los pacientes con IM con elevación del
ST, SCA sin elevación del ST, y angina inestable, el incremento de
la concentración de BNP fue predictivo de mortalidad en cada uno de
estos subgrupos, lo que sugiere que la activación del sistema
neurohormonal cardíaco puede ser una característica unificadora
entre los pacientes con alto riesgo de muerte a lo largo del
espectro entero de los síndromes coronarios agudos.
La asociación entre BNP y mortalidad a largo
plazo fue independiente de la evidencia clínica de insuficiencia
cardiaca congestiva, así como de Troponina I cardiaca, cambios de
ECG, y otros predictores conocidos de mortalidad en SCA. De hecho,
el BNP parece que es un predictor más potente de mortalidad a largo
plazo que cualquier otra variable medida. Además, niveles mayores
de BNP estaban asociados a un aumento de riesgo en el desarrollo de
puntos terminales no fatales, incluyendo nueva o progresiva
insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio. Finalmente, parece
que un umbral de BNP de 80 a 100 pg/ml, indicativo de la activación
neurohormonal en los pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva, también funciona en pacientes con SCA.
También, a diferencia de los biomarcadores
cardíacos tradicionales usados para predecir el riesgo entre los
pacientes con SCA, y particularmente SCA sin elevación del ST, el
BNP tiene un supuesto papel en la respuesta contra - reguladora de
la lesión isquémica. Como tal, puede actuar como un índice del
tamaño o gravedad de la lesión isquémica, así como del grado de
afectación subyacente en la función del ventrículo izquierdo. Por
ejemplo, en un modelo animal de infarto de miocardio transmural, la
expresión del gen del BNP se aumenta 3 veces en el ventrículo
izquierdo en el transcurso de 4 horas después de la aparición de
ligamiento de las arterias coronarias, y de manera importante, las
concentraciones en los tejidos de BNP se incrementaron en las
regiones no infartadas así como en las infartadas. Harna et
al., Circulation 92: 1558 - 64 (1995). Además, se ha demostrado
que el BNP se incrementa rápidamente, y transitoriamente, después de
la prueba de esfuerzo en pacientes con angina estable crónica, y
que el grado de la elevación de BNP está relacionado estrechamente
con el tamaño del territorio isquémico como se mide usando la
SPECTgrafía nuclear. Marumoto et al., Clin. Sci. (Colch.)
88: 551 - 6 (1995).
Además, el BNP se incrementa transitoriamente
después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea no
complicada incluso en ausencia de cambios en la presión de
enclavamiento capilar pulmonar. Tateishi et al. Clin. Cardiol. 23:
776 - 80 (2000); Kyriakides et al., Clin. Cardiol. 23: 285 -
8 (2000). Varios estudios de sección transversal pequeña han
mostrado que las concentraciones de BNP y Nt-pro BNP
son mayores entre los pacientes con angina inestable que entre los
pacientes con angina estable o entre los controles sanos. Talwar
et al., Heart 84: 421-4 (2000); Kikuta et
al., Am. Heart J. 132: 101 - 7 (1996). En uno de estos estudios
(Kikuta et al.), la elevación de BNP parecía correlacionarse
con los hallazgos ecocardiográficos de las anormalidades del
movimiento de la pared regional pero no con los datos hemodinámicos
obtenidos en el momento de la cateterización cardíaca simultánea;
además, después de la estabilización médica, las anormalidades del
movimiento mejoraron y los niveles de BNP disminuyeron de manera
significativa. Tomados conjuntamente, estos estudios anteriores
sugieren que la isquemia de miocardio puede aumentar la síntesis y
liberación de BNP, incluso en ausencia de necrosis de miocardio o
disfunción del ventrículo izquierdo preexistente. La isquemia
reversible puede conducir a un incremento transitorio en la tensión
de la pared del ventrículo izquierdo, que puede ser suficiente para
provocar la elevación de BNP.
Un indicador útil de pronóstico tal como BNP
puede ayudar a los médicos a seleccionar entre regímenes
terapéuticos alternativos. Por ejemplo, los pacientes con elevación
en la troponina T o I cardíaca después de un síndrome coronario
agudo que experimentan un beneficio específico con una estrategia
agresiva temprana que incluye terapia antiplaquetaria y
antitrombótica potente, y revascularización temprana. Hamm et
al., N. Engl. J. Med. 340: 1623 - 9 (1999); Morrow et
al., J. Am. Coll. Cardiol. 36: 1812 - 7 (2000); Cannon et
al., Am. J. Cardiol. 82: 731 - 6 (1998). De manera adicional,
los pacientes con elevación en la proteína C reactiva después de
infarto de miocardio experimentan un beneficio particular con
terapia con el Inhibidor de la HMG-CoA Reductasa.
Ridker et al., Circulation 98: 839 - 44 (1998). Entre los
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los estudios
piloto sugieren que los inhibidores de ACE pueden reducir los
niveles de BNP de una manera dependiente de la dosis. Van
Veldhuisen et al., J. Am. Coll. Cardiol. 32: 1811 - 8
(1998).
De manera similar, la terapia diurética y
vasodilatadora "a medida" basada en los niveles de
Nt-pro BNP puede mejorar los resultados. Troughton
et al., Lancet 355: 1126 - 30 (2000). Finalmente, en un único
estudio piloto de 16 pacientes se encontró que la selección al azar
de un inhibidor de ACE en lugar del placebo después de IM con ondas
Q estaba asociado a niveles reducidos de BNP durante el período
posterior de 6 meses. Motwani et al., Lancet 341: 1109 - 13
(1993). Debido a que BNP es una hormona contra- reguladora con
efectos cardiacos y renales beneficiosos, es probable que un cambio
en la concentración de BNP refleje una función ventricular mejorada
y tensión de la pared ventricular reducida. Un artículo reciente
demuestra la correlación de los ensayos de NT
pro-BNP y BNP (Fischer et al., Clin. Chem.
47: 591 - 594 (2001). Además es otro objetivo de esta invención que
la concentración de BNP se pueda usar para guiar la terapia
diurética y vasodilatadora para mejorar el resultado del paciente.
De manera adicional, la medición de uno o más marcadores
relacionados con BNP, tal como NT-proHNP, para uso
como un indicador de pronóstico para pacientes que sufren síndromes
coronarios agudos, está dentro del alcance de la presente
invención.
Los estudios recientes en pacientes
hospitalizados con insuficiencia cardíaca congestiva sugieren que
las mediciones en serie de BNP pueden proporcionar un incremento en
la información de pronóstico cuando se compara con una única
medición; esto es, ensayos pueden demostrar una mejor prognosis
cuando el BNP disminuye después de la terapia que cuando se
mantiene de manera permanente elevada. Cheng et al., J. Am.
Coll. Cardiol. 37: 386 - 91 (2001). De este modo, las mediciones en
serie pueden incrementar el valor de pronóstico de un marcador en
pacientes con SCA sin elevación de ST también.
Los expertos en la técnica conocen bien
numerosos procedimientos y dispositivos para medir los indicadores
de pronóstico de la presente invención. Con relación a los
polipéptidos, tal como BNP, en muestras de pacientes, se usan a
menudo dispositivos y procedimientos de inmunoensayo. Véanse, por
ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 6.143.576;
6.113.855; 6.019.944; 5.985.579; 5.947.124; 5.939.272; 5.922.615;
5.885.527; 5.851.776; 5.824.799; 5.679.526; 5.525.524; y
5.480.792.
Estos dispositivos y procedimientos pueden
utilizar moléculas marcadas en diversos formatos de ensayo en
sándwich, competitivos, o no competitivos, para generar una señal
que está relacionada con la presencia de una cantidad de un analito
de interés. De manera adicional, ciertos procedimientos y
dispositivos, tales como biosensores e inmunoensayos ópticos, se
pueden emplear para determinar la presencia o cantidad de analitos
sin la necesidad de una molécula marcada. Véanse, por ejemplo, las
patentes de Estados Unidos números 5.631.171; y 5.955.377.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención. Estos ejemplos no pretenden de ninguna manera
limitar el alcance de la invención.
El ensayo de la inhibición oral de la
Glucoproteína IIb/IIIa con Orbofibán en Pacientes con Síndromes
Coronarios inestables (OPUSTIMI 16) era un ensayo multicentro al
azar que compara un inhibidor oral de la glucoproteína IIb/IIIa,
orbofibán, con placebo en 10.288 pacientes con síndromes coronarios
agudos. Los pacientes se incluyeron si presentaban en el curso de
72 horas la aparición de la isquemia molestial y reunían uno o más
de los criterios siguientes: cambios de ECG dinámicos (desviación
de ST 0,5 mm, T mm, inversión de ondas T 3 mm en 3 tramos, o bloque
de rama de haz izquierdo); marcadores cardíacos positivos; historia
previa de enfermedad de arterias coronarias; o 65 años de edad con
evidencia de diabetes o enfermedad vascular. Véase, por ejemplo,
Cannon et al., Circulation 102: 149 - 56 (2000).
La población de estudio descrita en los Ejemplos
en el presente documento constaba de una subpoblación de 2525
pacientes del estudio OPUS-TIMI 16, de los cuales
825 se alistaron conforme a un índice de IM con elevación de ST,
565 conforme a IM sin elevación del ST, y 1133 conforme a una
diagnosis de angina inestable. La concentración del BNP variaba
entre 0 - 1456 pg/ml, con una mediana de 114 \pm 3 pg/ml, una
media 81 pg/ml, y los porcentiles 25 y 75 de 44 y 138 pg/ml. El
tiempo medio de la aparición de síntomas isquémicos para la
distribución al azar fue de 40 \pm 20 horas (mediana 40
horas).
Los especímenes de sangre se recogieron mediante
personal de estudio entrenado en tubos con citrato y se
centrifugaron durante 12 minutos. El componente de plasma se
transfirió a un criovial estéril y se congeló a -20ºC o más
frío.
Se midieron Troponina I, CKMB, CRP, y BNP usando
técnicas de inmunoensayo convencionales. Estas técnicas implicaron
el uso de anticuerpos que se unen específicamente a las dianas de
proteína. El CRP se midió usando el ensayo N Latex CRP (Dade
Behring) y se ensayó el fibrinógeno usando el ensayo Dade Behring en
el analizador BN II. En el caso de las mediciones de BNP, un
anticuerpo dirigido contra BNP se biotiniló usando N-
hidroxisuccinimida biotina (NHS-biotina) en una
relación de aproximadamente 5 restos de NHS-biotin
por anticuerpo. Después se añadió el anticuerpo biotinilado a
pocillos de una placa de microvaloración de 384 pocillos
convencional, y se retiró el anticuerpo biotinilado no unido a la
placa. Esto formó una fase sólida anti-BNP en la
placa de microvaloración. Otro anticuerpo anti-BNP
se conjugó a fosfatasa alcalina usando técnicas convencionales,
usando SMCC y SPDP (Pierce, Rockford, IL). Se realizaron los
inmunoensayos en un TECAN Genesis RSP 200/8 Workstation. Las
muestras de plasma (10 \muL) se pipetearon en los pocillos de la
placa de microvaloración, y se incubaron durante 60 min. Después se
retiró la muestra y se lavaron los pocillos con un tampón de lavado,
que constaba de borato 20 mM (pH 7,42) que contenía NaCl 150 mM,
0,1% de azida de sodio, y 0,02% de Tween-20. Después
se añadió conjugado fosfatasa alcalina - anticuerpo a los pocillos
y se incubaron durante 60 minutos adicionales, después de este
tiempo, el conjugado de anticuerpo se retiró y los pocillos se
lavaron con un tampón de lavado. Se añadió a los pocillos un
sustrato, (AttoPhos®, Promega, Madison, WI), y se relacionó la
velocidad de formación del producto fluorescente con la
concentración del BNP en las muestras de paciente.
Se evaluaron los infartos de miocardio con
mortalidad por todas las causas y los no fatales durante 30 días, y
al final de un período de seguimiento (10 meses). Infarto de
miocardio se definió usando los criterios reseñados basándose en la
elevación de CKMB (Antman et al., Circulation 100: 1593 - 601
(1999)), y todos los casos de infarto de miocardio sospechoso se
adjudicaron mediante un Comité de Episodios Clínicos. El punto final
de ICC nuevo o empeoramiento o choque cardiogénico se recogió de las
formas reseñadas de los casos.
Los sujetos se dividieron en cuartiles basándose
en su concentración de BNP en el momento del alistamiento en el
ensayo. Las medias y proporciones para las variables iniciales se
compararon mediante los cuartiles usando ANOVA para las variables
continuas y el ensayo de tendencia \chi^{2} para las variables
de categoría. La correlación directa entre BNP y otras variables
iniciales continuas se ensayaron usando el ensayo de Pearson. La
concentración media de BNP se comparó entre pacientes que cumplían
el punto final del estudio y los que no usando el ensayo de t de
Student. El análisis de regresión de Cox se usó para evaluar la
asociación entre el incremento de concentración de BNP y resultados
cardiovasculares adversos a lo largo de 30 días y 10 meses. Se
realizaron análisis de Stratified entre los pacientes un nivel de
cTnI > 0,1 ng/ml y un cTnI \leq 0,1 ng/ml, así como aquellos
con y sin diagnosis clínica de insuficiencia cardíaca congestiva. Se
realizaron análisis de subgrupos en los grupos definidos mediante
los siguientes índices de diagnosis: IM con elevación del ST, ACS
sin elevación de ST, y angina inestable. Se volvieron a calcular los
intervalos de cuartiles para cada uno de estos subgrupos. Para el
punto final de mortalidad por todas las causas al final del
seguimiento (10 meses), se construyó un modelo de regresión
logístico usando selección directa por etapas. Las variables
clínicas que se determinaron en > 75% de la población se metieron
en el modelo, con la condición que tuvieran un valor de p < 0,1;
las variables se retiraron del modelo si tenían un valor
multivariado de p > 0.1. Las concentraciones iniciales de cTnI
y BNP se forzaron después en el modelo completo. Finalmente, se
realizaron los análisis usando un umbral de BNP de 80 y 100 pg/ml
(Dao et al., J. Am. Coll. Cardiol. 37: 379 - 85 (2001)).
En los análisis univariados, la concentración
inicial mayor de BNP se asoció con la edad mayor, sexo femenino,
raza blanca, e historia anterior de hipertensión, insuficiencia
cardíaca congestiva, enfermedad vascular periférica, y enfermedad
cerebrovascular; el BNP se asoció de manera inversa con la historia
de hipercolesterolemia y fumar de manera habitual (tabla 1). Como
se esperaba, los niveles de BNP fueron los mayores entre los
pacientes con IM con elevación del ST, intermedios entre los
pacientes con IM sin elevación del ST, y los menores entre aquellos
con angina inestable (tabla 1). Los pacientes con mayores
concentraciones de BNP lo más probable fue que estuvieran presentes
en Killip Clase II o mayor, y lo más probable fue que tuvieran
cambios en el ECG, elevaciones en biomarcadores cardíacos, e
insuficiencia renal.
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\vskip1.000000\baselineskip
Aunque estadísticamente significativas, las
asociaciones entre concentración inicial de BNP y proteína C
reactiva (R = 0,2; p < 0,0001), Fibrinógeno (R = 0.18; p <
0,0001), máximo registrado de CK-MB (R = 0.09; =
0.0005) y FEVI (R = 0.23; p < 0,0001) fueron modestos. Los
resultados de los ensayos de arteriografía coronaria,
ecocardiografía, y prueba de esfuerzo estaban disponibles en un
subconjunto de la población de pacientes. La concentración mayor de
BNP estaba asociada con enfermedad coronaria grave, menor fracción
de expulsión, y una prueba de esfuerzo positiva (p < 0,01 para
cada uno; tabla 2).
La concentración media de BNP era
significativamente mayor entre los pacientes que murieron a los 30
días (p < 0,0001) o en 10 meses (p < 0,0001) frente a los que
estaban vivos en cualquier momento (tabla 3). Estas diferencias
permanecieron significativas en los subgrupos de pacientes con IM
con elevación del ST, SCA sin elevación del ST, y angina inestable
(p < 0,01 para cada grupo tanto a los 30 días como a los 10
meses; tabla 4). Los niveles medios de BNP eran significativamente
mayores entre los pacientes con un infarto de miocardio a los 30
días (p = 0,01) o 10 meses (p = 0,02), en comparación con los
pacientes sin IM en estos momentos (tabla 3). Finalmente, la
concentración de BNP era mayor entre los pacientes que desarrollaron
ICC nueva o empeoramiento a los 30 días (p < 0,0001) o 10 meses
(p < 0,0001) que entre los que no desarrollaron ICC.
La mortalidad no ajustada se incrementó en una
dirección por etapas a lo largo de los cuartiles crecientes de la
concentración inicial de BNP (p < 0,0001: figura 1). Estas
diferencias permanecieron significativas en los subgrupos de
pacientes con IM con elevación del ST, SCA sin elevación del ST, y
angina inestable (p < 0,02 para cada uno; figura 1). Además, la
relación entre BNP y los resultados a los 10 meses permanecieron
nivelados y significativos tanto entre los pacientes con como en los
de sin historia o evidencia de examen de ICC en el alistamiento
(tabla 4).
Cuando se realizó la estratificación basándose
en la concentración de cTnI en el momento del alistamiento, el
incremento de la concentración de BNP se mantenía asociado a una
mortalidad mayor de 10 meses, tanto entre los que tenían un valor
de cTnI \leq 0,1 ng/ml (n = 882; p = 0,01) y como entre aquellos
con un cTnI > 0,1 ng/ml (n = 1630; p < 0,0001) (figura 2).
Después del ajuste para otros predictores independientes de la
mortalidad a largo plazo, incluidas la desviación de ST y cTnI, el
incremento de la concentración de BNP se mantuvo asociado a una
mayor tasa de muerte a los 10 meses (figura 3). Las relaciones de
probabilidad ajustadas para la mortalidad a los 10 meses eran 3,9
(1,1 - 13,6), 4,3 (1,3 - 15,0), y 6,7 (2,0 - 22,6) para los
pacientes con concentraciones de BNP en el segundo, tercer y cuarto
cuartil, respectivamente (figura 3).
Se realizaron análisis usando los umbrales de
BNP definidos de manera previsible de 80 y 100 pg/ml. Los pacientes
con una concentración de plasma de BNP mayor que 80 ó 100 pg/ml era
significativamente más probable que sufrierán muerte, infarto de
miocardio, o ICC nueva/progresiva que aquellos con un nivel de BNP
menor que el umbral seleccionado (umbral 80 pg/ml: p < 0,005
para cada uno a los 30 días y 10 meses; figura 4; umbral de 100
pg/ml: p < 0,005 para cada uno a los 30 días y 10 meses; figura
6). En los subgrupos de los pacientes con IM con elevación del ST,
SCA sin elevación del ST, y angina inestable, un nivel mayor de BNP
que o bien 80 ó 100 pg/ml se asoció a un incremento significativo
en el riesgo para la mortalidad en 10 meses (figuras 5 y 7).
Todas las patentes y publicaciones mencionadas
en la memoria descriptiva son indicativas de los niveles de los
expertos en la técnica a la que la invención pertenece.
Otras realizaciones se establecen dentro de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (7)
1. Un procedimiento de determinación de una
prognosis de un paciente diagnosticado de un síndrome coronario
agudo sin elevación del ST, comprendiendo el procedimiento:
medir en una muestra obtenida de dicho paciente
un nivel de uno o más marcadores seleccionados entre el grupo
constituido por el péptido natriurético de tipo B maduro de 32
aminoácidos (BNP) y marcadores relacionados con BNP, en el que
dichos marcadores relacionados con BNP se seleccionan entre el grupo
constituido por la molécula del precursor de BNP de 108
aminoácidos, la molécula del péptido natriurético de 76 aminoácidos
N-terminal de tipo B (NT pro-BNP),
fragmentos de la molécula precursora de BNP de 108 aminoácidos que
sean menores de 108 aminoácidos, fragmentos de la molécula de NT
pro-BNP que sean menores de 76 aminoácidos y
fragmentos de la molécula de BNP que sean menores de 32
aminoácidos, en el que dichos fragmentos de la molécula del
precursor de BNP, NT pro-BNP y BNP son detectables
mediante un anticuerpo que se une a la molécula del precursor de
BNP, NT pro-BNP o BNP en un inmunoensayo; y
comparar dicho nivel medido con un nivel de
umbral, mediante lo cual, cuando dicho nivel medido excede de dicho
nivel de umbral, dicho paciente se asigna a una predisposición
aumentada para un resultado adverso de dicho síndrome coronario
agudo sin elevación del ST con relación al asignado si dicho nivel
medido no excede de dicho nivel de umbral, en el que dicho
resultado adverso se selecciona entre el grupo constituido por
infarto de miocardio, angina; insuficiencia cardiaca congestiva, y
muerte.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho nivel de umbral es al menos 80
pg/ml.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicha muestra se selecciona entre el
grupo constituido por una muestra de sangre, una muestra de suero,
y una muestra de plasma.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además medir un nivel de
uno o más marcadores de pronóstico adicionales en una muestra
obtenida de dicho paciente y comparar dicho nivel medido con un
nivel de umbral, mediante lo cual, cuando dicho nivel medido excede
de dicho nivel de umbral, dicho paciente se asigna a un aumento de
predisposición a un resultado adverso de dicho a síndrome coronario
agudo sin elevación del ST con relación al asignado si dicho nivel
medido no excede de dicho umbral, por lo cual la combinación de
dicho nivel de BNP o marcador relacionado con dicho(s)
marcador(es) de pronóstico adicional (es) incrementa el
valor predictivo de dicho nivel de BNP o marcador relacionado para
dicho resultado adverso.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que uno de dicho(s)
marcador(es) de pronóstico es una isoforma de troponina
específica cardíaca.
6. Un procedimiento de determinación de un panel
de pronóstico constituido por una pluralidad de marcadores de
pronóstico que predicen un aumento de riesgo de un resultado adverso
en un paciente diagnosticado de un síndrome coronario agudo sin
elevación del ST, comprendiendo el procedimiento:
medir un primer marcador de pronóstico que
comprende un nivel de uno o más marcadores seleccionados entre el
grupo constituido por BNP y marcadores relacionados con BNP, en el
que dichos marcadores relacionados con BNP se seleccionan entre el
grupo constituido por la molécula de precursor de BNP de 108
aminoácidos, la molécula del péptido natriurético de tipo B
N-terminal de 76 aminoácidos (NT
pro-BNP), fragmentos de la molécula de precursor de
BNP de 108 aminoácidos que sean menores de 108 aminoácidos,
fragmentos de la molécula de NT pro-BNP que sean
menores de 76 aminoácidos y fragmentos de la molécula de BNP que
sean menores de 32 aminoácidos, en el que dichos fragmentos de la
molécula del precursor de BNP, NT pro-BNP y BNP son
detectables mediante un anticuerpo que se une a la molécula del
precursor de BNP, NT pro-BNP o BNP en un
inmunoensayo,
en el que dicho nivel está asociado a una
predisposición a dicho resultado adverso; y
medir uno o más segundos marcadores de
pronóstico que incrementan el valor predictivo de dicho primer
marcador de pronóstico para dicho resultado adverso,
en el que dicho resultado adverso se selecciona
entre el grupo de infarto de miocardio, angina, insuficiencia
cardíaca congestiva, y muerte.
7. Un procedimiento de determinación de un
régimen de tratamiento de un paciente diagnosticado de un síndrome
coronario agudo sin elevación del ST, comprendiendo el
procedimiento:
medir en una muestra obtenida de dicha persona
un nivel de uno o más marcadores seleccionados entre el grupo
constituido por BNP y un marcador relacionado con BNP, en el que
dichos marcadores relacionados con BNP se seleccionan entre el
grupo constituido por la molécula del precursor de 108 aminoácidos,
la molécula del péptido natriurético de 76 aminoácidos
N-terminal de tipo B (NT pro-BNP,
fragmentos de la molécula precursora de BNP de 108 aminoácidos que
sean menores de 108 aminoácidos, fragmentos de la molécula de NT
pro-BNP que sean menores de 76 aminoácidos y
fragmentos de la molécula de BNP que sean menores de 32 aminoácidos,
en el que dichos fragmentos de la molécula del precursor de BNP, NT
pro-BNP y BNP son detectables mediante un anticuerpo
que se une a la molécula del precursor de BNP, NT
pro-BNP o BNP en un inmunoensayo;
comparar dicho nivel medido con un nivel de
umbral, mediante lo cual, cuando dicho nivel medido excede de dicho
nivel de umbral, dicho paciente se asigna a una predisposición
aumentada para un resultado adverso de dicho síndrome coronario
agudo sin elevación del ST con relación al asignado si dicho nivel
medido no excede de dicho nivel de umbral,
y determinar un régimen de tratamiento que
reduce dicha predisposición a dicho resultado adverso,
en el que dicho resultado adverso se selecciona
entre el grupo de infarto de miocardio, angina, insuficiencia
cardíaca congestiva, y muerte.
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