JP2003528855A - カルバメートカスパーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 のカスパーゼインヒビターを提供し、ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり；Ｒ ^１は、水素、−ＣＨＮ_２、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙであり；Ｙは、電気陰性脱離基であり；Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ^３は、カスパーゼ酵素のＳ２サブサイトに適合し得る基であり；Ｒ^４およびＲ^５は、介在する窒素と一緒に、複素環を形成し、そしてＲは、本明細書中に記載される通りである。この化合物は、アポトーシスおよびＩＬ−１β分泌の効果的なインヒビターである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願） 本願は、２０００年３月２９日付出願の米国仮特許出願番号６０／１９２，８
２６に対する優先権を主張する。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、医化学の分野である。そして本願は、細胞のアポトーシスおよび炎
症を媒介するカスパーゼを阻害する、新規化合物およびその薬学的組成物に関す
る。本発明はまた、カスパーゼ活性が関与している疾患を処置するために、本発
明の化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。

【０００３】 （発明の背景） アポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）は、生物が、望ましくない細胞
を排除する主要な機構である。アポトーシスの調節解除（過剰なアポトーシスか
、またはアポトーシスを起こし得ないかのいずれか）は、癌、急性炎症および自
己免疫障害、虚血性疾患ならびに特定の神経変性障害のような多くの疾患に関与
している（一般的に、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１，１２８３−１３１２
；Ｅｌｌｉｓら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，７，６６
３を参照のこと）。

【０００４】 カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解についてのシグナル伝達経路にお
ける重要なメディエイタである、システインプロテアーゼ酵素のファミリーであ
る（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，５，Ｒ９７−Ｒ
１０３）。これらのシグナル伝達経路は、細胞型および刺激物に依存して変動す
るが、すべてのアポトーシス経路は、重要なタンパク質のタンパク質分解へと導
く共通のエフェクター経路に集まるようである。カスパーゼは、このシグナル伝
達経路のエフェクター相、および、その開始時にあるさらに上流の両方に関与す
る。開始事象に関与する上流のカスパーゼが活性になると、これは次いで、アポ
トーシスの後期相に関与する他のカスパーゼを活性化する。

【０００５】 最初に同定されたカスパーゼであるカスパーゼ−１はまた、インターロイキン
変換酵素（すなわち、「ＩＣＥ」）としても公知である。カスパーゼ−１は、Ａ
ｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間にある、前駆体インターロイキン−１β（
「ｐＩＬ−１β」）の特異的切断によって、前駆体インターロイキン−１β（「
ｐＩＬ−１β」）を炎症誘発性活性形態へと変換する。カスパーゼ−１に加えて
、１１個の他の公知のヒトカスパーゼもまた存在する。これらはすべて、アスパ
ルチル残基で特異的に切断する。これらはまた、切断部位のＮ末端側の少なくと
も４個のアミノ酸残基を厳密に要求することが観察されている。

【０００６】 カスパーゼは、選ばれるかまたは主に認められるアミノ酸配列に依存して、３
つの群に分類される。カスパーゼ１、４および５を含むカスパーゼ群は、切断部
位のＮ末端側にある４位に疎水性芳香族アミノ酸を選ぶことが示された。カスパ
ーゼ２、３および７を含む別の群は、切断部位のＮ末端側にある１位および４位
の両方のアスパルチル残基（そして好ましくは、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐの
配列）を認識する。カスパーゼ６、８、９および１０を含む第３群は、一次認識
配列において多くのアミノ酸を許容するが、４位に、分枝した脂肪族側鎖を有す
る残基（例えば、バリンおよびロイシン）を選ぶようである。

【０００７】 カスパーゼはまた、その認識されている機能に従って分類されている。第１の
サブファミリーは、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４および５からなる。これらの
カスパーゼは、炎症誘発性サイトカインのプロセシングに関与し、従って、炎症
において重要な役割を果たすことが示された。カスパーゼ−１は、このクラスの
中で最も研究された酵素であり、タンパク質分解性切断によってＩＬ−１β前駆
体を活性化する。従って、この酵素は、炎症応答において重要な役割を果たす。
カスパーゼ−１はまた、抗原提示、Ｔ細胞活性化および細胞接着を媒介する重要
な免疫調節因子であるインターフェロンγの産生を刺激する、インターフェロン
γ誘発因子（ＩＧＩＦまたはＩＬ−１８）のプロセシングに関与する。

【０００８】 残りのカスパーゼは、第２および第３のサブファミリーを構成する。これらの
酵素は、アポトーシスへと導く細胞内シグナル伝達経路における中心的な重要な
酵素である。１つのサブファミリーは、形質膜からのシグナル伝達を含む、アポ
トーシス経路の開始事象に関与する酵素からなる。このサブファミリーのメンバ
ーとしては、カスパーゼ−２、８、９および１０が挙げられる。他のサブファミ
リーは、エフェクターカスパーゼ３、６および７からなり、これはアポトーシス
による細胞の組織的な崩壊および細胞死を引き起こす、最終的な下流の分解事象
に関与する。上流のシグナル伝達に関与するカスパーゼは、下流のカスパーゼを
活性化し、次いでこの下流のカスパーゼは、ＤＮＡ修復機構を無能にし、ＤＮＡ
を断片化し、細胞の細胞骨格を解体し、そして最終的に、細胞を断片化する。

【０００９】 カスパーゼによって主に認識される４つのアミノ酸配列が、酵素基質について
決定された。Ｔａｌａｎｉａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，９６７７
９６８２，（１９９７）；Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２７２，１７９０７−１７９１１，（１９９７）。カスパーゼによって主に認識
されるこの４つのアミノ酸配列についての知識は、カスパーゼインヒビターを設
計するために使用された。構造ＣＨ_３ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−Ｃ
Ｈ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ（ここで、Ｐ２〜Ｐ４は、最適なアミノ酸認識配列を表
し、そしてＲは、カスパーゼのシステインスルフヒドリルに結合し得るアルデヒ
ド、ニトリル、またはケトンである）を有する、可逆的なテトラペプチドインヒ
ビターが調製された。ＲａｎｏおよびＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｌ．４，１４９−１５５（１９９７）；Ｍｊａｌｌｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，２６８９−２６９２（１９９３）；Ｎｉｃｈｏｌｓ
ｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３７−４３（１９９５）。類似のテトラペプチ
ド認識配列に基づいた不可逆的なインヒビター（ここでは、Ｒは、アシルオキシ
メチルケトン−ＣＯＣＨ_２ＯＣＯＲ’である）が調製された。Ｒ’は、２，６−
ジクロロベンゾイルオキシのような、必要に応じて置換されたフェニルによって
例示され、そしてここでＲはＣＯＣＨ_２Ｘであり、ここでＸは、ＦまたはＣｌの
ような脱離基である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３
３，３９３４（１９９４）；Ｄｏｌｌｅら，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６
３−５６４（１９９４）。

【００１０】 細胞のアポトーシス増加に関連した種々の哺乳動物疾患状態を処置するための
カスパーゼインヒビターの有用性は、ペプチド性（ｐｅｐｔｉｄｉｃ）のカスパ
ーゼインヒビターを使用して実証されてきた。例えば、げっ歯類モデルにおいて
、カスパーゼインヒビターは、心筋梗塞後の梗塞のサイズを減少し、そして心筋
細胞のアポトーシスを阻害し、発作から生じる損傷の容量および神経学的欠損を
減少し、外傷性脳損傷における外傷後アポトーシスおよび神経学的欠損を減少し
、劇症性肝臓破壊を処置するにおいて有効であり、そして内毒素性ショック後の
生存を改善することが示された。Ｙａｏｉｔａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９
７，２７６（１９９８）；Ｅｎｄｒｅｓら，Ｊ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ
Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８，２３８，（１９９８）；Ｃ
ｈｅｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，１９９２（１９９８）；
Ｙａｋｏｖｌｅｖら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７，７４１５（１９９
７）；Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４，２０６７（１９
９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５，５８５（１９９９）。

【００１１】 一般的に、上記のペプチド性インヒビターは、いくつかのカスパーゼ酵素に対
して非常に強力である。しかし、この効力は、アポトーシスの細胞性モデルにお
いて常に反映されるわけではなかった。さらに、ペプチドインヒビターは代表的
に、経口吸収の乏しさ、安定性の乏しさ、および急速な代謝のような、望ましく
ない薬理学的特性によって特徴付けられる。ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＮｏｒｂｅ
ｃｋ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｌａｒｋ
およびＭｏｏｓ編（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎ
ｇｌａｎｄ，１９９０）。

【００１２】 改変されたペプチドインヒビターに関する報告が存在する。ＷＯ９１／１５５
７７およびＷＯ９３／０５０７１は、以下の式： Ｚ−Ｑ_２−Ａｓｐ−Ｑ_１ のペプチドＩＣＥインヒビターを開示し、ここでＺは、Ｎ末端保護基であり；Ｑ_２ は、０〜４個のアミノ酸であり；そしてＱ_１は、電気陰性脱離基である。

【００１３】 ＷＯ９９／１８７８１は、以下の式：

【００１４】

【化５】 のジペプチドカスパーゼインヒビターを開示し、ここでＲ_１は、Ｎ末端保護基で
あり；ＡＡは、天然のα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の残基であり；Ｒ_２は、
水素またはＣＨ_２Ｒ_４であり、ここでＲ_４は、電気陰性脱離基であり；そしてＲ_３ は、アルキルまたは水素である。

【００１５】 ＷＯ９９／４７１５４は、以下の式：

【００１６】

【化６】 のジペプチドカスパーゼインヒビターを開示し、ここでＲ_１は、Ｎ末端保護基で
あり；ＡＡは、天然ではないα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の残基であり；そ
してＲ_２は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素である。

【００１７】 ＷＯ００／０２３４２１は、以下の式：

【００１８】

【化７】 を有する（置換）アシルジペプチドアポトーシスインヒビターを開示し、ここで
ｎは０、１または２であり：ｑは１または２であり；Ａは、特定の天然のアミノ
酸または天然ではないアミノ酸の残基であり；Ｂは、水素原子、ジュウテリウム
原子、Ｃ_１−１０の直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換
フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサ
ゾリル、（ＣＨ_２）_ｍシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｍフェニル、（ＣＨ_２）_ｍ（
置換フェニル）、（ＣＨ_２）_ｍ（１−または２−ナフチル）、（ＣＨ_２）_ｍヘテ
ロアリール、ハロメチル、ＣＯ_２Ｒ^１３、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＨ_２ＺＲ^１６ 、ＣＨ_２ＯＣＯアリール、ＣＨ_２ＯＣＯ（置換アリール）、ＣＨ_２ＯＣＯ（ヘテ
ロアリール）、ＣＨ_２ＯＣＯ（置換ヘテロアリール）、またはＣＨ_２ＯＰＯ（Ｒ^１７ ）Ｒ^１８であり、ここでＲ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８ は、この出願において規定される通りであり；Ｒ^２は、水素、アルキル、シ
クロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ_２）_ｍＮＨ_２を含む群から選択
され；Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル
、フェニルアルキル、または置換フェニルアルキルであり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ＝
Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝ＯＮＨまたはＣＨ_２ＯＣＯＮＨであり、そしてＺは、酸
素原子または硫黄原子である。

【００１９】 ＷＯ９７／２４３３９は、以下の式：

【００２０】

【化８】 の、インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターを開示し、ここでＲ^１は、
Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、および種々の他の基を表し；ＡＡ^１ およびＡＡ^２は、単結合またはアミノ酸であり；そしてＹは、以下の式：

【００２１】

【化９】 の基を表し、ここでＴｅｔ環は、テトラゾール環を表し；そしてＺは、特に、ア
ルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２を表す。

【００２２】 ＥＰ６１８２２３は、以下の式： Ｒ−Ａ_１−Ａ_２−Ｘ−Ａ_３ のＩＣＥインヒビターを開示し、ここで、ＲはＨ、保護基または必要に応じて環
で置換されたＰｈＣＨ_２Ｏであり；Ａ_１は、α−ヒドロキシ−もしくはα−アミ
ノ酸残基であり；Ａ_２は、α−ヒドロキシ酸残基もしくはα−アミノ酸であるか
、またはＡ_１およびＡ_２は一緒に、プソイドジペプチドまたはジペプチド模擬残
基を形成し；Ｘは、Ａｓｐに由来する残基であり、ここでＡ_３は、ＣＨ_２Ｘ_１Ｃ
ＯＹ_１、ＣＨ_２ＯＹ_２、ＣＨ_２ＳＹ_３またはＣＨ_２（ＣＯ）_ｍＹ_６であり、ここ
でＸ_１は、ＯまたはＳであり、ｍは０または１であり、そしてＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３ およびＹ_６は、必要に応じて置換された環式脂肪族またはアリール基である。

【００２３】 ＷＯ９８／１６５０２は、特に、以下の式：

【００２４】

【化１０】 のＩＣＥインヒビターを開示し、ここでＲ_１およびＲ_２は、この出願において規
定される通りであり、そしてピロリジン環は、種々の基によって置換される。

【００２５】 多くのカスパーゼインヒビターが報告されているが、これらのインヒビターが
、治療的に有用とする適切な薬理学的特性を有するか否かは明らかではない。従
って、インビボでの有効なアポトーシス阻害を与えるために、強力で、安定で、
かつ膜を貫通する低分子カスパーゼインヒビターについて、継続した必要性が存
在している。このような化合物は、カスパーゼ酵素が役割を果たす上述の疾患を
処置するにおいて、極めて有用である。

【００２６】 （発明の要旨） ここに、本発明の化合物およびその薬学的組成物が、カスパーゼおよび細胞性
アポトーシスのインヒビターとして有効であることが見出された。これらの化合
物は、以下の一般式Ｉ：

【００２７】

【化１１】 を有し、ここで、 Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ^１は、水素、−ＣＨＮ_２、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−Ｃ
Ｈ_２Ｙであり； Ｒは、Ｃ_１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または
ヘテロシクリルアルキルであり； Ｙは、電気陰性脱離基であり； Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまた
はアイソスターであり； Ｒ^３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして Ｒ^４およびＲ^５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択
される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三
環式複素環系を形成する。

【００２８】 本発明の化合物は、一定範囲のカスパーゼ標的にわたって阻害特性を有し、ア
ポトーシスの細胞性モデルにおいて良好な効力を有する。さらに、これらの化合
物は、良好な細胞貫通特性および薬物動態学的特性を有し、そしてその効力の結
果として、カスパーゼが関与する疾患に対して良好な効力を有する。

【００２９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用な、新規化合物およびその薬学
的に受容可能な誘導体を提供する。本発明はまた、カスパーゼ活性を阻害するた
め、およびカスパーゼが媒介する疾患状態を処置するために、この化合物を使用
する方法を提供する。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：

【００３０】

【化１２】 を有し、ここで、 Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ^１は、水素、−ＣＨＮ_２、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−Ｃ
Ｈ_２Ｙであり； Ｒは、Ｃ_１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または
ヘテロシクリルアルキルであり； Ｙは、電気陰性脱離基であり； Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまた
はアイソスターであり； Ｒ^３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして Ｒ^４およびＲ^５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択
される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三
環式複素環系を形成する。

【００３１】 本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義を適用すべき
である。用語「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和されて
いるか、または１以上の不飽和ユニットを含む、直鎖または分枝のＣ_１〜Ｃ_１２ の炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、以下が挙げられる：
置換されているかまたは置換されていない、線状、分枝状または環状のアルキル
基、アルケニル基、またはアルキニル基、およびそれらのハイブリッド（例えば
、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロ
アルキル）アルケニル）。用語「アルキル」は、単独またはより大きい部分の中
の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方
をいう。用語アルキルが、アラルキルまたはヘテロアラルキルにおけるように、
より大きな部分の中の一部として使用される場合、このアルキル部分は、好まし
くは、１〜６個の炭素を含む。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ
を意味する。用語「アリール」は、５〜１４個の原子を有する、単環式または多
環式の芳香族環基をいい、例えば、フェニル、ナフチル、およびアントリルであ
る。用語「複素環式基」は、１以上のヘテロ原子および３〜９個のサイズの環を
含む、飽和および不飽和の単環式または多環式の環系をいい、例えば、以下であ
る：フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニ
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピ
リジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモル
ホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジ
ニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル
、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフ
チリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フ
ェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニル。「ヘテロアリール」
は、芳香族である複素環式環をいう。本発明の化合物が、自然状態において安定
な化合物として存在し得る化合物に限定されることが理解される。

【００３２】 用語「炭素環式基」とは、３〜１４個の炭素の飽和単環式または多環式炭素環
系をいい、これらは、アリール基または複素環式基に縮合され得る。例としては
、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、インダニ
ル（ｉｎｄａｎｙｌ）、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。

【００３３】 脂肪族、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカル
ボシクリル（これらは、単独でかまたはより大きい部分の一部として使用される
）とは、置換されている基または置換されていない基という。置換されている場
合、これらの基は、１以上の置換基を含み得る。適切な置換基の例としては、ハ
ロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリル
オキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ_２、
−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ
、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＯＮ
Ｈ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２ＮＨＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ
ＮＨＲ、＝ＮＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮ
ＨＳＯ_２Ｒ、または＝ＮＲが挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基または置換脂肪
族基である。

【００３４】 複素環式環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換され得る。窒素上の適切
な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、およびＣＯ_２Ｒが挙げられ、こ
こで、Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基である。

【００３５】 窒素および硫黄は、それらの酸化形態にあり得、そして窒素は、四級形態にあ
り得る。

【００３６】 用語「電気陰性脱離基」は、当業者に公知の定義を有する（Ｍａｒｃｈ、Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９２を参照のこと）。電気陰性脱離基の例としては
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、アリール、およびアルキルスルホニル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ＯＲ、ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（
Ｒ）、−ＯＰＯ（Ｒ^６）（Ｒ^７）が挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基、アリー
ル基、アラルキル基、炭素環式基、アルキル炭素環式基、複素環式基、またはア
ルキル複素環式基であり；そしてＲ^６およびＲ^７は、ＲまたはＯＲから独立して
選択される。

【００３７】 Ｒ^２基が、エステルまたはアミドの形態にある場合、本発明の化合物は、対応
するカルボン酸への代謝的切断を受け、このカルボン酸が、活性なカスパーゼイ
ンヒビターである。これらは、代謝的切断を受けるので、エステル基またはアミ
ド基の正確な性質は、本発明の実施に重要ではない。Ｒ^２基の構造は、比較的簡
単なジエチルアミドからステロイドエステルまでの範囲にわたり得る。Ｒ^２カル
ボン酸のエステルの例としては、Ｃ_１〜１２脂肪族（例えば、Ｃ_１〜６アルキル
またはＣ_３〜１０シクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、アラルキ
ル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリ
ルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。適切なＲ^２ヘテロシクリル
環の例としては、１個または２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の複素環式環
（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）が挙げられるが
、これらに限定されない。

【００３８】 Ｒ^２カルボン酸のアミドは、一級、二級または三級であり得る。アミド窒素上
の適切な置換基としては、Ｒ^２エステルアルコールについて上記に記載した、脂
肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルア
ルキル基から独立して選択される１以上の基が挙げられるが、これらに限定され
ない。同様に、他のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。Ｂｒａｄｌｅ
ｙ Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ
ＣＮＳ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」 ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）、１９、１７１−２０２を参照のこと。

【００３９】 Ｒ^２カルボン酸、エステルおよびアミドのアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒ）ま
たはバイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ）は、ある原子または原子の群
の交換から生じ、親カルボン酸またはエステルと類似の生物学的特性を有する新
規な化合物を作製する。バイオアイソスター性の置換は、生理化学的または位相
幾何学的に基づき得る。カルボン酸についてのアイソスター性の置換の例は、Ｃ
ＯＮＨＳＯ_２（アルキル）（例えば、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｍｅ）である。

【００４０】 Ｒ^３は、カスパーゼのＳ２サブサイトへ適合し得る、任意の基であり得る。こ
のような基は、報告されている多くのカスパーゼインヒビターから公知である（
ＷＯ９１／１５７７７、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９９／１８７８１、ＷＯ９
９／４７１５４、ＷＯ００／０２３４２１、ＷＯ９７２４３３９、ＥＰ６１８２
２３、ＷＯ９８１６５０２（これら全ては、上記されている）を参照のこと）。
さらに、Ｓ−２サブサイトを含むカスパーゼ酵素のいくつかの構造もまた、公知
である。カスパーゼ構造に関する文献としては、以下が挙げられる：Ｂｌａｎｃ
ｈａｒｄ Ｈら、Ｊ．Ｍｏｌ／Ｂｉｏｌ．３０２（１）、９−１６（２０００）
；Ｗｅｉ Ｙら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．７（６）：４２３−３２（２０００）；
Ｌｅｅ Ｄら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２１）：１６００７−１４（
２０００）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｈら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｆｏｌｄ Ｄｅ
ｓ．７（９）：１１２５−３３（１９９９）；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙら、Ｃｈｅｍ
．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）４７（１）：１１−２１（１９９９）
；Ｍａｒｇｏｌｉｎ Ｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１１）：７２２
３−８（１９９７）；Ｗａｌｋｅｒ ＮＰら、Ｃｅｌｌ ７８（２）：３４３−
５２（１９９４）；およびＷｉｌｓｏｎ ＫＰら、Ｎａｔｕｒｅ ３７０（６４
８７）：２７０−５（１９９４）。

【００４１】 基がＳ−２サブサイトに適合するか否かは、考慮される特定のカスパーゼに依
存する。サブサイトのサイズは、カスパーゼ−３の小さいＳ−２サブサイト（こ
れは、Ｃ_４脂肪族基のサイズまでの基を許容する）から比較的大きいサブサイト
（これは、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、ナフチル基）を
許容する）までの範囲にある。Ｒ^３基のサイズは、その電子的特性と共に、イン
ヒビターのカスパーゼ選択性に影響する。上記に提供される文献から、当業者は
、例えば、標準的な分子モデリングプログラム（例えば、ＱｕａｎｔａまたはＭ
ａｃｒｏｍｏｄｅｌ）を使用することによって、基が、カスパーゼのＳ−２サブ
サイトに有利に適合し得るか否かを容易に確認し得る。

【００４２】 Ｒ^３基としては、水素、天然のα−アミノ酸の側鎖、または以下から選択され
る約１４０ダルトンまでの分子量を有する置換された基または置換されていない
基から選択される、Ｒ^３基が挙げられる：脂肪族基、アリール基、アラルキル基
、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基。Ｒ^３脂肪族基の例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シク
ロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシル。Ｒ^３アリールの例としては、フ
ェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。Ｒ^３複素環式基の例としては
、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、ホモピペリジニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。Ｒ^３ヘテロア
リールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾール、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジア
ゾリル、フラザニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、
インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリ
ジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチ
リジニル、プテリジニル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられる。各
基は、上記のように、１以上の置換基を含み得る。

【００４３】 Ｒ^４およびＲ^５は、介在する窒素と一緒になって、１〜６個のヘテロ原子、好
ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式複素環
系を形成する。このような環としては、置換されているかまたは置換されていな
い、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒド
ロピリジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピ
ロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、
ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノ
チアジン、フェノキザジン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒド
ロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロ
ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリア
ザフロレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザ
フルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジン
が挙げられる。Ｒ^４またはＲ^５上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ、−
ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、フェニ
ル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２ 、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（
Ｒ）_２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＲ、
−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ、−ＳＯ_２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒから独立して選択される１以上
の基が挙げられ、ここで、各Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基から独立して選
択される。

【００４４】 Ｒ^２がＣＯＯＨである本発明の化合物は、γ−ケト酸であり、これは、開環形
態１または環化ヘミケタール形態２のいずれかとして溶液中に存在し得る。いず
れかの異性体形態の本明細書中における提示は、他方の異性体形態を含むことを
意味する。同様に、環化はまた、Ｒ^２がＣＨ_２ＣＯＯＨの場合にも生じ、そして
このような環化異性体は、開環形態が本明細書中に提示される場合にも含まれる
ことが理解される。

【００４５】

【化１３】 同様に、本発明の特定の化合物が、互変異性形態または水和形態で存在し得る
ことが当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形態の全てが、本発
明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中に示される構造もまた、そ
の構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型
）を含むことが意味される。従って、本発明の単一の立体化学異性体ならびに鏡
像体およびジアステレオマーの混合物が、本発明の範囲内にある。他に示されな
い限り、本明細書中に示される構造はまた、１以上の同位体濃縮された原子の存
在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、ジュウテリウム
またはトリチウムによる水素の置換または^１３Ｃまたは^１４Ｃ濃縮炭素による炭
素の置換を除いて提示される構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。

【００４６】 本発明の１つの実施形態は、以下の特徴の１以上、そして好ましくは、全てを
有する化合物に関する： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２ Ｙである。より好ましくは、Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−Ｃ
Ｈ_２Ｙである。さらにより好ましくは、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｙである。最も好まし
くは、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｆである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスタ
ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、脂肪族
基またはアラルキル基）である。より好ましくは、Ｒ^３が、ある範囲のカスパー
ゼのＳ２サブサイトに適合する基である、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである；または （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒になって、単環式、二環式また
は三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、この系の
各々の環が、５〜７個の環原子を有する。

【００４７】 本発明の重要な特徴は、Ｒ^４およびＲ^５が介在する窒素と一緒になって形成さ
れた、ヘテロ環系である。二環式または三環式の複素環式環またはヘテロアリー
ル環が、単環式環よりも好ましい。従って、好ましい実施形態は、以下の特徴の
１以上、そして好ましくは、全てを有する化合物に関する：（ｉ）Ｚが、酸素で
ある；（ｉｉ）Ｒ^１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−Ｃ
Ｈ_２Ｙである。より好ましくは、Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または
−ＣＨ_２Ｙである。さらにより好ましくは、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｙである。最も好
ましくは、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｆである；（ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈもしくはそ
のエステル、アミドまたはアイソスターである；（ｉｖ）Ｒ^３が、約１４０ダル
トンまでの分子量を有する基（例えば、脂肪族基またはアラルキル基、より好ま
しくは、Ｃ_１〜４アルキル基）である；および／または（ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が
、介在する窒素と一緒になって、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテ
ロアリール環系を形成し、ここで、この系の各々の環が、５〜７個の環原子を有
する。

【００４８】 好ましい単環式環の例としては、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チ
オモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピラゾールおよびピペラジンが挙げ
られる。好ましい二環式環の例としては、インドール、イソインドール、インド
リン、インダゾール、ベンズイミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、ジ
ヒドロキノキサリン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒド
ロナフチリジン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンが挙
げられ、最も好ましくは、インドールまたはインドリンである。好ましい三環式
環の例としては、カルバゾール、フェノチアジン、β−カルボリン、ピリド［４
，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０
−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、フェノキサジン、ジ
ベンゾアゼピン、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロ
アクリジン、またはジヒドロフェナントリジンが挙げられ、最も好ましくは、カ
ルバゾール、フェノチアジンまたはジヒドロフェナントリジンである。

【００４９】 化合物Ｉの特定の例を、表１に示す。 （表１．式Ｉの化合物（Ｚは酸素である）の例）

【００５０】

【表１】 多くのＲ^４−Ｎ−Ｒ^５複素環式環を評価した後、末端環が実質的に同一平面に
ある三環式化合物が、非環式アナログまたは実質的に同一平面にない他の三環式
環系と比較して、驚くほど優れた広範なカスパーゼ活性を示すことが見出された
。この実質的な同一平面性は、この三環式環系の中央の環が、５員環または６員
環（例えば、カルバゾール環またはフェノチアジン環）である場合に達成され得
る。

【００５１】 さらに、これらの実質的に同一平面の三環式環系、ならびに二環式環系（例え
ば、インドールおよびインドリン）は、Ｒ^４−Ｎ−Ｒ^５複素環式環が単環（例え
ば、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン）である対応する化合物より良好
な広範なカスパーゼ活性を付与する。

【００５２】 従って、本発明の好ましい実施形態は、Ｒ^４−Ｎ−Ｒ^５が、窒素、酸素または
硫黄から選択される、１〜６個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原
子を有する三環式環系である、式Ｉの化合物であって、その環系の末端の環が、
５〜７個の環原子を有し、そして中央の環が、５個または６個の環原子を有する
、化合物、に関する。

【００５３】 この実施形態の１つの局面は、以下の式ＩＩの化合物に関する：

【００５４】

【化１４】 ここで、Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、または−ＮＨ−であり、Ｚ
、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に記載のとおりである。Ｘが、−ＣＨ_２−であ
る場合、そのメチレン水素の各々は、必要に応じて、そして独立して、−ＯＲ、
−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、−ＣＮ、−Ｎ
Ｈ_２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯ
Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ
Ｒ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＯＮＨ_２、−Ｓ（
Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２ＮＨＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝Ｎ
ＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、
または＝ＮＲから選択され得、ここで、Ｒは、Ｃ_１〜４脂肪族基である。Ｘが、
−ＮＨ−である場合、ＮＨ水素は、アルキル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ_２（アル
キル）またはＳＯ_２（アルキル）によって置換され得る。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３ についての好ましい基は、上記に記載したとおりである。

【００５５】 本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームおよび以下の調製実施例に
よって例示されるような、類似の化合物について当業者に公知の方法によって調
製され得る。

【００５６】 （スキームＩ）

【００５７】

【化１５】 試薬：（ａ）Ｒ^５−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ（２）；（ｂ）ＮａＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ；（ｃ
）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｄ）ｉ．Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨジナ
ン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、（ｉｉ）ＴＦＡ／ＤＣＭ 上記のスキームＩは、Ｒ^４が水素である化合物を得るための合成経路を示す。
乳酸誘導体１とのイソシアネートまたはチオイソシアネート２の反応は、カルバ
メート３を生成する。３のエステル基は、塩基を使用して加水分解されるか、ま
たはエステルがｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸を使用して加水分解
され、酸４を提供し、次いで、これは、アミノアルコール５とカップリングされ
る。Ｒ^１およびＲ^２の性質に依存して、アミノケトンが、アミノアルコールの代
わりに使用され得、これは、その後の酸化工程を回避する。Ｒ^１がＣＨ_２Ｆであ
るフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール５は、Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，９６９３の方法に従って得
られ得る。最後に、化合物６のヒドロキシル基が酸化され、そして得られた化合
物をＲ^２の性質に適切に従って処理する。例えば、生成物Ｉが、Ｒ^２がカルボン
酸であることを必要とする場合には、次いで、６中のＲ^２は、好ましくは、エス
テルであり、そしてこのスキームの最終工程は、加水分解である。

【００５８】 開始イソシアネートまたはチオイソシアネート１は、市販されているか、ある
いは塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でのホスゲンまたはホスゲン等
価物（あるいは、チオイソシアネートの調製についてはチオホスゲン）とのアミ
ンの反応によって作製され得る。乳酸誘導体は、市販されているか、またはジア
ゾ化試薬（例えば、ＮａＮＯ_２）とのアミノ酸の反応によって作製され得る。

【００５９】 （スキームＩＩ）

【００６０】

【化１６】 試薬：（ａ）ＣＤＩ／ＴＨＦ；（ｂ）ＭｅＯＴｆ／ＣＨ_２ＣＩ_２；（ｃ）Ｒ^４Ｒ^５ ＮＨ（８）／ＴＨＦ。

【００６１】 上記のスキームＩＩは、本発明の化合物Ｉを得るための合成経路を示し、ここ
で、Ｒ^４はアルキル基であるか、またはＲ^４とＲ^５は一緒になって環を形成する
。ラクテート誘導体２と１，１’−カルボニルジアミダゾール（ＣＤＩ）との反
応は、イミダゾレート７を生じる。メチルトリフレートによる７のメチル化、そ
してその後のアミン８との反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９
，９８２を参照のこと）は、中間体３を提供する。上記のスキームＩは、３がど
のようにＩへと変換され得るかを示す。

【００６２】 （スキームＩＩＩ）

【００６３】

【化１７】 試薬：（ａ）ＣＯＣｌ_２／ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｂ）１／ＴＨＦ。

【００６４】 本発明の化合物Ｉを得るための別の経路が、上記スキームＩＩＩに示され、こ
こで、Ｒ^４がアルキル基であるか、またはＲ^４とＲ^５とが一緒になって、環を形
成する。ホスゲンによるアミン８の処理は、カルバモイルクロライド中間体９を
生じる。ラクテート誘導体１と９との反応は、中間体３を提供する。

【００６５】 （スキームＩＶ）

【００６６】

【化１８】 試薬：（ａ）Ｃｌ_３ＣＯＣ（Ｏ）Ｃｌ／ＴＨＦ；（ｂ）Ｒ_４Ｒ_５ＮＨ（８），
ＮａＯＨ，Ｂｕ_４ＮＢｒ。

【００６７】 上記のスキームＩＶは、本発明の化合物を得るための合成経路を示し、ここで
Ｒ^４が水素もしくはアルキル基であるか、またはＲ^４およびＲ^５が一緒になって
環を形成する。ヒドロキシエステル１とホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば
、ジフォゲンもしくはトリフォゲン）との反応は、クロロホルメート中間体１０
を生じる。１０とアミン８との反応は、中間体３を提供する。

【００６８】 本発明の化合物は、カスパーゼを阻害するように設計される。従って、本発明
の化合物は、アポトーシス、ＩＬ−１βの放出、またはカスパーゼ活性を阻害す
るその能力について直接的にアッセイされ得る。それらの活性の各々についての
アッセイは、以下の試験の節において記載され、そしてまた、当該分野で公知で
ある。

【００６９】 本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と
、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物に関する。

【００７０】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物において使用される
場合、それらの塩は、好ましくは、無機酸および無機塩基、または有機酸および
有機塩基に由来する。このような酸塩に含まれるのは、以下である：酢酸塩、ア
ジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン
酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫
酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペ
クチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレ
ート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートお
よびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例
えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシ
ウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルア
ミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（アルギニン、リジン
など）との塩が、挙げられる。

【００７１】 また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル
、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロ
ピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ
化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジブチル、および硫
酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミ
リスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化
ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ミリスチル）、アラ
ルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）のよう
な薬剤で四級化され得る。水溶性生成物または油溶性生成物または分散可能な生
成物が、これにより得られる。

【００７２】 本発明の組成物および方法において使用される化合物はまた、選択的生物学的
特性を増強するために、適切な官能基を付属させることによって、改変され得る
。このような改変は、当該分野で公知であり、そして、そのような改変としては
、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透
を増加する改変、経口アベイラビリティーを増加する改変、注射による投与を可
能にするために可溶性を増加する改変、代謝を変化する改変、および排出速度を
変化する改変が挙げられる。

【００７３】 これらの組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、
以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステア
リン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン
）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウ
ム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫
酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナト
リウム）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロ
リドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプ
ロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。

【００７４】 好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト
）への薬学的投与のために処方される。

【００７５】 本発明のこのような薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、
局所投与、直腸投与、経鼻投与、経頬投与、経膣投与、または移植レザバーを介
して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、
静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内（ｉｎｔｒａ−ｓｙｎｏｖａｌ）、胸骨下、
髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注入の技術を包含する。好ま
しくは、この組成物は、経口投与または静脈内投与される。

【００７６】 本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であ
り得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを使用して
、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物
はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可
能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であ
り得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、
および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒
または懸濁媒体として従来使用される。この目的のために、任意のブランドの不
揮発性油（合成モノグリセリドおよび合成ジグリセリドを含む）が、使用され得
る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、注射可能な
物質の調製において有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば
、オリーブ油またはヒマシ油）が、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて
有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤ま
たは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な
投薬形態の処方物（乳化物および懸濁物を含む）において一般に使用される類似
の分散剤）もまた含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅ
ｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態
の製造において一般に使用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー
増強剤）もまた、処方目的のために使用され得る。

【００７７】 本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠
剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）にて経口投与さ
れ得る。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラ
クトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態での経口投与のた
めの、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられ
る。水性懸濁物が経口用途のために必要である場合、その活性成分は、乳化剤お
よび懸濁剤と混合される。所望される場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤
もまた、添加され得る。

【００７８】 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され
得る。これらは、その薬剤を、室温で固体だが直腸の温度では液体であり、従っ
て直腸において溶けて薬物を放出する、適切な非炎症性賦形剤と、混合すること
によって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウ、およ
びポリエチレングリコールが、挙げられる。

【００７９】 本発明の薬学的組成物はまた、局所投与され得、特に、処置の標的が局所適用
により容易に接近可能である領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患
、または腸管下部の疾患を含む）、局所投与され得る。適切な局所処方物は、こ
れらの領域または器官の各々について容易に調製される。

【００８０】 腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）にてかま
たは適切な注腸処方物にて、もたらされ得る。局所経皮パッチもまた、使用され
得る。

【００８１】 局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または
溶解された、活性成分を含む適切な軟膏にて処方され得る。本発明の局所投与の
ためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油
、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン
、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水。あるいは、この薬学的組成
物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成
分を含む、適切なローションまたはクリームにて処方され得る。適切なキャリア
としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、モノステアリ
ン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリール（ｃ
ｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノ−ル、ベンジルアルコール
、および水。

【００８２】 眼科用途のために、この薬学的組成物は、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩
水中の微粉化懸濁物としてか、またはｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の
溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を含んでかまたは含
まずに、処方され得る。あるいは、眼科用途のために、この薬学的組成物は、ワ
セリンのような軟膏にて処方され得る。

【００８３】 本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され
得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され
、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティ
ーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の
溶解剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として、調製され得る。

【００８４】 上記の組成物は、以下に関連する治療適用において特に有用である：ＩＬ−１
媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増
殖性障害、感染性疾患、変性性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰性食事アルコ
ール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、
膵臓炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病
、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎
、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、
対宿主性移植片病、器官移植拒絶、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄
形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血
病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗
血症ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンテ
ィングトン病、ケネディ病、プリオン疾患、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急
性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠
状動脈バイパス移植、棘筋萎縮、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−
関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸結腸炎、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、ま
たは日本脳炎、種々の形態の肝臓疾患、腎臓疾患、ポリアプティック（ｐｏｌｙ
ａｐｔｉｃ）腎臓疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩ
Ｖ感染、結核、および髄膜炎。この化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパ
ス移植片に関連する合併症を処置する際、および種々の形態の癌の処置のための
免疫療法の成分として、有用である。

【００８５】 上記の組成物中に存在する化合物の量は、上記の疾患の重篤度においてか、ま
たはカスパーゼ活性および／もしくは細胞アポトーシスにおいて、実施例に記載
されるアッセイのうちのいずれかにより測定した場合に、検出可能な減少を引き
起こすに十分であるべきである。

【００８６】 本発明の化合物はまた、器官移植片のためまたは血液製品を保存するために必
要とされ得るような、細胞を保存するための方法においても有用である。カスパ
ーゼインヒビターについての類似の用途が、報告されている（Ｓｃｈｉｅｒｌｅ
ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，５，９７）。この方法は、保
存されるべき細胞または組織を、カスパーゼインヒビターで処理する工程を包含
する。必要なカスパーゼインヒビターの量は、所定の細胞型についてのそのイン
ヒビターの有効性、およびアポトーシス細胞死からその細胞を保存するために必
要な時間の長さに、依存する。

【００８７】 別の実施形態に従って、本発明の組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。こ
のような薬剤としては、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベー
ターおよびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。第２
の薬剤が使用される場合、その第２の薬剤は、本発明の化合物もしくは組成物と
別の投薬形態としてか、または本発明の化合物もしくは組成物を含む単一の投薬
形態の一部としてのいずれかで、投与され得る。

【００８８】 任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンは、使用される
特定の化合物、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬
物の組み合わせ、および処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重
篤度を含む、種々の要因に依存することもまた、理解されるべきである。活性成
分の量もまた、その特定の化合物と、存在する場合は組成物中の他の治療剤とに
、依存する。

【００８９】 好ましい実施形態において、本発明は、上記の疾患のうちの１つを有する哺乳
動物を処置する方法を提供し、この方法は、その哺乳動物に、上記の薬学的に受
容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施形態において、その患者が
別の治療剤またはカスパーゼインヒビターもまた投与される場合、それは、本発
明の化合物とともに、単一投薬形態で送達されても、別々の投薬形態で送達され
てもよい。別々の投薬形態として投与される場合、もう一方のカスパーゼインヒ
ビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与の
前でも、その投与と同時でも、またはその投与の後でも投与され得る。

【００９０】 本発明をより十分に理解するために、以下の調製実施例および試験実施例を記
載する。これらの実施例は、例示の目的のためだけであり、いかなる方法におい
ても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【００９１】 （合成実施例） 以下の実施例は、本発明の選択された化合物の合成手順を提供する。

【００９２】 （実施例１） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）ペンタン酸］）

【００９３】

【化１９】 （方法Ａ：） （（Ｓ）−２−（クロロカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル）

【００９４】

【化２０】 ジホスゲン（４．５５ｇ）のＴＨＦ溶液（３４ｍｌ）に、０℃で、（Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法に関しては
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、（１９９３）、７４０９を参照のこと
）（４．０ｇ）およびピリジン（１．８２ｇ）のＴＨＦ溶液（３４ｍｌ）を２５
分間かけて滴下した。得られた混合物を、４時間かけて室温まで昇温させた。次
いで、この混合物を、セライトを介して濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮
した。この残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に再溶解し、そして再び
セライトを介して濾過した。この濾液を、減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物とし
て表題化合物（５．２７ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１_３ ）δ ０．９８−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．３０（１
Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｍ）。

【００９５】 （方法Ｂ：） （（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル）

【００９６】

【化２１】 ジクロロメタン（１８０ｍｌ）およびＴＨＦ（１４２ｍｌ）中のカルバゾール
（１５．１５ｇ）の溶液に、０℃で、顆粒化した水酸化ナトリウム（５．４５ｇ
）を添加し、続いて、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．９３ｇ）を添加
した。得られた混合物を、３０分間攪拌し、次いでクロロホルメート（２１．４
１ｇ）のＴＨＦ溶液（８１ｍｌ）を、５５分間かけて滴下した。次いで、この混
合物を、一晩かけて室温まで昇温させた。次いで、ジクロロメタン（１Ｌ）およ
び水（３５０ｍｌ）を添加し、そして有機層を除去した。次いで、水層をジクロ
ロメタン（２×２５０ｍｌ）を用いて抽出し、そして合わせた有機物を、水（２
００ｍｌ）、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム
）し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜
５％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、無色の油状物として表題化合物
（２９．３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ １．１
５〜１．２３（６Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），５
．２７（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５７（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ）
，８．４７（２Ｈ，ｄ）。

【００９７】 （方法Ｃ：） （（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸）

【００９８】

【化２２】 トリフルオロ酢酸（８４ｍｌ）を、攪拌した氷で冷却した、（Ｓ）−３−メチ
ル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸、ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（４．１１ｇ）の無水ＤＣＭ溶液（３００ｍｌ）に滴下した。この混合物を
、０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。この混合物を、減圧下
で濃縮し、次いで、この残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解し、そしてさらに、この溶媒
を減圧下で除去した。このプロセスを、過剰のトリフルオロ酢酸を除去するため
に数回繰り返した。これにより、淡緑色のガムとして酸（３．３０ｇ）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ １．１２−１．３７（６Ｈ，ｍ
），２．７０（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５６（４Ｈ
，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，ｄ）。

【００９９】 （方法Ｄ：） （［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−
３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）−
ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）

【０１００】

【化２３】 （Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−酪酸（３
．３０ｇ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（２．４２ｇ）、ＨＯＢｔ（１．５８ｇ）、ＤＭＡＰ（１．４
９ｇ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）の攪拌混合物を、０℃まで冷却し、次いでＥＤ
Ｃ（２．２４ｇ）を添加した。この混合物を、１６時間、室温まで昇温させ、次
いで減圧下で濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１５〜４
５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色の泡状物として表題化合物
（４．６０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ １．０
９−１．５０（１５Ｈ，ｍ），２．４９−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２０−３
．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．５８（４Ｈ，ｍ），５．３２−５．４２（
１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ），８
．０２（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，
ＣＤＣ１_３）−２２９．６，−２２９．７，−２３０．８，−２３１．４。

【０１０１】 （方法Ｅ：） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル）

【０１０２】

【化２４】 ［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−３
−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）−ペ
ンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６０ｇ）の無水ＤＣＭ攪拌溶液（１０
０ｍｌ）を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズ
ヨードオキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３−（１Ｈ）−オン（４．６８
ｇ）を用いて０℃で処理した。得られた混合物を、２時間０℃に保ち、酢酸エチ
ルで希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウムの
飽和溶液との１：１混合液中に注いだ。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで再
び抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮し
た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％の酢酸エチル／
へキサン）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．９６ｇ）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ １．８５（４．５Ｈ，ｓ），１
．９４−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．３６（４．５Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，
ｍ），２．７０−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．３１（３Ｈ，ｍ），５
．４０−５．４９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（２Ｈ，
ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｍ）；^１９ Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）−２３２．０，−２３２．１。

【０１０３】 （実施例１Ａ） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）

【０１０４】

【化２５】 これを、上の方法Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生
成物を、白色固体（８８％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）

【０１０５】

【化２６】 （実施例２） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（３−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタ
ン酸）

【０１０６】

【化２７】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生
成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）

【０１０７】

【化２８】 （実施例３） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（３，６−ジクロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］
ペンタン酸）

【０１０８】

【化２９】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生
成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）

【０１０９】

【化３０】 （実施例４） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（２−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタ
ン酸）

【０１１０】

【化３１】 （方法Ｆ：） （４’−クロロ−２−ニトロビフェニル）

【０１１１】

【化３２】 ２−ブロモニトロベンゼン（６４６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）に、窒素
下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９００ｍｇ）
を添加した。得られた混合物を、室温で２０分間攪拌し、次いで４−クロロフェ
ニルホウ素酸（１．０ｇ）のエタノール溶液（１７ｍｌ）を添加し、そして得ら
れた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、２Ｍの炭酸ナトリウム（１７ｍ
ｌ）を添加し、そしてこの反応物を、２時間還流状態まで加熱した。次いで、こ
の混合物を、冷却させ、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル（１
００ｍｌ）中に溶解し、そして水層を除去した。有機層をブライン（２０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を
、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル／へキサン）によっ
て精製し、黄色の固体として表題化合物（６４６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ ７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４１−
７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６５（ＩＨ，ｍ），７．９
０（１Ｈ，ｄ）。

【０１１２】 （方法Ｇ：） （２−クロロカルバゾール）

【０１１３】

【化３３】 ４’−クロロ−２−ニトロビフェニル（６４０ｍｇ）およびトリエチルホスフ
ァイト（１．９ｍｌ）の混合物を、１５０℃で３時間加熱した。次いで、この混
合物を、冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％の酢酸エチ
ル／へキサン）によって精製し、白色の固体として表題化合物（３８２ｍｇ）を
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ７．１２−７．２３
（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．
１２（２Ｈ，ｄ）。

【０１１４】 （実施例４） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（２−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタ
ン酸）

【０１１５】

【化３４】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生
成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）

【０１１６】

【化３５】 （実施例５） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（２，３−ジクロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］
−ペンタン酸）

【０１１７】

【化３６】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。２，３
−ジクロロカルバゾールを、方法ＦおよびＧに記載した手順と同様の手順を使用
して調製した。この生成物を、白色固体（９８％最終工程）として単離した：Ｉ
Ｒ（固体）

【０１１８】

【化３７】 （実施例６） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（２−トリフルオロメチル）−カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリル
アミノ］−ペンタン酸）

【０１１９】

【化３８】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。２−ト
リフルオロメチルカルバゾールを、方法ＦおよびＧに記載した手順と同様の手順
を使用して調製した。この生成物を、白色固体（８５％最終工程）として単離し
た：ＩＲ（固体）

【０１２０】

【化３９】 （実施例７） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（２−メチルカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペン
タン酸）

【０１２１】

【化４０】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生
成物を、白色固体（９０％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）

【０１２２】

【化４１】 （実施例８） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（カルバゾ
ール−カルバモイルオキシ）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）

【０１２３】

【化４２】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。方法Ａ
に記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルからクロロホルメートを調製した。この生成物を、白色固体（９０％最終工程
）として単離した：ＩＲ（固体）

【０１２４】

【化４３】 （実施例９） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３，３−ジメチ
ル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−ブチリルアミノ］−ペンタン
酸）

【０１２５】

【化４４】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。クロロ
ホルメートを、方法Ａにおいて記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，
３−ジメチルブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法は、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，（１９９３），７４０９を参照のこと）から調製した
。この生成物を、白色固体（９４％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）

【０１２６】

【化４５】 （実施例１０） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−クロ
ロカルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）

【０１２７】

【化４６】 これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。クロロ
ホルメートを、方法Ａにおいて記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン
酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。２−クロロカルバゾールを、方法
Ｆ〜Ｇに記載のように調製した。この生成物を、白色固体（７７％最終工程）と
して単離した：ＩＲ（固体）

【０１２８】

【化４７】 （実施例１１） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（インドール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）

【０１２９】

【化４８】 これを、方法Ａ〜Ｈに記載される手順に類似する手順を使用して調製した。生
成物を、白色固体として単離した（最終工程９２％）：ＩＲ（固体） １７３１
．４，１６６４．９，１５３６．８，１４５４．９，１３９３．５，１３２６．
９，１２３９．８，１０３５．０ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ）δ １．３０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３
．００−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．０４（１．６Ｈ，ｍ），５．４
２−５．８８（２．４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（
２Ｈ，ｍ），８．１０−８．３１（２Ｈ，ｍ），８．５１−８．６３（１Ｈ，ｍ
），８．９１−９．４５（１Ｈ，ｍ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）；^１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １５．５，１７．３，１７．６，
１８．９，１９．２，３０．６，３２．９，３４．５，３４．７，４７．４，５
２．０，５２．３，６５．３，８０．０，８０．３，８０．５，８３．４，８３
．４１，８５．１，８５．２，１０４．０２，１０８．７，１０８．７１，１０
８．８，１１４．９，１２２．０，１２３．５，１２５．０，１２６．３，１３
０．５，１３５．０，１５０．４，１６８．８，１６９．０，１６９．１，１６
９．１４，１７２．０，１７２．１，１７３．１，２０２．２，２０２．４，２
０２．５，２０２．６；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）−２
２６．１（ｔ），−２２６．３（ｔ），−２３０．０（ｔ），−２３０．５（ｔ
），２３２．３（ｔ），−２３２．４（ｔ），−２３２．５（ｔ），−２３２．
６（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３０】 （実施例１２） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（ホノチアジン（ｐｈｏｎｏｔｈｉａｚｅｔｉｎｅ））−カルバモイルオキシ
−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）

【０１３１】

【化４９】 （方法Ｈ） （（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸，
ｔｅｒｔ−ブチルエステル）

【０１３２】

【化５０】 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（調製方法については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，（１
９９３），７４０９を参照のこと）（３００ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、水素
化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、７２ｍｇ）を添加した。得られた混合物
を、３０分間攪拌し、次いで、フェノチアジン−１０−カルボニルクロライド（
４５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を、１２時間にわたって、周囲温度ま
で加温した。この反応混合物を、次いで、酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（３
ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し
た。次いで、合わせた有機物を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、小表題の化合物を、無色
の油状物として得た（５２８ｍｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）δ ０．７５−０．９６（６Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．２０（１
Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０
（２Ｈ，ｍ）。

【０１３３】 （（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸）

【０１３４】

【化５１】 方法Ｃに記載されるような、トリフルオロ酢酸を使用する、（Ｓ）−３−メチ
ル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸，ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（５２８ｍｇ）の脱保護により、この酸を白色固体として得た（４４０ｍｇ
）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．７７−１．００（６Ｈ
，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．４８（
６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ）。

【０１３５】 （実施例１２） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）

【０１３６】

【化５２】 これを、方法Ｃ〜Ｅに記載されるような手順に類似の手順を使用して調製した
。生成物を白色固体として単離した（最終工程９８％）：ＩＲ（固体） １７８
２．７，１７１０．９，１５２１．５，１４６５．２，１２６０．３，１２１９
．４，１１６８．１，１０４５．２，７５８．５ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．６４−０．８７（６Ｈ，ｍ），１．９６−
２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．５０−５．４２
（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ
，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｂｒｍ），７．８８−８．９１（１Ｈ，ｂｒｍ），１
２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）
δ １６．８，１７．１，１９．０，１９．２，３０．３，３０．５，３３．０
，３３．２，３４．５，３４．８，４７．３，５２．０，５２．４，７９．３，
７９．６，７９．７，８３．４，８３．５，８５．１，８５．２，１０３．８，
１２７．１，１２７．２，１２７．３，１２７．４，１３１．４，１３８．０，
１３８．１，１５２．６，１５２．８，１５８．８２，１６９．３，１６９．５
，１６９．７，１７２．０，１７２．１，１７２．１３，２０２．３，２０２．
４，２０２．６，２０２．８；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ
） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３０．３（ｔ），−２３１
．３（ｔ），−２３２．９（ｔ），−２３３．０（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ
）４７５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３７】 （実施例１３） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（２−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペン
タン酸）

【０１３８】

【化５３】 （方法Ｉ） （２−クロロフェノチアジンカルバミルクロライド）

【０１３９】

【化５４】 キシレン（２０ｍｌ）中の２−クロロフェノチアジン（２ｇ）の懸濁液に、ジ
ホスゲン（３．４ｇ）を添加した。この混合物を、１４０℃まで１８時間加熱し
た。次いで、この混合物を冷却し、そしてキシレンを減圧下で除去した。残渣を
、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精
製し、小表題の化合物を、茶色の固体として得た（２．０４ｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４５
−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６８（２Ｈ，ｍ）。

【０１４０】 （実施例１３） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（２−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペン
タン酸）

【０１４１】

【化５５】 これを、方法ＨおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製し
た。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、白色固体として単離した（最終工程６１
％）：ＩＲ（固体） １７３２，１４６０，１３６５，１２０７ｃｍ^−１；^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．７０−０．８７（６Ｈ，ｍ
），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．
３４−５．３７（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．８８（７Ｈ，ｍ），８．３１−８
．８１（１Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １
６．７／１６．９，１８．９／１９．１，３０．３／３０．３，３４．５／３４
．８，５２．０／５２．４，７９．６／８０．０，８４．２／８４．３，１２７
．０，１２７．３，１２７．３，１２７．６，１２８．０，１２９．０，１３０
．５，１３０．９，１３１．７，１３７．５／１３７．５，１３９．１／１３９
．１，１５２．３／１５２．５，１６９．６／１６９．７，１７２．０／１７２
．１，２０２．３／２０２．７（２ｄ，Ｊ １４．１／１４．０；^１９Ｆ ＮＭ
Ｒ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ
），−２３３．０（ｔ），−２３３．１（ｔ）。

【０１４２】 （実施例１４） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（３−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペン
タン酸）

【０１４３】

【化５６】 これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似する手順を使用して
調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７
−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、白色固体として単離
した（最終工程８９％）：ＩＲ（固体） １７１７，１５２７，１４６９，１３
５０，１３２２，１２１７，１０４２ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．６７−０．８５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（
１Ｈ，ｍ），２．５８−２．８７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．８６（２．６Ｈ
，ｍ），５．１２−５．３６（１．４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ
），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．
２４−８．８２（１Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ
）δ １７．３／１７．６（ＣＨ３），１９．４／１９．５（ＣＨ３），３０．
８／３０．８，３５．０／３５．３，５２．５／５２．９，８０．０／８０．１
，８４．７／８４．８，１２７．２，１２７．３，１２７．６，１２７．９，１
２８．６，１３０．７，１３１．２，１３３．７，１３６．９／１３７．０，１
３７．８／１３７．８，１５３．０／１５３．２，１７０．１／１７０．２，１
７２．５／１７２．６，２０２．９／２０３．２；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨ
ｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｂｒ），−２２６．９（ｂｒ），−２３
３．０（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）５０９／５１１（Ｍ＋Ｈ）。

【０１４４】 （実施例１５） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（３，７−ジクロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］
−ペンタン酸）

【０１４５】

【化５７】 これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似する手順を使用して
調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７
−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによっ
て白色固体として単離した（最終工程７６％）：ＩＲ（固体） １７９３，１７
２１，１５２１，１４６５，１３１７，１２１４，１０８６，１０４４ｃｍ^−１ ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．７１−０．７６（３
Ｈ，ｍ），０．８４−０．８８（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ）
，２．５８−２．９２（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．８７（２．５Ｈ，ｍ），５
．０９−５．３６（１．５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６
７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．
８７（１Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １６
．７／１６．７／１７．０，１９．０／１９．１／１９．２／１９．３，３０．
３／３０．３／３０．４，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．８
／８０．１，８４．２／８４．３，１２７．３，１２７．４，１２７．７，１２
８．５，１２９．２，１２９．７，１３１．４／１３１．４，１３２．０，１３
３．１／１３３．２，１３６．４／１３６．５，１３８．８／１３８．９，１５
２．２／１５２．３，１６９．５／１６９．６，１７２．０／１７２．１，２０
２．４／２０２．５；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） −２
２６．５（ｂｒ），−２２６．８（ｔ），−２３２．９（ｔ），−２３３．０（
ｂｒ）。

【０１４６】 （実施例１６） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（３，４−ジクロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］
−ペンタン酸）

【０１４７】

【化５８】 これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調
製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７−
２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより、
白色固体として単離した（最終工程５８％）：ＩＲ（固体） １７３６，１４３
６，１３６５，１２２２，１０５０ｃｍ^−１ ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．６６−０．８５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（
１Ｈ，ｍ），２．５７−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．３０−５．３５（４Ｈ，ｍ
），７．３１−７．７１（６Ｈ，ｍ），８．２７−８．８３（１Ｈ，ｍ）；^１３ Ｃ ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １６．８／１７．１，１９．
０／１９．１，３０．３，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．７
／８０．０，８４．２／８４．３，１７９．２／１７８．６，１２７．１，１２
７．３，１２７．５，１２８．２，１２８．５，１２８．５，１２９．６，１３
０．０，１３３．７，１３７．３／１３７．３，１３７．６／１３７．６，１５
２．５，１６９．５／１６９．５，１７２．０／１７２．１，２０２．３；^１９ Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６
．８（ｔ），−２３２．９（ｔ）。

【０１４８】 （実施例１７） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（９，１０−ジヒドロフェナントリジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルア
ミノ］−ペンタン酸）

【０１４９】

【化５９】 これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調
製した。９，１０−ジヒドロフェナントリジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１
９５１），３２０７−３２１１に記載されるように調製した。生成物を、逆相Ｈ
ＰＬＣによって、白色固体として単離した（最終工程５６％）：ＩＲ（固体）
１７３２，１３６５，１２２６，１２１２，１２０３ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．８４（６Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，
ｍ），２．５５−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．２８−５．３６（６Ｈ，ｍ），７
．２６−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．７５−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８９−
７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．８１（１Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１
００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １７．１／１７．４，１８．９／１９．０，
３０．３／３０．４，３４．４／３４．８，４６．９，５１．９／５２．４，７
９．０／７９．４，８４．２／８４．３，１２３．８，１２４．３，１２５．１
，１２５．７，１２６．２，１２８．０，１２８．２，１２８．３，１２８．５
，１３１．５，１３４．１，１３６．９，１５３．１，１７０．０／１７０．１
，１７２．０／１７２．１，２０２．４／２０２．８；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６
ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｂｒ），−２２６．９（ｂｒ），−
２３３．１（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ −ｖｅ）４５５（Ｍ−Ｈ）。

【０１５０】 （実施例１８） （ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸１−（ｌ−カルボキシメチル
−３−フルオロ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピル
エステル）

【０１５１】

【化６０】 これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調
製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程１００％）：ＩＲ（固体
） １７９１．２，１７１４．９，１６８３．４，１５２５．６，１４９２．６
，１３７０．１，１３２５．６，１２２９．３，１２１２．５，１０５３．４，
１０３２．７，７９８．４ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）δ ０．５０＋０．６８（６Ｈ，２×ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．
５４−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．４４（４Ｈ，ｍ），７．０２（２
Ｈ，ｓ），７．３０−７．８０（８Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １８．７３，１９．１７，３０．３４，３４．５６，５２
．１８，８４．３７，１２７．９２，１２８．６１，１２８．６９，１２９．６
３，１３０．８３，１３４．４０，１５３．９０，１６９．６４，１７２．２３
，２０２．２９，２０２，４３，２０２．６３ ２０２．７６；^１９Ｆ ＮＭＲ
（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） −２２６．８３（ｔ），−２２６．８７（
ｔ），−２３２．９３（ｔ），−２３３．０７（ｔ），−２３３．１０（ｔ），
−２３３．３２（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４６９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５２】 （実施例１９） （１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸１−
（１−カルボキシメチル−３−フルオロ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）
−２−メチル−プロピルエステル）

【０１５３】

【化６１】 これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調
製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程１００％）：ＩＲ（固体
） １７９６．９，１６８３．９，１５２１．８，１４９１．５，１３６８．３
，１３２４．８，１２７８．６，１２１３．４，１２０１．９，１１０８．０，
１０５６．４，９３１．１，７７６．５，７４６．７ｃｍ−１；^１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ｄ，_６−ＤＭＳＯ）δ ０．５０−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．
９０（１Ｈ，ｍ），２．５５−３．００（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．３０（８
Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １５．２４，１６．７９，３９．４４，５２．４３，７８
．３６，８４．３４，１２６．８０，１２２７．８９，１２８．４３，１３０．
２９，１３６．２９，１５４．０９，１６９．５８，１７０．０３，１７２．１
９，１７３．１２，２０２．２８，２０２．４２；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨ
ｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）−２２６．７６（ｔ），−２３３．０１（ｔ），−２３３
．１１（ｔ），−２３３．３８（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４７１（Ｍ＋Ｈ
）。

【０１５４】 （実施例２０） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒド
ロインドール−１−カルバモイルオキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペン
タン酸）

【０１５５】

【化６２】 （方法Ｊ） （（Ｓ）−２−（イミダゾールカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベン
ジルエステル）

【０１５６】

【化６３】 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３メチル酪酸ベンジルエス
テル（調製については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９，９８２
を参照のこと、１．５ｇ）の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．１７
ｇ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物
を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。こ
の溶液を、１％リン酸（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して、小表題の化合物を無
色の油状物として得た（１．８９ｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ）δ １．０２（３Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．４７（１Ｈ，ｍ）
，５．１５（１Ｈ，ｄ），５．１８−５．３２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，
ｓ），７．１８−７．６０（６Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ）。

【０１５７】 （方法Ｋ） （（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−
メチル酪酸，ベンジルエステル）

【０１５８】

【化６４】 ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（イミダゾールカルバモイルオキシ）−３
−メチル酪酸，ベンジルエステル（３５５ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、メチル
トリフルオロメタンスルホネート（０．１３ｍｌ）を添加した。得られた溶液を
、３０分間攪拌した。次いで、インドリン（２８０ｍｇ）を、添加し、そしてこ
の混合物を、１２時間かけて室温まで加温した。反応混合物を、減圧下で濃縮し
、そして残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、次いで１Ｍ塩酸（２×５ｍｌ）、次いでブライン
（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜７％酢酸エチル／ヘキサン）によ
って精製して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（３４２ｍｇ）：^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８６−１．１８（６Ｈ，ｍ），
２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５
（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．３２（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．９１（９Ｈ，
ｍ）。

【０１５９】 （方法Ｌ） （（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−
メチル酪酸）

【０１６０】

【化６５】 メタノール（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カ
ルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル（３４２ｍｇ）の攪拌
溶液に、炭素上の１０％パラジウム（８０ ｍｇ）を添加した。この混合物を、
室温で２時間水素化した。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、そし
て濾液を濃縮して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（２５５ｍｇ）：^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９５−１．２１（６Ｈ，ｍ
），２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．２５（２Ｈ
，ｍ），４．９５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．９９（４Ｈ，ｍ）。

【０１６１】 （実施例２０） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒド
ロインドール−１−カルバモイルオキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペン
タン酸）

【０１６２】

【化６６】 これを、方法Ｃ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成
物を、白色固体として単離した（最終工程９４％）：ＩＲ（固体） １６８０．
２，１４８５．６，１４１３．９，１１３７．４，１０５０．４，７５８．５ｃ
ｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．９５（６Ｈ，
ｂｒｍ），２．１７（１Ｈ，ｂｒｍ），２．５０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．
１２（２Ｈ，ｂｒｍ），３．８４−４．２３（２Ｈ，ｂｒｍ），４．２７−５．
３９（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６７（
１Ｈ，ｂｒｍ），７．７８−８．３０（１Ｈ，ｂｒｍ），１２．５０（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １７．２，１９
．０，１９．２，２７．３，３０．４，３０．６，３２．９，３４．５，３４．
６，４７．３，４７．３５，５２．０，５２．２，７８．３，８３．４，８５．
１，１０４．０，１１４．２，１２３．０，１２５．４，１２７．５，１３１．
７，１７０．０，１７２．０７，１７２．１，１７３．２，１７３．２５，２０
２．３，２０２．５，２０２．６；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ） −２２６．７（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３３．１（ｔ），−２
３３．３（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）３９５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６３】 （実施例２１） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ジ
エチルアミド）

【０１６４】

【化６７】 （方法Ｍ） ＴＨＦ（２ｍｌ）中の酸（実施例１；方法Ａ〜Ｅに記載されるように調製した
）（１００ ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のジエチル
アミン（１６ｍｇ）、次いで１−（３−ジメチル（ｄｉｍｅｔｌ）アミノプロピ
ル）−３−（エチルカルボジイミド塩酸塩，ＥＤＣ）（４８ｍｇ）を添加した。
次いで、この混合物を、１２時間かけて室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去
し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘ
キサン）によって精製して、このアミドを白色固体として得た（５４ｍｇ）；^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．６９−１．３８（１２Ｈ，ｍ
），２．４２−３．３７（７Ｈ，ｍ），４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．
０１−５．５５（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．９０−８
．０５（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．４２（２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７
６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） −２３２．６（ｔ），−２３２．８（ｔ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ ＋ｖｅ）４９８（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６５】 （実施例２２） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，エチ
ルアミド）

【０１６６】

【化６８】 これを、方法Ｍに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を
、白色固体として得た（６２％）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ０．９６−１．３１（９Ｈ，ｍ），２．２１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．
４８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．２３−４
．７６（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．８４（
１Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．０９（２Ｈ，ｍ
），８．２０−８．４１（２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） −２２３．８（ｔ），−２２４．５（ｔ），−２２６．５（ｔ），−２
２７．１（ｔ），−２３１．９（ｔ），−２３２（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ
）４５２（Ｍ＋Ｈ２０）。

【０１６７】 （実施例２３） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ピ
ペラジンアミド）

【０１６８】

【化６９】 これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成
物を白色固体（７８％）として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
１_３）δ１．１０−１．３５(６Ｈ，ｍ）、１．８０−３．５５(１４Ｈ，ｍ）、
４．８２−４．９８(１Ｈ，ｍ）、５．００−５．４５（３Ｈ，ｍ）、７．３８
−７．６０(５Ｈ，ｍ）、７．９５−８．０８(２Ｈ，ｍ）、８．２７−８．４５
(２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）−２３２．５(ｔ）
，−２３２．７(ｔ）；）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ）５２５(Ｍ＋Ｈ）。

【０１６９】 （実施例２４） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミド）

【０１７０】

【化７０】 これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成
物を白色固体（４９％）として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ１．１４−１．３１(６Ｈ，ｍ）、１．８８−３．０４(１３Ｈ，ｍ）、
３．８８−４．４１(３Ｈ，ｍ）、４．５７−４．７４(１Ｈ，ｍ）、５．３３−
５．６１(１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．１２(１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．５６(
４Ｈ，ｍ）、８．０１−８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．２７−８．４１(２Ｈ，ｍ）
；^１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）−２２２．４(ｔ），−２２２．
５(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ５１３(Ｍ＋Ｈ）。

【０１７１】 （実施例２５） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタノアミド
）

【０１７２】

【化７１】 （方法Ｎ） 実施例１由来の［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３
−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペ
ンタン酸を含有するジクロロメタン（１．５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド
（０．０７５ｍｌ）の攪拌した溶液に、カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ）
を添加した。この混合物を、アンモニアをバブリングしながら、２時間攪拌し、
次いで０℃に冷却した。この混合物をエチルアセテート／１０％硫酸水素カリウ
ム溶液で希釈した。有機相を除去し、そして水相をエチルアセテートで抽出した
。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、
白色固体としてアミドを得た；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）１．
１０−１．２８(６Ｈ，ｍ）、２．１２−２．７５(３Ｈ，ｍ）、４．１０−４．
８５(４Ｈ，ｍ）、５．２９(１Ｈ，ｍ）、６．３６，６．５５，６．７８，６．
９８(１Ｈ，４×ｓ）、７．１７(１Ｈ，ｍ）、７．４２(２Ｈ，ｍ）、７．５０(
２Ｈ，ｍ）、７．９９(２Ｈ，ｍ）、８．２９(２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ(３
７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）−２２５．４７(ｔ），２２６．００(ｔ），−２２７
．３３(ｔ），−２２７．５０（ｔ），−２２８．４３(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖ
ｅ） ４２４(Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）。

【０１７３】 （実施例２６） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，シ
クロヘキシエステル）

【０１７４】

【化７２】 これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成
物を白色固体（３７％）として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ ０．９０−１．８０(１６Ｈ，ｍ）、２．５９(１Ｈ，ｍ）、２．７５
−３．１５(２Ｈ，ｍ）、４．４０（０．５Ｈ，ｍ）、４．６４(０．５Ｈ，ｍ）
、４．９５−５．４５(４Ｈ，ｍ）、７．２５(１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ
）、７．５２(２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３６(２Ｈ，ｍ）；^１９
Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）−２３１．９５(ｔ），−２３２．０
８(ｔ）。

【０１７５】 （実施例２７） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ｎ
−プロピルエステル）

【０１７６】

【化７３】 これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成
物を白色固体（８２％）として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ ０．８０(３Ｈ，ｍ）、１．１３−１．３６(６Ｈ，ｍ）、１．４２(
１Ｈ，ｍ）、１．５８(１Ｈ，ｍ）、２．６０(１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０８
(２Ｈ，ｍ）、３．７０(１Ｈ，ｍ）、３．９８(１Ｈ，ｍ）、４．９２−５．５
０(４Ｈ，ｍ）、７．２１(１Ｈ，ｍ）、７．４０(２Ｈ，ｍ）、７．５０(２Ｈ，
ｍ）、８．００(２Ｈ，ｍ）、８．３２(２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ(３７６
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ２３２．００(ｔ），−２３２．０１(ｔ）；ＭＳ(ＥＳ
Ｉ＋ｖｅ） ４８５(Ｍ＋Ｈ）。

【０１７７】 （実施例２８） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，イ
ソプロピルエステル）

【０１７８】

【化７４】 これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成
物を白色固体（７％）として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
_３）δ０．９０−１．３３(１２Ｈ，ｍ）、２．５５(１Ｈ，ｍ）、２．７８−３
．１５(２Ｈ，ｍ）、４．８０−５．５０(５Ｈ，ｍ）、７．２５(１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．４３(２Ｈ，ｍ）、７．５５(２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、８
．３６(２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）−２３２．０
０(ｔ），２３２．０３(ｔ）。

【０１７９】 （実施例２９） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，メ
チルエステル）

【０１８０】

【化７５】 これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成
物を白色固体（８１％）として単離した：δ^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ_３）１．２０(６Ｈ，ｍ），２．５８(１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０５(２
Ｈ，ｍ）、３．４２，３．６１（３Ｈ，２×ｓ）、４．９８−５．２６(３Ｈ，
ｍ）、５．４１(１Ｈ，ｍ）、７．２０(１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｍ
）、７．５５(２Ｈ，ｍ）、８．０４(２Ｈ，ｍ）、８．３５(２Ｈ，ｍ）；^１９
Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１_３）−２３１．９９(ｔ），−２３２．０
０(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ４５７(Ｍ＋Ｈ）。

【０１８１】 （実施例３０） （［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２
−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，コ
レステロールエステル）

【０１８２】

【化７６】 これを、結合試薬として、カルボニルジイミダゾールを用いて、方法Ｎに記載
された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（１２％）
として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．６５−２．
３５(４７Ｈ，ｍ）、２．５８(１Ｈ，ｍ）、２．７５−３．１５(２Ｈ，ｍ）、
４．２５(０．５Ｈ，ｍ）、４．４８（０．５Ｈ，ｍ）、４．９７−５．４６(５
Ｈ，ｍ）、７．３０(１Ｈ，ｍ）、７．４４(２Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）
、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３３(１Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨ
ｚ ＣＤＣ１_３）−２３１．９１（ｔ），−２３２．０３(ｔ）。対応するケタ
ールをまた、白色固体（２１％）として単離した：^１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨ
ｚ ＣＤＣｌ_３）δ０．６５−２．１０(４８Ｈ，ｍ）、２．３５−３．１５(２
Ｈ，３ｘｍ）、３．４２−３．６９(１Ｈ，ｍ）、４．１０−４．９６(４Ｈ，ｍ
）、５．１５−５．６５(２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｍ）、７．４５(２Ｈ，
ｍ）、７．５７(２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３４(２Ｈ，ｍ）；^１
９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１_３）−２３０．５７(ｔ），−２３０．
６７(ｔ）。

【０１８３】 （試験方法） （酵素アッセイ） カスパーゼ阻害についてのアッセイは、組み換えの精製したヒトカスパーゼ−
１、−３、−７、または−８による蛍光発生基質の切断に基づく。このアッセイ
を、各酵素に特異的な基質を用いて、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８），３２６０８〜３２６１３）によって報告さ
れた方法と本質的に同じ方法で行う。カスパーゼ−１についての基質は、アセチ
ル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。カ
スパーゼ−３、カスパーゼ−７およびカスパーゼ−８の基質は、アセチル−Ａｓ
ｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。

【０１８４】 特定のインヒビター濃度での酵素不活性化の観察された速度、ｋ_ｏｂｓを、非
線形最小二乗分析コンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ ２．０；Ｇｒａｐｈ
Ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ３３（１９９４）、３９４３〜３９３９）によって導かれた等式
に対するデータの直接適合によって計算する。二次速度定数、ｋ_{ｉｎａｃｔ}を得
るために、ｋ_ｏｂｓ値を、その各インヒビター濃度に対してプロットして、そし
て、ｋ_{ｉｎａｃｔ}値を、コンピューター処理した線形回帰によって引き続いて計
算する。試験した本発明の化合物の多くは、以下を有した：対カスパーゼ−１、
ｋ_{ｉｎａｃｔ}値、２５，０００〜１，５００，０００Ｍ^−１ｓ^−１；対カスパー
ゼ−３、ｋ_{ｉｎａｃｔ}値、９，０００〜１，５００，０００Ｍ^−１ｓ^−１；対カ
スパーゼ−８、ｋ_{ｉｎａｃｔ}値、１０，０００〜７００，０００Ｍ^−１ｓ^−１。

【０１８５】 （末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の混合集団からのＩＬ−１β分泌の阻害） カスパーゼ−１によるプレ−ＩＬ−１βのプロセシングは、種々の細胞供給源
を用いて細胞培養物中で測定され得る。健常ドナーから得たヒトＰＢＭＣは、多
くのクラスの生理学的刺激因子に応答して多種のインターロイキンおよびサイト
カインを産生する、リンパ球および単核細胞の混合集団を提供する。

【０１８６】 （実験手順） 試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ−２６５０
）に溶解して、１００ｍＭのストック溶液を得る。これを、１０％熱不活化ＦＣ
Ｓ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ ＃１００９９−１４１）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（
Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ−７５１３）、１００Ｕペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌス
トレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−７５３９）を含有する、ＲＰＭＩからな
る完全培地中に溶解する。試験化合物の最終濃度範囲は、１００μＭから下へ６
ｎＭ以上までの８つの希釈段階である。試験化合物の最高濃度は、このアッセイ
における０．１％ＤＭＳＯに等価である。

【０１８７】 Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ白血球分離培地（Ａｍｅｒｓｈａｍ，＃１７−１４
４０−０２）上での遠心分離を用いて血液バンクから入手したバフィーコートか
ら、ヒトＰＢＭＣを単離し、そして滅菌９６ウェル平底プレート（Ｎｕｎｃ）中
で細胞アッセイを実施する。各ウェルは、１００μｌの細胞懸濁液、１×１０^５ 細胞、５０μｌの化合物希釈液、および５０μｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ−
３０１２）（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ）を含む。コントロールは、細胞＋／−Ｌ
ＰＳ刺激、および化合物と同じ方法で希釈したＤＭＳＯの階段希釈からなる。こ
れらのプレートを、５％ＣＯ_２かつ９５％湿度雰囲気中で３７℃で１６〜１８時
間インキュベートする。

【０１８８】 １６〜１８時間後、プレートを、１８℃で１００×ｇ、１５分間遠心分離した
後、上清を回収し、そしてその上清のＩＬ−１β含量をアッセイする。上清中の
成熟ＩＬ−１βの測定は、製造業者の指示に従って、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキッ
ト（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施する。約６００〜１５００ｐｇ／ｍ
ｌの成熟ＩＬ−１βのレベルを陽性コントロールウェルのＰＢＭＣについて観察
した。

【０１８９】 この化合物の阻害性力価（効力）は、ＩＣ_５０値によって示され得る。ＩＣ_{５ ０} 値は、陽性コントロールに比較した場合、成熟ＩＬ−１βの５０％が上清中で
検出されるインヒビターの濃度である。表５は、上記の方法によって決定された
、本発明の選択された化合物についての、末梢血単核球からのＩＬ−１β分泌の
阻害を示す。

【０１９０】 選択した化合物を、このアッセイにおいて試験し、そして０．０４μＭと２０
μＭとの間のＩＣ_５０値でＩＬ−１β放出を阻害することが示された。

【０１９１】 （抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスアッセイ） 細胞性アポトーシスは、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）のそのレセプター、ＣＤ
９５（Ｆａｓ）に対する結合によって誘導され得る。ＣＤ９５は、死レセプター
として公知である、関連レセプターのファミリーの１つであり、カスパーゼ酵素
カスケードの活性化を介して細胞においてアポトーシスを誘引し得る。このプロ
セスは、ＣＤ−９５レセプター−リガンド複合体の細胞質ドメインに対するアダ
プター分子ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１の結合によって開始される。次いで、カスパ
ーゼ−８は、ＦＡＤＤに結合し、そして活性化し、下流のカスパーゼの活性化お
よび引き続く細胞性アポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトー
シスはまた、ＦａｓＬではなく、抗体を用いて、細胞表面ＣＤ９５を架橋して、
ＣＤ９５を発現する細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１ Ｔ細胞リンパ腫細
胞株）において誘導され得る。抗−Ｆａｓ−誘導性アポトーシスはまた、カスパ
ーゼ−８の活性化を介してトリガーされる。これによって、カスパーゼ−８−媒
介アポトーシス性経路の阻害のための化合物をスクリーニングする細胞に基づく
アッセイの基礎が提供される。

【０１９２】 （実験手順） Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ）＋
１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ Ｎｏ．１００９９−１４１）＋２ｍ
Ｍ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｇ−７５１３）からなる完全培地にお
いて培養する。この細胞を、増殖の対数期に回収する。５〜８×１０^５細胞／ｍ
ｌの１００ｍｌの細胞を、滅菌５０ｍｌ Ｆａｌｃｏｎ遠心分離チューブに移し
、そして室温で１００×ｇで５分間遠心分離する。上清を除去し、そして合わせ
た細胞ペレットを、２５ｍｌの完全培地中に懸濁する。細胞をカウントして、完
全培地で、密度を２×１０^６細胞／ｍｌに調整する。

【０１９３】 試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ−
２６５０）中に溶解して、１００ｍＭのストック溶液を得る。これを完全培地中
で４００μＭに希釈し、次いで、９６−ウェルプレート中に階段希釈し、その後
細胞アッセイプレートに加えた。

【０１９４】 １００μｌの細胞懸濁液（２×１０^６細胞）を、滅菌９６ウェル丸底クラスタ
ープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに添加する。適切な希
釈の５０μｌの化合物の溶液、および最終濃度１０ｎｇ／ｍｌの、５０μｌの抗
−Ｆａｓ抗体であるクローンＣＨ−１１（Ｋａｍｉｙａ Ｎｏ．ＭＣ−０６０）
を、このウェルに添加する。コントロールウェルを、抗体なし、かつ化合物なし
、ただし、ビヒクルコントロールとしてＤＭＳＯの階段希釈を用いて、設定する
。このプレートを、５％ＣＯ_２および９５％湿度において３７℃で１６〜１８時
間インキュベートする。

【０１９５】 Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｎｏ．１５４４ ６７５の「Ｃｅ
ｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ」を用いて、ＤＮＡ断片化
の定量によって、細胞のアポトーシスを、測定する。１６〜１８時間のインキュ
ベーション後、アッセイプレートを、５分間室温で１００×ｇで遠心分離する。
上清の１５０μｌを取り出し、そして１５０μｌの新鮮な完全培地と交換する。
次いで、この細胞を回収して、アッセイキット中に供給された２００μｌの溶解
緩衝液を各ウェルに添加する。細胞を破砕して完全溶解を確実にして、４℃で３
０分間インキュベートする。次いで、このプレートを１９００×ｇで１０分間遠
心分離し、そして上清を、準備したインキュベーション緩衝液中で１：２０に希
釈する。次いで、この溶液の１００μｌを、キットを供給する製造業者の指示に
従ってアッセイする。最終基質の添加２０分後、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｐｌｕ
ｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で、ＯＤ_４０５ ｎｍを測定する。化合物濃度に対してＯＤ_４０５ｎｍをプロットし、そして化合
物についてのＩＣ_５０値を、４パラメーターフィットオプションを用い、カーブ
フィッテイングプログラムＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ）を用いて算出する。

【０１９６】 選択した化合物をこのアッセイで試験し、そして０．００１μＭ〜０．１５μ
Ｍの間のＩＣ_５０値で、Ｊｕｒｋａｔ細胞のＦａｓ誘導性アポトーシスを阻害す
ることが示された。

【０１９７】 本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載しているが、本発明者の基本的
な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するよう
に変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として提示さ
れている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定
されることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5415 Ａ６１Ｋ 31/5415 ４Ｃ２０４ 31/55 31/55 31/575 31/575 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 19/02 19/02 19/08 19/08 25/32 25/32 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 209/82 Ｃ０７Ｄ 209/82 221/12 221/12 223/22 223/22 279/36 279/36 403/12 403/12 Ｃ０７Ｊ 9/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベビングトン， デイビッド イギリス国 エスダブリュー95エイチピー ウィルトシャー， ピュージー， スワ ン メドウ 63 (72)発明者 シャリエール， ジャン−ダミアン イギリス国 シーブイ472ピー２ ウィル トシャー， ビショップス イチングト ン， ザ スピニー ２， バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポ レイテッド (72)発明者 ケイ， デイビッド イギリス国 エスエヌ５ ４ディーアール ウィルトシャー， パートン， チャー チ パス ４， バーテックス ファーマ シューティカルズ インコーポレイテッド (72)発明者 ネグテル， ロナルド イギリス国 オーエックス１ エックス１ イーイー ウィルトシャー， アビングド ン， バッチ コート バス ストリート ３， バーテックス ファーマシューテ ィカルズ インコーポレイテッド (72)発明者 ゴレック， ジュリアン イギリス国 エスエヌ６ ８エルエス ウ ィルトシャー， アシュバリー， マナー ファーム チャペル ロード ８， バ ーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (72)発明者 モーティモア， マイケル イギリス国 エヌジー２ ６エイチエフ ノッティンガムシャー， ウエストブリッ ジフォアード， タニストック ロード ５， バーテックス ファーマシューティ カルズ インコーポレイテッド (72)発明者 スタッドリー， ジョン イギリス国 オーエックス141ティーディ ー オックスフォードシャー， アビング ドン， ウィロー ブルック 29， バー テックス ファーマシューティカルズ イ ンコーポレイテッド Ｆターム(参考） 4C034 CF10 DU07 4C036 AA02 AA13 4C063 AA01 BB07 CC08 DD04 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC12 BC13 BC30 BC32 BC50 BC89 DA11 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA55 ZA66 ZA75 ZA81 ZA96 ZB08 ZB11 ZB32 ZB33 ZC35 4C091 AA02 BB06 CC01 DD01 EE03 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA05 PB05 QQ01 RR08 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB27 GB01

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カスパーゼインヒビターでの処置によって軽減される患者の
   疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療的有効量
   の式Ｉ： 【化１】 の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を投与する工程を包含し、ここで
   ： Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ^１は、水素、−ＣＨＮ_２、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−Ｃ
   Ｈ_２Ｙであり； Ｒは、Ｃ_１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または
   ヘテロシクリルアルキルであり； Ｙは、電気陰性脱離基であり； Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまた
   はアイソスターであり； Ｒ^３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして Ｒ^４およびＲ^５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択
   される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三
   環式複素環系を形成する、方法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴
   の１つ以上を有する、方法： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２ Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスタ
   ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；または （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、単環式環系、二環式環系ま
   たは三環式環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する
   。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴
   を有する、方法： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２ Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスタ
   ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；そして （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、単環式、二環式または三環
   式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環
   が５〜７個の環原子を有する。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｙである
   、方法。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｆであり
   、そしてＲ^３がＣ_１−４アルキル基である、方法。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法であって、Ｒ^４およびＲ^５が、介在す
   る窒素と一緒に、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系
   を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、方法。
7. 【請求項７】 請求項６に記載の方法であって、Ｒ^４およびＲ^５が、介在す
   る窒素と一緒に、三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、こ
   こで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、方法。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法であって、前記三環式環系の中央の環
   が、５員環または６員環である、方法。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴
   の１つ以上を有する、方法： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスタ
   ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキルである；あるいは （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドー
   ル、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾー
   ル、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾー
   ル、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオ
   モルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジ
   ヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロ
   キノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナ
   フチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］イン
   ドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアント
   ラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、ま
   たはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特
    徴の１つ以上を有する、方法： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスタ
    ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキルである；あるいは （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドー
    ル、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、ピロリジ
    ン、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピ
    ペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン
    、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジ
    ヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒ
    ドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カル
    ボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、
    ９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、
    チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択され
    る環を形成する。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の方法であって、前記化合物が、以下の
    特徴の１つ以上を有する、方法： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスタ
    ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキルである；あるいは （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチア
    ジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１
    １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［
    ４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１
    ０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−
    ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置
    換の環系を形成する。
12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の方法であって、Ｚが、酸素であり；Ｒ^１ が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙであり；Ｒ^２が、ＣＯ_２ Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ^３が、Ｃ_１−４ アルキルであり；そしてＲ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾー
    ル、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
    ピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボ
    リン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９
    −チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チ
    エノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される
    置換または非置換の環系を形成する、方法。
13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の方法であって、Ｒ^１が−ＣＨ_２Ｙであ
    る、方法。
14. 【請求項１４】 請求項１１に記載の方法であって、Ｒ^１が−ＣＨ_２Ｆであ
    る、方法。
15. 【請求項１５】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、表１に列
    挙される化合物から選択される、方法。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、以下： 【化２】 から選択される、方法。
17. 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれかに記載の方法であって、ここで
    、前記疾患または処置が、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患
    、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性性疾患、細胞死
    に関連する疾患、過剰性食事アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、 ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵臓炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群
    、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状
    腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好
    中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、ク
    ローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、
    骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連
    骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、
    多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、細菌性赤痢、
    アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオ
    ン疾患、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、う
    っ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、棘筋萎縮、筋
    萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起
    因する神経学的損傷、潰瘍性大腸結腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、
    Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形態の肝臓疾
    患、腎臓疾患、ポリアプティック腎臓疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃および十二
    指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、冠状動脈バイパス移植に関連する合
    併症に対する処置、または癌の種々の形態の処置のための免疫療法から選択され
    る、方法。
18. 【請求項１８】 請求項１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化
    合物が、冠状動脈バイパス移植に関連する合併症を処置するために使用される、
    方法。
19. 【請求項１９】 請求項１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化
    合物が、細胞の保存のために使用され、該方法が、該細胞を該化合物またはその
    薬学的に受容可能な誘導体の溶液中に浸す工程を包含する、方法。
20. 【請求項２０】 請求項１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化
    合物が、器官移植のためまたは血液製剤を保存するために使用される、方法。
21. 【請求項２１】 請求項１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化
    合物が、癌の処置のための免疫療法の成分として使用される、方法。
22. 【請求項２２】 式Ｉ： 【化３】 の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで、 Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ^１は、水素、−ＣＨＮ_２、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−Ｃ
    Ｈ_２Ｙであり； Ｒは、Ｃ_１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または
    ヘテロシクリルアルキルであり； Ｙは、電気陰性脱離基であり； Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまた
    はアイソスターであり； Ｒ^３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして Ｒ^４およびＲ^５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択
    される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三
    環式複素環系を形成する、化合物
23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下
    の特徴の１つ以上を有する、化合物： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２ Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスタ
    ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；あるい
    は （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、単環式環系、二環式環系ま
    たは三環式環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する
    。
24. 【請求項２４】 請求項２３に記載に化合物であって、前記化合物が、以下
    の特徴を有する、化合物： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２ Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスタ
    ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；および （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、単環式、二環式または三環
    式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環
    が５〜７個の環原子を有する。
25. 【請求項２５】 請求項２４に記載に化合物であって、Ｒ^１が−ＣＨ_２Ｙで
    ある、化合物。
26. 【請求項２６】 請求項２５に記載の化合物であって、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｆ
    であり、そしてＲ^３がＣ_１−４アルキル基である、化合物。
27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の化合物であって、Ｒ^４およびＲ^５が、
    介在する窒素と一緒に、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリー
    ル環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、化合物
    。
28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の化合物であって、Ｒ^４およびＲ^５が、
    介在する窒素と一緒に、三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成
    し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、化合物。
29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の化合物であって、前記三環式環系の中
    央の環が、５員環または６員環である、化合物。
30. 【請求項３０】 請求項２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下
    の特徴の１つ以上を有する、化合物： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスタ
    ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキルである；あるいは （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドー
    ル、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾー
    ル、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾー
    ル、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオ
    モルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジ
    ヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロ
    キノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナ
    フチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］イン
    ドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアント
    ラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、ま
    たはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
31. 【請求項３１】 請求項３０に記載の化合物であって、前記化合物が、以下
    の特徴の１つ以上を有する、化合物： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスタ
    ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキルである；あるいは （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドー
    ル、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、ピロリジ
    ン、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピ
    ペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン
    、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジ
    ヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒ
    ドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カル
    ボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、
    ９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、
    チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択され
    る環を形成する。
32. 【請求項３２】 請求項３１に記載の化合物であって、前記化合物が、以下
    の特徴の１つ以上を有する、化合物： （ｉ）Ｚが、酸素である； （ｉｉ）Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙである； （ｉｉｉ）Ｒ^２が、ＣＯ_２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスタ
    ーである； （ｉｖ）Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキルである；あるいは （ｖ）Ｒ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチア
    ジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１
    １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［
    ４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１
    ０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−
    ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置
    換の環系を形成する。
33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の化合物であって、Ｚが、酸素であり；
    Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＳＲ、または−ＣＨ_２Ｙであり；Ｒ^２が、ＣＯ_２ Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ^３が、Ｃ_{１− ４} アルキルであり；そしてＲ^４およびＲ^５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾ
    ール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
    ゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カル
    ボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、
    ９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、
    チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択され
    る置換または非置換の環系を形成する、化合物。
34. 【請求項３４】 請求項３３に記載の化合物であって、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｙ
    である、化合物。
35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の化合物であって、Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｆ
    である、化合物。
36. 【請求項３６】 請求項２２に記載の化合物であって、前記化合物が、表１
    に列挙される化合物から選択される、化合物。
37. 【請求項３７】 請求項２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下
    ： 【化４】 から選択される、化合物。
38. 【請求項３８】 請求項２２〜３７のいずれかに記載の化合物およびその薬
    学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。