KR20020086711A - 카바메이트 카스파제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 카스파제 억제제를 제공한다. 당해 화합물은 아포프토시스 및 IL-1β분비의 효과적인 억제제이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Z는 산소 또는 황이고,
R1은 수소, -CHN2, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며,
Y는 전기음전성 이탈 그룹이고,
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이며,
R3은 카스파제 효소의 S2 하위부위로 피팅될 수 있는 그룹이고,
R4및 R5는 개재된 질소와 함께, 헤테로 환을 형성하며,
R은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

카바메이트 카스파제 억제제 및 이의 용도 {Carbamate caspase inhibitors and uses thereof}
관련 출원
본 출원은 2000년 3월 29일자로 출원된 미국 가특허원 제60/192,826호를 우선권으로서 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 약제화학 분야에 포함되는 것으로, 세포 아포프토시스(apoptosis) 및 염증을 매개하는 카스파제를 억제하는 신규한 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 카스파제 활성이 관여하는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.
발명의 배경
아포프토시스, 즉 프로그래밍된 세포사는 유기체가 원치 않는 세포를 제거하는 주요한 메카니즘이다. 아포프토시스의 비정상적인 조절, 즉 과도한 아포프토시스 또는 아포프토시스 기능부전은 암, 급성 염증 장애 및 자가면역 장애, 허혈성 질환 및 몇몇 신경퇴행성 장애와 같은 다수의 질환과 관련된다[문헌 참조;Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663].
카스파제는 아포프토시스와 세포 분열의 시그널링(signaling) 경로에서 중요한 매개체인 시스테인 프로테아제 효소의 일원이다[문헌 참조; Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103]. 이러한 시그널링 경로는 세포 유형 및 자극에 따라 달라지지만, 모든 아포프토시스 경로는 주요 단백질의 단백질 분해를 야기시키는 통상의 효과기(effector) 경로에 귀결되는 것으로 보인다. 카스파제는 시그널링 경로의 효과기 단계와 이의 개시에서의 업스트림(upstream) 둘 다에 관여한다. 개시에 관여하는 업스트림 카스파제는 활성화되어, 아포프토시스의 후반기에 관여하는 다른 카스파제를 활성화시킨다.
최초 동정된 카스파제인 카스파제-1은 인터루킨 전환효소, 즉 "ICE"로서도 공지되어 있다. 카스파제-1은 Asp-116과 Ala-117 사이의 인터루킨-1β("pIL-1β")의 특수한 개열에 의해 전구체 pIL-1β를 프로-염증성 활성 형태로 전환시킨다. 카스파제-1 이외에 11개의 다른 공지된 사람 카스파제도 있으며, 이들은 모두 아스파르틸 잔기에서 특수하게 개열된다. 이들은 또한 개열 위치의 N-말단 측 상에 4개 이상의 아미노산 잔기를 엄격하게 필요로 하는 것으로 관찰되었다.
카스파제는 바람직하거나 주로 인지되어 있는 아미노산 서열에 따라 3가지 그룹으로 분류된다. 카스파제 1, 4 및 5를 포함하는 카스파제 그룹은 개열 부위의 N-말단 측 상의 4위치에 소수성 방향족 아미노산을 선호하는 것으로 나타났다. 카스파제 2, 3 및 7을 포함하는 또 다른 그룹은 개열 부위의 N-말단 측 상의 1위치와4위치 둘 다에서 아스파르틸 잔기, 바람직하게는 Asp-Glu-X-Asp 서열을 인지한다. 카스파제 6, 8, 9 및 10을 포함하는 제3 그룹은 주요 인지 서열에 다수의 아미노산을 허용하지만, 4위치에 발린 및 루신과 같은 분지화된 지방족 측쇄를 갖는 잔기를 선호하는 것으로 보인다.
카스파제는 또한 이들의 인지 기능에 따라 분류된다. 제1 아과(subfamily)는 카스파제-1(ICE), 4 및 5로 이루어진다. 이들 카스파제는 프로-염증성 사이토킨 프로세싱에 관련되므로 염증에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이러한 종류 중에 가장 연구가 많이 이루어진 효소인 카스파제-1은 단백질 분해성 개열에 의해 IL-1β를 활성화시킨다. 따라서, 이들 효소는 염증 반응에 있어서 중요한 역할을 한다. 카스파제-1은 또한 항원 제시(antigen presentation), T-세포 활성 및 세포 유착을 조정하는 주요 면역조절제인 인터페론 감마의 생성을 자극하는 인자(IGIF 또는 IL-18)를 유도하는 인터페론 감마의 프로세싱에도 관여한다.
나머지 카스파제가 제2 아과와 제3 아과를 구성한다. 이들 효소는 아포프토시스를 야기시키는 세포내 시그널링 경로에 있어서 매우 중요하다. 한가지 아과는 플라스마 막으로부터의 시그널의 변환을 포함하여 세포소멸 경로에서 개시 단계에 관여하는 효소로 이루어진다. 이러한 아과의 구성원으로는 카스파제-2, 8, 9 및 10이 포함된다. 효과기 카스파제 3, 6, 및 7로 이루어진 다른 아과는 전신 쇠약 및 아포프토시스에 의한 세포사를 야기시키는 최종 다운스트림(downstream) 개열 단계에 관련된다. 업스트림 시그널 변환에 관여하는 카스파제는 다운스트림 카스파제를 활성화시켜 DNA 복구 메카니즘을 무력하게 하고 DNA를 분해시키며 세포 골격을 파괴하여 최종적으로 세포를 분해시킨다.
카스파제에 의해 주로 인지되는 4개의 아미노산 서열은 효소 기질에 의해 결정된다[문헌 참조; Talanian et al., J. Biol. Chem. 272, 9677-9682, (1997): Thornberry et al., J. Biol. Chem. 272, 17907-17911, (1997)]. 카스파제에 의해 주로 인지되는 4개의 아미노산 서열에 대한 지식을 사용하여 카스파제 억제제를 고안하였다. CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H의 구조(여기서, P2 내지 P4는 최적 아미노산 인지 서열을 나타내고, R은 카스파제 시스테인 설프하이드릴에 결합 가능한 알데히드, 니트릴 또는 케톤이다)를 갖는 가역성 테트라펩타이드 억제제를 제조하였다[문헌 참조; Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155(1997); Mjalli et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692(1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43(1995)]. 유사한 테트라펩타이드 인지 서열을 기본으로 하는 비가역성 억제제가 제조되었으며, 여기서 R은 아실옥시메틸케톤 -COCH2OCOR'이다. R'의 예로는 임의로 치환된 페닐, 예를 들면, 2,6-디클로로벤조일옥시이고, R은 COCH2X(여기서, X는 F 또는 Cl과 같은 이탈 그룹이다)이다[문헌 참조; Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934(1994); Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 563-564(1994)].
세포 아포프토시스의 증가와 관련된 각종 포유류 질환 상태를 치료하기 위한 카스파제 억제제의 효능이 펩타이드성 카스파제 억제제를 사용하여 입증되었다. 예를 들면, 설치류 모델에서 카스파제 억제제가 심근경색 후의 경색 크기를 감소시키고 심근세포 아포프토시스를 억제하며, 발작으로부터 야기되는 병소 용적과 신경학적 결손을 줄여주고, 외상성 뇌손상에서 외상후 아포프토시스와 신경성 결손을 감소시키며, 전격성 간 파괴를 치료하는 데 효과적이고, 내독소 쇼크 후의 생존률을 향상시키는 것으로 나타났다[문헌 참조; Yaoita et al., Circulation, 97, 276(1998); Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238(1998); Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, 1992(1998); Yakovlev et al., J. Neuroscience, 17, 7415(1997); Rodriquez et al., J. Exp. Med., 184, 2067(1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585(1999)].
일반적으로, 상기한 펩타이드성 억제제는 일부 카스파제 효소에 대해서는 매우 효능이 있다. 그러나, 이러한 효능이 항상 아포프토시스의 세포 모델에 반영되는 것은 아니다. 또한, 펩타이드 억제제는 통상적으로 불량한 경구 흡수, 불량한 안정성 및 급속한 대사와 같은 바람직하지 못한 약리학적 특성을 특징으로 한다[문헌 참조; Plattner and Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds.(Ellis Horwood, Chichester, England, 1990)].
개질된 펩타이드 억제제에 대해 보고된 바 있다. 제WO 91/15577호와 제WO 93/05071호에는 화학식 Z-Q2-Asp-Q1의 펩타이드 ICE 억제제[여기서, Z는 N-말단 보호 그룹이고, Q2는 0 내지 4개의 아미노산이며, Q1은 전기음전성(electronegative) 이탈 그룹이다]가 기재되어 있다.
제WO 99/18781호에는 화학식의 디펩타이드 카스파제 억제제[여기서, R1은 N-말단 보호 그룹이고, AA는 천연 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이며, R2는 수소 또는 CH2R4(여기서, R4는 전기음전성 이탈 그룹이다)이고, R3은 알킬 또는 수소이다]가 기재되어 있다.
제WO 99/47154호에는 화학식의 디펩타이드 카스파제 억제제(여기서, R1은 N-말단 보호 그룹이고, AA는 비천연 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이며, R2는 임의로 치환된 알킬 또는 수소이다)가 기재되어 있다.
제WO 00/023421호에는 화학식의 (치환된) 아실 디펩타이드 아포프토시스 억제제[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, q는 1 또는 2이며, A는 특정의 중성 또는 비 중성 아미노산 잔기이고, B는 수소 원자, 중수소 원자, C1-10직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 펜틸, 나프틸, 치환된 나프틸, 2-벤즈옥사졸릴, 치환된 2-옥사졸릴, (CH2)m사이클로알킬, (CH2)m페닐, (CH2)m(치환된 페닐), (CH2)m(1- 또는 2-나프틸), (CH2)m헤테로아릴, 할로메틸, CO2R13, CONR14R15, CH2ZR16, CH2OCO아릴, CH2OCO(치환된 아릴), CH2OCO(헤테로아릴), CH2OCO(치환된 헤테로아릴) 또는 CH2OPO(R17)R18(여기서, R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 명세서에 정의되어 있고, Z는 산소 원자 또는 황 원자이다)이며, R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐 및 (CH2)mNH2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬 또는 치환된 페닐알킬이며, X는 CH2, C=O, O, S, NH, C=ONH 또는 CH2OCONH이다]가 기재되어 있다.
제WO 97/24339호에는 화학식의 인터루킨-1β전환효소의 억제제[여기서, R1은 H, 알킬, 알콕시, 카보사이클, 헤테로사이클 및 기타의 각종 그룹을 나타내고, AA1및 AA2는 단일 결합 또는 아미노산이며, Y는 화학식의 그룹(여기서, Tet 환은 테트라졸 환을 나타내고, Z는 특히 알킬렌, 알케닐렌, O, S, SO 및 SO2를 나타낸다)을 나타낸다]가 기재되어 있다.
유럽 공개특허공보 제618223호에는 화학식 R-A1-A2-X-A3의 ICE 억제제[여기서, R은 H, 보호 그룹 또는 임의로 환 치환된 PhCH2O이고, A1은 α-하이드록시- 또는 α-아미노산 잔기이며, A2는 α-하이드록시산 잔기 또는 α-아미노산이거나, A1및 A2는 함께 슈도디펩타이드 또는 디펩타이드 유사 잔기를 형성하고, X는 Asp로부터 유도되는 잔기이며, A3은 CH2X1COY1, CH2OY2, CH2SY3또는 CH2(CO)mY6(여기서, X1은O 또는 S이고, m은 0 또는 1이며, Y1, Y2, Y3및 Y6은 임의로 치환된 사이클릭 지방족 또는 아릴 그룹이다)이다]가 기재되어 있다.
제WO 98/16502호에는 특히 화학식의 ICE 억제제(여기서, R1및 R2는 명세서에 기재되어 있으며, 피롤리딘 환은 각종 그룹으로 치환된다)가 기재되어 있다.
다수의 카스파제 억제제가 보고되었지만, 이들이 치료학적으로 유용한 적합한 약리학적 특성을 갖는지의 여부에 대해서는 불명확하다. 따라서, 생체내에서 아포프토시스를 효과적으로 억제하는 효능있고 안정하며 막을 통과하는 소분자 카스파제 억제제가 지속적으로 요구되고 있다. 이러한 화합물은 카스파제 효소가 작용하는 상기한 질환을 치료하는 데 매우 유용할 것이다.
발명의 요지
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 카스파제 및 세포 아포프토시스의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I을 나타낸다.
위의 화학식 I에서,
Z는 산소 또는 황이고,
R1은 수소, -CHN2, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며,
R은 C1-12지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고,
Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고,
R3은 카스파제의 S2 하위부위로 피팅될 수 있는 그룹이며,
R4및 R5는 개재된 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로 환 시스템을 형성한다.
본 발명의 화합물은 아포프토시스 세포 모델에서 우수한 효능을 가지며 광범위한 카스파제 표적 전반에 걸쳐 억제 특성을 나타낸다. 또한, 이들 화합물은 이들의 효능으로 인해 우수한 세포 투과성과 약력학적 특성을 나타내며 카스파제가 관여하는 질환에 대해 우수한 효능을 나타낼 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 카스파제 억제제로서 유용한 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한 카스파제 활성을 억제하고 카스파제 매개된 질환을 치료하기 위해 당해 화합물을 사용하는 방법을 제공하기도 한다. 당해 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Z는 산소 또는 황이고,
R1은 수소, -CHN2, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며,
R은 C1-12지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고,
Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고,
R3은 카스파제의 S2 하위부위로 피팅될 수 있는 그룹이며,
R4및 R5는 개재(介在)된 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로 환 시스템을 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다. 본원에서 사용되는 "지방족"이라는 용어는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 직쇄 또는 측쇄 C1-C12탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 적합한 지방족 그룹에는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함된다. 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 및 측쇄 둘 다를 나타낸다. 알킬이라는 용어가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 경우, 알킬 부분의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 6이다. "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. "아릴"이라는 용어는 5 내지 14개의 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 그룹, 예를 들면, 페닐, 나프틸 및 안트릴을 나타낸다. "헤테로사이클릭 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 헤테로 원자와 3 내지 9개의 환 크기를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐,피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 페녹사지닐을 나타낸다. "헤테로아릴"은 방향족인 헤테로사이클릭 환을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 안정한 화학적 화합물로서 현존할 수 있는 것들로 제한된다.
"카보사이클릭 그룹"이라는 용어는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹에 융합될 수 있는 탄소수 3 내지 14의 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 환 시스템을 나타낸다. 예로는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.
단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 지방족, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클은 치환되거나 치환되지 않은 그룹을 나타낸다. 치환되는 경우, 이들 그룹은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 적당한 치환체의 예로는 할로겐, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, 보호된 OH(예를 들면, 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -MHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR(여기서, R은 지방족 그룹 또는치환된 지방족 그룹이다)이 포함된다.
헤테로사이클릭 환 상의 치환 가능한 질소가 임의로 치환될 수 있다. 질소 상의 적당한 치환체로는 R, COR, S(O)2R 및 CO2R(여기서, R은 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹이다)이 포함된다.
질소 및 황은 산화된 형태로 존재할 수 있으며, 질소는 4급화된 형태로 존재할 수 있다.
"전기음전성 이탈 그룹"이라는 용어는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 정의를 나타낸다[문헌 참조; March,Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]. 전기음전성 이탈 그룹의 예로는 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br, I), 아릴- 및 알킬-설포닐옥시 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시, OR, SR, -OC=O(R), -OPO(R6)(R7)(여기서, R은 지방족 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 카보사이클릭 그룹, 알킬 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭 그룹이거나 알킬 헤테로사이클릭 그룹이고, R6와 R7은 독립적으로 R 또는 OR로부터 선택된다)가 포함된다.
R2그룹이 에스테르 또는 아미노 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 활성 카스파제 억제제인 상응하는 카복실산으로 대사적으로 개열된다. 이들이 대사적으로 개열되기 때문에, 에스테르 또는 아미드 그룹의 명확한 특성은 본 발명의 실시에 있어 중요하지 않다. R2그룹의 구조는 비교적 간단한 디에틸 아미드에서부터 스테로이드형 에스테르에 이르기까지 다양할 수 있다. R2카복실산의 에스테르의 예로는 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬과 같은 C1-12지방족, 페닐과 같은 아릴, 벤질 또는 펜에틸과 같은 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 적합한 R2헤테로사이클릴 환의 예로는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
R2카복실산의 아미드는 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 아미드 질소 상의 적당한 치환체로는 R2에스테르 알콜 부분에서 앞서 기재한 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또란, 그외의 프로드럭(prodrug)이 본 발명의 범위 내에 포함된다[문헌 참조; Bradley D. Anderson, "Prodrugs for Improved CNS Delivery" in Advanced Drug Delivery Reviews(1996), 19, 171-202].
R2카복실산, 에스테르 및 아미드의 동배체(isostere) 또는 생물학적 동배체(bioisostere)는 원자 또는 원자단의 교환에 의해 생성되어 모 카복실산 또는 모 에스테르와 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규한 화합물을 만들어낸다. 생물학적 동배체 치환은 물리화학적으로 또는 위상학적으로 배치될 수 있다. 카복실산의 동배체 치환의 예로는 CONHSO2(알킬), 예를 들면, CONHSO2Me가 있다.
R3은 카스파제의 S2 하위부위로 피팅될 수 있는 임의의 그룹일 수 있다. 이러한 그룹은 보고되어 있는 다수의 카스파제 억제제로부터 공지되어 있다(앞서 기재한 제WO 91/115577호, 제WO 93/05071호, 제WO 99/18781호, 제WO 99/47154호, 제WO 00/023421호, 제WO 9724339호, 유럽 공개특허공보 제618223호, 제WO 9816502호 참조). 또한, S-2 하위부위를 포함하는 카스파제 효소 중의 몇가지의 구조도 공지되어 있다. 카스파제 구조에 대한 참고 문헌으로는 다음의 문헌이 포함된다: Blanchard H, et al., J. Mol. Biol. 302(1), 9-16 (200); Wei Y, et al., Chem. Biol. 7(6) : 423-32 (2000); Lee D. et al., J. Biol. Chem. 275 (21) : 16007-14 (2000); Blanchard H. et al., Structure Fold Des. 7(9) : 1125-33 (1999); Okamoto Y, et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 47(1) : 11-21 (1999); Margolin N, et al., J. Biol. Chem. 272 (11) : 7223-8 (1997); Walker NP, et al., Cell 78(2) : 343-52 (1994); and Wilson KP, et al., Nature 370 (6487) : 270-5 (1994).
그룹이 S-2 하위부위에 피팅될 것인가의 여부는 고려되는 특정 카스파제에 따라 좌우될 것이다. 하위부위의 크기는 C4지방족 그룹 크기 이하의 그룹을 가능케하는 카스파제-3의 작은 S-2 하위부위에서부터 약 140Dalton 이하의 분자량을 갖는 그룹, 예를 들면, 나프틸 그룹을 가능케하는 비교적 큰 하위부위에 이른다. R3그룹의 크기는, 전자 특성과 함께, 억제제의 카스파제 선택성에 영향을 미칠 것이다. 앞서 제공된 참고문헌으로부터, 당해 기술분야의 숙련가들은, 예를 들면, 표준 분자 모델링 프로그램, 예를 들면, 콴타(Quanta) 또는 마크로모델(Macromodel)을 사용하여 그룹을 카스파제의 S-2 하위부위로 유리하게 피팅시킬 수 있는지를 용이하게 확인할 수 있다.
R3그룹에는 수소, 천연 α-아미노산의 측쇄, 또는 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬 그룹으로부터 선택된 약 140Dalton 이하의 분자량을 갖는 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택되는 것들이 포함된다. R3지방족 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실 및 사이클로헥실이 포함된다. R3아릴 그룹의 예로는 페닐, 인데닐 및 나프틸이 포함된다. R3헤테로사이클릭 그룹의 예로는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 및 퀴누클리디닐이 포함된다. R3헤테로아릴 그룹의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 크로마닐 및 이소크로마닐이 포함된다. 각 그룹은 상기한 바와 같이 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다.
R4와 R5는 개재된 질소와 함께, 1 내지 6개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로 환 시스템을 형성한다. 이러한 환에는 치환되거나 치환되지 않은 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 푸린, 디하이드로피리딘, 벤즈이미다졸, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 카바졸, 페노티아진, 페녹사진, 디하이드로페나진, 디하이드로신놀린, 디하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 디하이드로아크리딘, 5H-디벤조[b,f]아제핀, 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제핀, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 또는 디하이드로페난트리딘이 포함된다. R4또는 R5상의 적합한 치환체에는 할로겐, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, 보호된 OH(예를 들면, 아실옥시), 페닐 (Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR 또는 -NHS(O)2R(여기서,각각의 R은 독립적으로 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹으로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이 포함된다.
R2가 COOH인 본 발명의 화합물은 감마-케노산이며, 이는 개환 형태(1) 또는 폐환된 헤미케탈 형태(2)로서 용액 중에 존재할 수 있다. 본원에서 이성체 형태에 대한 표현은 그밖의 이성체들도 포함한다. 유사하게도, 폐환은 R2가 CH2COOH인 경우에도 일어날 수 있으며, 환 개환 형태가 본원에 제시되어 있는 경우에는 이러한 폐환된 이성체가 포함되는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명의 특정 화합물들은 토토머(tautomer) 형태 또는 수화된 형태로 존재할 수도 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이며, 이러한 모든 형태의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 당해 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R배위 및 S배위도 포함한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 본 발명의 에난티오머 혼합물 및 부분입체이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소-풍부 원자가 존재한다는 사실만이 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들면, 수소가 이중 수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 탄소가13C-풍부 탄소 또는14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 상기와 동일한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 한 가지 양태는 하기 특성들 중의 하나 이상, 바람직하게는 하기 특성들을 전부 갖는 화합물에 관한 것이다 :
(i) Z는 산소이고,
(ii) R1은 수소, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며, 보다 바람직하게는 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이고, 보다 더 바람직하게는 -CH2Y이며, 가장 바람직하게는 -CH2F이고,
(iii) R2는 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이며,
(iv) R3은 분자량이 약 140Dalton 이하인 그룹, 예를 들면, 지방족 또는 아르알킬 그룹이며, 보다 바람직하게는 광범위한 카스파제의 S2 하위부위에 피팅되는 그룹인 C1-C4알킬이고,
(v) R4와 R5는 개재된 질소와 함께, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성한다.
본 발명의 화합물의 주요 특성은 헤테로 환 시스템이 R4와 R5를 개재된 질소와 함께 취함으로써 형성된다는 것이다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환은 모노사이클릭 환보다 바람직하다. 따라서, 바람직한 양태는 하기 특성들 중의 하나 이상, 바람직하게는 하기 특성들을 전부 갖는 화합물에 관한 것이다 :
(i) Z는 산소이고,
(ii) R1은 수소, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며, 보다 바람직하게는 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이고, 보다 더 바람직하게는 -CH2Y이며, 가장 바람직하게는 -CH2F이고,
(iii) R2는 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이며,
(iv) R3은 분자량이 약 140Dalton 이하인 그룹, 예를 들면, 지방족 또는 아르알킬 그룹이며, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬 그룹이고/이거나,
(v) R4와 R5는 개재된 질소와 함께, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성한다.
바람직한 모노사이클릭 환의 예로는 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 피롤리딘, 피라졸 및 피페라진이 포함된다. 바람직한 비사이클릭 환의 예로는 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 티에노[3,2-b]피롤, 디하이드로퀴녹살린, 디하이드로신놀린, 디하이드로나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린이 포함되며, 가장 바람직하게는 인돌 또는 인돌린이다. 바람직한 트리사이클릭 환의 예로는 카바졸, 페노티아진, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 페녹사진, 디벤조아제핀, 디하이드로-디벤조아제핀, 디하이드로페나진, 디하이드로아크리딘 또는 디하이드로페난트리딘이 포함되며, 가장 바람직하게는 카바졸, 페노티아진 또는 디하이드로페난트리딘이다.
화학식 I의 구체적인 예가 표 1에 도시되어 있다.
다수의 R4-N-R5헤테로사이클릭 환을 평가한 후, 말단 환이 실질적으로 공면(co-planar)인 트리사이클릭 화합물이 실질적으로 공면이 아닌 어사이클릭 동족체에 비해 놀랍도록 우수한 광범위한 카스파제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 실질적인 공면성은 트리사이클릭 환 시스템의 중간 환이, 카바졸 또는페노티아진 환에서와 같이 5원 환 또는 6원 환일 경우에 성취될 수 있다.
또한, 이러한 실질적으로 공면인 트리사이클릭 환 시스템 뿐만 아니라 인돌 및 인돌린과 같은 비사이클릭 환 시스템이 R4-N-R5헤테로사이클릭 환이 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린과 같은 모노사이클릭인 상응하는 화합물에 비해 보다 양호한 광범위한 카스파제 활성을 부여한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태는, R4-N-R5가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 트리사이클릭 환 시스템이며 환 시스템의 말단 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖고 중간 환은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
당해 양태의 한가지 측면은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 II에서,
X는 결합, -S-, -O-, -CH2- 또는 -NH-이고,
Z, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같다.
X가 -CH2-인 경우, 메틸렌 수소의 각각은 임의로 그리고 독립적으로 -OR, -OH, -SR, 보호된 OH(예를 들면, 아실옥시), -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR(여기서, R은 C1-4지방족 그룹이다)로 치환될 수 있다. X가 -NH-인 경우, NH 수소는 알킬, CO(알킬), CO2(알킬) 또는 SO2(알킬)로 치환될 수 있다. 바람직한 R1, R2및 R3그룹은 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 반응식 및 하기의 제조 실시예에서 예시한 바와 같이, 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법에 의해 일반적으로 제조할 수 있다.
시약 : (a) R5-N=C=Z(2) ; (b) NaOH/THF/H2O ; (c) EDC/DMAP/HOBt ; (d) (i)데쓰-마르틴 페리오디난, (ii) TFA/DCM
상기 반응식 1은 R4가 수소인 화합물을 수득하기 위한 합성 경로를 나타낸다. 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트(2)를 락트산 유도체(1)와 반응시키면 카바메이트(3)가 생성된다. 카바메이트(3)의 에스테르 그룹을 염기를 사용하여 가수분해시키거나, 에스테르가 t-부틸 그룹인 경우에는 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해시키면 산(4)이 수득되며, 그후, 이를 아미노 알콜(5)과 커플링시킨다. R1및 R2의 성질에 따라, 아미노 알콜 대신에 아미노 케톤이 사용될 수도 있으며, 이 경우 후속적인 산화 단계가 생략된다. R1이 CH2F인 플루오로메틸 케톤의 경우, 문헌(참조; Revesz et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693)의 방법에 따라 아미노 알콜(5)을 수득할 수 있다. 최종적으로, 화합물(6)의 하이드록실 그룹을 산화시켜 생성된 화합물을 R2의 성질에 따라 적절하게 처리한다. 예를 들면, 생성물(I)에서 R2가 카복실산이어야 한다면, 화합물(6)의 R2는 에스테르인 것이 바람직하며, 반응식의 최종 단계는 가수분해이다.
출발 물질인 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트(1)는 시판되거나, 아민을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 포스겐 또는 포스겐 등가물(또는 티오이소시아네이트 제조를 위해서는 티오포스겐)과 반응시켜 제조할 수 있다. 락테이트 유도체는 시판되거나, 아미노산을 디아조화 시약, 예를 들면, NaNO2와 반응시켜제조할 수 있다.
시약 : (a) CDI/THF ; (b) MeOTf/CH2Cl2; (c) R4R5NH(8)/THF
상기 반응식 2는 R4가 알킬 그룹이거나 R4와 R5가 함께 환을 형성하는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 합성 경로를 나타낸다. 락테이트 유도체(2)와 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)을 반응시키면 이미다졸레이트(7)가 수득된다. 이미다졸레이트(7)를 메틸 트리플레이트로 메틸화시킨 다음 아민(8)과 반응시키면(문헌 참조; J. Med. Chem., (1996), 39, 982) 중간체(3)가 수득된다. 상기 반응식 1은 중간체(3)가 어떻게 화학식 I의 화합물로 전환되는가를 보여준다.
시약 : (a) COCl2/CH2Cl2; (b) 1/THF
R4가 알킬 그룹이거나 R4와 R5가 함께 환을 형성하는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 또다른 합성 경로가 상기 반응식 3에 도시되어 있다. 아민(8)을 포스겐으로 처리하면 카바모일 클로라이드 중간체(9)가 수득된다. 이들 중간체(9)를 락테이트 유도체(1)와 반응시키면 중간체(3)가 수득된다.
시약 : (a) Cl3COC(O)Cl/THF ; (b) R4R5NH(8), NaOH, Bu4NBr
상기 반응식 4는 R4가 수소 또는 알킬 그룹이거나 R4와 R5가 함께 환을 형성하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위한 합성 경로를 나타낸다. 하이드록시 에스테르(1)를 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예를 들면, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응시키면 클로로포르메이트 중간체(10)가 생성된다. 이들 중간체(10)를 아민(8)과 반응시키면 중간체(3)가 수득된다.
본 발명의 화합물은 카스파제를 억제시키기 위해 고안된 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대해 아포프토시스, IL-1β 방출 또는 카스파제 활성을 직접적으로 억제하는 이들의 효능을 분석할 수 있다. 각각의 활성에 대한 분석법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 아래 시험 부분에서 상세하게 설명된다.
본 발명의 한 가지 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 이러한 조성물에 사용되는 경우, 염은 무기 산 또는 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것이 바람직하다. 이러한 산으로부터 유도되는 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기로부터 유도되는 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예를 들면, 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹을 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물을 적당한 작용기를 부가하여개질시켜 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 이러한 개질에 대해서는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계 및 중추신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키고 경구 이용효율을 증대시키며 주사투여할 수 있도록 용해성을 증가시키고 대사를 변경시키며 배설 속도를 변경시키는 것이 포함된다.
이러한 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 완충 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 에틸렌 글리콜 및 라놀린)이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 사람에게 약제학적 투여하기 위해 제형화된다.
이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장내, 비강내, 협측으로, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을포함한다. 조성물을 경구투여하거나 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 살균 주사형은 수성 또는 유성 현탁제일 수 있다. 이러한 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 살균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 살균 주사용 액제 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클(vehicle) 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예: 올리브유 또는 피마자유)과 같이, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버젼으로 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁제는 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈 또는 유액 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여형을 제형화하는 데 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 기타의 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스판(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 그밖의 투여형을 제조하는 데 통상적으로 사용되는 그외의 유화제 또는 생체내 이용효율 향상제가 또한 제형화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제 및 수성 현탁제 및 액제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구투여할 수 있다.경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트도 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제에는 락토스 및 무수 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁제가 경구 용도로 필요한 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장내에서 용융되어 약제를 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 안과 질환, 피부 질환 또는 하부 장관 질환을 포함하여, 특히 치료하고자 하는 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에는 국소투여할 수도 있다. 이러한 각각의 부위 또는 기관에 대하여 적합한 국소 제형이 용이하게 제조된다.
직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용할 수 있다. 국소 경피 패취를 사용할 수도 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물을 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고제로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또는, 약제학적 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션제 또는 크림제로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
안과 용도를 위해, 약제학적 조성물을 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재 또는 부재하에 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중의 미분된 현탁제, 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중의 현탁제로서 제형화시킬 수 있다. 또는, 안과 용도를 위해 약제학적 조성물을 바셀린과 같은 연고제로 제형화시킬 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강용 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체내 이용효율을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오르화탄소 및/또는 기타의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 액제로서 제조할 수 있다.
상기한 조성물은 IL-1 매개된 질환, 아포프토시스 매개된 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 알콜 과다 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브스(Grave's) 병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병, 건선, 아토피 피부염, 반흔(scarring), 이식편 대 숙주 질환, 기관 이식 거부, 골다공증, 백혈병 및 관련 질환, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 이질, 알쯔하이머(Alzheimer)병, 파킨슨(Parkinson)병, 헌팅턴(Huntington)병, 케네디(Kennedy)병, 프리온 질환, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 심장 질환 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 회로 조성술, 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅그(dengue) 열 또는 일본 뇌염, 다양한 형태의 간 질환, 신질환, 폴리엡틱(polyaptic) 신장 질환, H. 유문 관련 위궤양 질환 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵 및 뇌막염과 관련한 치료학적 용도에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 관상 동맥 회로 조성술과 관련된 합병증을 치료하는 데 유용하고 각종 형태의 암 치료용 면역요법의 성분으로도 유용하다.
상기한 조성물에 존재하는 화합물의 양은 실시예에 기재된 분석법으로 측정하여 질환의 중증도 또는 카스파제 활성 및/또는 세포 아포프토시스를 검지 가능한정도로 감소시키기에 충분해야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 기관 이식 또는 혈액 산물을 보존하는 데 필요한 등의 세포 보존법에서도 유용하다. 카스파제 억제제에 대한 유사한 사용이 문헌[참조; Schierle et al.,Nature Medicine, 1999, 5, 97]에 보고된 바 있다. 당해 방법은 카스파제 억제제를 포함하는 용액으로 보존하여 세포 또는 조직을 치료함을 포함한다. 카스파제 억제제의 필요량은 주어진 세포 유형에 대한 억제제의 효능 및 아포프토시스에 의한 세포사로부터 세포를 보존하는 데 필요한 시간 길이에 따라 좌우된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 또 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제로는 조직 혈전융해제, 예를 들면, 기관 플라스미노겐 활성제 및 스트렙토키나제가 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 제2 제제가 사용될 경우, 이를 단독 투여형으로서 투여하거나 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 단독 투여형의 일부로서 투여할 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배설 속도, 약제 배합, 치료 담당의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 경중도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다. 활성 성분의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물 및 존재할 경우 그외의 치료제에 따라서도 좌우될 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 상기한 약제학적으로 허용되는 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 상기한 질환들 중의 어느 하나를 갖는 포유류를치료하는 방법을 제공한다. 당해 양태에서 환자가 또 다른 치료제 또는 카스파제 억제제를 투여받을 경우, 이는 단일 투여형 중에 본 발명의 화합물을 함께 제공되거나 단독 투여형으로서 제공될 것이다. 단독 투여형으로서 투여될 경우, 다른 카스파제 억제제 또는 약제를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 투여할 수 있다.
본 발명을 보다 완전하게 이해하기 위해, 다음의 제조 실시예와 시험 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
합성 실시예
하기의 실시예는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 합성 과정을 제공한다.
실시예 1
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸-카바모일옥시-부티릴아미노]-펜탄산
방법 A :
(S)-2-(클로로카바모일옥시)-3-메틸부티르산, 3급 부틸 에스테르
0℃에서 THF(34㎖) 중의 디포스겐(4.55g)의 용액에 THF(34㎖) 중의 (S)-2-하이드록시-3-메틸부티르산 3급 부틸 에스테르[제조방법에 대해서는 문헌(Tetrahedron. Lett., (1993), 7409) 참조](4.0g) 피리딘(1.82g)의 용액을 25분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 그후, 이들 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르(200㎖)에 재용해시켜 다시 셀리트를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 부제 화합물(subtitle compound)을 담황색 오일(5.27g)로서 수득한다.
방법 B :
(S)-3-메틸-2-(카바졸-카바모일옥시)부티르산, 3급 부틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄(180㎖) 및 THF(142㎖) 중의 카바졸(15.15g)의 용액에 과립상 수산화나트륨(5.45g)을 가한 다음 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.93g)를 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 THF(81㎖) 중의 클로로포르메이트(21.41g)의 용액을 55분에 걸쳐 적가한다. 그후, 이들 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨다. 이어서, 디클로로메탄(1ℓ)과 물(350㎖)을 가하여 유기 상을 제거한다. 그후, 수성 상을 디클로로메탄(2×250㎖)으로 추출하고, 합한 유기물을 물(200㎖)로 세척한 다음 염수(200㎖)로 세척하여 건조(황산마그네슘)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 무색 오일(29.3g)로서 수득한다.
방법 C :
(S)-3-메틸-2-(카바졸-카바모일옥시) 부티르산
트리플루오로아세트산(84㎖)을 무수 DCM(300㎖) 중의 (S)-3-메틸-2-(카바졸-카바모일옥시) 부티르산, 3급 부틸 에스테르(4.11g)의 교반된 빙냉 용액에 적가한다. 이들 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음 잔류물을 무수 DCM에 용해시키고, 용매를 감압하에 다시 제거한다. 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하기 위해, 상기 공정을 수회 반복한다. 이로써 산이 담록색 검(3.30g)으로서 수득된다.
방법 D :
[3S/R, 4S/R]-5-플루오로-4-하이드록시-3-((S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미도)-펜탄산, 3급 부틸 에스테르
(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티르산(3.30g), 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급 부틸 에스테르(2.42g), HOBt(1.58g), DMAP(1.49g) 및 THF(80㎖)의 교반 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 EDC(2.24g)를 가한다. 이들 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(15 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 백색 포말(4.60g)로서 수득한다.
방법 E :
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, 3급 부틸 에스테르
무수 DCM(100㎖) 중의 [3S/R, 4S/R]-5-플루오로-4-하이드록시-3-((S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미도)펜탄산, 3급 부틸 에스테르(4.6g)의 교반 용액을 0℃에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독살-3-(1H)-온(4.68g)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 유지시켜 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 포화 수성 탄산수소나트륨과 포화 수성 티오황산나트륨의 1:1 혼합물에 붓는다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(황산마그네슘)시키고 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 백색 고체(3.96g)로서 수득한다.
실시예 1A
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 상기 방법 C에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(88% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 2
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(3-클로로카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(99% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 3
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(3,6-디클로로카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(99% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 4
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(2-클로로카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
방법 F :
4'-클로로-2-니트로비페닐
질소하에 THF(17㎖) 중의 2-브로모니트로벤젠(646mg)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(900mg)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 에탄올(17㎖) 중의 4-클로로페닐보론산(1.0g)의 용액을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 2M 탄산나트륨(17㎖)을 가하여 반응물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 수성 층을 제거한다. 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(황산마그네슘)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 황색 고체(646mg)로서 수득한다.
방법 G :
2-클로로카바졸
4'-클로로-2-니트로비페닐(640mg)과 트리에틸 포스파이트(1.9㎖)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시켜 섬광 크로마토그래피(5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 백색 고체(382mg)로서 수득한다.
실시예 4
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(2-클로로카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(99% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 5
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(2,3-디클로로카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 2,3-디클로로카바졸은 방법 F 및 G에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(98% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 6
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(2-트리플루오로메틸)-카바졸-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 2-트리플루오로메틸카바졸은 방법 F 및 G에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(85% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 7
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(2-메틸카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(90% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 8
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(카바졸-카바모일옥시)-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 클로로포르메이트는 방법 A에 기재된 바와 같이 (S)-2-하이드록시부탄산, 3급 부틸 에스테르로부터 제조한다. 생성물은 백색 고체(90% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 9
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3,3-디메틸-2-(카바졸-카바모일옥시)-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 클로로포르메이트는 방법 A에 기재된 바와 같이 (S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부탄산, 3급 부틸 에스테르[제조방법에 대해서는 문헌(Tetrahedron, Lett., (1993), 7409)참조]로부터 제조한다. 생성물은 백색 고체(94% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 10
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-2-(2-클로로카바졸-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 클로로포르메이트는 방법 A에 기재된 바와 같이 (S)-2-하이드록시부탄산, 3급 부틸 에스테르로부터 제조한다. 2-클로로카바졸은 방법 F 및 G에 기재된 바와 같이 제조한다. 생성물은 백색 고체(77% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 11
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(인돌)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 A 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(92% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 12
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(포노티아진)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
방법 H :
(S)-3-메틸-2-(포노티아진)-카바모일옥시-부티르산, 3급 부틸 에스테르
0℃에서 THF(5㎖) 중의 (S)-2-하이드록시-3-메틸부티르산 3급 부틸 에스테르[제조방법에 대해서는 문헌(Tetrahedron. Lett., (1993), 7409) 참조](300mg)의 교반 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 72mg)을 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 페노티아진-10-카보닐클로라이드(450mg)를 가하여 이들 혼합물을 12시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시킨다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)와 물(3㎖)로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 2×5㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서, 합한 유기물을 염수(5㎖)로 세척하여 건조(황산마그네슘)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 무색 오일(528mg)로서 수득한다.
(S)-3-메틸-2-(포노티아진)-카바모일옥시-부티르산
(S)-3-메틸-2-(페노티아진)-카바모일옥시 부티르산, 3급 부틸 에스테르(528mg)를 트리플루오로아세트산을 사용하여 방법 C에 기재된 바와 같이 탈보호시키면 산이 백색 고체(440mg)로서 수득된다.
실시예 12
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(포노티아진)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(98% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 13
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(2-클로로포노티아진)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
방법 I :
2-클로로페노티아진 카바밀 클로라이드
크실렌(20㎖) 중의 2-클로로페노티아진(2g)의 현탁액에 디포스겐(3.4g)을 가한다. 이들 혼합물을 18시간 동안 140℃로 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 크실렌을 제거한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(2 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 갈색 고체(2.04g)로서 수득한다.
실시예 13
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(클로로포노티아진)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 H 및 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다.생성물은 역상 HPLC에 의해 백색 고체(61% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 14
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(3-클로로포노티아진)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 H, I 및 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 페노티아진은 문헌(참조; J. Chem. Soc. (1970), 2437-2441)에 기재된 과정에따라 제조한다. 생성물은 백색 고체(89% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 15
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(3,7-디클로로포노티아진)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 H, I 및 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 페노티아진은 문헌(참조; J. Chem. Soc. (1970), 2437-2441)에 기재된 과정에 따라 제조한다. 생성물은 역상 HPLC에 의해 백색 고체(76% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 16
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(3,4-디클로로포노티아진)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 H, I 및 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 페노티아진은 문헌(참조; J. Chem. Soc. (1970), 2437-2441)에 기재된 과정에 따라 제조한다. 생성물은 역상 HPLC에 의해 백색 고체(58% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 17
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(9,10-디하이드로페난트리딘)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산
이는 방법 H, I 및 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 9,10-디하이드로페난트리딘은 문헌(참조; J. Chem. Soc. (1951), 3207-3211)에 기재된 과정에 따라 제조한다. 생성물은 역상 HPLC에 의해 백색 고체(56% 최종단계)로서 분리된다 :
실시예 18
디벤조[b,f]아제핀-5-카복실산 1-(1-카복시메틸-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일)-2-메틸-프로필 에스테르
이는 방법 H, I 및 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(100% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 19
10,11-디하이드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카복실산 1-(1-카복시메틸-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일)-2-메틸-프로필 에스테르
이는 방법 H, I 및 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(100% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 20
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-((S)-2,3-디하이드로인돌-1-카바모일옥시-3-메틸-부티릴아미노) 펜탄산
방법 J :
(S)-2-(이미다졸카바모일옥시)-3-메틸부티르산, 벤질 에스테르
THF(20㎖) 중의 (S)-2-하이드록시-3-메틸부티르산 벤질 에스테르[제조방법에 대해서는 문헌(J. Med. Chem., (1996), 39, 982, 1.5g) 참조]의 교반 용액에 카보닐디이미다졸(1.17g)을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖)에 재용해시킨다. 용액을 1% 인산(2×10㎖)으로 세척한 다음 염수(10㎖)로 세척하여 건조(황산마그네슘)시키고 여과하여 농축시킴으로써 부제 화합물을 무색 오일(1.89g)로서 수득한다.
방법 K :
(S)-(2,3-디하이드로인돌-1-카바모일옥시)-3-메틸부티르산, 벤질 에스테르
0℃에서 THF(7㎖) 중의 (S)-2-(이미다졸카바모일옥시)-3-메틸부티르산, 벤질 에스테르(355mg)의 교반 용액에 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.13㎖)를 가한다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한다. 그후, 인돌린(280mg)을 가하여 이들 혼합물을 12시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖)에 재용해시킨다. 이들 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(5㎖)으로 세척한 다음 1M 염산(2×5㎖)으로 세척하고, 이어서 염수(5㎖)로 세척하여 건조(황산마그네슘)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(5 내지 7% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부제 화합물을 무색 오일(342mg)로서 수득한다.
방법 L :
(S)-(2,3-디하이드로인돌-1-카바모일옥시)-3-메틸부티르산
메탄올(25㎖) 중의 (S)-(2,3-디하이드로인돌-1-카바모일옥시)-3-메틸부티르산, 벤질 에스테르(342mg)의 교반 용액에 탄소상 10% 팔라듐(80mg)을 가한다. 이들 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 부제 화합물을 무색 오일(255mg)로서 수득한다.
실시예 20
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-((S)-2,3-디하이드로인돌-1-카바모일옥시-3-메틸-부티릴아미노) 펜탄산
이는 방법 C 내지 E에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(94% 최종 단계)로서 분리된다 :
실시예 21
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, 디에틸아미드
방법 M :
0℃에서 THF(2㎖) 중의 산(실시예 1; 방법 A 내지 E에 기재된 바와 같이 제조함)(100mg)의 교반 용액에 THF(0.5㎖) 중의 디에틸아민(16mg)에 이어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(에틸카보디이미드하이드로클로라이드, EDC)(48mg)를 가한다. 이어서, 이들 혼합물을 12시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 감압하에서 용매를 제거하고,잔류물을 섬광 크로마토그래피(50 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 아미드를 백색 고체(54mg)로서 수득한다.
실시예 22
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, 에틸 아미드
이는 방법 M에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(62%)로서 분리된다 :
실시예 23
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, 피페라진 아미드
이는 방법 M에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(78%)로서 분리된다 :
실시예 24
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노]펜탄산, N,N-디메틸아미노에틸 아미드
이는 방법 M에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(49%)로서 분리된다 :
실시예 25
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜타노아미드
방법 N :
디클로로메탄(1.5㎖) 및 디메틸포름아미드(0.075㎖) 중의 실시예 1로부터의 [3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸-카바모일옥시-부티릴아미노]-펜탄산(150mg)의 교반 용액에 카보닐디이미다졸(66mg)을 가한다. 이들 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키면서 암모니아를 버블링시킨다. 이들 혼합물을 에틸 아세테이트/10% 황산수소칼륨 용액으로 희석시킨다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조하여 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 아미드를 백색 고체(80mg)로서 수득한다.
실시예 26
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, 사이클로헥실 에스테르
이는 방법 M에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(37%)로서 분리된다 :
실시예 27
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, n-프로필 에스테르
이는 방법 M에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(82%)로서 분리된다 :
실시예 28
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노]펜탄산, 이소프로필 에스테르
이는 방법 M에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(7%)로서 분리된다 :
실시예 29
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, 메틸 에스테르
이는 방법 M에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(81%)로서 분리된다 :
실시예 30
[3S/R]-5-플루오로-4-옥소-3-[(S)-3-메틸-2-(카바졸)-카바모일옥시-부티릴아미노] 펜탄산, 콜레스테롤 에스테르
이는 커플링제로서 카보닐디이미다졸을 사용하여 방법 N에 기재한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다. 생성물은 백색 고체(12%)로서 분리된다 :
시험 방법
효소 검정
카스파제 억제도의 검정은 정제된 재조합 사람 카스파제-1, 카스파제-3, 카스파제-7 또는 카스파제-8에 의한 형광발생성 기질의 개열을 기초로 한다. 검정은 각 효소에 특이적인 기질을 사용하여 문헌[참조; Garcia-Calvo et al. (J. Biol. Chem. 273 (1998), 32608-32613)]에 보고된 바와 본질적으로 동일한 방법으로 수행한다. 카스파제-1에 대한 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 카스파제-3, 카스파제-7 및 카스파제-8에 대한 기질은 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다.
특정 억제제 농도에서 효소 불활성화의 관측된 속도(Kobs)는, 비선형 최소제곱 검정 컴퓨터 프로그램(PRISM 2.0; GraphPad software)을 사용하여 문헌[참조;Thornberry et al., (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939)]으로부터 유도된 방정식에 데이타를 직접 피팅시킴으로써 추정한다. 2차 속도 상수(Kinact)를 수득하기 위해, Kobs값을 각각의 억제제 농도에 대해 플롯팅시키고, 이어서, 컴퓨터에 의해 선형 회귀법으로 Kinact값을 계산한다. 시험한 본 발명의 화합물의 대부분은 카스파제-1에 대하여 Kinact값이 25,000 내지 1,500,000M-1s-1이고, 카스파제-3에 대하여 Kinact값이 9,000 내지 1,500,000M-1s-1이며, 카스파제-8에 대하여 Kinact값이 10,000 내지 700,000M-1s-1이다.
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 혼합 개체군으로부터의 IL-1β 분비 억제도
카스파제-1에 의한 pre-IL-1β의 프로세싱을 각종 세포 공급원을 사용하는 세포 배양액 속에서 측정한다. 건강한 기증자로부터 입수한 사람 PBMC는, 여러 종류의 생리학적 자극물질에 대한 반응으로 광범위한 인터루킨과 사이토킨을 생성하는 림프구와 단핵세포의 혼합 개체군을 제공한다.
실험 과정
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO, Sigma #D-2650)에 용해시켜 100mM 스톡 용액을 수득한다. 이를 10% 열 불활성화된 FCS(Gibco BRL #10099-141), 2mML-글루타민(제조원; Sigma, #G-7513), 100U 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(제조원; Sigma, #P-7539)을 함유하는 RPMI로 이루어진 완전 배지에서 희석시킨다. 시험 화합물의 최종 농도 범위는 8회 희석 단계를 걸쳐 10μM 내지 6nM이다. 시험 화합물의 최고 농도는 검정시 0.1% DMSO에 상응한다.
사람 PBMS를 혈액 은행으로부터 입수한 버피 코트(Buffy Coat)로부터 피콜-페이크 백혈구 분리 배지(Ficoll-Paque leukocyte separation medium, 제조원; Amersham, #17-1440-02)에서 원심분리를 사용하여 단리시켜, 멸균 96웰 평저 플레이트(제조원; Nunc)에서 세포 검정을 수행한다. 각각의 웰은 50ng/㎖의 최종 농도에서 세포 현탁액 100㎕, 1×105세포, 화합물 희석액 50㎕, LPS(Sigma #L-3012) 50㎕를 함유한다. 대조군은 LPS 자극을 받거나 받지 않은 세포와, 화합물과 동일한 방법으로 희석시킨 일련의 DMSO 희석액으로 이루어진다. 플레이트를 5% CO2& 95% 습도 대기에서 37℃에서 16 내지 18시간 동안 항온처리한다.
16 내지 18시간 후, 플레이트를 18℃에서 15분 동안 100×g로 원심분리하여 상청액을 수거하고, 이에 대해 IL-1β 함량을 검정한다. 콴티킨 키트(Quantikine kit; 제조원; R&D Systems)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 상청액 중의 성숙한 IL-1β를 측정한다. 양성 대조 웰에서의 PBMC의 경우 성숙한 IL-1β의 농도가 약 600 내지 1500pg/㎖인 것으로 관찰된다.
화합물의 억제능은 IC50값으로 나타낼 수 있는데, 이는 양성 대조군과 비교하여 성숙한 IL-1β의 50%가 상청액에서 검출되는 억제제의 농도를 나타낸다. 표5는 상기한 방법에 의해 측정한 바와 같은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 말초 혈액 단핵 세포로부터의 IL-1β분비의 억제도를 나타낸다.
선택된 화합물을 이러한 분석법으로 시험한 결과 0.04 내지 20μM의 IC50값으로 IL-1β방출을 억제하는 것으로 나타났다.
항-Fas 유도된 아포프토시스 검정
세포 아포프토시스는 Fas 리간드(FasL)가 이의 수용체인 CD95(Fas)에 결합함으로써 유도될 수 있다. CD95는 죽음 수용체(death receptor)로서 공지되어 있는 관련 수용체과의 하나이며, 이는 카스파제 효소 캐스케이드의 활성화를 통해 세포에서 아포프토시스를 일으킬 수 있다. 프로세스는 어댑터 분자 FADD/MORT-1을 CD-95 수용체-리간드 착물의 세포질 도메인에 결합시킴으로써 개시된다. 카스파제-8을 FADD에 결합시키면 활성화되어 하류 카스파제의 활성화 및 이에 이은 세포 아포프토시스를 포함하는 일련의 반응을 개시한다. 아포프토시스는 또한 FasL이 아니라 세포 표면 CD95를 가교결합시키는 항체를 사용하여, CD 95를 발현하는 세포, 예를 들면, Jurkat E6.1 T 세포 림프종 세포선에서 유도될 수 있다. 항-Fas-유도된 아포프토시스는 또한 카스파제-8의 활성화를 통해서도 일어난다. 이는 카스파제-8 매개된 아포프토시스 경로 억제용 화합물을 선별하기 위한 세포계 검정에 대한 기초를 제공한다.
실험 과정
Jurkat E6.1 세포를 RPMI-1640(Sigma No) + 10% 송아지 태아 혈청(Gibco BRL No. 10099-141) + 2mM L-글루타민(Sigma No. G-7513)으로 이루어진 완전 배지에서 배양한다. 세포를 대수증식기에 수거한다. 5 내지 8 ×105세포/㎖의 세포 100㎖를 50㎖의 멸균 팔콘 원심분리관에 옮겨 실온에서 100xg로 5분 동안 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 합한 세포 펠렛을 완전 배지 25㎖에 재현탁시킨다. 세포를 계수하고, 완전 배지를 사용하여 밀도를 2 ×106세포/㎖로 조정한다.
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)(Sigma No. D-2650)에 용해시켜 100mM 스톡 용액을 제조한다. 이를 완전 배지에서 400μM로 희석시킨 다음 세포 검정 플레이트에 가하기 전에 96웰 플레이트에서 연속적으로 희석시킨다.
세포 현탁액(2 ×106세포) 100㎕를 멸균된 96웰 환저 클러스터 플레이트(Costar No. 3790)의 각 웰에 가한다. 적절하게 희석시킨 화합물 용액 50㎕와 최종 농도가 10ng/㎖인 항-Fas 항체, 클론(clone) CH-11(Kamiya No. MC-060)를 각 웰에 가한다. 대조 웰은 항체와 화합물을 제외하고 구성되지만 부형제 대조물로서 DMSO를 연속적으로 희석시켜 사용한다. 플레이트를 5% CO2및 95% 습도에서 37℃에서 16 내지 18시간 동안 항온처리한다.
세포의 아포프토시스는 '세포사 검출 검정법'(출처; Boehringer-Mannheim, No. 1544 675)을 사용하여 DNA 분절을 정량함으로써 측정한다. 16 내지 18시간 동안 항온처리한 후, 검정 플레이트를 실온에서 5분 동안 100xg에서 원심분리한다. 상청액 150㎕를 제거하고 신선한 완전 배지 150㎕로 대체한다. 그후, 세포를 수거하고, 검정 키트에 공급되어 있는 용해 완충액 200㎕를 각 웰에 가한다. 완전히 용해되도록 세포를 저작시켜 4℃에서 30분 동안 항온처리한다. 이어서, 플레이트를 1900xg에서 10분 동안 원심분리하여 상청액을 제공된 배양 완충액에서 1:20으로 희석시킨다. 그후, 이들 용액 100㎕를 키트에 제공되어 있는 제조업체의 지침서에 따라 검정한다. OD405nm는 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 플러스 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 최종 기질을 첨가한지 20분 후에 측정한다. OD405nm는 화합물 농도와 대비하여 플롯팅하며 화합물에 대한 IC50값은 4가지 파라미터 피트 옵션을 사용하는 곡선-피팅 프로그램 소프트맥스 프로(Molecular Devices)를 사용하여 계산한다.
선택된 화합물들을 이러한 검정으로 시험한 결과 0.001 내지 0.15μM의 IC50값에서 Jurkat 세포의 Fas 유도된 아포프토시스가 억제되었다.
본 발명가들이 본 발명의 다수의 양태를 기재하기는 했지만, 본 발명의 기본적인 구성을 변경하여 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 양태를 제공할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로 나타낸 구체적인 양태 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 것으로 인지될 것이다.

Claims (38)

  1. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 카스파제 억제제를 사용하는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 카스파제 억제제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Z는 산소 또는 황이고,
    R1은 수소, -CHN2, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며,
    R은 C1-12지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고,
    Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
    R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고,
    R3은 카스파제의 S2 하위부위로 피팅될 수 있는 그룹이며,
    R4및 R5는 개재(介在)된 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로 환 시스템을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 수소, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 분자량이 약 140Dalton 이하인 그룹이거나,
    (v) R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성하는 특성들 중의 하나 이상을 갖는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이고,
    (ii) R1이 수소, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고,
    (iv) R3이 분자량이 약 140Dalton 이하인 그룹이며,
    (v) R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성하는 특성을 갖는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1이 -CH2Y인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1이 -CH2F이고, R3이 C1-4알킬 그룹인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의환 원자를 갖는다)을 형성하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 트리사이클릭 환 시스템의 중간 환이 5원 또는 6원 환인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 C1-4알킬이거나,
    (v) R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 푸린, 디하이드로피리딘, 벤즈이미다졸, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 카바졸, 페노티아진, 페녹사진, 디하이드로페나진, 디하이드로신놀린, 디하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 디하이드로아크리딘, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 환을 형성하는 특성들 중의 하나 이상을 갖는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 C1-4알킬이거나,
    (v) R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 이미다졸, 피롤리딘, 피라졸, 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 카바졸, 페노티아진, 페녹사진, 디벤조아제핀, 디하이드로-디벤조아제핀, 디하이드로페나진, 디하이드로신놀린, 디하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 디하이드로아크리딘, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 환을 형성하는 특성들 중의 하나 이상을 갖는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 C1-4알킬이거나,
    (v) R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 카바졸, 페노티아진, 인돌, 인돌린, 5H-디벤조[b,f]아제핀, 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제핀, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 환 시스템을 형성하는 특성들 중의 하나 이상을 갖는 방법.
  12. 제11항에 있어서, Z가 산소이고, R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며, R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고, R3이 C1-4알킬이며, R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 카바졸, 페노티아진, 인돌, 인돌린, 5H-디벤조[b,f]아제핀,10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제핀, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 환 시스템을 형성하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1이 -CH2Y인 방법.
  14. 제11항에 있어서, R1이 -CH2F인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,및로부터 선택되는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 치료가 IL-1 매개된 질환, 아포프토시스 매개된 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 알콜 과다 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브스 병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 아토피 피부염, 반흔, 이식편 대 숙주 질환, 기관 이식 거부, 골다공증, 백혈병 및 관련 질환, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 이질, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 케네디병, 프리온 질환, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 신장 질환 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 회로 조성술, 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅그열 또는 일본 뇌염, 다양한 형태의 간 질환, 신질환, 폴리엡틱 신장 질환, H. 유문 관련 위궤양 질환 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 뇌막염, 관상 동맥 회로 조성술과 관련된 합병증 치료 및 각종 형태의 암 치료용 면역요법으로부터 선택되는 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 관상 동맥 회로 조성술과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용액 중에 세포를 입욕(bathing)시키는 단계를 포함하여, 세포를 보존하는 데 사용되는 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 기관 이식 또는 혈액 산물 보존에 사용되는 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 암 치료용 면역요법의 성분으로서 사용되는 방법.
  22. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Z는 산소 또는 황이고,
    R1은 수소, -CHN2, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며,
    R은 C1-12지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고,
    Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
    R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고,
    R3은 카스파제의 S2 하위부위로 피팅될 수 있는 그룹이며,
    R4및 R5는 개재된 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로 환 시스템을 형성한다.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 수소, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 분자량이 약 140Dalton 이하인 그룹이거나,
    (v) R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성하는 특성을 갖는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이고,
    (ii) R1이 수소, -R, -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고,
    (iv) R3이 분자량이 약 140Dalton 이하인 그룹이며,
    (v) R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성하는 특성을 갖는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이 -CH2Y인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1이 -CH2F이고, R3이 C1-4알킬 그룹인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R4와 R5가 개재된 질소와 함께, 트리사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 당해 시스템의 각각의 환은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다)을 형성하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 트리사이클릭 환 시스템의 중간 환이 5원 또는 6원 환인 화합물.
  30. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 C1-4알킬이거나,
    (v) R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 푸린, 디하이드로피리딘, 벤즈이미다졸, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 카바졸, 페노티아진, 페녹사진, 디하이드로페나진, 디하이드로신놀린, 디하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 디하이드로아크리딘, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 환을 형성하는 특성들 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 C1-4알킬이거나,
    (v) R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 이미다졸, 피롤리딘, 피라졸, 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 카바졸, 페노티아진, 페녹사진, 디벤조아제핀, 디하이드로-디벤조아제핀, 디하이드로페나진, 디하이드로신놀린, 디하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로나프틸리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 디하이드로아크리딘, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 환을 형성하는 특성들 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (i) Z가 산소이거나,
    (ii) R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이거나,
    (iii) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이거나,
    (iv) R3이 C1-4알킬이거나,
    (v) R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 카바졸, 페노티아진, 인돌, 인돌린, 5H-디벤조[b,f]아제핀, 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제핀, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 환 시스템을 형성하는 특성들 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  33. 제32항에 있어서, Z가 산소이고, R1이 -CH2OR, -CH2SR 또는 -CH2Y이며, R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 동배체이고, R3이 C1-4알킬이며, R4와 R5가 매개된 질소와 함께, 카바졸, 페노티아진, 인돌, 인돌린, 5H-디벤조[b,f]아제핀, 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제핀, β-카볼린, 피리도[4,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌, 티에노[3,2-b]피롤 및 디하이드로페난트리딘으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 환 시스템을 형성하는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R1이 -CH2Y인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R1이 -CH2F인 화합물.
  36. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물.
  37. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,및로부터 선택되는 화합물.
  38. 제22항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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