JP2003526359A - マイクロリアクター - Google Patents

マイクロリアクター

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    • B01J2219/00966—Measured properties pH

Abstract

(57)【要約】 マイクロリアクターを含む化学又は生物学的反応器（リアクター）が提供される。例示的な反応器は、並列に作動可能な複数の反応器を包含し、各々の反応器の容量は小さく、それが一緒になって、反応器が大量の生成物を生産する。反応システムは混合室（１２）、加熱／分散単位（１４）、反応室（１６）、分離単位（１６）を包含できる。反応器の構成要素は様々な材料から容易に形成することができる。例えば、それらをシリコンからエッチングして作ることができる。構成要素は互いに着脱可能であり、様々な種類の反応器を形成することができる。反応器は互いに取り付け可能であり、かつ分離可能であり、並列及び／又は直列での反応器の作動に大きな柔軟性をもたらす。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、一般に化学又は生化学マイクロリアクターに関し、より詳細には化
学的又は生化学的反応の生成物の生産のためのマイクロリアクターに関し、並列
に作動するよう構成された個別のマイクロリアクターが複数集合したものを含む
。
【０００２】 発明の背景 化学又は生化学反応の生成物の生産のため、多様な反応システムが知られてい
る。触媒を伴う化学プラント、生化学的発酵槽、医薬品生産プラント、及び多く
の他のシステムがよく知られている。
【０００３】 必ずしも生成物の生産のためではないが、化学及び生化学反応を組み込むシス
テムも知られている。例えば、血液を含む体液中の様々な分析物（例えば、酸素
、グルコースなど）を検出するための連続流通システムがよく知られている。
【０００４】 これら及びその他のシステムの多くでは、システムの能力（システムが生産、
処理、又は分析するように設計された材料の容積）は、反応物、生成物、又は処
理若しくは分析されることが望ましい分析物の容積に従って調節される。例えば
、大規模な化学品又は医薬品生産では、一般に反応器（リアクター）をできる限
り大きくして、できる限り大量の生成物を生じさせる。逆に、臨床診断の多くの
場面では、できる限り小さな生理学的試料から（例えば血液の小さな一滴から）
できる限り多くの情報を得ることが望まれ、センサーの反応チャンバーのサイズ
を最小にすることが目標である。小規模の反応システムの例（臨床診断及びその
他の応用で使用されるものを含む）の幾つかについて以下に述べる。
【０００５】 米国特許第５，３８７，３２９号（Ｆｏｏｓら；１９９５年２月７日）明細書
は、血液試料中の酸素レベルを検知するための平面型臨床センサーの広範な使用
を記載する。
【０００６】 米国特許第５，９８５，１１９号（Ｚａｎｚｕｃｃｈｉら；１９９９年１１月
１６日）明細書は、液体分配システムで合成過程を行う小さい反応セルを記載す
る。異化反応、同化反応、酸化、還元、ＤＮＡ合成などを含む様々な化学反応が
記載されている。
【０００７】 米国特許第５，６７４，７４２号（Ｎｏｒｔｈｒｕｐら；１９９７年１０月７
日）明細書は、マイクロリットルからピコリットルの試料の操作、反応、及び検
出のための集積型微細加工装置を記載する。その記載によれば、このシステムは
生化学反応、特にＤＮＡベースの反応（例えばポリメーラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ
））に適している。
【０００８】 米国特許第５，９９３，７５０号（Ｇｈｏｓｈら；１９９９年１１月３０日）
明細書は集積型微細セラミック化学プラントを記載し、そのプラントは、未加工
の状態では複数のセラミック層から形成された単一のセラミック体を有し、セラ
ミック層が合わせて焼結されて、混合チャンバーと、流体を輸送及び反応させる
通路と、混合した化学品を輸送して装置から出す手段とを画定する。
【０００９】 典型的には、生化学的な処理は興味のある物質を生産する生きた微生物（細胞
）の使用を伴う。生化学的及び生物医学的処理は、世界中の薬、タンパク質及び
原料アミノ酸の総生産の約５０％を占める。現在、製薬産業での研究開発（Ｒ＆
Ｄ）予算の約９０％がバイオテクノロジーの領域に費やされている。
【００１０】 現在、バイオリアクター（発酵槽）には幾つかの重大な運転上の限界がある。
最も重要なのは反応器の最大サイズであり、通気性、栄養分の分配、及び熱移動
性に結びつく。発酵が進行する間、細胞の成長速度が加速し、必要な栄養分と酸
素を供給するのに必要とされる手段により、細胞が含有されている容器に物理的
及び機械的な制約が生じる。非効率的な混合と低い物質移動速度とを補うため、
強力で費用のかかる駆動装置が必要とされる。それに加え、細胞の代謝が加速す
るにつれて、細胞は熱の生成を増加させ、その熱はブロスから放散される必要が
ある。
【００１１】 ブロス及び容器（熱交換器を含有する）の熱移動特性は、可能である反応規模
に重大な制約を課す（表１）。個々の熱負荷及び動力の要求は反応に特有ではあ
るが、大腸菌の発酵の場合のように（表１）、一般的に反応の規模は〜１０ｍ3
で限界に近づく。発散させる熱量は、ブロス及び容器の伝熱係数の限界により過
剰となる。従って、容器及びブロスのシステムで温度が上昇する。残念なことに
、生物学的組織では生存のための温度の上限がしばしば比較的低い（多くの場合
４５℃より低い）。それに加え、栄養分と酸素とを分散させるために動力が消費
され、温度制御のために冷却剤が必要とされるため、この方法は経済的に実行不
可能となる（表１）。
【００１２】
【表１】
【００１３】 反応器の規模拡大性とは別に、従来の発酵槽の設計にはその他の欠点がある。
この方法がバッチ及びセミバッチの性質であるため、生成物の処理能力が低い。
また、反応パラメータの複雑性及び連立性、並びにこれらのパラメータについて
狭い範囲の要求により、システムの制御が困難となる。システムの内部では、混
合の力学（ｍｉｘｔｕｒｅ ｄｙｎａｍｉｃｓ）により栄養分と酸素の分配が不
均一となるため、栄養分又は酸素が不十分であるという特徴のあるポケットがブ
ロス中に生じ、細胞の死滅に帰着する。最後に、できる限り均一な溶液を生産す
るために使用する撹拌（典型的には、細胞と、酸素及び栄養分の供給との両者を
同時に混合する、回転翼の列を伴う）により、細胞膜を破砕し変成を起こす可能
性のある高度の変形が引き起こされる。
【００１４】 様々な化学及び生化学反応のため、有用である多様な反応器が様々なサイズの
規模で存在するが、当該技術では反応器の改良の必要が存在する。とりわけ製薬
及び生物医学産業が益々バイオプロセスにシフトするにつれて、特に、バイオリ
アクターの設計を大きく改善することが現在必要とされている。
【００１５】 本発明の要旨 本発明は、小規模な化学又は生化学反応に関連するシステム、方法、及び反応
器を提供する。
【００１６】 一つの観点では、本発明は化学又は生化学反応器を提供する。この反応器は、
容積が１ミリリットル未満であるチャンバーを含む反応ユニット（装置）を包含
する。このチャンバーは、化学的又は生物学的的な出発材料の供給源と接続可能
な入口と、出発材料を伴う化学的又は生物学的反応の生成物の放出のための出口
とを包含する。収集チャンバーは反応チャンバーの出口と接続可能である。収集
チャンバーの容積は１リットルより大きい。
【００１７】 別の観点では、本発明は化学又は生化学反応器システムを伴う。このシステム
は混合チャンバーを包含し、その混合チャンバーは、化学的又は生物学的反応物
の複数の供給源と接続可能な複数の入口と、１つの出口とを包含する。反応チャ
ンバーは混合チャンバーに対し着脱可能であり、その容積は１ミリリットル以下
である。反応チャンバーは、混合チャンバーの出口に着脱可能な入口と、出発材
料を伴う化学的又は生物学的反応の生成物の放出のための出口とを含む。
【００１８】 別の観点では、本発明は方法を提供する。一つの方法は、並列に作動可能な複
数の反応チャンバーで化学的又は生物学的反応を行うことを含み、各々の反応チ
ャンバーの容積は１ミリリットル未満である。反応生成物は同時に、複数の反応
チャンバーから容積が１リットルより大きい収集チャンバーへ排出される。
【００１９】 本発明のその他の利点、新規な特徴、及び目的は、添付の図と合わせて考慮す
る場合、以下の本発明の詳細な説明から明らかとなるが、図は概略的なものであ
り、一定の縮尺で描くことを意図したものではない。これらの図では、様々な図
で説明する同一の又はほぼ同一の構成要素各々が単一の数字で表現されている。
明瞭にする目的のため、あらゆる図であらゆる構成要素に標識付けがなされてい
るわけではなく、当業者が本発明を理解するのに説明が必要でない場合には、本
発明の実施態様各々のあらゆる構成要素が示されているわけではない。
【００２０】 発明の詳細な説明 本発明は、様々な非常に小規模の技術に用いることができる化学又は生化学反
応器を提供する。一つの実施態様では、本発明のマイクロリアクターは、大きさ
が数ミリメートルから数センチメートルの基盤（マトリックス）を備え、数百ミ
クロンのオーダーの寸法の反応路を含有する。興味のある反応物をこれらの微小
路を通して流し、混合し、一緒に反応させる。生成物をシステム内で回収、分離
、及び処理することができる。一つのマイクロリアクターが保持及び反応可能な
興味のある物質は数マイクロリットルにすぎないが、該技術により容易に規模を
拡大でき、著しい並列化が可能である。酸素及び栄養分の分配を促進することに
より、本発明のマイクロリアクターは細胞の生存度という点で性能向上を示す。
マイクロリアクターのジオメトリーは細胞の天然の環境によく似ており、それに
より、高表面積の薄層界面を通して酸素及び栄養分の拡散移動が起こる。
【００２１】 処理能力に関しては、多くのマイクロリアクターの配列を並列にすることがで
き、現在の容器で可能なレベルを超えた能力を生じ、バッチ法で得られるより生
成物の質を均一にすることができる。それに加え、実験チャンバーで典型的に行
われる反応規模に生産能力を維持することにより、利点が得られる。一般に、熱
及び物質移動の連立したパラメータをある方法のためラボスケールで決めても、
そのパラメータは容積に比例しない。従来の反応器では、容積の大きさが生産の
ため１，０００−１，０００，０００倍に増加すると、これらのパラメータには
再評価が必要であり、大きな資本の投資をしばしば伴う。小さい生産容積を使用
することにより（ただし並列になっているが）、現在のスケールアップのスキー
ムの費用を削減する。
【００２２】 さらに、この方法を簡単なプラットフォーム（例えば、シリコンウエハーとい
ったエッチングされた物）で実行することができる。半導体製造の努力がチャネ
ルの寸法の縮小に向けられており、これらの生産設備の過剰能力（使用されてい
ない、より大きい寸法のための装置）を使用する機会が提供される。これらのユ
ニットの大量生産を非常に低い費用で行うことができ、典型的には、多くの反応
器、例えば数千の反応器の配列を、通常のバイオリアクター一つより安い価格で
作ることができる。
【００２３】 以下、図１を参照し、本発明の一つの実施態様による化学又は生化学反応器を
概略的に説明する。図１の反応器は、具体的には細胞培養のためのマイクロバイ
オリアクターである。これは例として示しているに過ぎないことが理解されるべ
きであり、本発明はこの実施態様に制限されない。例えば、本発明のシステムを
医薬品の生産、有害化学品の生産、又は戦争用薬剤の化学的無害化のために適合
させることができる。
【００２４】 マイクロリアクター１０は４つの一般的なユニットを包含する。混合ユニット
１２、加熱／分散ユニット１４、反応ユニット１６、及び分離ユニット１８であ
る。つまり、説明されるこの実施態様では、混合、加熱、反応、生成の過程が連
続して実行される。示してはいないが、圧力、温度、ｐＨ、及び酸素センサーを
包含することができ、例えばシステムの監視及び制御のためネットワーク中に埋
め込むことができる。連続した型式により、多工程の化学合成において幾つかの
反応ユニットを連続させる機会、精製工程を幾つかのレベルに増やす機会、及び
微量分析ユニットの機会も提供される。
【００２５】 図１は、マイクロリアクター１０を拡大図で示す。図に説明するように、ユニ
ット１４及び１６の各々（それぞれ加熱／拡散及び反応ユニット）は少なくとも
一つの隣接した温度制御要素２０−２６を含み、温度制御流体を流すことのでき
る溝２８を含む。図に説明するように、温度制御ユニット２０及び２４はユニッ
ト１４の上下に置かれ、ユニット２２及び２６はユニット１６の上下に置かれて
いる。分離ユニット１８は上下の抽出溶媒流体ユニット３０及び３２をそれぞれ
含み、ユニット３１及び３２はユニット１８から膜３４及び３６によりそれぞれ
分離されている。
【００２６】 以下、図２を参照し、反応器１０を集合した通りに説明する。マイクロリアク
ター１０の個々のユニットを、以下に、より詳細に記載する。 図３を参照し、混合ユニット１２を説明する。混合ユニット１２は、出発物質
又は反応物の均一な混合物を供給するよう設計され、その混合物は反応ユニット
に場合により加熱／分散ユニットを経て供給される。マイクロバイオリアクター
の特定の例では、充分な栄養分と酸素とを有する均一なブロスを、要求されるｐ
Ｈで細胞に供給するよう混合ユニット１２が設計される。
【００２７】 混合過程に合わせ同時に細胞に栄養分を与えるというよりはむしろ、この過程
を予備段階で行い、次に、細胞を固定化した反応段階に与えられる。この態様で
は、細胞に混合による剪断応力がかかることがなく、栄養分所要量の均一な混合
物が保証される。
【００２８】 反応器のその他の構成要素の場合と同様に、混合ユニット１２を任意の従来の
方法を用いて製造することができる。好ましい実施態様では、このユニットは既
知の方法（例えばリソグラフィー）により基板（例えばシリコン）にエッチング
される。混合ユニット１２又は本発明のシステムのその他の構成要素の原料とな
る、その他の材料も加工することができ、その材料はガラス、溶融シリカ、石英
、セラミックス、又は適切なプラスチックを含む。シリコンが好ましい。混合ユ
ニットは、任意の様々な反応物及び／又は流体キャリアを受け入れることのでき
る複数の入口４０−５０を包含する。６つの入口を図で説明しているが、本質的
には１から数千の何れの数の入口でも提供することができる。典型的には、所定
の反応のために必要とされる入口は１０未満である。混合ユニット１２は、１つ
の出口５２、及び複数の入口と１つの出口との間の混合チャンバー５４を包含し
、入口を通して供給される複数の反応物流体を合体させるように構成され配置さ
れている。混合チャンバーに能動的混合要素がないことは、説明する実施態様の
特徴である。その代わり混合チャンバーは、入口を介して供給される流体に乱流
がおきるよう構成されており、それにより能動的な混合をすることなく流体を混
合し、流体混合物を出口を介して出す。具体的には、混合ユニットは流路に複数
の障害物５６を包含し、それにより流路中を流れる流体物の混合が起きる。これ
らの障害物は、本質的に何れの幾何学的な配置であってもよい。図で説明するよ
うに、これらは小さな柱（ピラー）の輪郭を示し、流体が入口から混合チャンバ
ーを通って出口へ進む際に、流体は必ずその周りで乱流を起こしながら流れる。
ここで使用される“能動的混合要素”とは、反応チャンバー自体に対して可動、
つまり反応チャンバーを規定する壁に対して可動である羽根、攪拌器等といった
混合要素を定義することが意図されている。
【００２９】 混合チャンバーの容積、つまり入口と出口の間の混合ユニットの内部容積は、
好ましい実施態様では非常に小さい場合がある。具体的には、混合チャンバーの
容積は一般的に１リットル未満であり、好ましくは１００マイクロリットル未満
であり、一部の実施態様では１０マイクロリットル未満である。このチャンバー
の容積が約５マイクロリットル未満、又は約１マイクロリットル未満でさえもあ
りうる。
【００３０】 具体的には、説明するマイクロバイオリアクターでは、６つの分離したフィー
ドストリームが圧力下において混合チャンバーに注ぐ。１つのフィードストリー
ムが、細胞の必要とする気体酸素（Ｏ2）を供給する。ｐＨを変えるためストリ
ーム１つずつが二酸化炭素（ＣＯ2）と窒素とを供給する。残りの３つの経路は
溶媒と栄養分とを含むブロスを供給する。後者のストリームの内の一つを、シス
テムにとって必要な任意の追加のもの（例えば消泡剤）を供給するために使用す
ることができる。ブロス中で細胞に損傷を与える可能性のある気泡（ｂｕｂｂｌ
ｅ）又は泡（ｆｏａｍ）の生成を防ぐため、消泡剤が時々必要とされる。様々な
ストリームをチャンバーへ与えることにより、異なるストリームの混合にとって
充分な乱れが起きる。微細流体装置中の流れには、層流の形成を示す低いレイノ
ルズ数という特徴がある。注入ストリームにより生じる乱流によって、層流が発
達する前に充分に混合がなされるが、層流の混合を促進するため、予備混合チャ
ンバーを通り過ぎるストリームの流路にピロン的な（ｐｉｌｏｎ−ｌｉｋｅ）障
害物５６が設置されている。主ストリームをサブストリームに分割し、続いて再
び統合するため、流路に乱れが導入され、簡単な拡散とは違う機構を用いてさら
なる混合を容易にする。この混合場の長さは、システムの要求に応じて長くする
こともできるし短くすることもできる。
【００３１】 以下、図４を参照し、加熱／分散ユニット１４を示す。ユニット１４を、本発
明のその他の構成要素について上に記載したように形成することができる。分散
が望ましい以下に記載の実施態様では、ユニット１４が、複数の出口６２へ流体
接続する入口６０を包含する。作動中、混合ユニットを出る均一な流体のストリ
ーム（示している特定のマイクロバイオリアクターの実施態様では栄養分を与え
るブロス（ｆｅｅｄ ｂｒｏｔｈ））が分散マトリックスに入り、この分散マト
リックスは、分離した出口６２へ向かう分離した流路にストリームを分ける複数
の障害物によって画定される。分散マトリックスは２つの温度制御要素２０及び
２４に挟まれており、図に説明するように温度制御要素はシリコンにエッチング
された流体流通溝２８を包含する。制御ユニット２４はユニット１４の下に置か
れ、そしてエッチングされた溝２８はユニット１４の底面により密閉されている
。制御要素２０は、その底面が拡散ユニット１４の上面を密閉し画定するように
、ユニット１４の上に置かれている。溝２８を密閉するため、ユニット２０の上
面にカバー（示されていない）を設置することができる。
【００３２】 ストリームの分割は、前の場合（図３）のように混合のためというよりはむし
ろ、次の単位操作の反応チャンバーへ入る媒質を分散させるためである。通常の
反応器システムでは、触媒を含有する密な材料の周りの流体の流れにより、目的
とする反応が起きる。しかし、流体が均等に分散せずにチャンバーに入る場合、
流体は低抵抗の進路を通って反応器を通過し、充分に活性な表面領域が使用され
ない。本発明の場合では、次の段階における反応器の効率を最適化するため、分
散がなされる。
【００３３】 このユニットの加熱機能に関しては、プラットフォームが、小型化された通常
の熱交換器として機能する。中央のプラットフォームの上下両方にあるエッチン
グされたシリコンプラットフォームは、加熱された流体を運ぶよう働く。典型的
には、細胞には〜３０℃の温度の環境が必要である。ブロス流通溝の上下両方に
あるエッチングされた蛇行経路を流れる流体が、シリコンの薄層を通じてブロス
を加熱する。上部及び下部の熱交換器における流体の温度を、ブロスにとって適
当な温度を保つために修正することができる。それに加え、加熱負荷を増やすた
めにプラットフォームを延長することができる。
【００３４】 加熱／分散ユニットの組み合わせを示したが、ユニット１４は分散ユニット又
は加熱ユニットの何れか一方でもよい。例えば温度制御をせずに、示すような分
散を提供することができる。その代わりに、分散の必要がないならば（入口６０
を単一の出口６２と接続することができ、その出口は、図に示す出口より大きく
なる。）、加熱ユニットを提供することができる。同様に冷却が望ましい場合に
は、冷却ユニットを提供することができる。加熱する場合であっても冷却する場
合であっても、ユニット２０及び２４は任意の温度制御流体を運ぶことができる
。
【００３５】 以下、図５を参照し、温度制御ユニット２２及び２６を含有する反応チャンバ
ー１６を拡大図で示す。ユニット２２及び２６は、図４に示すユニット２０及び
２４と同じであってよく、ユニット２２は反応チャンバー１６の上面を画定する
。反応ユニット１６は、出口７２へ流体接続する入口７０と、それらの間に画定
される反応チャンバーとを包含する。本発明のマイクロリアクターの実施態様で
は、反応チャンバーの容積は１ミリリットル以下、又は他のより低い容積であり
、より低い容積については混合ユニット１２に関連して前述した通りである。入
口７０は化学的又は生物学的な出発物質の供給源に接続可能であり、その出発物
質は場合により混合ユニット１２及び加熱／分散ユニット１４により供給され、
出口７２がチャンバー内で起きる化学的又は生物学的反応の生成物（出発物質を
伴う）を放出するよう設計される。ユニット１６を前述の材料から形成すること
ができる。
【００３６】 反応ユニットは、該方法の核心である。このユニットは生物学的又は製薬学的
反応のため交換可能であるよう設計されているが、示している特定の応用は細胞
培養を目的とする。前のユニットの場合と同様に、熱交換プラットフォームとい
った温度制御ユニットが中央の反応チャンバーを挟む。熱交換器は反応ユニット
の温度を、細胞ブロスについて記載したのと同じ温度に維持する。
【００３７】 このユニットの特徴は、担持マトリックス上での不均一反応である。細胞の培
養にとって適当なｐＨ、Ｏ2濃度、及び温度で、細胞への栄養分の供給（フィー
ド）が反応チャンバーへ入る。細胞は、表面官能基化及び引き続く反応、又はホ
スト膜内の捕捉のいずれかにより位置７４に固定化されており、フィードストリ
ームによって提供される栄養分を代謝して、生成物であるタンパク質を生産する
。初期の反応プラットフォームは、反応チャンバーの上面と底面の両方にある細
胞の二次元的な配列であってもよい。この配置は、このユニットを通じた大きな
圧損を避けるためであり、圧損は流れにとって有害である。
【００３８】 このユニットにおいて、酸素及び栄養分は、流通するストリームから固定化細
胞へ拡散する。次に、細胞が栄養分の供給を代謝し、流通するストリーム中に運
び去られるタンパク質を生産する。そして流通するストリームが第四のチャンバ
ーに入り、そこで溶液からタンパク質が取り出される。
【００３９】 再び図１を参照すると、拡散ユニット１４が、反応チャンバー１６中の位置７
４各々に渡って、均質に分けられた流体の流れ（細胞培養の場合には酸素及び栄
養分といった反応物の流体）をどのように生じているかがわかる。
【００４０】 以下、図６を参照し、分離ユニット１８を拡大図でより詳細に示す。分離ユニ
ット１８は、出口８２へ接続される入口８０と、入口を出口と接続する流体路８
４とを含む中央のユニットを画定する。本発明のその他の構成要素について前述
したのと同様にユニット１８を加工することができ、好ましくはエッチングされ
たシリコンである。流体路８４がこのユニットの上下両方で露出するよう、流体
路がユニット１８の厚みを完全に貫通することが望ましい場合がある。構造上の
強度を維持するためには、図で示すように経路８４をある程度まで、ただしユニ
ット１８を完全に貫かないようにエッチングすることができ、複数の穴又は溝を
経路の底面を貫いて形成して、経路の底面をこのユニットの下の領域に露出させ
ることができる。入口８０は、反応チャンバー１６の出口と接続可能であり、出
口８２はキャリア流体の回収のためコンテナと接続可能である。
【００４１】 図に示した実施態様では、膜３４及び３６が流体路８４の露出した一部を覆っ
ており、流体路が図に示すように上側と下側とで接している。膜３４及び／又は
３６は分離に適切な任意の膜であってよく、つまり生成物が、流出液つまりキャ
リア流体の出口８２に至る経路の膜を介して抽出される。当業者は、サイズ選択
性膜、イオン膜等を含む多様な適切な膜を認識するであろう。上下の抽出溶媒流
体ユニット３０及び３２は、エッチングされたシリコンを含む前述の材料から構
成されることができ、その各々が、入口８８を出口９０に接続する流体路８６を
包含する。分離ユニットを組み立てる場合、流体路８６が経路８４と重なるよう
に位置合わせすることが好ましい。この様に、ユニット３０及び３２の溝８６中
を流通する溶媒の２つのストリームが、ユニット１８の溝８４中の流体の流れと
逆方向に流れ、流体は膜３４及び３６のみによって分離されている。これにより
、向流のタンジェンシャルフローフィルトレーション膜（クロスフロー膜）シス
テムが確立される。濃度勾配により、生成物が溝８４から、ユニット３０又は３
２の溝８６中で流通する溶媒ストリームへ、選択的に抽出される。生成物はユニ
ット３０又は３２の出口９０を介してコンテナ（示していない）中に回収され、
そのコンテナの容積は１Ｌより大きい場合がある。出口９０はキャリア流体出口
を画定し、流体路は、ユニット１８の入口８０をユニット３０及び３２のキャリ
ア流体出口９０と接続するが、その接続は膜３４及び３６のみにより切断されて
いる。反応キャリア流体をリサイクルするため、キャリア流体出口８２を回収コ
ンテナに接続可能にできる。マイクロバイオリアクターの例では、残存酸素及び
栄養分を出口８２から回収し、この方法の栄養分の供給にリサイクルして戻す。
【００４２】 温度制御ユニット（図示していない）を用いて、溝８６中を流れる抽出溶媒の
ストリームを、任意の目的の温度に設定することができる。マイクロバイオリア
クターの場合、これらの流体を約４℃に設定することができる。タンパク質生産
の効率を維持し、変性を防ぐためには、低温が必要である。それに加え工業的な
応用では、幾つかの精製及び清澄工程がしばしば行われる。追加のユニットを連
続して使用することにより、さらに精製する必要がなくなる。
【００４３】 温度、ｐＨ、栄養分及び酸素濃度の操作のため、制御システム及び検出器を生
産過程に埋め込むことができる。マイクロバイオリアクターが使用される場合、
細胞の生存率は上記のパラメータについての厳しい制限に依存する。設定点の狭
い範囲は、選択した細胞システムに依存するが、各々のユニット間の熱電対、ｐ
Ｈ検出器、Ｏ2溶解度検出器、及びグルコース検出器を用いることにより維持す
ることができる。これらの測定結果が、熱交換器の要求、Ｏ2，ＣＯ2，Ｎ2及び
栄養分の投入を決定する。
【００４４】 ユニット中での流体の流れに必要な駆動力を提供するため、ダイアフラム及び
ペリスタルティック（蠕動）ポンプを用いることができる。そのようなポンプを
熱交換器ユニット中の流れを維持するためにも用いられる。
【００４５】 図に説明したマイクロリアクターの多数を並列に配置できるということは本発
明の特徴である。具体的には、少なくとも１０個のリアクターを並列で作動する
ように構成することができ、又は、その他の場合には、少なくとも約１００、５
００、１，０００、若しくは１０，０００個のリアクターを並列で作動するよう
に構成することができる。これらのリアクターは、望み通りに集合、分解するこ
とができる。
【００４６】 互いに着脱可能であるように個別のユニット１２、１４、１６、及び１８を構
成、配置することができるということは、本発明の別の特徴である。つまり、個
別の構成要素の任意の配置を目的の反応のために作成することができる。例えば
、図１に関して、加熱／分離ユニット１４は必要でない場合がある。つまり、混
合ユニット１２の出口５２は、加熱／分離ユニット１４の入口６０、又は、加熱
／分離ユニットが使用されない場合には反応ユニット１６の入口７０のいずれに
も接続可能である。さらに、構成要素を互いに接続、分離でき、それにより特定
の望ましい構成要素を含有するシステム、及び一緒に作動する任意の数のこれら
又はその他のシステムを形成できるため、反応器を集合及び分解して、上記のよ
うに並列で又は直列で作動する非常に多くの反応器を包含するシステムを生成す
ることが可能となる。様々な並列又は直列の反応器を接続するシステムと同様、
反応器の個別の構成要素を接続、分離する設備は、該技術において知られたもの
から選択することができる。実験チャンバー又は生産設備の技術者により、構成
要素を不可逆的に破壊（例えば溶接、切断等）することなく、個別の構成要素が
容易に互いに着脱できるように、システムを選択すべきである。反応器の構成要
素間、又は反応器間で接続を容易に付け外しできるようにして並列又は直列反応
器を形成するための既知のシステムの例は、オス／メスの相互連結、クリップ、
カートリッジハウジングを含有し、構成要素がハウジング、ネジ等の挿入物を備
える。
【００４７】 当業者は、ここに記したパラメータ全てが例示的な意図であるということ、実
際のパラメータは本発明の方法及び装置が使用される特定の応用に依存している
ということを認めるであろう。従って、上の実施態様は単に例として表されたの
であり、添付の請求項及び均等物の範囲内において、具体的に記載されたのとは
別の方法で本発明を実施しうるということを理解すべきである。請求項において
、“含有する”、“持ち運ぶ”、“有する”等の語は、“含む”と同じ意味を含
有するが、それに限られるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、混合、加熱／分散、反応、分離ユニットを含む本発明のマイ
クロリアクターを拡大図で説明する。
【図２】 図２は、図１のシステムを組み立てられた状態で説明する。
【図３】 図３は、図１のシステムの混合ユニットを説明する。
【図４】 図４は、図１のシステムの加熱／分散ユニットの拡大図である。
【図５】 図５は、図１のシステムの反応チャンバーの拡大図である。
【図６】 図６は、図１のシステムの分離ユニットの拡大図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年３月１１日（２００２．３．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ８１Ｂ 7/04 Ｂ８１Ｂ 7/04 Ｃ１２Ｐ 1/00 Ｃ１２Ｐ 1/00 21/00 21/00 Ｂ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｍ 37/00 １０１ 37/00 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B029 AA02 AA08 AA12 AA21 AA27 BB01 BB16 CC01 CC02 CC03 CC08 DA03 DB19 DD06 DF01 DF02 DF04 DF07 DG01 DG06 DG08 4B064 AG01 CA01 CA21 CC01 CC22 4G075 AA02 AA37 AA39 AA65 BA10 BB05 BD07 CA02 CA03 CA54 CA56 DA02 DA18 EA02 EA05 EB01 EC06 EC09 EC26 FA05 FB01 FB04 FB06

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １ｍｌ未満の容積を有するチャンバー、化学的又は生物学的出発
    物質の供給源に接続可能な上記チャンバーへの入口、及び出発物質を伴う化学的
    又は生物学的反応の生成物の放出のための上記チャンバーの出口、を包含する反
    応ユニット；並びに １リットルより大きな容積を有し、上記反応チャンバーの出口へ接続可能な収
    集チャンバー； を備える化学又は生化学反応器。
  2. 【請求項２】 反応チャンバーの容積が約１００マイクロリットル未満である請
    求項１の反応器。
  3. 【請求項３】 反応チャンバーの容積が約１０マイクロリットル未満である請求
    項１の反応器。
  4. 【請求項４】 反応チャンバーの容積が約５マイクロリットル未満である請求項
    １の反応器。
  5. 【請求項５】 反応チャンバーの容積が約１マイクロリットル未満である請求項
    １の反応器。
  6. 【請求項６】 反応ユニットが物体のエッチングされた部分から構成される請求
    項１の反応器。
  7. 【請求項７】 反応ユニットのチャンバーがエッチングされたシリコンから構成
    される請求項６の反応器。
  8. 【請求項８】 収集チャンバーがエッチングされたシリコンから構成される上記
    請求項の何れかの反応器。
  9. 【請求項９】 反応チャンバーの入口へ流体接続可能な混合ユニットをさらに備
    える上記請求項の何れかの反応器。
  10. 【請求項１０】 反応チャンバーの入口に接続可能な１つの出口、その出口とそ
    れぞれ流体接続する複数の入口、及び複数の入口と１つの出口との間の混合チャ
    ンバーを、混合ユニットが包含する請求項９の反応器。
  11. 【請求項１１】 混合ユニットの混合チャンバーが能動的混合要素を含まない請
    求項１０の反応器。
  12. 【請求項１２】 混合室が複数の入口を介して供給される複数の反応物流体を合
    体させ、それらの流体内に乱流を生じさせるように構成、配置され、それにより
    反応物流体を混合し、反応物流体混合物を混合チャンバーの出口を介して出す、
    請求項１１の反応器。
  13. 【請求項１３】 混合ユニットが、一本の流体流路をその複数の入口と１つの出
    口との間に、そしてその流路中を流れる流体を混合するよう構成された複数の障
    害物を流路中に、包含する請求項１２の反応器。
  14. 【請求項１４】 混合ユニットが反応ユニットに着脱可能である請求項９−１３
    の何れかの反応器。
  15. 【請求項１５】 混合チャンバーが複数の入口及び１つの出口の間に１リットル
    未満の容積を有する請求項９−１４の何れかの反応器。
  16. 【請求項１６】 混合チャンバーが複数の入口及び１つの出口の間に１０マイク
    ロリットル未満の容積を有する請求項９―１４の何れかの反応器。
  17. 【請求項１７】 入口と、反応チャンバーの入口に接続可能な出口とを有し、か
    つ反応チャンバーに対して脱着可能である加熱ユニット；をさらに備える請求項
    １−８の何れかの反応器。
  18. 【請求項１８】 入口と、反応チャンバーの入口へ流体接続可能な出口とを有し
    、かつ反応チャンバーに対して脱着可能である加熱ユニット；をさらに備える請
    求項１−８の何れかの反応器。
  19. 【請求項１９】 加熱ユニットが１つの入口と、その入口へ流体接続された複数
    の出口とを包含する請求項１８の反応器。
  20. 【請求項２０】 入口と、反応チャンバーの入口に接続可能な出口とを有し、か
    つ反応チャンバーに対して脱着可能である加熱・分散ユニット；をさらに備える
    請求項１−８の何れかの反応器。
  21. 【請求項２１】 加熱・分散ユニットが、１つの入口と、その入口に接続された
    複数の出口とを包含する請求項２０の反応器。
  22. 【請求項２２】 １つの混合チャンバーと接続した複数の入口を有し、その混合
    チャンバーが１つの出口と接続した混合ユニット；をさらに備え、加熱・分散ユ
    ニットの複数の出口が反応器の入口に接続可能であり、かつ加熱・分散ユニット
    の入口が混合ユニットの出口に接続可能である、請求項２１の反応器。
  23. 【請求項２３】 分散ユニットが、そのユニットから複数の出口を介して出る液
    体を約３０℃の温度に維持するように構成、配置されている請求項１８−２２の
    何れかの反応器。
  24. 【請求項２４】 反応チャンバーが細胞培養のために構成、配置される上記請求
    項の何れかの反応器。
  25. 【請求項２５】 反応チャンバーが細胞を固定化するため適合された表面を有す
    る請求項２４の反応器。
  26. 【請求項２６】 入口と出口とを有し、その入口が反応チャンバーの出口と接続
    可能である分離ユニット；をさらに備える上記請求項の何れかの反応器。
  27. 【請求項２７】 分離ユニットが反応チャンバーに対して着脱可能である請求項
    ２６の反応器。
  28. 【請求項２８】 分離ユニットが：反応チャンバーの出口へ接続可能な入口；キ
    ャリア流体出口；入口をキャリア流体出口と接続する流体路；及び、入口から流
    体キャリア出口へ流れる流体と接触するように置かれたサイズ選択性膜；を包含
    する請求項２６又は２７の反応器。
  29. 【請求項２９】 入口から流体流通出口へ流れる流体と接するように置かれた第
    １側面と、生成物抽出溶媒流路を部分的に画定する裏側の第２側面とを有する請
    求項２８の反応器。
  30. 【請求項３０】 キャリア流体出口が、反応キャリア流体をリサイクルするため
    回収コンテナに接続可能である請求項２８又は２９の反応器。
  31. 【請求項３１】 温度、ｐＨ、酸素濃度、又は圧力のセンサーの少なくとも一つ
    をさらに備える上記請求項の何れかの反応器。
  32. 【請求項３２】 温度、ｐＨ、及び酸素濃度各々のセンサーを備える請求項３１
    の反応器。
  33. 【請求項３３】 互いに着脱可能であり、並列に作動するよう構成、配置される
    複数の反応チャンバーを包含する上記請求項の何れかの反応器。
  34. 【請求項３４】 並列に作動するよう構成された少なくとも１０個の反応チャン
    バーを備える請求項３３の反応器。
  35. 【請求項３５】 並列に作動するよう構成された少なくとも１００個の反応チャ
    ンバーを備える請求項３３の反応器。
  36. 【請求項３６】 並列に作動するよう構成された少なくとも５００個の反応チャ
    ンバーを備える請求項３３の反応器。
  37. 【請求項３７】 並列に作動するよう構成された少なくとも１，０００個の反応
    チャンバーを備える請求項３３の反応器。
  38. 【請求項３８】 並列に作動するよう構成された少なくとも１０，０００個の反
    応チャンバーを備える請求項３３の反応器。
  39. 【請求項３９】 それぞれが１ｍｌ未満の容積を有し、並列に作動できる複数の
    反応チャンバーで化学的又は生物学的反応を実施し；そして その反応の生成物を複数の反応チャンバーから同時に、１リットルをこえる容
    積を有する収集チャンバーへ排出する； ことを含む方法。
  40. 【請求項４０】 反応が細胞培養、触媒反応、医薬品の生産、有害化学品の生産
    、又は戦争用薬剤の化学的無害化の一つである請求項３９の方法。
  41. 【請求項４１】 反応が細胞培養を伴う請求項４０の方法。
  42. 【請求項４２】 フィードストリームを、固定化細胞を渡って通過させ、回収チ
    ャンバーでタンパク質である生成物を回収する請求項４１の方法。
  43. 【請求項４３】 少なくとも１０個の反応チャンバーで並列に化学的又は生物学
    的反応を行い；各々の反応チャンバーから回収チャンバーへ生成物を排出する；
    ことを含む請求項３９−４２の何れかの方法。
  44. 【請求項４４】 少なくとも１００個の反応チャンバーで並列に化学的又は生物
    学的反応を行い；各々の反応チャンバーから回収チャンバーへ生成物を排出する
    ；ことを含む請求項３９−４２の何れかの方法。
  45. 【請求項４５】 少なくとも５００個の反応チャンバーで並列に化学的又は生物
    学的反応を行い；各々の反応チャンバーから回収チャンバーへ生成物を排出する
    ；ことを含む請求項３９−４２の何れかの方法。
  46. 【請求項４６】 少なくとも１，０００個の反応チャンバーで並列に化学的又は
    生物学的反応を行い；各々の反応チャンバーから回収チャンバーへ生成物を排出
    する；ことを含む請求項３９−４２の何れかの方法。
  47. 【請求項４７】 少なくとも１０個の個別の化学又は生化学反応器であって、並
    列に作動するよう構成、配置され、非並列型の作動状態に分離可能かつ並列での
    作動のため互いに再取り付け可能であり、各々が１０ｍｌ未満の容積である反応
    チャンバーを包含する上記反応器； を備えた化学又は生化学反応器システム。
  48. 【請求項４８】 化学又は生化学反応器システムであって： 化学又は生化学的な反応物の複数の供給源に接続可能な複数の入口と、１つの
    出口とを包含する混合チャンバー；及び 混合チャンバーに脱着可能である反応チャンバーであって、容積が１ｍｌ未満
    であり、混合チャンバーの出口へ着脱可能である上記チャンバーへの入口と、出
    発物質を伴う化学的又は生物学的反応の生成物の放出のための上記チャンバーの
    出口とを有する上記反応チャンバー； を備えた上記システム。
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