JP2003513955A5

JP2003513955A5 -

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Publication number: JP2003513955A5
Application number: JP2001536512A
Authority: JP
Filing date: 2000-10-25
Publication date: 2011-04-28
Anticipated expiration: 2020-10-25

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】（ａ)式Ｉ：
【化１】

（式中、Ｒ^１は、４以下の炭素を有するアルキル又はハロアルキルであり、
Ｒ^２は、６個以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^３は、直接連結か、又は６以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^４は、それぞれ、６以下の炭素を有するアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであるか；又は、Ｒ^４は、置換基を１個、２個又は３個有するフェニルであって、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル及びシアノ、並びに、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びＮ−アルキルカルバモイル、並びに、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルから独立して選択されるか；又は、Ｒ^４は、ナフチルであるか；又は、Ｒ^４は、酸素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環式であって、その複素環式は、単環であってもよく、ベンゾ環に縮合していてもよく、その複素環式は未置換であるか、又は１個又は２個のハロゲン、シアノ又はアミノ、又は、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを有するか、又はオキシ又はヒドロキシ置換基を有していてもよく；
Ｘ^１は、酸素、イオウ、スルフィニル（-ＳＯ-）、スルホニル（-ＳＯ_２-）、イミノ（-ＮＨ-）又はアルキルイミノ（-ＮＲ^５）（式中、Ｒ^５は、６個以下の炭素原子を有するアルキルである。））
の構造を有する中間体化合物を（−）−シンコニジンと接触させて中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を提供するステップと、
（ｂ）中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を１〜４０容量％の塩化メチレンと６０〜９９容量％のジエチルエーテルを含む溶剤系と接触させて、前記ジアステレオマー混合物を結晶化的に分割し、中間体化合物−シンコニジンのキラル塩の実質的に純粋な鏡像異性体を提供するステップと、
（ｃ）式Ｉの中間体化合物の実質的に純粋な鏡像異性体を回収するステップと、
（ｄ）アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を提供する条件で、前記中間体の実質的に純粋な鏡像異性体を、式ＩＩの構造：
【化２】

（式中、
Ｒ ^６は、シアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は水素であるか、又はそれぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル又はペルフルオロアルキルスルホニルであるか、又はフェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ ^７は、シアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであるか、又はそれぞれ、４以下の炭素原子を有するアルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル又はペルフルオロアルキルスルホニルであるか、；又はフェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ ^８は、水素又はハロゲンである。）
を有するアニリン化合物と接触させるステップと
を含む、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体の製造方法。
【請求項２】前記溶剤系が、実質的に、１０〜２０容量％の塩化メチレンと８０〜９０容量％のジエチルエーテルとからなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記Ｒ^１が４以下の炭素を有するアルキルであり；前記Ｒ^２が６以下の炭素を有するアルキルであり；前記Ｒ^３が直接連結であり；前記Ｒ^４が、置換基を１個、２個又は３個有するフェニルであって、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル及びシアノ、並びに、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びＮ−アルキルカルバモイル、並びに、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルから独立して選択され；前記Ｘ^１が、イオウ、スルフィニル、スルホニル又はイミノである請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記Ｒ^１がメチルであり、前記Ｒ^２がメチレンであり、前記Ｒ^３が直接連結であり、前記Ｒ^４が４−フルオロフェニルであり、前記Ｘ^１がイオウ、スルフィニル、又はスルホニルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記Ｒ^６がシアノであり、前記Ｒ^７がペルフルオロメチルであり、前記Ｒ^８が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項６】前記溶剤系が、実質的に、１０〜２０容量％の塩化メチレンと８０〜９０容量％のジエチルエーテルからなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】前記Ｒ^４がハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキルから独立して選択される置換基を１個、２個又は３個有するフェニルであり；前記Ｘ^１が、イオウ、スルフィニル、スルホニル又はイミノである請求項１に記載の方法。
【請求項８】（ａ）式Ｉ：
【化３】

（式中、
Ｒ^１はメチルであり
Ｒ^２はメチレンであり、
Ｒ^３は直接連結であり、
Ｒ^４は４−フルオロフェニルであり、
Ｘ^１はイオウ、スルフィニル（-ＳＯ-）、又はスルホニル（-ＳＯ_２-）である。）
の構造を有する中間体化合物を（−）−シンコニジンを接触させて中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を提供するステップと、
（ｂ）中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を１〜４０容量％の塩化メチレンと６０〜９９容量％のジエチルエーテルを含む溶剤系と接触させて、前記ジアステレオマー混合物を結晶化的に分割し、中間体化合物−シンコニジンのキラル塩の実質的に純粋な鏡像異性体を提供するステップと、
（ｃ）実質的に純粋な式Ｉの中間体化合物の鏡像異性体を回収するステップと、
（ｄ）登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）の実質的に純粋な鏡像異性体を提供するのに十分な条件で、回収された前記中間体を、式ＩＩ：
【化４】

（式中、
前記Ｒ ^６がシアノであり、
前記Ｒ ^７がペルフルオロアルキルであり、
前記Ｒ ^８が水素である。）
の構造を有するアニリン化合物と接触させるステップと
を含む、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）又はその誘導体の実質的に純粋な鏡像異性体を製造するための請求項１に記載の方法。
【請求項９】前記溶剤系が、実質的に、１０〜２０容量％の塩化メチレンと８０〜９０容量％のジエチルエーテルからなる請求項８に記載の方法。

本発明の実施形態によれば、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）及び／又はその誘導体等のアシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を製造する方法が提供される。本方法は、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は、４以下の炭素を有するアルキル又はハロアルキルであり、
Ｒ^２は、６以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^３は、直接連結か、又は６以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^４は、それぞれ、６以下の炭素を有するアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであるか；又は、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル及びシアノ、並びに、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びＮ−アルキルカルバモイル、並びに、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルから独立に選択される置換基を１個、２個又は３個有するフェニル基であるか；又は、Ｒ^４は、ナフチルであるか；又は、Ｒ^４は、酸素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環式であって、その複素環式は、単環であってもよく、ベンゾ環に縮合していてもよく、その複素環式は未置換であるか、又は１個又は２個のハロゲン、シアノ又はアミノ、又は、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを有するか、又はオキシ又はヒドロキシ置換基を有するか、又は十分に飽和されている場合、１個又は２個のオキソ置換基を有していてもよく；
Ｘ^１は、酸素、イオウ、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ０_２−）、イミノ（−ＮＨ−）又はアルキルイミノ（−ＮＲ^５）（式中、Ｒ^５は、６以下の炭素原子を有するアルキルである。））
の構造を有する中間体化合物を分割するステップを含む。次いで、分割された式Ｉの中間体化合物を、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を提供するのに十分な条件で処理する。