TWI271397B - Resolution of intermediates in the synthesis of substantially enantiomerically pure bicalutamide - Google Patents

Description

1271397 五、發明說明（1) 相關申請案 本申清案係要求承諾由N· Ekwuribe於1999年1〇月27日 申請之美國臨時申請案60/161，884，其揭示文完整併於本 文供參考。 發明範圍 本發明係關於離析具光學活性有機化合物之方法，且更 特定言之’係關於離析具光學活性醫藥化合物之方法。 發明背景 雄激素喪失是一種治療罹患攝護腺癌患者之一般方法。 已知可使用f種非類固醇抗雄激素以治療攝護腺癌。例 如，一般而言;^可使用雙卡路醯胺（其可能是世界上最常· 使用之非類固醇抗雄激素）以治療攝護腺癌。雙卡路醯胺 在商業上以品名Casodex® (雙卡路醯胺）得自Astra

Zeneca Pharmaceuticals 。 該雙「卡路醯胺之化學名稱為N-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯 基]-3-[(4-氟苯基）磺醯基]_2_羥基_2_曱基-丙醯胺， (+-）。該雙卡路醯胺之結構式如下：

因此，雙卡 物, 該丙隨胺中之/3〜碳原子為_ 路醯胺為一種具光學活性化合 光學活性化合物可旋轉偏 光之平面。在形容光學活性化

第8頁 1271397 五、發明說明（2) 合物時’係使用該字首1)與!^及3以表示該分子 稱：：(群)之絕對組態。係使用該字首_或或⑴二董 以表不^化合物之旋光度（亦即，經由該光學活性化人 旋轉之偏光平面之方向）。該1或(-)字首表示該化合：呈 左旋性（亦即，將該偏光平面旋轉至左邊或反時鐘方 而該d或（+ )字首意指該化合物具右旋性（亦即，將誃 平面旋轉至右邊或順時鐘方向）。該旋光度記號，及 (+)和該分子之絕對組態（R與3)無關。 光學活性化合物（例如，雙卡路醯胺）係以一對相同之 體異構物之型式存在，*重大的例外為其互相為不可重疊 鏡像 種特殊立體異構物（例如，該R異構物）可稱為對 映異構物。R與S對映異構物之混合物可稱為外消旋混合 物。 〜雙卡路醯胺目前在商業上係以外消旋混合物之型式獲 知 了、、、二由各種方法（其包括，例如，頒予T u c k e r之美國 專利第4, 636, 505號所埤及之方法）合成該雙卡路醯胺之外 f旋混合物。Tucker尚描述具有抗雄激素性質之雙卡路醯 胺之各種衍生物及類似物。此外，Tucker說明該醯基苯胺 何生物之外消旋混合物可離析成具有抗雄激素活性之光學 /舌性型式。該方法要求在外消旋混合物中完全合成該藥 2 ’繼而使該非對映異構物進行酯化，離析，並水解，獲 件遠所要對映異構物。Tucker未能提出可達成該離析作用 之特定方法。 頒予Gray之美國專利第5, 98 5, 8 6 8號提議使用頒予

第9頁 1271397 五、發明說明（3)

Tucker之美國專利第4, 636, 505號所述及之方法合成 Casodex® (雙卡路醯胺）之外消旋混合物，並使對掌性酸 之非對映異構物進行分段結晶法或層析法以離析該 Casodex® (雙卡路醯胺）之對映異構物，獲得該cas〇dex® (雙卡路醯胺）之（r)_(-)對映異構物。Gray表示亦可以使 用其它標準離析方法，例如，簡單結晶法與層析離析法。 該Gray方法要求在外消旋混合物中完全合成該藥物。然後 修飾該藥物之外消旋混合物以促進離析。接著再進行修飾 以產生該活性對映異構化合物。Gray進一步表示可以使對 掌性酸之非對映異構酯進行分段結晶法或層析法以離析 Casodex㊣（雙卡路酿胺）之中間物。然而’Gray未能提出 可完成此離析作用之特定中間物，特定方法，特定酯，及 /或特定對掌性酸。Gray尚表示可經由具有對掌性胺之非 對映異構鹽之分段結晶以離析羧酸先質，3-(4_氟苯 基）-2-羥基-2-甲基丙酸，其具有以下結構：

j_, OHO

F—ηζ V—CH2—C—C—OH ch3

藉使對革性fe:行非對映異構醋之分段結晶加以離析。然 而，Gray並未建議特定之方法、特定之非對映異構鹽及/ 或特定對掌性胺以完成此離析作用。 在 Howard Tucker 等人著述之 Resolution the

Nonsteroidal Antiandrogen 41-Cyano-3-[(4- fluorophenyl)sulf〇nyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,-

第10頁 1271397 五、發明說明（4) (trifluoromethyl )-propioani1ide and the Determination of the Absolute Configuration of the Active Enantiomer 31 J. MED. CHEM. 885-887 (1988) 中，該作者提議經由使該硫醚離析以製備下式對掌性雙卡 路醯胺之方法：

一旦離析時，可經由已知太本佔 印u知万汝使該硫醇之對旦 /中進粁及雍硫酵與（R)-(-)-茨炫醯氯在吡 斫忒硫醇，得到該非對映異構酯：-

成該楓。該作者亦建議佶兮沐^n、 了、？、稱物乳化 然後可以在矽膠上經 異構S旨。接著可以使 作用水解該個別純非 仔細的驟層分析法以分離該非對映 甲醇系氫氧化鈉，.不需進行外消旋 、映異構物.，產生下式對映異構醇： 1271397 —-—_______ 五、發明說明（5)

/ ：Η2δ-\ f3c 0 就該S組態而言，其中£1為c Hs，且Ε2為0 Η，或就該R組態而 言’ E1為〇 Η，而E2為c H3。這些方法要求在外消旋混合物中 完全合成該藥物。然後修飾該藥物之外消旋混合物以促進 離析，接著再經修飾以產生該活性對映異構化合物。 離析前，該整體藥物之合成會導致額外步驟之進行費時 又耗力’且導致成為該較不常用s—對映異構物成份之昂責 ^始物質（其可被棄置或再循環）之無效率應用，因此甚至 成更大浪費。所以，在本技藝中有需要一種製備實 對映異構純雙卡路醯胺之更有效方法，且其可去除這些 外步驟’ ϋ有效利用該起始物質，使浪費減至最低程度1 發明_ 本發明各具體實例提供一種合 1 活性化合物之最昂主&八> ^ ，、匕枯在添加該 > ' . 貝汲伤刖’進行一種離析步'驟。經由施 析一種中間體化合物 ^ ^ 9 ^ ^ ^ 、，工由離 成之藥物，根據本取3曰不Z如上述習用方法離析完全合 序及/或減少或去/ 之方/可減少或去除額外後合成程 要。此外，可戈避去免除/循環該較不常用對映異構物之必 免使用例如下式之昂貴起始物質：

第12頁 1271397 五、發明說明（6) 以製備該較不常用對映異構物，且其可減少製備該實質上 純型之更佳對映異構物之成本。 根據本發明各具體實例，係提供製備醯基苯胺[例如’ Casodex® (雙卡路醯胺）]之實質上純對映異構物及/或其 衍生物之方法。該方法包括離析一種如下式I結構之中間 體化合物： 〇H〇

式I

R——C~〇H 其中 R1 為 具 有 至 高4個 碳 之 烧 基 或 鹵 烧基， R2 為 具 有 至 高6個 碳 原 子 之 烷 基 9 R3 為 一 種 具 有至高6 個 碳 原 子 之 直鏈或烧基： R4 為 各 具 至 高6個 碳 之 烧 基 5 烯 基，羥烷基」 或R4為苯基，其具有1 ^ 或3個獨立選自以下各物之取， 基：氫，鹵素，硝基，羧基，胺甲醯基與氰基；及 代 個碳原子之烷基，烷氧基，烷醯基，烷基硫，具至 石頁醯基，烷基磺醯基，全氟烷基，全氟烷基硫，八\基亞 亞碳醯基，全氟烷基磺醯基，烷氧羰基及N〜 王氟烷基 ί2苯基’苯基硫’苯基亞磺醯基及苯基碚2曱醯 、 一 1 但U —貝鲍和或不飽和雜浐 气W 或3個選自氧，氮及硫之雜原子，該雜環可长、’其含有 士或可以經稠合成為一種苯并環’且該雜从是〜種 具有1或2個自素，氰基或胺基，或各具至高二未麵取

第13頁 4奈基；或R4為一插。3、、…… ^基； 1271397 五、發明說明（7) 炫基’烧氧基，烧基硫’烧基亞績隨基或烧基瑣醢基；或 氧基或羥基取代基；或其若充份飽和，可具有1或2種羰基 取代基；且 X1為氧，硫，亞確St基（-SO-)，續醯基（―S〇2-)，亞胺 基（-NH-)或烷基亞胺基（-NR5-)，其中R5為具有至高6個碳 原子之烧基。 ，Casodex® (雙卡路 其衍生物之條件下處 然後於足以得到該醯基苯胺[例如 醯胺）]之實質上純對映異構物及/或 理該已離析式I中間體化合物。 在本發 步驟包括 離析步驟 物，得到 析該對掌 質上純對 上純對映 (c i nchon 鹽之非對 映異構混 含，例如 異構混合 物之步驟 物。 明部份具體實 以結晶分法離 包括使用一種 一種對 性鹽之 映異構 異構物 i d i ne ) 映異構 合物之 J 一鼠 物。在 可包括 掌性鹽 非對映 物，然 。該接 接觸該 混合物 步驟較 曱烷及 其它具 以南效 例中’該離析式I中間體化合物之 析該式I中間體化合物。該結晶化 對掌性鹼接觸該式I中間體化合 之非對映異構混合物，以結晶法离 異構混合物，得到該對掌性鹽之, 後回收該式I中間體化合物之實質 觸步驟較佳包括使用辛可寧另 式1中間體化合物，得到該對掌性 以結晶法離析該對掌性鹽之非I 佳包括使用一種溶劑系統（其包 二乙_)接觸該對掌性鹽之非對映-體實例中，該離析式I中間體化合 液相層析法離析該式I中間體化合

較佳於足以得到 種酿基笨胺之實質上純對映異構物之

1271397 五、發明說明（8) 情況下’使該已離析中間體與如下式I I結構之苯胺化合物 接觸：

其中 R6為氰基’胺曱酸基’石肖基，氟，氯，溴，蛾，或 氫；或各具有至高4個碳原子之烷基，烷氧基，烷醯基， 烧基硫’烧基亞確酿基’烧基續酿基，全氟烧基，全敦烧 基硫’全氟烧基亞確醯基或全氟烧基磺酿基；或苯基硫， 苯基亞磺醯基或苯基磺醯基； - R7為氰基，胺曱醯基’硝基，氟，氣，溴或蛾，或各 具有至高4個碳原子之烷醯基，烷基硫，烷基亞磺醯基， - 烷基％醯基，全氟烷基，全氟烷基硫，全氟烷基亞磺醯基 或全氟院基磺醯基；或苯基硫，苯基亞磺醯基或苯基磺醯 基；且 R 為氣或鹵素。 經由離析中間體，而非離析完全合成之藥物，根據本發 _ 明之方法可提供比習用離析技術更具成本有效性之合成醯 基本胺[例如，Casodex® (雙卡路酿胺）]之實質上純對與 異構物及其衍生物之方法。例如，根據本發明之方法可以 更具成本有效性，因為其在與該昂貴苯胺組份反應前可離 析a亥中間體，所以，可避免與該昂貴苯胺組份（其一般而

第15頁 1271397 五、發明說明（9) 言在製備該較不常用對映異構物時合必要占士 „ 矸曰破/良費掉） 要成本。 圖1顯示該（R) -經基酸與（-）—辛可寧定 有關之不 光轉。

之純鹽之〗9F NMR 顯示進行離析前該外消旋（R，s)_羥基 寺疋之鹽之19F NMR光譜。 ，、（）-辛可 圖3顯示經一回結晶作用後，該外消 (-) -辛可寧定之鹽之〗9FNMR光譜。 ，—羥基酸與 較 H具 本發明現在說明文中所述較佳且體奋 解這些具體實例係為了說明本發明體二]鹿=:應該瞭 該附加申請專利範圍所定義之本發明範圍:“由於:::2 R’及r已在上文定義’因此在本文並未再定義厂η 具體實：之較佳取代基。除非另有說明二中 ΐ t ^ l ^ 1tr' 100%間之一種型式(R或幻及約5%與。%間：另、一 ：:5%與 佳約99%與100%間之一種型式（MS)及約1%與〇%間之式更 種型式，且，最佳，約99.9%與1〇〇%間之一種型 及約0. 1%與0%間之另一種型式。 （R或S) 本發明具體實例可提供製備醯基苯胺之實質上純显 構物。根據本發明更特佳方法包括可以以比解離該、/、 Casodex® (雙卡路醯胺）外消旋混合物及/或其衍生 1271397 五、發明說明（10) · 用方法還更具成本有效之方法離析中間體化合物之外消旋 混合物，得到Casodex® (雙卡路醯胺）及/或其衍生物。 根據本發明具體實例，係提供製備一種醯基苯胺[例如 Casodex® (雙卡路醯胺）]之實質上純對映異構物及/或其 衍生物之方法。該方法包括離析一種具有下式I結構之中 間體化合物： OHO為

R—R—X—R—C—C—OH 式 I

R1

然後於足以得到該醯基苯胺之實質上純對映異構物之條件 下處理該式I已離析中間體化合物。較佳的是，R1為具有· 至高4個碳之低碳數烷基，且R2為具有至高6個碳之低碳數 烷基。更佳的是，R1為甲基，且R2為亞曱基。R3較佳為一 種直鏈（亦即，在X1與R4間，一或多個鍵）。R4較佳為苯 基，其具有1，2或3個獨立選自以下各物之取代基：氫，卤 素，硝基，羧基，胺甲醯基及氰基；與各具有至高4個碳 原子之烷基，烷氧基，烷醯基，烷基硫，烷基亞磺醯基， 烷基磺醯基，全氟烷基，全氟烷基硫，全氟烷基亞績醯 基，全氟烷基磺醯基，烷氧羰基及N-烷基胺甲醯基；及苯 基’苯基琉’苯基亞項酿基與苯基續驢基。R4更佳為具有-1，2或3個獨立選自氫及鹵素取代基之苯基。R4最佳為4-氣本基。X1較佳為硫’亞續酿基’礦酿基或亞胺基。χι更 佳為硫，亞硫酿基’或續酿基’ ·且最佳為硫。可經由熟悉 本技藝者已知之各種方法製備根據本發明該中間體化合

第17頁 1271397 五、發明說明（11) 物。下文說明製備更特佳中間體化合物之實例方法。 2據本發明較佳具體實例，係以結晶方法離析該式！

二辨二2 ί 物。以一種對掌性鹼接觸該式I 中間體化5物’獲得一種對掌性鹽之 然後選擇性晶化該非對映昱槿、、日人札+似叫、構 物。 介$吹共構混合物之對掌性 掌性鹽離析成（R)-與（S)—趟對咏1 m^ ^ 對 ν 〇 /现對映異構物。然後處理該 佳鹽對映異構物以回收該更特佳羥基酸。 寻 該對掌性鹼較佳為（—）—辛可寧定。該對掌性鹼更佳 (-)-辛可寧定（96%)，其在商業上得自Aldrich …

Milwaukee，Wisconsin。雖然該對掌性鹼較佳為（_)—辛可 寧定，可以使用其它對掌性鹼，其包括（但不限於）番木瞥 鹼。 …、 在更特佳具體實例中，係離析該更佳^)—羥基酸之實質 上純對映異構物，其步驟如下： ^

觸 較佳使該（R，-)-鹽與該（S，-)-鹽之非對映異構混合物接

第18頁 1271397 五、發明說明（13) 化，繼而經有機溶劑（例如，二氯甲烧或醋酸乙酯）萃取， 以自該鹽回收該（R )-中間體化合物（例如，（R )-羥基酸）。 根據本發明另一方面，可經由本技藝已知之各種物理-化學分離方法（例如，層析離析法）分離該式I中間體化合 物。實例方法可以在以下資料中找到：G · S u b r a m a n i a η，A Practical Approach to Chiral Separations by Liquid Chromatography, John Wiley & Sons, 1994; Thomas E. Beesley, Raymond P. W. Scoff, Chiral Chromatography, John Wiley & Son Ltd., 1999; and Satinder Ahuja， Chiral Separations: Applications and Technology， American Chemical Society, 1996 o 在一種較佳方法中，使用高壓液相層析法（HPLC)經由例如 在Krstulovic， Α·Μ·， ed· Chiral Separations by HPLC: Applications to Pharmacological Compounds, (Halsted Press， 1989)中所述之方法分離該中間體。熟 悉本技藝者知道如何以層析方法離析文中所述該中間體化 合物。 在較佳具體實例中，該中間體化合物具有下式I I I結構：

>—^ HO f-/ νχ1〇^0Η 式 m ο 其中X1為硫或磺醯基。可經由熟悉本技藝者所知之各種方 法製備該式I I I中間體化合物。例如’可根據Ho ward Tucker 等人在Resolution of the Nonster〇idal

第20頁 1271397 五、發明說明（14)

Anti androgen 4，-Cyano-3-[(4-f1uoropheny 1) sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3’ -（trifluoromethyl)-propioani1ide and the Determination of the Absolute Configuration of the Active Enantiomer, 31 J· MED· CHEM· 885-88 7 ( 1 98 8 )中所述之方法製備該式 I I I中間體化合物，該資料之揭示文完整併於本文供參 考。如另一項實例，可以自下式丨V化合物：

0 (其中χ1為硫或磺醯基）製備該式I I I中間體化合物。該式 入化&物經水解可產生式I I I化合物。當ρ為硫時，該化 合物可以進一步經氧化，得到一種化合物（其中X1為磺醯 基）。 ’、 、如又另一項實例，可以使用商業上可得之化合物製備該 式I π中間體化合物，其步驟如下：

第21頁 1271397

第22頁 1271397 五、發明說明（16) ii 0 H2c=： C—C—OCHS mCPB A i^r 過氧乙酸 H2〇2 -co2ch3 ch3

HO CH3 S、乂 JDH

HO CH3 水解

och3 Φ [〇] 〇 HO CH3

其中mCPBA為間-氯過氧苯甲酸，且較佳使用酸或鹼水溶液 進行水解。可根據上述本發明方法離析該式I I I中間體化 合物之外消旋混合物。 一旦已經由上述離析方法製備該式I或I I I中間體化合物 之更佳實質上純對映異構物時，可以使用下式I I苯胺化合 物：

第23頁

Claims (1)

1. ㈣淨㈣7?日修(更)正本丨 1 --8012^&5f at年l月α曰 修正 公告本 六、申請專利範圍 1 . 一種製備醯基苯胺之實質上純對映異構物之方法，其 包括： (a)將一種具式I結構之中間體化合物： 式I 0H0 -R^-X-R—C—C-OH 其中 R1為具有至兩4個碳之烧基； R2為具有至南6個碳原子之烧基； R3為一種具有至高6個碳原子之直鏈或烷基； R4為各具至高6個碳之烷基，烯基，羥烷基或環烷 基；或R4為苯基，其具有1 ，2或3個獨立選自氫，鹵素， 硝基，羧基，胺曱醯基與氰基之取代基；與各具至高4個 碳原子之烷基，烷氧基，烷醯基，烷基硫，烷基亞磺醯 基，烷基磺醯基，全氟烷基，全氟烷基硫，全氟烷基亞磺 醯基，全氟烷基磺醯基，烷氧羰基及N -烷基胺曱醯基；與 苯基，苯基硫，苯基亞磺醯基及苯基磺醯基；或R4為萘 基；或R4為一種含1 ，2或3個選自氧，敗及硫雜原子之5- 或6 -員飽和或不飽和雜環，該雜環可以是一種單環或可以 稠合成為一種苯并環，且該雜環未經取代或具有1或2個鹵 素，氰基或胺基，或各具至高4個碳原子之烷基，烷氧 基，烷基硫，烷基亞磺醯基或烷基磺醯基；或氧基或羥基 取代基；或其若具充份飽和性，可具有1或2種羰基取代 基；且

   O:\67\67338-950616.ptc 第27頁 1271397 修正 案號 89122556 六、申請專利範圍 X1為氧，硫，亞磺醯基（-so_)或磺醯基（-so2-)，亞 胺基（-NH-)或烷基亞胺基（_NR5-)，其中R5為具有至高6個 碳原子之烷基，與（-)-辛可寧定接觸，得到一種中間體化 合物-辛可寧定對掌性鹽之非對映異構混合物； (b) 該中間體化合物-辛可寧定對掌性鹽之非對映異構 混合物與一種含有1至4 0體積％之二氯曱烷及6 0至9 9體積 %之二乙醚之溶劑系統接觸； (c) 回收該式I中間體化合物之實質上純對映異構物； 及 (d) 於足以得到一種醯基苯胺之實質上純對映異構物 之條件下，處理該式I中間體化合物實質上純對映異構 物。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑系統本 質上由10至20體積％之二氯甲烷及80至90體積％之二乙醚組 成。 3 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1為為甲基，R2 為亞曱基，R3為一種直鏈，R4為4-氟苯基，且X1為硫，亞 石黃酿基，或續酿基。 4 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（d )包括於 足以得到一種醯基苯胺之實質上純對映異構物之情況下， 使該中間體實質上純對映異構物接觸一種具式I I結構之苯 胺化合物： R8

   R7

   O:\67\67338-950616.ptc 第28頁 1271397 _案號89122556 年Jb月（b日 修正 六、申請專利範圍 其中 R6為氰基，胺甲醯基，硝基，氟，氯，溴，碘，或 氫；或各具有至高4個碳原子之烷基，烷氧基，烷醯基， 烧基硫5烧基亞續驢基’院基續S篮基’全敦烧基，全氟烧 基硫，全氟烷基亞磺醯基或全氟烷基磺醯基；或苯基硫， 苯基亞續醢基或苯基續醯基； R7為氰基，胺甲醯基，硝基，氟，氯，溴或碘，或 各具有至高4個碳原子之烷醯基，烷基硫，烷基亞磺醯 基，烷基磺醯基，全氟烷基，全氟烷基硫，全氟烷基亞磺 醯基或全氟烧基續醯基；或苯基硫，苯基亞續酿基或苯基 磺醯基；且 R8為氫或鹵素。 5 .根據申請專利範圍第4項之方法，其中R6為氰基，R7為 全氟曱基，且R8為氫。 、 6 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中R4為苯基具有 1、2或3個獨立選自氫、iS素、梢基、魏基、胺甲Si基、 氰基、烷基、烷氧基、烷醯基、烷基硫、烷基亞磺醯基、 烷基磺醯基、全氟烷基之取代基；且X1為硫、亞磺醯基、 磺醯基或亞胺基。 7.根據申請專利範圍第3項之方法，其中該溶劑系統本 質上由10至20體積％之二氯曱烷及80至90體積％之二乙醚組 成0

   O:\67\67338-950616.ptc 第29頁 1271397 _案號89122556 年b月|!〇曰 修正_ 六、申請專利範圍 8 .根據申請專利範圍第4項之方法，其中該溶劑系統本 質上由10至20體積％之二氯甲烷及80至90體積％之二乙醚組 成。 9 .根據申請專利範圍第5項之方法，其中該溶劑系統本 質上由10至20體積％之二氯曱烷及80至90體積％之二乙醚組 成。 1 0。根據申請專利範圍第6項之方法，其中該溶劑系統本 質上由10至20體積％之二氯甲烷及80至90體積％之二乙醚組 成。 1 1 · 一種製備Ca sod ex® (雙卡路醯胺）之實質上純對映異 構物或其衍生物之方法，其包括： (a) 將一種具式I結構之中間體化合物： • mo ㈣一 0H 式 其中 R1為曱基， R2為亞曱基； R3 為一種直鍵； R4 為4- 苯基；且 X1 為硫，亞續酸基（-S0_)或石黃酿基（-S〇2_)，與（-)_ 辛可寧定接觸，得到一種中間體化合物-辛可寧定對掌性 鹽之非對映異構混合物； (b) 以結晶方法離析該中間體化合物-辛可寧定對掌性

   O:\67\67338-950616.ptc 第30頁 1271397 _案號89122556 气f 年 C月\1曰 修正_ 六、申請專利範圍 鹽之非對映異構混合物之步驟，得到該對掌性鹽之實質上 純對映異構物，包括使該中間體化合物-辛可寧定對掌性 鹽之非對映異構混合物接觸一種含二氯曱烷與二乙醚之溶 劑系統，其中該溶劑系統包含1至4 0體積％之二氯甲烷及6 0 至99體積％之二乙醚； (c)回收該式I中間體化合物之實質上純對映異構物； 及 (d )於足以得到C a s 〇 d e X ® (雙卡路醯胺）之實質上純對 映異構物或其衍生物之條件下，處理該式I中間體化合物 實質上純對映異構物。 1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中該溶劑系統 本質上由1 0至2 0體積％之二氯曱烷及8 0至9 0體積％之二乙醚 組成。 1 3 .根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中步驟（d)包括 於足以得到C a s 〇 d e X ® (雙卡路酷胺）之實質上純對映異構 物之條件下使該已離析中間體接觸具式（I I )結構之苯胺化 合物： R8

   其中 R6為氰基； R7為全氟烷基；且

   O:\67\67338-950616.ptc 第31頁 1271397 修正 案號 89122556 六、申請專利範圍 R8為氫。 14. 一種製備Casodex® (雙卡路醢胺）之實質上純對映 異構物或其衍生物之方法，其包括： (a )將一種具式I結構式之中間體化合物：

   式I 其中X1為硫、亞石黃酷基（-S0-)或石黃酿基（-S〇2_)，與辛 可寧定接觸，得到一種中間體化合物-辛可寧定對掌性鹽 之非對映異構混合物； (b )該中間體化合物-辛可寧定對掌性鹽之非對映異構 物與一種本質上由10至20體積％之二氯甲烷及80至90體積 %之二乙醚所組成之溶劑系統接觸，以得到該辛可寧定對 掌性鹽之實質上純對映異構物； (c)回收該式I中間體化合物之實質上純對映異構物； 及 (d )於足以得到C a s 〇 d e X ® (雙卡路醯胺）之實質上純 對映異構物或其衍生物之條件下，將已離析之中間體與具 式I I結構式之苯胺化合物：

   O:\67\67338-950616.ptc 第32頁 1271397 案號 89122556 六、申請專利範圍 修正 Q (年 （〇月丨k曰

   式I I 接觸。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中Xi為磺醯基 且其中已離析之中間物與具式I I結構之苯胺化合物接觸， 以得C a s 〇 d e X ® (雙卡路醯胺）之實質上純對映異構物。

   O:\67\67338-950616.ptc 第33頁