CZ20021434A3

CZ20021434A3 - Způsob přípravy v podstatě čistého enantiomeru acylanilidu

Info

Publication number: CZ20021434A3
Application number: CZ20021434A
Authority: CZ
Inventors: Nnochiri N. Ekwuribe; Kenneth D. James
Original assignee: Nobex Corporation
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-25
Publication date: 2002-11-13
Also published as: MXPA02004225A; AU2619501A; CN1413188A; JP2003513955A; ZA200203228B; HUP0203186A2; WO2001034563A1; CA2389100A1; TWI271397B; BR0015124A; EP1224167A1; NO20021999D0; HK1048299A1; NO20021999L; JP4778178B2; NZ518552A; IL149256A0; IL149256A; PL360059A1; US6593492B1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobů rozštěpení opticky aktivních organických sloučenin a zvláště rozštěpení opticky aktivních farmaceutických sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Obecnou metodou léčení osob s rakovinou prostaty je odstranění androgenu. Je známo, že klečení rakoviny prostaty se používají různé nesteroidní antiandrogeny. K nejužívanějším nesteroidním antiandrogenum na světě patří, například, bicalutamid, kteiý se typicky používá při léčení rakoviny prostaty. Bicalutamid je komerčně dostupný jako Casodex® (bicalutamid) u Astra Zeneca Phaimaceuticals.

Chemický název bicalutamidu je N-[4-kyano-3-(trifIuoromethyl)fenyI]-3-[(4-fluorofenyl)>sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamid, (±). Strukturní vzorec bicalutamidu je:

P’Uhlíkový atom v propanamidu je chirální uhlík. Výsledkem toho je, že bicalutamid je opticky aktivní sloučenina.

Opticky aktivní sloučeniny máji schopnost otáčet rovinu polarizovaného světla. V popisu opticky aktivní sloučeniny se prefixy D a L nebo R a S používají k označení absolutní konfigurace molekuly kolem jejího chirálního centra (center). Prefixy d a 1 nebo (+) a (-) se používají k označení optické rotace sloučeniny (tj. směr, ve kterém je rovina polarizovaného světla otáčena opticky aktivní sloučeninou). Prefix 1 nebo (-) znamená, že sloučenina je levotočivá (tj. že otáčí rovinu polarizovaného světla vlevo, nebo proti směru otáčení hodinových ručiček), zatímco prefix d nebo (+) znamená, že sloučenina je pravotočivá (tj. že *· · ·* «* • * ··♦ · ?

otáčí rovinu polarizovaného světla vpravo, nebo ve směru otáčení hodinových ručiček). Znaménko optické rotace (-) a (+) se nevztahuje na absolutní konfiguraci molekuly R a S. Opticky aktivní sloučeniny, jako je bicalutamid se vyskytují jako pár stereoizomerů, které jsou identické s podstatnou výjimkou, že jsou neztotožnitelnými zrcadlovými obrazy. Specifický stereoizomer, jako je R izomer, se označuje jako enantiomer. Směs R a S enantíomerů se označuje jako racemická směs.

Bicalutamid je v současné době komerčně dostupný jako racemická směs. Racemická směs bicalutamidu se může syntetizovat různými způsoby, včetně, např. metod, popsaných v US 4 636 505, pro Tuckera. Tucker dále popisuje různé deriváty a analogy bicalutamidu, mající antiandrogenní vlastnosti. Tucker dále udává, že tato racemická směs derivátů acylanilidu se může štěpit na opticky aktivní formy, které mají antiandrogenní aktivitu. Tato metoda vyžaduje kompletní syntézu drogy v racemické směsi, po ní následuje esterifikace, štěpení diastereomerů a hydrolýza k získáni požadovaného enantiomeru. Tuckerovi chybí specifické metody k dosažení tohoto štěpení.

US 5 985 868 pro Graye, navrhuje syntézu racemické směsi Casodexu® (bicalutamid), používající metody popisované v US 4 636 505 pro Tuckera, a získání R-(-) enantiomeru Casodexu® (bicalutamid) štěpením enantíomerů Casodexu® (bicalutamid), použitím frakční krystalizace nebo chromatografie diastereomerických esterů chirálních kyselin. Gray poznamenává, že jiné standardní metody štěpení, jako je jednoduchá krystalizace a chromatografické štěpení je možno také použít. Grayovy metody vyžadují kompletní syntézu léku v racemické směsi. Racemická směs léku se potom modifikuje k usnadnění štěpení, a znovu modifikuje k dosažení aktivní enantiomerní sloučeniny. Avšak Gray dále uvádí, že meziprodukty Casodexu® (bicalutamid) se mohou Štěpit užitím frakční krystalizace nebo chromatografie diastereoisomemích esterů chirálních kyselin. Avšak Grayovi chybí navržení specifických meziproduktů, specifických metod, specifických esterů, a/nebo specifických chirálních kyselin pro uskutečnění takových štěpení. Gray dále uvádí, že karboxylová kyselina, jako prekurzor, 3-(4-íluorofenyl)-2-hydroxy-2-methylpropankyselina, která má následující strukturu:

F

OH O I 11

CH₂—C—C—OH CH₃ «4 ·**♦ se může štěpit frakem krystalizací diastereoisomemích solí s chirálními aminy. Grayovi však chybí navržení specifických metod, specifických diastereoisomemích solí, a/nebo specifických chirálních aminů pro uskutečnění takového štěpení.

V práci autorů Howard Tucker et al., Resolution of the Nonstereoidal Antiandrogen 4'-Cyano-3-[(4-fluorofenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'(trifluoromethy)-propioanilide a the Determination of the Absolute Configuration of the Active Enantiomer, 31 J.MED.CHEM. 885-887 (1988), se navrhuje příprava chirálního bicalutamidu štěpením thioetheru:

Po štěpení se mohou enantiomery thioetheru oxidovat na sulfon známými způsoby. Bylo také navrženo štěpení thioetheru s (R) - (-) reakcí s kamfanoyl- chloridem v pyridinu za vzniku diastereoisomemího esteru:

Diastereoisomemí -estery se pak mohou rozdělit pečlivou plamennou chromatografií („flash chromatography“) na silikagelu. Jednotlivé čisté diastereomemí isomery se mohou pak hydrolyzovat bez racemizace, za použiti methanolického hydroxidu sodného, za vzniku enantiomerní ch alkoholů:

NO f₃o

NH

O ··» ···· »· ····

kde E¹ je CH3 a E² je OH pro S konfiguraci, nebo E¹ je OH a E² je CH3 pro R konfiguraci. Tyto metody vyžadují kompletní syntézu léku v racemické směsi. Racemická směs léku se pak modifikuje k usnadněni štěpeni a opět modifikuje za vzniku aktivní enantiomerní sloučeniny.

Syntéza celého léku před štěpením může mít za následek časové a pracovní náklady, vyžadované pro provedení zvláštních kroků, a zbytečné použití nákladných výchozích materiálů, kterými jsou složky méně preferovaného S-enantiomeru, který se odstraňuje nebo recykluje za vynaložení ještě vyšších nákladů. V důsledku toho existuje v oboru potřeba modernějšího způsobu přípravy v podstatě enantiomerně čistého bicalutamidu, který eliminuje tyto další kroky, a který zvyšuje účinnost využití výchozích materiálů a minimalizuje odpad.

Podstata vynálezu

Znění tohoto vynálezu předkládá syntetickou metodu, zahrnující štěpící krok, který probíhá před adicí nejdražších složek aktivní sloučeniny. Metody, dle tohoto vynálezu, snižují nebo eliminují potřebu dalších následných postupů a/nebo potřebu recyklace méně preferovaného enantiomerů tím, že místo štěpení kompletně syntetizovaného léku, jak bylo shora popsáno u konvenčních metod, se štěpí meziproduktu. Touto metodou se také dá vyhnout použití nákladných výchozích materiálů, jako například :

kterým by se vyrobil současně méně preferovaný enantiomer, což snižuje náklady na výrobu v podstatě čisté formy více preferovaného enantiomerů.

Podle znění tohoto vynálezu, jsou předkládány metody přípravy v podstatě čistého enantiomerů acylanilidu, jako je Casodex® (bicalutamid) a/nebo jeho derivátů. Tyto metody zahrnují štěpení meziproduktu struktury obecného vzorce I:

(D

OH O i¹ kde

R¹ je alkyl nebo haloalkyL, mající až 4 uhlíky,

R² je alkyl, mající až 6 uhlíkových atomů,

R³ je přímá vazba nebo alkyl, mající až 6 uhlíkových atomů,

R⁴ je alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl, každý až o 6 uhlících; nebo R⁴ je fenyl, který nese jeden, dva nebo tři substituenty, nezávisle volené z vodíku, halogenu, skupin nitro, karboxy, karbamoyl a kyano, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyL alkylsulfonyl, perfluoroalkyL perfluoroalkylthio, perfluoroalkylsulfinyL perfluoroalkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl, každá až o 4 uhlíkových atomech, a fenyl, fenylthio, fenylsuífinyl a fenylsulfonyl; nebo R⁴ je naftyl; nebo R⁴ je 5- nebo 6-ti členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy, vybrané z kyslíku, dusíku a síry, tento heterocyklický člen může být samotný, nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem, a tento heterocyklický člen je nenasycený nebo nese jeden nebo dva halogeny, kyano nebo amino, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulťínyl nebo alkylsulfonyl, každý až o 4 uhlíkových atomech, nebo oxy nebo hydroxy substituenty, nebo jestliže jsou dostatečně nasycené, mohou nést jeden nebo dva oxo substituenty; a

X¹ je kyslík, síra, sulfinyl (-SO-), sulfonyl (-SO₂-), imino (-NH-) nebo alkylimino (-NR⁵-) kde R⁵ je alkyl, mající až 6 uhlíkových atomů.

Štěpený meziprodukt obecného vzorce I je pak zpracováván za podmínek, dostatečných k získání v podstatě čistého enantiomeru acylanilidu.

V některých zněních tohoto vynálezu krok štěpení meziproduktu, dle obecného vzorce I, zahrnuje krystalizační štěpení meziproduktu I, Krok krystalizačního štěpení zahrnuje reakci meziproduktu I s chirální bází za vzniku diastereomerícké směsi chirální soli, krystalizační štěpení diastereomerícké směsi chirální soli za vzniku v podstatě čistého enantiomeru chirální soli, a znovuzískání v podstatě čistého enantiomeru meziproduktu I. Reakční krok přednostně zahrnuje reakci meziproduktu I s ()-cinchonidinem za vzniku diastereomerícké směsi chirální soli. Krok krystalizačního štěpení diastereomerícké směsi chirální soli přednostně zahrnuje reakci diastereomerícké směsi chirální soli se systémem rozpouštědel, obsahujících, např.

« · methylenchlorid a diethylether. V jiném znění krok Štěpení meziproduktu I může zahrnovat vysoce účinné štěpení meziproduktu I pomocí kapalinové chromatografie.

Štěpený meziprodukt se přednostně nechá reagovat s anilinovou sloučeninou struktuiy obecného vzorce II:

_(Π) kde

R⁶ je skupina kyano, karbamoyl, nitro, fluoro, chloro, bromo, jodo, nebo vodík, nebo alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoroalkyl, perfluoroalkylthio, perfluoroalkylsulfinyl nebo perfluoroalkyisulfonyl, každá až o 4 uhlíkových atomech, nebo fenylthio, fenylsulfinyl nebo fenylsulfonyl;

R⁷ je skupina kyano, karbamoyl, nitro, fluoro, chloro, bromo nebo jodo, nebo alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoroalkyl, perfluoroalkylthio, perfluoroalkylsulfinyl nebo perfluoroalkyisulfonyl, každá až o 4 uhlíkových atomech; nebo fenylthio, fenylsulfinyl nebo fenylsulfonyl; a

R* je vodík nebo halogen;

za podmínek postačujících k získání v podstatě čistého enantiomerů acylanilidu. V podstatě čistý enantiomer acylanilidu je přednostně (R)-enantiomer Casodex® (bicalutamid).

Spíše než štěpení už zcela syntetizovaných léků, které používají konvenční způsoby, může štěpem meziproduktu, metodou podle tohoto vynálezu, poskytnout vyšší efektivitu nákladů při syntéze v podstatě čistých enantiomerů acylanilidů, jako je Casodex® (bicalutamid) a jejich derivátů. Například, metody podle tohoto vynálezu mohou být co do nákladů efektivnější, protože štěpí meziprodukty před jejich reakcí s drahou anilinovou složkou, která je typickým odpadem při výrobě méně výhodného enantiomerů.

Nyní bude vynález blíže objasněn s ohledem na preferovaná znění zde uváděná. Je třeba si uvědomit, že tato znění jsou určena pro objasnění tohoto vynálezu, a nejsou míněna tak, že omezují rozsah jeho působnosti, jak je definován v nárocích. Substituenty R¹ až R⁸ a X¹ byly již výše definovány, a nebudou proto už dále rozváděny jinak, než popisem výhodných substituentů pro preferovaná znění. Nebude-li zmíněno jinak, všechny používané percentuální údaje jsou míněny jako hmotností procenta. Zde používaný termín „v podstatě enantiomerně čistý¹¹ se týká látky, která s výhodou obsahuje mezi 95 % a 100 % jednu z forem (R nebo S) a mezi 5 % a 0 % druhou z těchto forem, výhodněji asi mezi 99 % a 100 % jednu z forem (buď

R nebo S) a asi mezi 1 % a 0 % druhou z těchto forem, a nejvýhodněji asi mezi 99,9 % a 100 % jednu z forem (buď R nebo S) a asi 0,1 % až 0 % druhou z forem.

Znění tohoto vynálezu poskytuje metody přípravy v podstatě čistého enantíomeru acylanilidu. Zvláště výhodné metody, podle tohoto vynálezu, štěpí racemickou směs meziproduktu za vzniku Casodexu® (bicalutamid) a/nebo jeho deriváty ekonomicky účinnějším způsobem, než jsou konvenční metody štěpení racemické směsi Casodexu® (bicalutamid) a/nebo jeho derivátů.

Podle znění tohoto vynálezu, se předkládají způsoby přípravy v podstatě čistého enantíomeru acylanilidu, jako je Casodex® (bicalutamid) a/nebo jeho deriváty. Způsoby zahrnují Štěpení meziproduktu struktury obecného vzorce I:

OHO

R—R—X—R—C—C—OH

0)

R¹

Štěpený meziprodukt dle vzorce I se pak zpracovává za podmínek postačujících k získání v podstatě čistého enantíomeru acylanilidu. S výhodou je R^l nižší alkyl až o 4 uhlících, a R²je nižší alkyl až o 6 uhlících. Výhodněji je R’methyl, a R² methylen. R³ je s výhodou přímá vazba (tj. jedna nebo více vazeb mezi X¹ a R⁴). R⁴ je s výhodou fenyl, který nese jeden, dva nebo tri substituenty nezávisle volené z vodíku, halogenu, skupin nitro, karboxy, karbamoyl a kyano, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyL, alkylsulfonyl, perfluoroalkyl, perfluoroalkylthío, perfluoroalkylsulfinyl, perfluoroalkylsulfonyl, alkoxykarbonyl a NalkylkarbamoyL, každý až o 4 uhlíkových atomech, a fenyl, fenylthio, fenylsulfmyl a fenylsulfonyl. Výhodněji je R⁴ fenyl, který nese jeden, dva nebo tri substituenty, nezávisle volené z vodíku nebo halogenu. Nejvýhodněji je R⁴ 4-fluorofenyl. Výhodně je X¹ síra, sulfinyl, sulfonyl nebo imino skupina, X¹ je výhodněji síra, sulfinyl nebo sulfony 1 a nejvýhodněji síra. Meziprodukty podle tohoto vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, známými mezi odborníky. Exemplární metody přípravy zvláště výhodných meziproduktů jsou dále popsány.

Podle preferovaného znění tohoto vynálezu racemická směs meziproduktu dle vzorce I je krystalizačně Štěpena. Meziprodukt dle vzorce I reaguje s chirální bází za vzniku diastereomerické směsi chirálních solí. Chirální soli diastereomerické směsi se pak selektivně krystalizují k rozštěpem chirálních solí na (R)- a (S)- enantiomemí soli. Výhodnější enantiomemí sůl se pak zpracovává za znovuzískání výhodnější hydroxykyseliny.

• · ·♦ · ·

Chirální báze je s výhodou (-)-cinchonidin. Výhodněji je chirální báze (-)-cinchonidin (96%), komerčně dostupná u Aldrich of Milwaukee, Wisconsin. Zatímco chirální báze je přednostně (-)-cinchonidin, mohou být využity i jiné báze, včetně, ale bez omezení, brucinu.

Podle zvláště preferovaného znění v podstatě čistý enantiomer výhodnější (R)-hydroxykyseliny je štěpen tímto způsobem:

regenerace - (R_:-)-sůl (S,-)-sůl (R)- hydroxykyseliny

Selektivní krystalizace se s výhodou provádí reakcí diastereomerické směsi (R,-)-soli a (S,)soli se systémem rozpouštědel. Takový systém rozpouštědel s výhodou zahrnuje meťhylenchlorid a diethylether. Systém methylenchloňd/diethylether je s výhodou složen přibližně z 1 až 40 % obj. methylenchloridu a 60 až 99 % obj. diethyletheru, výhodněji je složen přibližně z 5 až 30 % obj, methylenchloridu a 70 až 95 % obj. diethyletheru, a nejvýhodněji z 10 až 20 % obj. methylenchloridu a z 80 až 90 % obj. diethyletheru. Zvláště preferovaný systém se skládá v podstatě z 10 až 20 % obj. methylenchloridu a z 80 až 90 % obj. diethyletheru.

Postup štěpení je možno sledovat analýzou ¹⁹F NMR, jak ukazují obr.l až 3. Obr. 1 ukazuje spektrum ^1S>F NMR Čisté soli (R)-hydroxykyseliny a (-)-cinchonidinu. Tato (R)hydroxykyselina byla připravena asymetrickou syntézou, jak je popsána v připojené přihlášce, nazvané „Methods of Assymmetrically Synthesizing Enantiomers of Casodex, Its Derivatives and Intermediates Thereofautora Nnochiri N. Ekwuribe. Toto spektrum se používá jako srovnávací standard pro štěpení racemické směsi. Obr. 2 ukazuje ¹⁹F NMR spektrum soli racemické (R,S)-hydroxykyseliny a (-)-cinchonidinu před štěpením. Levá Část signálu pochází od (S)-hydroxykyseliny a pravá část od (R)-hydroxykyseliny. Obr. 3 ukazuje ¹⁹F NMR *« · · • · ·:··♦· ·· · * I i ··· • · · · · »»»··· ... · .· · spektrum soli racemické (R,S)-hydroxykyseliny a (-)-cinchonidinu po první krystalizací. Toto spektrum dokládá, že přibližně 78 % vytvořených krystalů byla cinchonidinová sůl (S)-hydroxykyselíny, Roztok se tak obohatil solí výhodnější (R)- hydroxykyseliny.

Aby bylo odborníkům jasné, jak znovuzískat meziprodukt ze soli, tak (R)-meziprodukt (tj. (R)-hydroxykyselina) se s výhodou regeneruje ze soli okyselením vodnou 1M HC1, a následně extrakcí organickým rozpouštědlem, jako je methylenchlorid nebo ethylacetát.

Podle jiného hlediska tohoto vynálezu, meziprodukt dle vzorce I se může oddělit různými způsoby fyzikálně-chemické separace, v oboru známými, jako je např. chromatografícké štěpení. Exemplární metody je možno nalézt v následujících pracích: G. Subramanian, A Practical Approach to Chíral Separations by Liquid Chromatography, John Wiley &Sons, 1994; Thomas E.Beesley, Raymond P.W.Scoff, Chíral Chromatography, John Wiley &Son Líd, 1999; a Satinder Ahuja, Chiral Separations: Applications and Technology, American Chemical Society, 1996. Podle přednostního způsobu se meziprodukty oddělují za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) metodami, jak jsou popsány např. v práci Krstulovic, A.M., ed. Chiral Separations by HPLC: Applications to Pharmacological Compounds, Halsted Press, 1989. Odborník jistě porozumí, jak chromatograficky štěpit meziprodukty, zde popsané.

V preferovaném zněni má meziprodukt strukturu obecného vzorce ΠΙ:

kde X¹ je síra nebo sulfonyl. Meziprodukty dle vzorce ΙΠ se mohou připravovat různými metodami, jak odborníci jistě znají. Například, meziprodukty dle vzorce ΙΠ se připravují metodami, popsanými v práci Howard Tucker et al., ResoJution of the Nonstereoidal Antiandrogen 4 '-Cyano-3-[(4-fluorofenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-tnethyl-3 '(tri-fluoromethyl)-propioanilid and the Determination of the Absolute Configuration of the Active Enantiomer, 31 J.MED.CHEM. 885-887 (1988), zařazené zde do odkazů. Dle jiného příkladu, se meziprodukty dle vzorce IH mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce IV:

O

ÍO kde X¹ je síra nebo sulfonyl. Hydrolýza sloučeniny dle vzorce IV poskytne sloučeninu dle vzorce ΙΠ. Je-li X¹ síra, může se tato sloučenina dále oxidovat za vzniku sloučeniny, kde X¹ je sulfonyl.

Jako další příklad, je příprava meziproduktů obecného vzorce ΙΠ, za použití komerčně dostupné sloučeniny :

O

[O]

OH * · » ' kde X je odstupující skupina, přednostně chlor, brom nebo jod; NaH je hydrid sodný; THF je tetrahydrofuran; a [O] je oxidující činidlo, jak je odborníkům jistě známo.

Dalším příkladem je příprava meziproduktu Obecného vzorce ΙΠ za použití komerčně dostupných materiálů;

H₂C=C—C—OCH₃ mCPBA peroctová kyselina H2O2

-CO2CH3 ch₃

CH₃

kde mCPBA je meta-chlorperbenzoová kyselina, a její hydrolýza se provádí nejlépe za použití vodného roztoku kyseliny nebo báze. Racemická směs meziproduktu dle vzorce ΠΙ, se může štěpit dle shora popsaných.metod v tomto vynálezu.

Jakmile byl připraven výhodnější, v podstatě čistý enantiomer meziproduktu «Ββ-νζοτβρ I nebo ΠΙ shora popsaným štěpením, podrobí se reakci s anilínovou sloučeninou obecného vzorce Π:

(Π) za vzniku výhodnějšího, v podstatě čistého enantiomeru acylanilidu. R⁶ je s výhodou skupina kyano, fíuoro, chloro, bromo, jodo, nebo vodík. Výhodněji je R⁶ skupina kyano, fluoro, chloro, bromo, jodo, a nejvýhodněji je R⁶ skupina kyano. R⁷ je s výhodou perftuoroalkyl, «4 **· perfluoroalkylthio, perfluoroalkylsulfinyl nebo perfluoro alkylsulfonyl, každá ze skupin až o 4 uhlíkových atomech. Výhodněji R⁷ je perfluoroalkyl, a nejvýhodněji je R⁷ perfluoromethyl.

R⁸ je nejvýhodněji vodík.

Štěpením racemické směsi meziproduktu před syntézou meziproduktu s dražší anilinovou sloučeninou, mohou metody, podle tohoto vynálezu, poskytovat nákladově efektivnější přípravu v podstatě čistých enantiomerů acylanilidů, jako je Casodex® (bicalutamid) a/nebo jejich derivátů.

Tento vynález bude dále popsán s ohledem na následující příklad. Je třeba si uvědomit, že tento příklad je uveden pouze pro účely bližšího objasnění aspektů tohoto vynálezu, a že neomezuje rámec vynálezu, definovaný v nárocích.

Přehled obrázků na výkresech

Obr, 1 ukazuje ¹⁹F NMR spektrum čisté soli (R) - hydroxykyseliny a (-)-cinchonidinu.

Obr. 2 ukazuje ¹⁹F NMR spektrum soli racemické (R,S)-hydroxykyseliny a (-) cinchonidinu před štěpením.

Obr. 3 ukazuje ^1?F NMR spektrum soli racemické (R,S)-hydroxykyseliny a (-) cinchonidinu po jednom krystalizačním kroku.

Příklad provedení vynálezu

Vytvoření soli

Sůl (R,S)-hydroxykyseliny a (-)-cinchonidinu byla připravena smícháním hydroxykyseliny (jeden ekvivalent) s roztokem (-)-cinchonidinu (jeden ekvivalent). Cinchonidin se rozpustil v chloroformu, ale hydroxykysclina se rozpustila v rozpouštědlech jako je chloroform, methylenchlorid, ethylacetát, nebo ethanol. Směs se pak míchala přes noc za pokojové teploty. Po odstranění rozpouštědla na rotační odpařovačce, se zbylá sůl znovu rozpustila v požadovaném rekrystalizačním rozpouštědle.

Rekrystalizace

Typický postup zahrnuje umístění 20 mg soli (R,S)-hydroxykyseliny a (-)-cinchonidinu do ampule. Přidal se ethylether (2 ml) a následně se po kapkách přidával (s občasným třepáním) methylenchlorid právě do rozpuštění soli. Roztok se pak ponechal krystalizovat při 4 °C .

ftftft* ftftft*

Zkušební štěpení

Po ukončení krystalizace se odstranila kapalina nad vrstvou krystalů. Ty se pak rozpustily v deuterovaném chloroformu (CDC1₃). Poměr (R)- k (S)-enantiomerů se pak stanovil integrací fluorového signálu (ů) za použití ¹⁹F NMR.

V nákresech a specifikaci jsou zahrnuta typická preferovaná znění vynálezu, a ačkoliv jsou použity specifické termíny, jsou používány pouze v generickém a popisném smyslu a ne pro účely omezování. Rámec vynálezu je vyložen v následujících nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy v podstatě čistého enantiomerů acylaniHdu, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) ifčpení meziproduktu, který má strukturu obecného vzorce I:

OHO (I) ^R— ^R— X— R—C—C—OH

R¹ ... :

kde

R¹ je alkyl nebo haloalkyl až o 4 uhlících,

R² je alkyl až o 6 uhlíkových atomech,

R³ je přímá vazba nebo alkyl až o 6 uhlíkových atomech,

R⁴ je alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl, každý až o 6 uhlících, nebo R⁴ je fenyl, který nese jeden, dva nebo tři substituenty, nezávisle volené ze substituentů, jako vodík, halogen, skupiny nitro, karboxy, karbamoyl a kyano, a alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoroalkyl, perQuoroalkylthio, perfluoroalkylsulfinyl, perfluoroalkyl- sulfonyl, alkoxykarbonyl a N-alkylkarbamoyl, každý až o 4 uhlíkových atomech, a fenyl, fenylthio, fenylsulfínyl a fenylsulfonyl; nebo R⁴ je nallyl; nebo R⁴ je 5nebo 6-tí členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy, vybrané z kyslíku, dusíku a síry, z nichž heterocyklický kruh může být pouze jeden kruh nebo kondenzovaný na benzenový knih, a z nichž heterocyklický kruh je nenasycený nebo nese jeden nebo dva halogeny, skupiny kyano nebo amino, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl, každá až o 4 uhlíkových atomech, nebo oxy nebo hydroxy substituenty, nebo jsou-li dostatečně nasycené, mohou nést jeden nebo dva oxo substituenty, a

X¹ je kyslík, síra, skupiny sulfinyl (-SO-), sulfonyl (-SOzA imino (-NH-) nebo alkylimino f-NR⁵-) kde R³ je alkyl, až 6 uhlíkových atomech,

b) zpracování štěpeného meziproduktu obecného vzorce I za podmínek, postačujících ke vzniku v podstatě čistého enantiomerů acylanilidů.

• <·· ♦» ·*·1
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizační štěpení meziproduktu L
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že krystalizaěrd štěpení zahrnuje: reakci meziproduktu I a chirální bází za vzniku diastcreomerické směsi durální soli, krystalizační štěpení diastcreomerické směsí chirální soli za vzniku v podstatě čistko enantiomerů chirální soli, a regeneraci v podstatě čistého enantiomerů meziproduktu L
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, Že zahrnuje reakci meziproduktu I β (-f-cinchomdinem za vzniku diastcreomerické směsi chirálních solí sloučeniny meziprodukt- cinchonidin.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kiystalizaěního štěpení diastereomerické směsi chirální soli zahrnuje reakci diastcreomerické směsi chirální soli se systémem rozpouštědel, obsahujících mcthylenchlorid a diethylether.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje asi 1 až 40 % obj. methylenchloridu a asi 60 až 99 % obj. diethyletheru.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje v podstatě asi 10 až 20 % obj. methylenchloridu a asi 80 až 90 % obj. diethyle&eru.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačttfící se tím, žčR¹ je alkyl až o 4 uhlících, R^z je alkyl až o 6 uhlících, R³ je přímá vazba , R⁴ je fenyl, který má jeden, dva nebo tři substituenty nezávisle vybrané z vodíku , halogenu, skupin nitro, karboxy, karbamoyl a kyano, dále alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perftuoroalkyl, perfluoroalkylthio, perihioroalkyleulfinyl, perfluoroalkylsulfoHyl, alkoxykarbonyl a Nalkylkarbamoyl, každá skupina až o 4 uhlících, a fenyl, fenylthio, fenylsulfinyl a fenylsulfonyl, dále X¹ je síra,sutfinyk sulfonyl nebo imino.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R¹ je methyl, R^z je methylen, R^s je přímá vazba, R⁴ je 4-fluorofenyl a X¹ je síra, suifinyl nebo aulfonyL
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje vysoce účinné Štěpeni mezqroduktu I pomocí kapalinové chromatografie.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že b) zahrnuje reakci štěpeného meziproduktu s anilinovou sloučeninou obecn&o vzorce Π:

R⁸

H₂N—/ V-R⁶ (H) kde • ftftft •ft ···*

R⁶ je skupina kyano, karbamoyl, nitro, fluoro, chloro, bromo, jodo, nebo vodík, nebo alkyl alkoxy, alkanoyL, alkyhhio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, perfluoroalkyf perfhioroalkylthio, perflnoroalkylsulfinyl nebo perflooroalkylsulfonyl, každá až o 4 uhlíkových atomech, nebo fenylthio, fcoylsulfinyl nebo fenylsulfonyl,

R⁷ je skupina kyano, karbamoyl, nitro, fluoro, chloro, bromo nebo jodo, nebo alkanoyL, alkylthio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, perfluoroalkyl, pcrfluoroalkyhhio, perfluoroalkylsulfinjd nebo perfluoroalkylsulfonyl, každá až o 4 uhlíkových atomech, nebo fenylthio, fenylsulfinyl nebo fenylsulfonyl, a

R* je vodík nebo halogen, za podmínek postačujících k získání v podstatě čistého enantiomerů acylanilidu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačtýici se tím, že R* je skupina kyano, R⁷ je pcrfhioromethyζ a R¹ je vodík.
13. Způsob přípravy v podstatě čistého enantiomerů Casodex® (bicahitauiid) nebo jebo derivátu, vyznačtyící se tím, že zahmiýe:

a) štěpení meziproduktu obecného vzorce I:

OHO (I)

R—R^-X^rM-C-OH i r' !

kde

R¹ je methyl,

R² je methylen,

R³ je přímá vazba,

R⁴ je 4-fluorofenyl, a

X¹ je síra, sulfinyl (-SO-), nebo sulfonyl (-SOrX a

b) zpracování štěpendio mezgxoduktu I za podmínek postačujících ke vzniku v podstatě čistého enantiomerů Casodex® (bicalutamid) nebo jeho derivátu.
14. Způsob podle nároku 1, vyznačtyící se tím, že zahrnuje krystalizační štěpení meziproduktu L
15. Způsob podle nároku 14, vyznačtyící se tím, Že krystalizační štěpení zahrnuje:

reakci meziproduktu dle vzorce 1 s chirální bází za vzniku diastereomeriekó směsi chirální soli, krystalizační štěpení diastcreomerické směsi chirální soli za vzniku v podstatě čistého enantiomerů chirálm solí, a • ř* ·· • · · «· ···· regeneraci v podstatě čistého enantiomerů meziproduktu I.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci meziproduktu 1 s (-)-cinchonidinem za vzniku diastereomerické směsi chirálních solí sloučeniny meziprodukt cinchonidin.
17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že laystatizaěnf štěpení diastereomerické směsi chirální soli zahrnuje reakci diastereomerické směsi chirální soli se systémem rozpouštědel, obsahujících methylenchlorid a diethylethcir.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje asi 1 až 40 % obj. methylenchloridu a asi 60 až 99 % obj. diethyletheru.
19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel se skládá především asi z 10 až 20 % obj. methylenchloridu a asi z 80 až 90 % obj. diethylethcni.
20. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že b) se skládá z reakce štěpeného meziproduktu s anilinovou sloučeninou obecného vzorce Π:

kde R* je skupina kyano,

R⁷ je perfluoroalkyl, a R^s je vodík, za podmínek postačujících ke vzniku v podstatě čistého enantiomerů Casodex® (bicalutamid).